Thomas Sudhop’s research while affiliated with Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte and other places

The European Union In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation (EU) 2017/746 (IVDR) introduces companion diagnostics (CDx) as a new legal term. CDx are applied in combination with a medicinal product to identify patient subgroups most likely to benefit from a treatment or who are at increased risk. This new regulation came into full effect on 26 May 2022 and represents the current development in personalized medicine. The implementation of IVDR and CDx is a regulatory challenge in the EU, requiring re-assessment of in vitro diagnostic medical devices (IVD) in terms of their CDx designation. To retrospectively identify IVD biomarker testing applied in clinical trials, a systematic search in the German PharmNet Clinical Trials database was developed. In total 3643 clinical trials conducted between 2004 and 2022 were identified. The results were analyzed in terms of medicinal products, biomarkers, and IVDs. Patient stratification based on biomarker testing mainly takes place in oncology-related trials, and the biomarkers most frequently tested are PD-L1 and HER2. Furthermore, there is a significant overlap between the collected data and non-European national authorities that have already implemented the CDx concept. This analysis could be indicatory of the medicinal products and corresponding IVD tests that could be CDx candidates under the IVDR.

Zusammenfassung Mit der am 31.01.2022 anwendbar gewordenen Verordnung (EU) Nr. 536/2014 zu klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln wurde die weitgehende Vollharmonisierung der Genehmigungs- und Überwachungsverfahren klinischer Arzneimittelprüfungen in der Europäischen Union (EU) und dem Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) vollzogen. Neben einem vollständig papierlosen Antragsverfahren erfolgt auch die gesamte Kommunikation aller Beteiligten über das eigens für die Verordnung entwickelte Clinical Trials Information System (CTIS), über das auch – jeweils zeitlich gestaffelt – alle nicht geschützten Informationen und Inhalte des Genehmigungsantrags und der Ergebnisse der klinischen Prüfung der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden. Wie bereits unter den alten rechtlichen Rahmenbedingungen ergeht die Genehmigung einer klinischen Prüfung durch die jeweils betroffenen Mitgliedstaaten. In den Fällen, in denen eine klinische Prüfung in mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt werden soll, erfolgt die Bewertung des allgemeinen Teils der Unterlagen nunmehr gemeinsam durch die betroffenen Mitgliedstaaten unter koordinierender Federführung eines berichterstattenden Mitgliedstaates. Der vorliegende Artikel skizziert das Genehmigungsverfahren mit seinem Fristenkonzept und adressiert weitere Aspekte der Verordnung, wie z. B. Details zum Schutz der an der klinischen Prüfung teilnehmenden Personen, die Sicherheitsberichterstattung sowie die Transparenzregelungen.

Master protocols combine several sub-trials, each with their own research objectives, which is usually presented as one single clinical trial application. Master protocols have become increasingly popular in oncology and haematology, as either basket, umbrella, or platform trials. Although master protocols are intended to accelerate drug development and to reduce futility, their use poses challenges to ethics committees, patients, study investigators, and competent authorities during the review and authorisation process of a clinical trial application. In this Personal View, we review the experiences of clinical trial applications from two European medical regulators—the Danish Medicines Agency and the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices. We view master protocols as a good opportunity to identify new treatment options more quickly, particularly for patients with cancer. However, the complexity of trial documentation, the amount of information resulting from sub-trials, and the volume of changes and amendments made to clinical trial applications can cause issues during trial supervision, and during the analysis and review of a corresponding application for marketing authorisation. We draw attention to the potential issues arising from these trial concepts and propose possible solutions to avoid problems during clinical trial authorisation and trial conduct.

Die Rolle von Ethikkommissionen bei der Bewertung klinischer Arzneimittelprüfungen hat sich im Laufe der Jahre gewandelt. Aus den kollegialen Beratungsgremien wurden Patientenschutzorganisationen mit Behördencharakter. Während das ärztliche Berufsrecht in Deutschland bei biomedizinischer Forschung am Menschen lediglich eine Beratungspflicht für Ärzte vorsieht, bei der eine ablehnende Stellungnahme in rechtlicher Hinsicht nicht zu einer Unzulässigkeit des Forschungsvorhabens führt, verlangt das Arzneimittelgesetz (AMG) eine zustimmende Bewertung durch die zuständige Ethikkommission.

In an ongoing project supported by the Federal Ministry of Health (BMG) off-label-use of pharmaceuticals with high prescription rates is investigated in a database comprising all citizens covered by public sick funds. The focus is on prevalences and indications as well as on the identification of off-label-use specifically addressing rare diseases in the context of the action plan of the National Action League for People with Rare Diseases (NAMSE). In the years 2010 through 2011 the off-label-use of the 11 anxiolytics investigated varied between 35 % (buspirone) up to about 70 % (medazepam, bro-mazepam, prazepam), that of the 13 hypnotics varied between 40 % (melatonin) and 78 % (clo-methiazole). Apparent off-label-use was probably caused by incomplete coding resulting from the labels tending to be oriented to symptoms rather than nosological entities where putatively only the underlying psychiatric or somatic disorders had been coded but not the symptoms. No comor-bidities potentially signaling specific risks were detected. Although rare diseases were identified, it appeared doubtful that these had specifically motivated the off-label-use but rather unspecific accompanying psychiatric symptoms. © 2018 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.All right reserved.

In an ongoing project supported by the Federal Ministry of Health (BMG) off-label use of pharmaceuticals with high prescription rates is investigated in a database comprising all citizens covered by public sick funds, i. e. some 89 % of the German population. The focus is on prevalences and indications as well as on the identification of off-label use specifically addreßing rare diseases in the context of the Action Plan of the National Action League for People with Rare Diseases (NAMSE). In the years 2010 through 2011 the off-label use of the 16 anticonvulsants invest investigated varied between 1 % (lacosamide) up to more than 60 % (clonazepam, sultiam). Apparent off-label use could in part have been due to unspecific coding (sultiam). On the other hand, the off-label use especially addreßed psychiatric disorders (valproate in schizophrenia, clonazepam in depreßion), tremor (primidone, clonazepam), restleß-legs syndrome (clonazepam), migraine (valproate) and a variety of diseases aßociated with chronic pain. No comorbidities potentially signaling specific risks were detected. Familial myoclonus poßibly was the only rare disease detected putatively being addreßed by the off-label use. © 2018 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. All rights reserved.

In einem vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Projekt wird der Off-Label-Use häufig verordneter Arzneimittel in einer Vollerfassung der Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung (Daten nach §§303aff. SGB V) untersucht, um einerseits Erkenntnisse über seine Häufigkeit und Art zu gewinnen und andererseits Ansätze für gezielte Forschung für seltene Krankheiten gemäß dem Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) zu identifizieren. In den Jahren 2010 und 2011 variierte der Off-Label-Use der 25 un-tersuchten Neuroleptika zwischen 5% (Benperidol) bis über 90% (Fluspirilen); für Lithium lag er bei 8%. Dieser war insbesondere bei schwach-potenten Neuroleptika mit symptomorientierter Formulierung der zugelassenen Anwendungsgebiete am ehesten unvollständigem Kodieren zuzuschreiben und galt im Wesentlichen einer Vielfalt anderer psychischen Störungen, bei Lithium insbesondere Schizophrenien. Lithium war mit Hypothyreosen assoziiert. Ansonsten zeigten sich keine Häufungen anderer Komorbiditäten, die auf spezifische Risiken hinweisen könnten. Als seltene Krankheiten, denen der Off-Label-Use gegolten haben konnte, wurden nur Chorea Huntington und frontotemporale Demenzen identifiziert, bei denen die Neuroleptika vermutlich Symptom-gesteuert eingesetzt wurden. © 2018 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. All rights reserved.