Jean-Christophe Boyer’s research while affiliated with University of Nîmes and other places

Mavacamten, the first drug in the class of β‐cardiac myosin modulator, is used for the treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy. This orally administered drug demonstrates wide interpatient variability in pharmacokinetics parameters, due in part to variant CYP2C19 alleles. Individuals who are CYP2C19 poor metabolizers have increased exposure and are at increased risk of reduced cardiac hypercontractility. To ensure the safety of all patients, European Medicines Agency recommends CYP2C19 preemptive genotyping, and consecutively, to adapt maintenance and initial mavacamten doses, and to manage drug–drug interactions, according to CYP2C19 phenotype. In this article, we summarize evidence from the literature supporting the association between CYP2C19 phenotype and pharmacological features of mavacamten and provide, beyond biologic guidelines, therapeutic recommendations for the use of mavacamten based on CYP2C19 and CYP3A4/CYP3A5 genotype.

Background: Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency is the main known cause of life-threatening fluoropyrimidine (FP)-induced toxicities. We conducted a meta-analysis on individual patient data to assess the contribution of deleterious DPYD variants *2A/D949V/*13/HapB3 (recommended by EMA) and clinical factors, for predicting G4-5 toxicity. Methods: Study eligibility criteria included recruitment of Caucasian patients without DPD-based FP-dose adjustment. Main endpoint was 12-week haematological or digestive G4-5 toxicity. The value of DPYD variants *2A/p.D949V/*13 merged, HapB3, and MIR27A rs895819 was evaluated using multivariable logistic models (AUC). Results: Among 25 eligible studies, complete clinical variables and primary endpoint were available in 15 studies (8733 patients). Twelve-week G4-5 toxicity prevalence was 7.3% (641 events). The clinical model included age, sex, body mass index, schedule of FP-administration, concomitant anticancer drugs. Adding *2A/p.D949V/*13 variants (at least one allele, prevalence 2.2%, OR 9.5 [95%CI 6.7-13.5]) significantly improved the model (p < 0.0001). The addition of HapB3 (prevalence 4.0%, 98.6% heterozygous), in spite of significant association with toxicity (OR 1.8 [95%CI 1.2-2.7]), did not improve the model. MIR27A rs895819 was not associated with toxicity, irrespective of DPYD variants. Conclusions: FUSAFE meta-analysis highlights the major relevance of DPYD *2A/p.D949V/*13 combined with clinical variables to identify patients at risk of very severe FP-related toxicity.

Les médicaments produisent des effets variables selon les individus. De nombreux facteurs, physiologiques, pathologiques, environnementaux et génétiques, sont impliqués. La pharmacogénétique est la discipline qui vise à identifier les facteurs génétiques de variabilité de réponse médicamenteuse. Des tests peuvent revêtir un caractère obligatoire, notamment avant la prescription de certains traitements, ou faire l’objet de simples recommandations. Il est important que les équipes officinales en aient connaissance.

L’intervalle thérapeutique étroit des médicaments utilisés en oncologie nécessite un recours fréquent aux analyses biologiques afin de personnaliser le choix de la molécule et d’adapter la posologie. La pharmacogénétique peut permettre l’optimisation du traitement anticancéreux, afin de limiter les effets indésirables sévères tout en préservant une efficacité optimale. La réalisation de tests de pharmacogénétique est recommandée en amont de la prescription des fluoropyrimidines et des thiopurines, qui sont disponibles en officine.

Objectif Mise en évidence d’une interférence analytique impliquant le néfopam et ses métabolites (desmethylnéfopam et néfopam-N-oxyde) lors du dépistage urinaire de benzodiazépines par immunochimie sur les kits EMIT Atellica CH (Siemens Healthcare), EMIT Architect (Abbott Diagnostics) et CEDIA Thermo Fisher sur Cobas (Roche Diagnostics). Méthode Une femme de 58 ans s’est présentée aux urgences pour malaise associé à des vomissements et des troubles neurologiques. Dans ses antécédents, un épisode semblable avait été attribué à un mésusage de benzodiazépine. Le dépistage urinaire de benzodiazépine par immunochimie a été effectuée et s’est avéré positif (kit Enzyme Multiplied Immunoassay Technique (EMIT) Atellica CH Benzodiazepine). Un criblage par CL- BD (UPLC Waters Acquity HClass Plus) a donc été réalisé pour identifier la benzodiazépine incriminée : seuls le néfopam et ses métabolites ont été mis en évidence. L’absence de benzodiazépine a été confirmée par un criblage ciblé en CL-SM/SM (APi 3200QTRAP Sciex), après hydrolyse enzymatique des urines. Pour évaluer l’interférence possible du néfopam, plusieurs surcharges urinaires d’une solution de néfopam (187,5, 375, 750, 1500, 3000 ng/mL) ont été analysées par immunochimie sur le kit EMIT Atellica CH Benzodiazepine. Ensuite, des échantillons urinaires issus du soin quotidien ont été sélectionnés de la façon suivante : trois contrôles néfopam positifs (patients traités par néfopam), deux contrôles néfopam négatifs (patients non traités par néfopam). L’absence de benzodiazépine a été confirmée par les deux méthodes chromatographiques précédemment citées. Les concentrations de néfopam urinaire ont été déterminées par CL-BD (UPLC Waters Acquity HClass Plus). Enfin, une étude comparative des dépistages immunochimiques a été réalisée avec ces mêmes prélèvements (EMIT Atellica CH Benzodiazepine, EMIT Multigent Benzodiazepines sur Architect c8000 et Cloned Enzyme Donor Immunoassay (CEDIA) Benzodiazepines de Thermo Scientific sur Cobas). Résultats Tous les échantillons urinaires surchargés en néfopam ont conduit à un dépistage négatif par immunochimie (kit EMIT Atellica CH Benzodiazepine). La réactivité croisée observée a été confirmée pour deux des trois échantillons du groupe contrôle néfopam positif avec des résultats dans la zone grise en EMIT Architect. Les dépistages par CEDIA sur Cobas sont tous revenus négatifs. Les concentrations de néfopam mesurées étaient de 1219 ng/mL pour l’échantillon urinaire de la première patiente, 132, 15 et < 5 ng/mL pour les échantillons urinaires du groupe contrôle positif. Ces résultats suggèrent l’implication des métabolites du néfopam dans la réactivité croisée observée. La comparaison à deux autres techniques de dépistage immunochimique permet de mettre en évidence une hétérogénéité dans l’amplitude des interférences observées en fonction des kits utilisés. Cette interférence n’est pas mentionnée dans les notices des kits de dépistage fournies par les fournisseurs bien que le néfopam présente une similarité structurale avec les benzodiazépines de première génération. Conclusion Nos résultats sont cohérents avec des données rapportés précédemment : chez trois volontaires ayant reçu du néfopam, plusieurs dépistages se sont avérés positifs tandis que des urines témoins surchargées à différentes concentrations allant de 5 à 1000 μg/mL avaient présenté des résultats négatifs (El-Haj B et al, J Anal Toxicol. 2008 ;32 :790–792). Nous avons donc montré que la présence de néfopam peut être responsable d’une interférence analytique sur plusieurs kits immunochimiques de dépistage urinaire de benzodiazépines. La réactivité croisée mise en évidence ici est probablement liée à un ou plusieurs métabolites du néfopam. D’autres travaux seront nécessaires pour identifier ce ou ces métabolites. Devant l’hétérogénéité des interférences générées, il conviendrait d’évaluer chaque kit disponible au cas par cas et ainsi satisfaire aux exigences de maitrise des risques lors de l’établissement du dossier de validation de méthode.

Variations in clinical response to tamoxifen (TAM) may be related to polymorphic cytochromes P450 (CYPs) involved in forming its active metabolite endoxifen (ENDO). We developed a population pharmacokinetic (PopPK) model for tamoxifen and six metabolites to determine clinically relevant factors of ENDO exposure. Concentration-time data for TAM and 6 metabolites come from a prospective, multicenter, 3-year follow-up study of adjuvant TAM (20 mg/day) in patients with breast cancer, with plasma samples drawn every 6 months, and genotypes for 63 genetic polymorphisms (PHACS study, NCT01127295). Concentration data for TAM and 6 metabolites from 928 patients (n = 27,433 concentrations) were analyzed simultaneously with a 7-compartment PopPK model. CYP2D6 phenotype (poor metabolizer (PM), intermediate metabolizer (IM), normal metabolizer (NM), and ultra-rapid metabolizer (UM)), CYP3A4*22, CYP2C19*2, and CYP2B6*6 genotypes, concomitant CYP2D6 inhibitors, age, and body weight had a significant impact on TAM metabolism. Formation of ENDO from N-desmethyltamoxifen was decreased by 84% (relative standard error (RSE) = 14%) in PM patients and by 47% (RSE = 9%) in IM patients and increased in UM patients by 27% (RSE = 12%) compared with NM patients. Dose-adjustment simulations support an increase from 20 mg/day to 40 and 80 mg/day in IM patients and PM patients, respectively, to reach ENDO levels similar to those in NM patients. However, when considering Antiestrogenic Activity Score (AAS), a dose increase to 60 mg/day in PM patients seems sufficient. This PopPK model can be used as a tool to predict ENDO levels or AAS according to the patient’s CYP2D6 phenotype for TAM dose adaptation. © 2020 The Authors Clinical Pharmacology & Therapeutics © 2020 American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics

Pharmacogenetics, which concepts are known for a long time, is entering a new period at least as far as its practical applications for patients are concerned. In recent years there have been more and more initiatives to promote widespread dissemination, and health authorities are increasingly incorporating these concepts into drug labels. In France, the national network of pharmacogenetics (RNPGx) works to promote these activities, both with health actors (biologists, clinicians) and health authorities. This article reviews the current situation in France and the milestones of the year 2018. It highlights recent advances in this field, in terms of currently recommended analyses, sharing of information or technological developments, and the prospects for future developments in the near future from targeted pharmacogenetics to eventually preemptive approaches. Copyright © 2019 Société française de pharmacologie et de thérapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Résumé Le déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) est la principale cause de toxicité sévère précoce aux fluoropyrimidines (FP). Le Groupe de pharmacologie clinique oncologique (GPCO)-Unicancer et le Réseau national de pharmacogénétique (RNPGx) ont initié deux enquêtes, l’une adressée aux cliniciens, l’autre aux biologistes, pour évaluer la pratique du dépistage du déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase sur l’ensemble du territoire, mais également l’adhésion, les motivations et les freins au déploiement de ces tests. Ces enquêtes en ligne anonymisées ont été réalisées avec le soutien logistique de la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD) et l’appui de nombreuses sociétés cliniques et biologiques. Elles ont été menées en 2016–2017 avant la constitution du groupe d’experts français INCa/HAS chargé de contribuer à l’élaboration du référentiel et des recommandations sur la recherche du déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase publiées en décembre 2018. Au total, 554 questionnaires ont été analysés pour l’enquête « clinicien » et 35 pour l’enquête « biologiste ». L’enquête « clinicien » montre que l’absence de recommandations des sociétés savantes médicales et des autorités de santé, les délais de rendus des résultats et l’absence de prise en charge par l’assurance maladie sont les principaux arguments avancés pour justifier le recours limité au dépistage du déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase. L’enjeu de ce travail était de fournir aux autorités de santé un état des lieux des pratiques du dépistage en dihydropyrimidine deshydrogénase sur lequel ils ont pu s’appuyer pour la rédaction du référentiel et des recommandations françaises visant à harmoniser et à améliorer la prise en charge et la sécurité des patients cancéreux traités par fluoropyrimidines.