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REVISIÓN
REV NEUROL 2005; 40 (10): 613-618 613
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia degenerati-
va primaria de origen desconocido que se inicia de manera gra-
dual y progresa con lentitud. Suele debutar con pérdida de
memoria, a la que se le añaden con el paso del tiempo otros défi-
cit cognitivos, como son: apraxia, afasia, desorientación, disfun-
ciones sensoriales e incapacidad para el razonamiento, lo que
conlleva un deterioro del individuo en todos los sentidos [1,2].
Esta enfermedad es la causa más frecuente de trastorno
mental en el mundo occidental y constituye entre el 60 y el
75% de todas las demencias [1]. Su incidencia y prevalencia
se incrementan casi exponencialmente con el envejecimiento.
Se calcula que, para la población occidental mayor de 64 años,
la prevalencia de las demencias está entre el 5 y el 10%, mien-
tras que en España se cree que puede oscilar entre el 4 y el
16%. La incidencia mundial y española es de 1/100 personas
al año [1,3].
ALZHEIMER’S DISEASE RISK FACTORS
Summary. Aim. In this review we present and discuss the main risk factors for Alzheimer’s disease (AD) reported by epidemio-
logical, genetic and biochemical studies. Development. The most frequently mentioned factors are: 1. Age. It is the principal
marker for the disease risk; 2. Sex. It is estimated that the prevalence of AD is higher in women than in men; 3. Genetics.
Although the genetic role has been demonstrated, there is an important genetic heterogeneity; 4. Tobacco. Various studies have
found a protective effect, however this effect could be attributed to survival bias; 5. Alcohol. The regular consumption of alcohol
was associated with reduced incidence of AD, especially with wine consumption; 6. Family history of dementia. Nearly 40% of
persons with AD have family history of dementia; 7. Non steroidal antiinflammatories (NSAIDs). The use of NSAIDS could help
in reducing the symptoms of the disease or even avoid them; 8. Craneoencephalic trauma. The role of the craneoencephalic
trauma is controversial; 9. Education. The increase of AD in low education persons was published; 10. Diet. The consumption
of antioxidants in diet o in supplementary forms appears to be neuroprotector. Conclusions. The grand variety of published
epidemiological studies with different methodology makes it difficult to find homogeneous results. This leaves us controversial
impressions about how to prevent the disease. [REV NEUROL 2005; 40: 613-8]
Key words. Age. Alzheimer’s disease. Antioxidants. Craneoencephalic trauma. Genetics. Review. Sex. Tobacco.
Aceptado: 25.10.04.
Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina.
Universidad de Córdoba. Córdoba, España.
Correspondencia: Dr. Mohamed Farouk Allam. Cátedra de Medicina Pre-
ventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba.
Av. Menéndez Pidal, s/n. E-14004 Córdoba. Fax: +34 957 218 573. E-mail:
fm2faahm@uco.es
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer
J.L. Barranco-Quintana, M.F. Allam, A.S Del Castillo, R. F.-C. Navajas
rias, se comparó con placebo en tres ensayos multicéntricos, aleato-
rizados y doble ciego que incluyeron a 1.052 pacientes con epilepsia
parcial no controlada con otros fármacos. Los resultados demostra-
ron que era eficaz a partir de una dosis de 150 mg/día y que había
una clara relación dosis/respuesta hasta los 600 mg/día. En esta
última dosis, la pregabalina producía una reducción de la frecuen-
cia de crisis de 44,3-54% que resultaba muy significativa frente al
grupo placebo (p ≤ 0,0001). Asimismo, la tasa de respondedores era
de 43,5-51% (p ≤ 0,001). En uno de estos estudios, el 12% de los
pacientes tratados con 600 mg/día de pregabalina no sufrieron crisis
durante el último mes de tratamiento, mientras que otro estudio
demostró su eficacia cuando se administró en dos tomas al día.
Estudios posteriores confirmaron los resultados de los primeros
ensayos. Los efectos secundarios observados con mayor frecuencia
han sido: mareo, somnolencia, ataxia, astenia y aumento de peso.
En estudios controlados, el porcentaje de retiradas por efectos se-
cundarios fue del 15,3% para quienes tomaban pregabalina frente al
6,1% en los tratados con placebo. Conclusión. Sus favorables pro-
piedades farmacocinéticas, su tolerabilidad generalmente buena y
su destacable eficacia convierten a la pregabalina en una atractiva
incorporación al ya extenso arsenal disponible para el tratamiento
de las epilepsias focales. [REV NEUROL 2005; 40: 609-13]
Palabras clave. Efectos adversos. Eficacia. Epilepsia. Nuevos fár-
macos antiepilépticos. Pregabalina. Revisión.
nistrada em dois ou três tomas diárias, comparou-se com o place-
bo em três ensaios multicêntricos, aleatórios, que incluíram 1.052
doentes com epilepsia parcial não controlada com outros fármacos.
Os resultados demonstraram que era eficaz a partir de uma dose
de 150 mg/dia e que havia uma clara relação dose/resposta até aos
600 mg/dia. Nesta última dose, a pregabalina produzia uma redução
da frequência de crise de 44,3-54% que se tornava muito significati-
va face ao grupo placebo (p ≤ 0,0001). Mesmo assim, a taxa de res-
postas era de 43,5-51% (p ≤ 0,001). Num destes estudos, 12% dos
doentes tratados com 600 mg/dia de pregabalina não sofreram crises
durante o último mês de tratamento, enquanto que outro estudo de-
monstrou a sua eficácia quando se administrou em duas tomas diá-
rias. Estudos posteriores confirmaram os resultados dos primeiros
ensaios. Os efeitos secundários observados com maior frequência
foram: tontura, sonolência, ataxia, astenia e aumento de peso. Em
estudos controlados, a percentagem de suspensões por efeitos se-
cundários foi de 15,3% para aqueles que tomavam pregabalina face
a 6,1% nos tratados com placebo. Conclusão. As suas favoráveis
propriedades farmacocinéticas, a sua tolerância, geralmente boa e
a sua destacável eficácia convertem a pregabalina numa atractiva
incorporação ao já extenso arsenal disponível para o tratamento
das epilepsias focais. [REV NEUROL 2005; 40: 609-13]
Palavras chave. Efeitos adversos. Eficácia. Epilepsia. Novos fár-
macos antiepilépticos. Pregabalina. Revisão.
J.L. BARRANCO-QUINTANA, ET AL
REV NEUROL 2005; 40 (10): 613-618614
Esta tendencia al incremento en el número de casos y en las
cifras globales de prevalencia de las demencias, en general, se
debe a la mejora en el diagnóstico de esta entidad y a la mayor
supervivencia de los enfermos; pero, sobre todo, se debe al
envejecimiento progresivo de la población, a pesar de que un
tercio de la población con EA no acude nunca al médico y, por
tanto, no se diagnostica, ya que los síntomas se identifican
como propios del envejecimiento [4]. Existen estudiosestimati-
vos que indican que la prevalencia de la EA se multiplicará por
3,7 en los próximos 50 años; sin embargo, la incidencia de las
demencias y de la EA permanecerá constante por grupos de
edad a lo largo del tiempo [5]. A esto hay que unirle la tremen-
da carga que supone el cuidado de los enfermos, tanto desde el
punto de vista social como económico [6]
Se trata ésta de una enfermedad multifactorial, heterogénea e
irreversible que requiere la conjunción de factores genéticos, no
necesariamente los mismos en los diferentes grupos poblacionales
y étnicos, y de factores ambientales para su desarrollo. El sustrato
básico puede ser un envejecimiento neuronal acelerado no contra-
rrestado por los mecanismos compensatorios normales. Los facto-
res genéticos predispondrían al padecimiento de la enfermedad y
modularían la edad de inicio de la clínica; los factores ambientales
actuarían como favorecedores o desencadenantes de los síntomas.
Esta revisión presenta y discute los principales factores de
riesgo (FR) de la EA aportados por los diferentes estudios epi-
demiológicos, genéticos y bioquímicos.
EDAD
La edad es en la actualidad el principal marcador de riesgo de la
enfermedad, de tal forma que la prevalencia de la enfermedad
se duplica cada 5 años a partir de los 60 años de edad; pasa del
1% entre los 60 y los 65 años al 4,3% a los 75 años, hasta llegar
al 28,5% a los 90 años [7].
SEXO
Se dan estimaciones de prevalencia de EA mayores entre las
mujeres que entre los hombres (2:1), aunque probablemente
esto pueda deberse más a una mayor expectativa de vida que a
FR específicos relacionados con el sexo [8]. Por el contrario, se
ha demostrado una capacidad protectora de los estrógenos en
las mujeres premenopáusicas, ya que los estrógenos influyen
sobre las enzimas colinérgicas y el factor de crecimiento ner-
vioso y, además, actúan como antioxidantes [8-11]. Al mismo
tiempo, los estrógenos, y en concreto el 17 β-estradiol, previene
la muerte celular inducida por el péptido β amiloide [12].
GENÉTICA
Si bien se ha demostrado la asociación entre factores genéticos
y EA, todo parece indicar que existe una importante heteroge-
neidad genética. Los marcadores genéticos de esta enfermedad
que se conocen actualmente son de dos tipos [1]:
– Determinantes. Se trata de mutaciones de ciertos genes, cuya
presencia determina inexorablemente la aparición de la EA.
Se transmiten de manera autonómica dominante, con una alta
penetrancia y son responsables de la enfermedad hereditaria,
de inicio precoz (entre 35 y 55 años), que afecta a algunas
familias. Afortunadamente, son mutaciones muy infrecuentes
y, por tanto, responsables de muy pocos casos. Las más fre-
cuentes son las que afectan al gen que codifica la presenilina
1 (PS-1), ubicado en el cromosoma 14, que pueden ser res-
ponsables de hasta el 70% de las formas familiares de inicio
precoz. Otras mutaciones afectan al gen del cromosoma 21
que codifica la proteína precursora del amiloide (PPA), y al
gen que codifica la presenilina 2, ubicado en el cromosoma 1.
– Predisponentes. Su presencia aumenta el riesgo de padecer la
EA. Destaca el alelo ε4 del gen que codifica la apolipoproteína
E (gen APOE), ubicado en el cromosoma 19 [13]. Este gen, a
su vez, posee tres alelos (ε2, ε3 y ε4), que pueden presentarse
en homocigosis o heterocigosis y determinan las tres isofor-
mas de esta apolipoproteína: apo-E
2,
apo-E
3
y apo-E
4
. La pose-
sión del alelo ε4, especialmente en homocigosis, se ha asocia-
do a un mayor riesgo de EA [9], aunque la magnitud de este
exceso de riesgo todavía no se ha determinado con precisión:
los riesgos relativos estimados para el alelo ε4 en heterocigosis
con respecto al alelo ε3 varían entre 1,5 y 5, mientras que en
homocigosis oscilan entre 5 y 40. En un metaanálisis realizado
por Rubinsztein et al [14], se ha estimado un riesgo relativo de
3,18 para la presencia del alelo ε4, en relación con el alelo ε3,
especialmente para los casos de inicio tardío. En España [15]
se identificó el alelo ε4 en el 44% de los pacientes con la EA,
frente al 24,5% detectado en controles sanos, con una odds
ratio ajustada de 2,34. Álvarez et al [16] estiman una prevalen-
cia del alelo ε4 casi cuatro veces superior en los casos de EA
que en los controles (47% frente al 12,5%). Por otra parte, en
casi todos los estudios se ha constatado que la presencia del
alelo ε4 se asocia a un adelanto en el inicio de los síntomas, si
bien no parece afectar al curso de la enfermedad una vez ini-
ciada. Es ciertamente atrevido cuantificar el riesgo atribuible
poblacional asociado al alelo ε4, dadas las discrepancias en la
valoración de su prevalencia y fuerza de asociación con la EA.
Así, la proporción de casos atribuibles a este alelo oscila entre
el 14 y el 65%. Lo que parece claro es que no justifica la mayo-
ría de los casos familiares de esta enfermedad.
Tabla II. Asociación entre la enfermedad de Alzheimer y el alcohol en es-
tudios epidemiológicos seleccionados.
Año de Tipo de Riesgo Intervalo de
publicación estudio estimado confianza
del 95%
Lyndsay et al [25] 2002 Cohorte 0,68 0,47-1,00
Maia et al [62] 2002 Casos y controles 0,69 0,40-1,20
Tyas et al [29] 2001 Casos y controles 0,64 0,24-1,69
Tabla I. Asociación entre la enfermedad de Alzheimer y el tabaco en estu-
dios epidemiológicos seleccionados.
Año de Tipo de Riesgo Intervalo de
publicación estudio estimado confianza
del 95%
Graves et al [17] 1990 Casos y controles 0,88 0,67-1,15
Broe et al [18] 1990 Casos y controles 0,76 0,44-1,31
Katzman et al [19] 1989 Casos y controles 0,27 0,11-0,61
Ott et al [20] 1998 Cohorte 1,70 1,00-2,40
Wang et al [21] 1999 Casos y controles 1,1 0,50-2,40
FACTORES DE RIESGO DE ALZHEIMER
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TABACO
Diversos estudios han encontrado un efecto protector [17-19]; sin
embargo, este efecto protector puede deberse a un sesgo de
supervivencia. Mientras que Ott et al [20] comprobaron que este
efecto desaparecía en los pacientes que presentaban el alelo ε4,
en otros [21,22], sin embargo, no se ha hallado relación alguna
entre el tabaco y la EA; pero sí se ha observado que la mortalidad
de los enfermos fumadores es 3,4 veces superior a la de los no
fumadores, lo que apoyaría el sesgo de supervivencia como expli-
cación de la asociación protectora previamente detectada. La
dirección de la relación entre el tabaco y la EA [23] permanece
poco clara en la actualidad. Los resultados de los recientes estu-
dios de cohortes [7,21,23] sugieren que haber fumado se asocia
con un riesgo aumentado de padecer EA en el futuro, sobre todo
en los pacientes que todavía fumaban en el momento de incluirse
en el estudio. Sin embargo, estos estudios tienen la limitación de
ser muy pocos y con un número de participantes muy pequeño;
por ello, tendrá que contrastarse con estudios de cohortes con un
número mayor de participantes –multicéntricos– (Tabla I).
ALCOHOL
El consumo regular de alcohol también se ha asociado con una
menor incidencia de EA, especialmente el consumo de vino [24-
26]. Sin embargo, Rao et al [27]sugieren en su estudio que lo que
produce el consumo de alcohol es un debut a edades tempranas de
la EA. Del mismo modo, otros estudios [17,18,21,28, 29] no han
hallado relación entre esta variable y el posterior desarrollo de EA.
En un estudio reciente [24], se postula que el resveratrol, un
polifenol natural que se encuentra principalmente en el vino tinto
parece tener efecto cardioprotector y quimioprotector, y evita la
acción del β-amiloide sobre las células cerebrales (Tabla II).
HISTORIA FAMILIAR DE DEMENCIA
Alrededor de un 40% de los sujetos afectados de EA presentan
una incidencia familiar de demencia, que alcanza el 50% si los
afectados son muy longevos (85-90 años). Se constata un sensi-
ble aumento del riesgo de padecer demencia (entre dos y siete
veces) entre los familiares de los afectados con EA –sobre todo,
en casos con comienzo antes de los 70 años–. Puede, incluso,
plantearse la posibilidad de la realización de cribados para de-
terminar la posibilidad de heredar esta enfermedad [30].
Sugerida la relación en los estudios de prevalencia [31,32],
no ha llegado a demostrarse en los estudios prospectivos, o bien
se ha limitado a los familiares en primer grado [19]. Esto podría
explicarse en los estudios descriptivos por diferentes motivos:
– Al ser los controles hospitalarios, es más probable que, en
caso de que existan múltiples casos familiares, al menos uno
se ingrese en el hospital.
– Los pacientes con varios familiares afectados recuerdan me-
jor la presencia de demencias en la familia que los que de-
buta en ellos la enfermedad.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
En la producción de EA se han implicado mecanismos inflama-
torios e inmunitarios, de ahí la creencia de que el uso de antiin-
flamatorios, en general, y de antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), en particular, puede ayudar a disminuir la sintomatolo-
gía de la enfermedad, e incluso evitarla.
La actividad antiinflamatoria de los AINE reside en su capaci-
dad para inhibir la enzima ciclooxigenasa, la cual convierte el áci-
do araquidónico en prostaglandinas; además de que determinados
AINE (indometacina e ibuprofeno, entre otros) reducen la produc-
ción de amiloide Aβ42 –principal causante del daño cerebral–, in-
dependientemente de la actividad frente a la ciclooxigenasa.
A pesar de la existencia de múltiples estudios con diferentes
resultados en cuanto al efecto protector de los AINE frente a la
EA, en un reciente metaanálisis [33] se afirma que el uso de
AINE disminuye el riesgo de desarrollar EA, hallazgo consis-
tente con un gran estudio longitudinal [34].
Este efecto protector [33] es mayor cuando la duración de la
administración de los AINE es mayor de 12 meses que cuando
la administración es entre 1 y 12 meses –motivo que puede
explicar la falta de efecto protector en algunos de los estudios
publicados–, y se llega [35] a sugerir que el tiempo de exposi-
ción necesario para obtener un beneficio completo sería de dos
años, y que estos AINE se deberían administrar a lo largo de un
período concreto antes de padecer la EA, que puede finalizar
incluso varios años antes del desarrollo de ella. Además, se
sugiere que la administración preventiva de los AINE se debería
realizar en los pacientes menores de 85 años para poder ser
efectiva.
Esta protección se debería, además de al efecto antiagregan-
te plaquetario, a la disminución de la toxicidad celular al redu-
cir el glutamato (COX-2) [36], a la inhibición de los radicales
libres producidos por la COX-2 intraneuronal, a la reducción
del β-amiloide inicial y el depósito en el cerebro. Sin embargo,
esta hipótesis no la sostienen Gasparini et al [37]. La diversidad
entre los diferentes estudios se podría deber a:
– Puede ser que el uso de AINE ayude a la actuación y preven-
ción de determinados factores todavía desconocidos frente a
la EA.
– Puede que los AINE sean sólo efectivos para disminuir la
Tabla III. Asociación entre la enfermedad de Alzheimer y el traumatismo
craneoencefálico (TCE) en estudios epidemiológicos seleccionados.
Año de Tipo de Riesgo Intervalo de
publicación estudio estimado confianza
del 95%
Tyas et al [29] 2001 Casos y controles 1,59 0,63-4,01
Maia et al [62] 2002 Casos y controles 6,25 0,66-50,00
Fleminger et al [39] 2003 Casos y controles 1,58 1,21-2,06
Plassman et al [44] 2000 Casos y controles 2,32 1,04-5,17
(TCE moderado)
Plassman et al [44] 2000 Casos y controles 4,51 1,77-11,47
(TCE grave)
Tabla IV. Asociación entre la enfermedad de Alzheimer y la educación en
estudios epidemiológicos seleccionados.
Año de Tipo de estudio Riesgo Intervalo de
publicación estimado confianza
del 95%
Lyndsay et al [25] 2002 Cohorte 0,97 0,94-0,99
Karp et al [63] 2004 Casos y controles 3,4 2,00-6,00
Launer et al [7] 1999 Casos y controles 1,83 1,17-2,88
Letenneur 2000 Cohorte 1,78 1,27-2,45
et al [64]
J.L. BARRANCO-QUINTANA, ET AL
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EA en aquellos pacientes típicamente incluidos en los estu-
dios [38], con inflamación crónica, artritis, etc.
– Puede que exista un sesgo de publicación.
TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO
El papel que puede desempeñar el traumatismo craneoencefáli-
co (TCE) en la patogénesis de la EA es controvertido, ya que, si
bien existen estudios epidemiológicos que implican al TCE
como FR para el posterior desarrollo de EA [39-42], existen
otros en los cuales no se llega a esta afirmación [7,18,31,43].
Del mismo modo, existen discrepancias en cuanto a la pre-
sencia del gen ApoE ε4 y el posterior desarrollo de la enferme-
dad [39,44-47].
Lo que sí se ha podido demostrar es que las personas porta-
doras del alelo ε4 de la apolipoproteína E presentan una menor
respuesta después de un TCE, y un mayor riesgo de demencia
tras los traumatismos crónicos, como los que se dan en los bo-
xeadores (Tabla III).
EDUCACIÓN
Se ha publicado el incremento de la EA entre las personas con
menor educación [7,19,47]. Katzman [19] propuso que la educa-
ción debe aumentar las reservas cerebrales e incrementar la den-
sidad de sinapsis neocorticales. A esta hipótesis se le une el efec-
to positivo de la actividad mental prolongada a lo largo de toda
una vida [48]. También se ha considerado la educación como
una medida de la inteligencia, la cual estaría relacionada inversa-
mente con el riesgo de padecer EA [49]. Sin embargo, esto pue-
de deberse a su sesgo de detección, puesto que se detectaría más
tardíamente en las personas con mayor nivel educativo.
Sin embargo, todos estos hallazgos deben interpretarse con
cautela, ya que existe la posibilidad de la existencia de factores
de confusión no medidos que sean responsables de esta asocia-
ción (Tabla IV).
DIETA
Suplementos vitamínicos antioxidantes (vitaminas E y C)
El consumo de antioxidantes, bien en la dieta, o bien a través de
suplementos dietéticos, parece ser neuroprotector y puede miti-
gar el declive cognitivo relacionado con la edad. Así, la vitami-
na E y la vitamina C son compuestos de la dieta que funcionan
como recicladores antioxidantes de radicales libres tóxicos.
La vitamina E (liposoluble) es un antioxidante que protege a
los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas y otras estruc-
turas celulares de la acción de los radicales libres, actúa en diver-
sos sistemas enzimáticos y participa en la agregación plaquetaria.
La vitamina C (hidrosoluble) existe en dos formas: el ácido
ascórbico y el ácido deshidroascórbico. Entre las funciones de
la vitamina C destaca la de ser un potente antioxidante que par-
ticipa en los sistemas enzimáticos de detoxificación.
Si bien ambas se han relacionado con un posible efecto pro-
tector en diferentes enfermedades, éste no se ha demostrado
todavía. En el estudio de Zandi et al [50] se concluye que se
obtiene una reducción de la prevalencia y de la incidencia de la
EA cuando se administran suplementos de vitamina E y C de
manera conjunta, y no se encuentra reducción en la incidencia
de EA cuando se usan por separado ni cuando se utilizan otros
complejos multivitamínicos. A este estudio se le unen en sus
hallazgos otros cuatro estudios prospectivos, que mantienen el
efecto protector del uso de estas vitaminas en el posterior desa-
rrollo de la EA [51-53]; sin embargo, otros estudios no encuen-
tran esta relación inversa [54,55]. Si bien en el estudio de Mo-
rris et al [53] la relación inversa se daba en aquellos con el alelo
ε4, en el estudio de Engelhart et al [52] esta relación inversa se
daba en los fumadores actuales.
Ácidos grasos poliinsaturados
También teniendo en cuenta los factores dietéticos, se ha rela-
cionado el consumo semanal de pescado y de otras fuentes ali-
menticias de ácidos grasos ω3 con una reducción del riesgo de
padecer EA [56].
Los resultados de este estudio muestran que quienes consu-
mían pescado al menos una vez por semana presentaron un 60%
menos de riesgo de desarrollar la enfermedad neurológica que
los que rara vez consumían pescado. La ingesta total de ácidos
grasos poliinsaturados ω3 también se asoció con un menor ries-
go de EA, en concreto del 70%, tras ajustar por otros factores.
Restricción calórica
Desde una visión global, analizando la incidencia de la EA en
relación con la ingesta calórica diaria, los países en los que la
ingesta diaria de calorías es baja, como por ejemplo China y
Japón, presentan una incidencia de EA menor que aquellos en
los que esta ingesta es mayor. En los últimos años han aparecido
diversos estudios que relacionan la ingesta calórica con el poste-
rior desarrollo de la EA [55,57-59]. Mattson [60], en su estudio,
sostiene la hipótesis de que manteniendo una concentración baja
de homocisteína se pueden proteger los vasos cerebrales y preve-
nir la acumulación de ADN dañado en las neuronas y los vasos
cerebrales, así como prevenir el estrés oxidativo y el acúmulo del
amiloide β mediante tres mecanismos: evitar la oxidación de las
proteínas, la oxidación del ADN y la peroxidación de los lípidos.
Sin embargo, esta hipótesis debería confirmarse con los perti-
nentes estudios en seres humanos. La concentración de homocis-
teína aumenta con los años, puesto que se duplica entre los 40 y
los 90 años.
Los dos factores dietéticos que afectan a la concentración
posterior de homocisteína son el ácido fólico y la ingesta calóri-
ca. Existe una relación inversa entre la concentración de ácido
fólico y la ingesta calórica, y la concentración de homocisteína.
Seshadri et al [61] consideran que un aumento de 5 μmol/L
incrementa el riesgo de padecer EA en un 40%, y esta relación
es independiente de otros posibles FR, como pudieran ser la
edad, el sexo, el genotipo APOE, la concentración plasmática
de vitaminas y otras covariables.
CONCLUSIONES
La diversidad de los resultados en los estudios encontrados pue-
de deberse a los siguientes hechos:
– La existencia de sesgos de publicación, de manera que sólo se
publicarían los estudios en los que se encuentra asociación.
– La presencia de factores de confusión y sesgos, que pueden
ser más significativos en los metaanálisis de los estudios de
observación que en los metaanálisis de los ensayos clínicos
aleatorizados. Así, los estudios de casos y controles tienen
un riesgo especial de sesgo de selección de los pacientes,
que pueden decantar la medición hacia el FR que se mide.
La mayoría de los estudios de casos y controles mantienen
FACTORES DE RIESGO DE ALZHEIMER
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que existe un efecto protector del FR medido, mientras que
en los estudios de cohortes existe mayor variabilidad de
resultados. Sin embargo, en los estudios de cohortes pode-
mos encontrarnos con un sesgo de recuerdo.
– Diferentes metodologías en los estudios, tanto en la exposi-
ción como en el ajuste de los factores de confusión, así
como no realizarse siempre éstos, por la importancia de los
FR de la EA.
– Tamaño de los estudios. Existen muy pocos estudios con un
tamaño de la muestra suficientemente amplio como para
inferir conclusiones a partir de él.
En definitiva, lo que se pretende con todos estos estudios es
determinar los FR modificables de la EA, para, una vez conoci-
dos, intentar evitarlos mediante estilos de vida saludables. Si
bien, como se ha comentado anteriormente, la gran diversidad
de estudios epidemiológicos realizados, y con diferente meto-
dología, hacen que en realidad no se lleguen a encontrar resulta-
dos homogéneos y se creen al mismo tiempo luces y sombras
sobre cómo prevenir esta enfermedad que cada día afecta a más
personas en nuestro medio, tanto por el padecimiento de la
enfermedad como por sus cuidadores, con la patología que les
acompaña.
BIBLIOGRAFÍA
1. Gálvez-Vargas R, Lardelli-Claret P, García-Martín M. Epidemiología
de la enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Demencias y
enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Parkinson. In Piédrola-Gil
G, ed. Medicina Preventiva y Salud Pública. 10 ed. Barcelona: Masson
Salvat-Medicina; 2000. p. 745-55.
2. Bermejo FP. La enfermedad de Alzheimer 1998. Medicina Interna
1998; 16: 441-85.
3. Vilalta-Franch J, López-Pousa S, Llina-Regla J. Prevalencia de demen-
cias en una zona rural. Girona. Rev Neurol 2000; 30: 1026-32.
4. López-Arrieta JM. Conclusiones Reunión Sociedad Española de Me-
dicina Geriátrica SEMEG; Madrid: 2003.
5. Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Projections of Alzheimer’s disease
in the United States and the public health impact of delaying disease
onset. Am J Public Health 1998; 88; 1337-42.
6. Boada M, Peña-Casanova J, Bermejo F, Guillén F, Hart WM, Es-
pinosa C, et al. Costs of health care resources of ambulatory-care pa-
tients diagnosed with Alzheimer’s disease in Spain. Med Clin (Barc)
1999; 113: 690-5.
7. Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Amaducci
LA, et al. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease:
results from EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Re-
search Group and Work Groups. European Studies of Dementia. Neu-
rology 1999; 52: 78-84.
8. Hebert LE, Scherr PA, McCann JJ, Beckett LA, Evans DA. Is the risk
of developing AD greater for women than for men? Am J Epidemiol
2001; 153: 132-6.
9. Lambert JC, Coyle N, Lendon C. The allelic modulation of apolipo-
protein E expression by oestrogen: potencial relevance for Alzheimer’s
disease. J Med Genet 2004; 41: 104-12.
10. Kolsch H, Rao ML. Neuroprotective effects of estradiol-17beta: im-
plications for psychiatric disorders. Arch Women Ment Health 2002;
5: 105-10.
11. Alberca R, Montes-Latorre E, Gil-Néciga E, Mir-Rivera P, Lozano-San
Martín P. Enfermedad de Alzheimer y mujer. Rev Neurol 2002; 35: 571-9.
12. Marín R, Guerra B, Hernández-Jiménez JG, Kang XL, Fraser JD,
Alonso R. Estradiol prevents amyloid-beta peptide-induced cell death
in cholinergic cell line via modulation of a classical estrogen receptor.
Neuroscience 2003; 121: 917-26.
13. Rosich-Estragó M, Figuera-Terré L, Mulet-Pérez B, Arrufat-Cardús
MT, Pascual-San Emetrio A, Arbeola RI, et al. Demencia y patrón de
deterioro cognitivo: asociación con el alelo e4 del gen de la
apolipoproteína E. Rev Neurol 2004; 38: 801-7.
14. Rubinsztein DC, Hon J, Stevens F, Pyrah I, Tysoe C, Huppert FA, et al.
Apo E genotypes and risk of dementia in Down syndrome. Am J Med
Genet 1999; 88: 344-7.
15. López OL, López-Pousa S, Kamboh MI, Adroer R, Oliva R, Lozano-
Gallego M, et al. Apolipoprotein E polymorphism in Alzheimer’s dis-
ease: a comparative study of two research populations from Spain and
the United States. Eur Neurol 1998; 39: 229-33.
16. Álvarez XA, Mouzo R, Pichel V, Pérez P, Laredo M, Fernández-Novoa
L, et al. Double-blind placebo-controlled study with citicoline in APOE
genotyped Alzheimer’s disease patients. Effects on cognitive perform-
ance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion. Methods Find
Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 633-44.
17. Graves AB, White E, Koepsell TD, Reifler B,Van Belle G. A case-con-
trol study of Alzheimer disease. Ann Neurol 1990; 28: 766-74.
18. Broe GA, Henderson AS, Creasey H, McCusker E, Korten AE, Jorm
AF, et al. A case-control study of AD in Australia. Neurology 1990;
40: 1698-707.
19. Kantzman R. Alzheimer’s disease is a degenerative disorder. Neurobiol
Aging 1989; 10: 581-2.
20. Ott A, Breteler MMB, van Harskamp F, Stijnen T, Hofman A. Inci-
dence and risk of dementia: the Rotterdam study. Am J Epidemiol
1998; 147: 574-80.
21. Wang HX, Fratiglioni L, Frisoni GB, Viitanen M, Winblad B. Smok-
ing and the occurrence of Alzheimer’s disease: cross-sectional and
longitudinal data in a population-based study. Am J Epidemiol 1999;
149: 640-4.
22. Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA. Relation of smoking and alcohol
consumption to incident AD. Am J Epidemiol 1992; 135: 347-55.
23. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Smoking and dementia in
male British doctors: prospective study. BMJ 2000; 320: 1097-102.
24. Savaskan E, Oliveri G, Meier F, Seifritz E, Wirz-Justice A, Muller-
Spanhn F. Red wine ingredient resveratrol protects from beta-amyloid
neurotoxicity. Gerontology 2003; 49: 380-3.
25. Lindsay J, Laurin D,Verreault R, Hebert R, Helliwell B, Hill GB, et al.
Risk factors for AD: a prospective analysis from the Canadian Study of
Health and Aging. Am J Epidemiol 2002; 156: 445-53.
26. Orgogozo JM, Dartigues JF, Lafont S, Letenneur L, Commenges D,
Salamon R, et al. Wine consumption and dementia in the elderly: a
prospective community study in the Bordeaux area. Rev Neurol (Paris)
1997; 153: 185-92.
27. Rao VS, Cupples LA, Auerbach SA. Age at onset of AD is influenced
by multiple genetic and non-genetic factors: the Mirage study. Al-
zheimer Res 1995; 1: 159-68.
28. Graves AB, Van Duijin CM, Chandra V, Fratiglioni L, Heyman A, et al.
Alcohol and tobacco consumption as risk factor for AD: a collaborative
re-analysis of case-control studies. Int J Epidemiol 1991; 20: 48-57.
29. Tyas SL, Manfreda J, Strain LA, Montgomery PR. Risk factors for
AD: a population based, longitudinal study in Manitoba, Canada. Int J
Epidemiol 2001; 30: 590-7.
30. Goldman JS, Miller BL, Safar J, de Tourreil S. When sporadic disease
is not sporadic. Arch Neurol 2004; 61: 213-6.
31. Amaducci LA, Fratiglioni L, Rocca WA, Fieschi C, Livrea P, Pedone D,
et al. Risk factors for clinically diagnosed Alzheimer’s disease: a case-
control study of an Italian population. Neurology 1986; 36: 922-31.
32. Brayne C, Gill C, Huppert FA, Barkley C, Gehlhaar E, girling DM, et
al. Vascular risks and incident dementia: results from a cohort study of
the very old. Dement Geriatr Cogn Disord 1998; 9: 175-80.
33. Etminan N, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflamatory
drugs on risk of AD: systematic review and meta-analysis of observa-
tional studies. BMJ 2003; 327: 128-32.
34. In’t Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Launer LJ, Van Duijin CM,
Stijnen T. Nonsteroideal antiinflamatory drugs and the risk of AD. N
Engl J Med 2001; 345: 1515-21.
35. Zandi PP, Anthony JC, Hayden KM, Mehta K, Mayer L, Brietner JC.
Reduced incidence of AD with NSAID but not H
2
receptor antagonists:
the Cache County Study. Neurology 2002; 59: 880-6.
36. Giovannini MG, Scali C, Prosperi C, Belluci A, Pepeu G, Casamenti F.
Experimental brain inflammation and neurodegeneration as model of
Alzheimer’s disease: protective effects of selective COX-2 inhibitors.
Int J Immunopathol Pharmacol 2003; 16: 31-40.
37. Gasparini L, Rusconi L, Xu H, del Soldato P, Ongini E. Modulation of
beta-amyloid metabolism by non-steroidal anti-inflammatory drugs in
neuronal cell cultures. J Neurochem 2004; 88: 337-48.
38. Reines SA, Block GA, Morris JC, Liu G, Nessly ML, Lines CR, et al.
Rofecoxib. No effect on AD in a 1 year, randomized, blinded, con-
trolled study. Neurology 2004; 62: 66-71.
FACTORES DE RIESGO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Objetivo. Esta revisión presenta y discute los principa-
les factores de riesgo (FR) de la enfermedad de Alzheimer (EA)
aportados por los diferentes estudios epidemiológicos, genéticos y
bioquímicos. Desarrollo. Los FR más citados son: 1. Edad. Es el
principal marcador de riesgo de la enfermedad. 2. Sexo. Se dan
estimaciones de la prevalencia de la EA mayores entre las mujeres
que entre los hombres. 3. Genética. Si bien se ha demostrado la
asociación entre factores genéticos y EA, todo parece indicar que
existe una importante heterogeneidad genética. 4. Tabaco. Diver-
sos estudios han encontrado un efecto protector; sin embargo, este
efecto protector puede deberse a un sesgo de supervivencia. 5. Al-
cohol. El consumo regular de alcohol se ha asociado con una me-
nor incidencia de EA, especialmente el consumo de vino. 6. Histo-
ria familiar de demencia. Alrededor de un 40% de los sujetos afec-
tados de EA presentan una incidencia familiar de demencia. 7. An-
tiinflamatorios no esteroides (AINE). El uso de AINE puede ayudar
a disminuir la sintomatología de la enfermedad e incluso a evitar-
la. 8. Traumatismo craneoencefálico. Su posible papel es contro-
vertido. 9. Educación. Se ha recogido un incremento de la EA entre
las personas con menor educación; 10. Dieta. El consumo de an-
tioxidantes, bien en la dieta, o bien a través de suplementos dietéti-
cos, parece ser neuroprotector. Conclusiones. La gran diversidad
de estudios epidemiológicos realizados, con diferente metodología,
hacen que en realidad no se lleguen a encontrar resultados homo-
géneos, lo que crean al mismo tiempo luces y sombras sobre cómo
prevenir esta enfermedad. [REV NEUROL 2005; 40: 613-8]
Palabras clave. Antioxidantes. Edad. Enfermedad de Alzheimer.
Factores de riesgo. Genética. Revisión. Sexo. Tabaco. Traumatismo
craneoencefálico.
FACTORES DE RISCO DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Objectivo. Este estudo apresenta e discute os principais
factores de risco (FR) da doença de Alzheimer (DA) baseados nos
diferentes estudos epidemiológicos, genéticos e bioquímicos. Desen-
volvimento. Os FR mais citados são: 1. Idade. É o principal marca-
dor de risco da doença; 2. Sexo. Existem estimativas que apontam
para o predomínio da DA nas mulheres comparativamente aos
homens; 3. Genética. Se a associação entre os factores genéticos e a
DA for devidamente demonstrada, tudo parece indicar que existe
uma importante heterogeneidade genética; 4. Tabaco. Diversos es-
tudos encontraram um efeito protector; sem dúvida, este efeito pro-
tector pode dever-se a um desvio de força da sobrevivência; 5. Álco-
ol. O consumo regular de álcool tem sido associado a uma menor
incidência de DA, especialmente com o consumo de vinho; 6. Histó-
ria familiar de demência. Cerca de 40% dos sujeitos afectados pela
DA apresentam uma incidência familiar de demência; 7. Anti-infla-
matórios não esteróides (AINE). O uso de AINE pode ajudar a dimi-
nuir a sintomatologia da doença e inclusivamente a evitá-la; 8. Trau-
matismo crânio-encefálico (TCE). O papel que pode ter o TCE é
controverso; 9. Educação. Foi divulgado o aumento da DA entre
pessoas com menos estudos; 10. Dieta. O consumo de antioxidantes
quer através da dieta, quer através de suplementos dietéticos, pare-
ce ser neuroprotector. Conclusões. A grande diversidade de estudos
epidemiológicos realizados e com diferentes metodologias, fazem
com que na realidade não se chegue a encontrar resultados homo-
géneos, criando ao mesmo tempo alguma controvérsia quanto ao
modo de prevenir esta doença. [REV NEUROL 2005; 40: 613-8]
Palavras chave. Antioxidantes. Doença de Alzheimer. Estudo. Fac-
tores de risco. Genética. Idade. Sexo. Tabaco. Traumatismo crânio-
encefálico.
39. Fleminger S, Oliver DL, Lovestone S, Rabe-Hesketh S, Giora A. Head
injury as a risk factor for Alzheimer’s disease: the evidence 10 years on;
a partial replication. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 857-62.
40. Lye TC, Shores EA. Traumatic brain injury as a risk factor for AD: a
review. Neuropsychol Rev 2000; 10: 115-29.
41. Gottlieb S. Head injury doubles the risk of AD. BMJ 2000; 321: 1100.
42. Mortimer JA, French LR, Hutton JT, Schuman LM. Head injury as a
risk factor for Alzheimer’s disease. Neurology 1985; 35: 264-7.
43. Mehta KM, Ott A, Kalmjin S, Slooter AJ, Van Duijin CM, Hofinan A,
et al. Head trauma and risk of dementia and AD: The Rotterdam Study.
Neurology 1999; 53: 1959-62.
44. Plassman BL, Havlik RJ, Steffens DC, Helms MJ, Newman TN, Dros-
dick D, et al. Documented head injury in early adulthood and risk of
AD and other dementias. Neurology 2000; 55: 1158-66.
45. Guo Z, Cupples LA, Kurz A, Auerbach SH, Volicer L, Chui H, et al.
Head injury and the risk of AD in the MIRAGE study. Neurology 2000;
54: 1316-23.
46. Jellinger KA, Paulus W, Wrocklage C, Litvan I. Traumatic brain injury
as a risk factor for AD. Comparison of two retrospective autopsy cohorts
with evaluation of APOE genotype. BMC Neurol 2001; 1: 3.
47. Letenneur L, Gilleron V, Commenges D, Helmer C, Orgogozo JM,
Dartigues JF. Are sex and educational level independent predictors of
dementia and Alzheimer's disease? Incidence data from the PAQUID
project. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 177-83.
48. Stern Y, Gurland B, Tatemichi TK. Influence of education and occu-
pation on the incidence of Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271:
1004-10.
49. Gatz M, Svedberg P, Pedersen NL. Education and the risk of Alzhei-
mer’s disease: findings from the study of dementia in Swedish twins. J
Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2001; 56: 292-300.
50. Zandi PP, Anthony JC, Khachaturian AS, Stone SV, Gustafson D,
Tschanz JT, et al. Reduced risk of AD in users of antioxidant vitamin
supplements: Cache County Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 82-8.
51. Commenges D, Scotet V, Renaud S, Jacqmin-Gadda H, Barberger-
Gateau P, Dartigues JF. Intake of flavonoids and risk of dementia. Eur
J Epidemiol 2000; 16: 357-63.
52. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A. Dietary intake of antioxi-
dants and risk of Alzheimer disease. JAMA 2002; 287: 3223-9.
53. Morris MC, Evans DA, Bienias JL. Dietary intake of antioxidant nutri-
ents ant the risk of incident AD in biracial community study. JAMA
2002; 287: 3230-7.
54. Morris JC, McKeel DW Jr, Fulling K, Torack RM, Berg L. Validation
of clinical diagnostic criteria for Alzheimer’s disease. Ann Neurol
1998; 24: 17-22.
55. Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Caloric intake and the
risk of AD. Arch Neurol 2002; 59: 1258-63.
56. Friedland RP. Fish consumption and the risk of Alzheimer disease: is it
time to make dietary recommendations? Arch Neurol 2003; 60: 923-4.
57. Bruce-Keller AJ, Umberger G, McFall R, Mattson MP. Food restriction
reduces brain damage and improves behavioral outcome following
excitotoxic and metabolic insults. Ann Neurol 1999; 45: 8-15.
58. Zhu H, Guo Q, Mattson MP. Dietary restriction protects hippocampal
neurons against the death-promoting action of a presenilin-1 mutation.
Brain Res 1999; 842: 224-9.
59. Calingasan NY, Gibson GE. Dietary restriction attenuates the neuronal
loss, induction of heme oxygenase-1 and blood-brain barrier break-
down induced by impaired oxidative metabolism. Brain Res 2000;
885: 62-9.
60. Matson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and
PD. Neurology 2003; 60: 690-5.
61. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jaques PF, Rosenberg IH, D’Agostino
RB, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Al-
zheimer’s Disease. N Engl J Med 2002; 346: 476-83.
62. Maia L, De Mendonca A. Does caffeine intake protect from AD. Eur J
Neurol 2002;9: 377-82.
63. Karp A, Kareholt I, Qiu C, Bellander T, Winblad B, Fratiglioni L. Rela-
tion of education and occupation-based socioeconomic status to inci-
dent Alzheimer’s disease. Am J Epidemiol 2004; 159: 175-83.
64. Letenneur L, Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, Ott A, Copeland JR,
et al. Education and the risk for Alzheimer’s disease: sex makes a differ-
ence. EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research
Group. Am J Epidemiol 2000; 151: 1064-71.
618 REV NEUROL 2005; 40 (10): 613-618
J.L. BARRANCO-QUINTANA, ET AL
