Article

Comparison of the COX-inhibiting nitric oxide donator AZD3582 and rofecoxib in treating the signs and symptoms of Osteoarthritis of the knee

Northwestern Center for Clinical Research, Chicago, Illinois 60611, USA.
Arthritis & Rheumatology (Impact Factor: 7.76). 12/2005; 53(6):827-37. DOI: 10.1002/art.21586
Source: PubMed

ABSTRACT

To compare the efficacy, safety, and tolerability of AZD3582 with that of rofecoxib, naproxen, and placebo in patients with osteoarthritis (OA) of the knee, and to define the dosage of AZD3582 (125 mg, 375 mg, and 750 mg twice a day) that is noninferior in efficacy to rofecoxib.
A double-blind study of 672 patients with OA of the knee was conducted. Patients who experienced increased pain on withdrawal of analgesia were randomized to receive AZD3582 125 mg, 375 mg, or 750 mg twice a day; rofecoxib 25 mg once a day; naproxen 500 mg twice a day; or placebo for 6 weeks. Efficacy, tolerability, and safety were monitored throughout the study. The primary variable was the change in Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index pain subscale from baseline to the mean of weeks 4 and 6, comparing AZD3582 with placebo for superiority and with rofecoxib for noninferiority using a predefined margin of 10 mm.
For the primary variable, AZD3582 375 mg and 750 mg were superior to placebo (least squares mean difference [95% confidence interval] -12 mm [-18, -6], P < 0.001 and -13 mm [-19, -7], P < 0.001, respectively) and were noninferior to rofecoxib (-2 mm [-8, 4], P < 0.001 and -3 mm [-9, 3], P < 0.001, respectively). AZD3582 125 mg was not significantly different from placebo for the primary variable.
AZD3582 375 mg and 750 mg twice a day were superior to placebo and as effective as rofecoxib 25 mg/day in treating the signs and symptoms of OA of the knee. AZD3582 125 mg twice a day was not statistically different from placebo.

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    • "CINODs (Cyclo-oxygenase Inhibiting Nitric Oxide Donating drugs) represent a new class of NSAIDs; CINOD molecules consist of a traditional NSAID and a nitric oxide-donating chemical group connected by a linker. Naproxcinod is the first CINOD in clinical trials with very promising preliminary results [44] [45] [46] [47]. "
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    ABSTRACT: Resistant hypertension is defined as uncontrolled blood pressure despite the use of three antihypertensive drugs, including a diuretic, in optimal doses. Treatment resistance can be attributed to poor adherence to antihypertensive drugs, excessive salt intake, physician inertia, inappropriate or inadequate medication, and secondary hypertension. Drug-induced hypertension, obstructive sleep apnoea, primary aldosteronism, and chronic kidney disease represent the most common secondary causes of resistant hypertension. Several drugs can induce or exacerbate pre-existing hypertension, with non-steroidal anti-inflammatory drugs being the most common due to their wide use. Obstructive sleep apnoea and primary aldosteronism are frequently encountered in patients with resistant hypertension and require expert management. Hypertension is commonly found in patients with chronic kidney disease and is frequently resistant to treatment, while the management of renovascular hypertension remains controversial. A step-by-step approach of patients with resistant hypertension is proposed at the end of this review paper.
    Full-text · Article · Mar 2011
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    ABSTRACT: L'acide acétylsalicylique, molécule dérivée d'extraits de saule, est utilisé depuis des milliers d'années comme antiinflammatoire et analgésique. La découverte au cours des années 80 de la cyclooxygénase, cible de cet inhibiteur enzymatique, a relancé la recherche de nouveaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). C'est la mise en évidence de l'existence de plusieurs isoformes de la COX et l'attribution des effets pharmacologiques des inhibiteurs de cyclooxygénase à ces différents isoformes qui a permis l'émergence de nouvelles thérapeutiques minimisant les effets secondaires gastriques des AINS. Bien qu'encore controversé, l'intérêt de ce type de composés dans la pathologie cancéreuse a été récemment montré, en particulier dans le cancer de la prostate. Notre étude consiste en l'optimisation de composés inhibiteurs de cyclooxygénase afin de les rendre plus efficaces dans la chimioprévention et la chimiothérapie de ce type de maladie. Tout d'abord, la vectorisation d'un inhibiteur sélectif COX-2 par un peptide pouvant être reconnu et clivé par l'antigène prostatique spécifique (protéase active uniquement au niveau de la prostate), et capable, après ce clivage, d'amorcer une réaction intramoléculaire conduisant à la libération du principe actif, nous a paru pertinente dans le cadre d'une thérapie ciblée. La conception, la synthèse et l'étude d'un espaceur novateur permettant de lier l'inhibiteur COX au peptide et d'obtenir ce type de réarrangement ont ainsi été menées et ont débouché sur des résultats prometteurs. En parallèle, l'adjonction d'une seconde entité active à un composé inhibiteur COX sous la forme d'une prodrug a été envisagée. Le monoxyde d'azote NO, radical messager ubiquitaire, possède des propriétés pharmacologiques étonnantes dans un grand nombre de tissus, que ce soit en vasodilatation, protection des muqueuses gastriques mais également dans le cadre du traitement d'un cancer. Synthétiser un nombre important de composés, inhibiteurs sélectifs ou non de COX-2, pouvant, après métabolisation libérer à la fois NO et l'inhibiteur nous a semblé intéressant, en particulier compte tenu de la controverse actuelle sur les modes d'actions réels de ces composés. Après leurs synthèses, l'analyse approfondie du devenir métabolique de ces molécules a dû être menée pour tenter de comprendre leur prise en charge par le système enzymatique. C'est par le biais de différentes évaluations pharmacologiques aussi variées que l'étude de la vasodilatation aortique ex-vivo ou la résonance paramagnétique électronique, que les cinétiques de métabolisation ont pu être abordées ; et c'est en réalisant des mesures d'inhibitions enzymatiques (sur sang humain) et de prolifération cellulaire (sur lignées cancéreuses humaines) que le potentiel thérapeutique de nos composés a pu être estimé. Enfin, la combinaison de ces deux approches par la conception et la synthèse de composés inhibiteurs de cyclooxygénase / donneurs de NO vectorisés a été abordée.
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