[Gene polymorphism in cerebrovascular disease]

Article (PDF Available)inNippon rinsho. Japanese journal of clinical medicine 64 Suppl 7:222-34 · November 2006with40 Reads
Source: PubMed

Full-text (PDF)

Available from: Nitta Kohsaku, Jul 28, 2015
1)1)Department of Health Services Management, Hiroshima International University
555-36, Gakuendai, Kurose-cho, Hiroshima 724-0695, Japan
広島国際大学 医療福祉学部医療経営学科教授
724-0695 広島県東広島市黒瀬町学園台55-36
島国際大学 1 号館 507
TEL0823-70-4644
FAX0823-70-4612
E-mailt-haradahw.hirokoku-u.ac.jp
2) Hiroshima University
1-2-3, Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734-8551, Japan
広島大学
3) Hiroshima Prefectural College of Health Sciences
1-1, Gakuen-machi, Mihara-shi, Hiroshima 723-0053, Japan
広島県立大学
4)瀬野川病院
Address correspondence to: Dr Toshihide Harada
(E-mailt-haradahw.hirokoku-u.ac.jp)
キーワード
脳卒中、遺伝子多型、危険因子、遺伝子解析、ゲノム
はじめに
ヒトゲム計画によりヒトゲノムの全塩基配列がほぼ明らかになった。ポストゲノム時代に突入した現
在の最重要課題のひとつは、ゲノム研究の成果を臨床・医療へ橋渡しする研究である。これにより、(1)
ゲノム情報づく有効全な医薬品の発(ゲノ薬)(2)人個の体に最適な療(
ーダーメイド療)立の盤が築でる。伝子 polymorphism(単多型いう)遺伝
子を構成している DNA の配列の個体差であり、集団の 1%以上の頻度であるものと義されることが多
い。同じ DNA 配列の個体差でも変異 mutation は例外的な変化で、それだけで大きな表現型の変化
や、病気を起こす原因になっている。個人間で遺伝子の塩基配列は 0.1%異なり、これにより個体差
が生ずる。(ヒトとチンパンジーでは約 1%異なる)。
1. 遺伝子多型とは
特定遺伝き継、かなりかか気のこと病と病の
い時に発症すものもあれば、年をとってから発症するものもある。遺伝病ほどではないですが、他の
人に比べれば病気になりやすいと言える遺伝的素因がわかってた。しかも、の遺伝的素因は喫煙
などの特活習慣をいるに対て影が強いうことわかってた。このよう
的素因の多くは遺伝子多型によるものである。現多因有用いる
伝子多型は 2 種類ある。一つは DNA の配列の 1 箇所の塩基配列が別な塩基に変わっている、一塩基
多型(single nucleotide polymorphism)で、SNP と呼ばれる。もう一つは 2 個から 4 の単位の配列が
microsatellite polymorphism)と呼ばれるものである。ヒト遺伝子は4種類の塩基の組み合わせで形成
が、300-500 塩基 1 Single Strand
Conformation PolymorphismSSCP)法を利用して、新規な SNP を探索しながら、タイピングを進める。
また de novo 異、LOH、ハプロタイピングなど高度な多型情報を検出可能である。1つの遺伝子の中
に複数の SNP あることも珍しくない。アドレナリンβ3受容体、CCK-A 受容体も SNP のひとつである。
これらのが、病気かり、あいはりにいという徴や、薬副作がで
でない、などの個人の特徴を示す場合もあるSNP はヒトゲノム上で最も数多く存在す多型で、平均
1000 塩基ごとに一ヶ所みられ、おそらくゲノム全体では 200 万以上はあるとみられている。マイクロ
サテライト多型は 3 万から 10 万塩基に一ヶ所あるとされ、約十万ヒトゲノムに存在するとされる。SNP
はマロサイトの情少ないた気と係や効果ど臨
床に役立つものが見つかる。
SNP は遺伝子中のる位によって、区され呼ばれるとが。遺子のプロモー
領域(遺伝子の発現量を制御する領域)にあるものを rSNP、遺伝子の蛋白に翻訳される部分にあるも
のは cSNP よばれ、遺伝子のイントロン(蛋白の配列や遺伝子調整にあまり関係しない)にあるもの
iSNP と呼ばれている。このうち、rSNP cSNP 遺伝子の機能に関係する可能性が高いと考えら
れているSNP を含む遺伝子多型が個性に応じた医療(オーダーメイド医療)にとって必要な情報と
えられるのは、これら rSNP cSNP などが、たとえば血圧、血糖、アレルギーを起こしやすいかどうか
気道過敏性、薬の効果などの個人差の少なくとも一部を説明できるからである。
遺伝的多型性を示す代表的な薬物代謝酵素 謝酵例。 ホルンに関連す酵素や受容体:
CYP11ACYP17CYP19EDH17B2COMTSRD5A2ERPR に関受容
体:IL-1A IL-1BIL-1RN IL-1R1 IL-1R2 IL-6 IL-10 MPO TNF- TNF- COX2 iNOS
MnSODSOD1 DNA 素:XRCC1XRCC3XRCC4XRCC5ERCC1ERCC2RAG1RAG2
LIG1OGG1MGMTMAD1BUBR1 その他: HRAS1I GF1SeFUT2),LeFUT3),E-cadherin
3)環境因子との関連
遺伝的素因というのはとなく、家族のみんなが太っいる、親類縁者で血高い人が多い、
どと、漠然と感じることはあるのですが、今一つはっきりしません。染色体に異常があり、うまれてくる
率にな「活習発症
係する遺伝的素因とは、ちょっとちがいます
一つ屋根の下で、同じような食生活、同じような生活習慣のもに暮らしいると、家族全部が同じ
うな体型になることあるし、に、同じようにくらしいたても、太めにな人もいれば、ちっとも
らな血圧習慣類か
伝素因と、生活どの環要因重なっ引き起これると考えられてます。しがって、高血
の発症と、それに関係する複数の遺伝子の多型との関係が明らかになると、たとえ遺伝的には不利な
素因(発症リスいます持っでも、生慣をえるによ高血の発抑えこと
ができるなる待さいま。そにはきる多く血圧者さから
を提供していただ、高血圧に関係すると思われる遺伝子の多型を解析する必要があります。さらに
どの伝子高血症と係すかをかにるために、高にかかっい健
な人からも試料を提供していただき、比較する必要があります。
2.脳卒中に関連した遺伝子多型
人のゲノの塩基の方はおよ同じので個人間ずかがら異が在すこと
も明らかになってきました。こうしたゲノム上の塩基の並び方の差異は、遺伝子多型と呼ばれる この
「個性」あるいは「」をづくる伝的な要因とて、遺伝子多型」いうことがれるようにな
ました。ばの味とは、「遺伝要因々人性」のよ感じでしょう。遺変化
を有している人が、疾患にかかる確率が数十%から数倍の割合で高くなる、という場合は、危険因子を
もっいるれる。た、糖尿なり危険っては、ても
糖尿病なりくいけれども危険因いる人、肥満すると尿病なると、いうよ
えられるこの危険は、1つではく、れぞの病気にて、10-類程度の険因子が
存在れる血管発予るたの最
であ高血硬化栓症臨床不可る。超音いた環障高解
像超音波断層法による頸動脈の動脈硬化病変が、判明している。これらと MRI により捉えられる無
候性脳血管障害が、判明している。これらの脳動脈硬化病変と各種の遺伝子多型との関係についても
わかってきている。
a.動脈硬化・高血圧・脂肪代謝・糖代謝・インスリン抵抗性と関連する因子
1)動脈硬化
BAR2BAR3CD36CETPMTHFRMS
MTRRVDRALDH2ADH3MTHFR
ーとの関係に関する研究では、女性の最大 IMT 値は喫煙とで交互作用が認められ、今後女性の喫煙
者で MTHFR TT 型に対して禁煙を強力に指導する必要がある。eNOS 遺伝子多型の血管硬化度
の影響、eNOS 遺伝子多型(Glu298Asp)のうち、Asp298 が動脈硬化疾患のリスクである。血管の硬化
度に女性生活によ。特動習によ
て血管のが変化す、ま、こ動脈硬化スクある Asp298 方が運動よる
血管の硬化度の改善効果が、Glu298Glu 群に比して、より大きい。PWV脈派伝播速度)は、血管の弾
力低厚・により高。右臓にの脈
ある、RhbPWV では eNOS 遺伝子多型の違いによる差は認められなかった。しかし、運動の影響を示す、
解析において、Glu298Glu 群では差は認められなかったが、Asp298 群では運動による血管硬化度の
改善効果が認められた。
酵素活性のないアルデヒド脱水素酵素しか作れない人がアルコール類を飲むと、少量(ビールコッ
半分程度)で胸がドキドキしたり、気分が悪くなる。このような方の ALDH2 遺伝子は、グアニンという塩
基がアデニンという塩基に置き換わり、487 番目のグルタミン酸がリジンに置き換わっている。日本人で
20 人に 1 人ぐらいがリジンのホモの遺伝子型を持っていて、酒が飲ない。血圧とエタノール摂取
の間には顕著な正相関が観察され、エタノール摂取量と ALDH2 遺伝子多型との間には交絡作用が観
察され、ALDH2 遺伝型により、血圧とエタノール摂取量の間に有意な相関が観察されている。アルデヒ
ド脱水素酵素の遺伝子多型も、動脈硬化に関連がある。
2)高血圧・レニン・アンギオテンシン系
MMP9 のこれらの多型が日本人女性の血圧と有意に関連す遺伝子多型マーカーになりうること
示された本態血圧の原遺伝のひつとアンオテシノーゲン遺伝子与し
。アテンシノは血調要なを果アンンシ系の
基質であり、アンギオテンシン II は強力な血管収縮作用、 Na 再吸収促進作用を有する。疾患と関連
するアンギオテンシノーゲン遺伝子多型として、promoter 領域の多型(-6 A Gと本態性高血圧症に
強い関連がある。また、6 A 型に伴い血中アンギオテンシノーゲンが上昇するprotomer 多型に
ともなうアンギオテンシノーゲン遺伝子発現量の増加が疾患発症の一因となっている。promoter 転写
活性測定による検討において、6 A 型が-6 G 型に比し高い転写活性を示し6 領域の多型が
アンギオテシノゲン遺伝子発現に影響いることが認された。チパンーなどの霊長類、
人、日本人、白人において protomer 多型を検討した成績では、すべての人類以外の霊長類は-6 A
多型のみを有し、黒人、日本人、白人の順に-6 A 型の頻度が減少する。アフリカ起源の人類やそ
の祖先は-6 A 多型をもち、塩分や水が不足する地域ではこの-6 A 多型が、アンギオテンシノーゲ
伝子塩分や水の貯留する方向に有利に働いて入るものと推測された。一
方、文明の進歩に伴う塩分摂取の増加に伴い、の遺子多型は淘汰され6 G 型が増えてきた
もの調制御6
領域を含む core promoter 領域に結合する転写因子が存在し、-6 領域の多型によりその結合に変
化がおこることが予想される。核抽出液をもちいたゲルシフトアッセイの結果6 G にのみに結合
写因。そアンギオ伝子現に
ている。この core promoter 領域は GC-rich な領域であるが、Sp 1 AP 2GCF いった既知の転
写因子は結合できない,この core promoter に結合する抑制型転写因子の結合量がアンギオテンシノ
ーゲ遺伝プロター多型によ化しギオテンゲンの発に差
じる。高血圧症とアンギオテンシン変換酵素(ACE)遺伝子多型との関連について24 時間血圧計を用
いて真の高血圧患者を選びその ACE 遺伝子多型について調べたが、ACE 伝子型 IIIDDD 間には、
随時血圧および 24 時間血圧値には有意な差を認めなかった。一方、高血圧症患者で脳血管障害の
家族歴を持つものは ACE 伝子型 DD の頻度が高く、ACE 遺伝子多型は血圧を介さずに脳血管障害
の発症に関与している可能性が示唆された。
eNOS 遺伝子多型の血圧への影響、拡張期血圧の値は、eNOS 遺伝子多型の違いによって差は認
めら。し、運Glu298Glu 群で
Asp298 群では運動により拡張期血圧が有意に低値を示した。この結果は血管の硬化度の関係と一致
する。すなわち血圧は心拍数×末梢血管抵抗で表され、血管の硬化度が低下すれば末梢血管抵抗が
低下し血圧の低下につながったと推察される。日本人には寝たきり老人や脳血管性の痴呆が、白人に
較べて倒的多い。そ約半分は高血による脳中で発生した身不や痴呆である降圧
の使用者は 60 歳台で男女とも実に 30%70 歳台男性 40%、女性の 50%を占め、高血圧疾患と脳血管
疾患は 1960 年に比しそれぞれ4倍と 10 倍に増加した。その原因となる食塩摂取量は平均で一時は一
11g台まで低下したが、現在は 13g程度、中高年では約 16g に増加した。これは調理済み食品が普
及し、販売争で味が加しためであ。高血一因なる肥満人口増加。高血の感
受性遺伝子は国際的には約 20 種が知られているが日本人ではアンギオテンシノーゲン T235M、アンギオテ維
持ンシン変換酵素(I/D)、アルドステロン合成酵素 R173K など食塩を体内に貯え、血圧を高くする酵素の SNP
が高血圧と有意に相関している。T235M とは 235 番目が T(スレオニン) M(メチオニン)の多型を指し、TT ホモ
MM ホモよりも 31%高血圧になりやすく、血清アンギオテンシノーゲン濃度が 11%高い。類人猿と黒人 T
型が多く、白人は M 型が主で、日本人はその中間で、高血圧の日本人の 60%の人が T 型である。
人猿は塩で物を摂取ており、雨林でヤノマモイン゙ィアンは日人の百分の1か食
塩を摂らず高血圧もない。少ない食塩を身体に保つためには T 型が生存に有利である。一方、早く
ら牧畜に依存した白人は、動物性食品に含まれる食塩のため、T 型は高血圧を起こして淘汰さ M
を持つ人が残った。たとえ TT ホモ個体であっても減塩と減量によって高血圧が予防できる。アンギオテンシ
ノーゲンは脂肪組織で作られるため減量が有効なのである
3)脂肪代謝関連
LDL レセプター遺伝子変異、LDL レセプター (C317S) LDL レセプター (1847T-C) LDL セプタ
(P664L) LDL レセプタ (K790X) LDL レセプタ (E119K)LDL レセプタ (L547V) 年女
性においても、Asp298 群においては、LDL-コレステロールや体脂肪の増加によるインスリン抵抗性の
増大が Glu298Glu 群に比し起りやすい。若年女性においても、動脈硬化のリスク群である Aspp298
では、より積極的な体脂肪量 LDL-コレステロールの減少を目標とした生活指導が必要である
アポリポ蛋白 E 伝子型(genotype) 脳出血と遺伝子多型との関連では、アミロイドアンギオパチー
ApoE 調
Greater Cincinnati 地域住民約 125 万人を対象とした調査では、1 年間に 183 例の脳出血が発症し、そ
のうち約 4 割が脳葉型出血であった1997 年から前向き調査を施行し、脳出血連続 188 症例(うち脳
葉型 67 例)と 366 例のコントロールを比較したケースコントロール研究では、脳葉型出血にアルコール、
脳卒中既往、脳卒中家族歴とならんで ApoEε2、またはε4 アレルの存在が独立して関与していた。さ
らに脳葉型出血患者 71 例を 2 年間前向きに追跡調査した結果では、脳出血再発の危険要因として
脳出血の既往とともに ApoEε2 またはε4 アレルの存在が寄与していることが明らかになった。アポリ
ポ蛋白 A5 が血清中中性脂肪と関連性があり、肥満で中性脂肪がさらに高くなる 小久保喜弘らが、
アポリポプロテイン A5遺子中のハプロイプを利用高脂血症の症リスク測法とし、特
許の申請をしている
リポ蛋白リパーゼ(LPL) 無症候性脳梗塞 Lp(a)のフェノタイプが関与する。脈派伝播速度とABIの
生活習慣病との関係に関する研究で、脈派伝播速度は、年齢とともに高く、また、生活習慣病を重積さ
せると高値であったLp(a) ABI との間に正相関が見られた。
コレステリルエステル
転移蛋白(CETP遺伝子変異CETP (1452G-) CETP (442) Taq I B 多型解析
アドレナリンβ3受容体遺伝子多型、肥満しやすい遺伝子の変化の例として、アドレナリンβ3受容体
遺伝子多型という例をある。脂肪組織にあるアドナリンβ3受容体というタンパク質で、これを構成す
るアミノ酸が一個、トリプトファンからアルギニンにかわってしまっているノルアドレナリン、この受容
体にする肪が解されてネルーと多型野生り、費す
ネルギーが 200-220kcal すくない、つまり、200-220kcal を体脂肪として蓄えやすい。この変化は最初ア
メリカのピマインディアで発見さ。ピマインディアは、アリカのリゾナ州とキシコのシェラマ
脈にプが共通伝的
1970 年代までにリゾピマンディア農業はな、高肪食の食生活とな、そ
結果、成人の 90%が高度の肥満を示すようになった。ところが、メキシコにすみ、今も農業と酪農を営む
ピマインディアは、肥満ない。こ事実はピマインィアンは、元来、肥満になやすい遺伝
質をもっ、高肪食動不の環因子るこ肥満を発したけれども
の食生活や肉体労働を持続していれば肥満にならないということを示している。このピマインディアンで
みつかった肥満に関係すアドレナリンβ3受容の遺伝子に変異があると、脂肪分解の効率が
く、肥満、そして糖尿病になりやすい。アドレナリンβ3受容体の変異のある人は、初が早く、妊
能期間が長い、という、種の保存に有利であるという報告もある。日本人はピマインディアンについでこ
の変異の発生頻度が高く、欧米人の2ー3倍されている。この変化のある人は、エネルギーを効率
く体内にたこむとができたちので餓の時代生きいてくには有利あっ、とも考え
られる。
パラオ島の島民は飢餓耐性の遺伝子を持っているが、米国占領下の約 40 年に過剰脂肪、過剰栄養
のため肥満が激増し、平均 BMI は男 30.6±6.5、女 30.8±5.7 で、正常値(BMI=22)を大きく越えていた。
空腹時血糖異常者は男女とも 32%、ヘモグロビン A1c 異常者は男女とも 38%、血清レプチン値も男 74%、女
84.4%が基準範囲を超えていた。エネルギー代謝の上流の中枢神経から下流の末梢組織のミトコンドリア内の
SNP LEPR(N223R)
14(Lys656Asn)ββ3AR(Trp64Arg)
[PPARα](L162V) PPARγ2(P12A)、カルパイン 10[CAPN10](g4852a)、アポリポタンパクE[apoE](ε2,
ε 3, ε 4) 3[UCP3] (UCP3-p, c-55t)
[UCP2](exon 8, 45bp-欠失)を解析した。SNPs の頻度は PPARγ2 は男の 98%女の 95%が肥満促進の
変異型であった。CAPN 10 も男の 100%、女の 96.8%が糖尿病促進の変異型であったUCP3-p のヘテ
ロ変異型も男の 96.3%、女の 96.8%であったLEPRexon6 の変異型ホモは男性 64.8%、女性 71.8%に認め
られた。SNP の寄与が高いのは男では HbA1c UCP3-p(p<0.01)、空腹時血糖と UCP3-p(p<0.01)であ
ApoE(p<0.05) UCP3-p(p<0.05)(7)UCP3-p, PPARγ2
LEPRCAPN10 等の肥満誘導性の SNP 頻度が白人に較べてパラオ島民が高く、耐糖能低下、レプチン
上昇、UCP3低下による熱産生量の低下が肥満を生じ易いと結論された(5)。これらの SNP は飢餓抵抗
性である。なお広島県の日系米国は遺伝子が等いにも関わらず糖尿病高脂血症に
の数倍(環境因子)、白人 3 (遺伝因子)も罹患しやす(8)。このようにモンゴロイドの栄養と SNP は発
症に関与する(9)
コレシストキニン(CCK-A 受容体遺伝子多型
東京都老人総合研究所臨床生理部門、国立九州がんセンター、長寿医療研究センターの共同研
究で、コレシストキニン(CCK-A 受容体遺伝子多型が、肥満と関係するという結果をえました3)
それでは、りやい体質持っているは、な、肥満て、生活習病にり、高血圧や尿病、
動脈硬がひくなっ、早にしてしまうでしょう東京老人医センーに入院した0歳
上の患者さん111人が協力していただいてしらべた結果、アドレナリンβ3受容体もコレシストキニン A
受容体も、遺伝子多型の分布は、80歳以上と80歳未満との間に、全く違いがありませんした。つま
り、気や寿に対れら遺伝があも、や生どの外的
要因の方が、はるかに大きな影響力をもっている、と解釈できるでしょう。
4)糖代謝・インスリン抵抗性
尿
HOMA-IR は、インスリン抵抗性の指標であり、HOMA-IR 値の上昇は生活習慣病の発症リスクを高め
ることとなる。HOMA-IR 値は、eNOS 遺伝子多型の違いによって有意な差は認められなかった。しか
し、LDL-コレステロールとの関係をみるとGlu298Glu 群において有意な相関は認められなかったが、
Asp298 HOMA-IR
Glu298Glu 群においてほとんど相関が認められなかったが、Asp298 においては正の相関が認められた。
eNOS 欠損マウスでは、高血圧とともにインスリン抵抗性が認められることが報告されている。 Asp298
群では、運動によるインスリン抵抗性の改善効果
Glu298Glu 群に比し大きいことから、運動療法が Glu298Glu 群に比し、より有効である。
b.血液凝固線溶系および血小板・白血球・血管内皮などと関係する因子
1) 血液凝固線溶系と関係する因子、フィブリノーゲンβ鎖
2) 血液凝固線溶系関係る因欧米人は静脈血栓を起こしやすい。それは、血液凝固第五因子
の遺伝子の多型に起因していると考えられています。欧米では、この遺伝子の多型は全体の 23%も
います。そして静脈血栓を起こした人の約半分がこの多型を持っています。さらに最近、この多型の
がたばこを吸う心筋梗塞をこしやすいことも分かっきました。つまり、動脈血栓起こしやすい
です。一方、私たち、日本人、韓国人、中国人などアジア人約千人の遺伝子を調べてみましたが、
の多型の人は一人もいませんでした
3) 血小板と関係する因子、血小板膜糖蛋白
4) 白血球と関係する因子、NADPH oxidase p22 phox
interkeukin-10 や内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)などの遺伝子導入を行い、導入遺伝子の脳血流
閾値や虚血の遠隔効果に及ぼす影響を調べ、その治療効果を検討しています。さらに、慢性期症例を
NADPH oxidase と活性素種の役割を細胞や分子レルで解明すことを目指ています。NADPH
oxidase の遺伝子多型の検索により個体レベルでの動脈硬化における役割を明らかにして、活性酸
産生という側面から脳動脈硬化の進展機構を明らかにしていきたいと考えています
5) 血管内皮と関係する因子、一酸化窒素合成酵素
生活習慣病の生命予後を規定するのは、その合併症である動脈硬化性疾患、特に、心筋梗塞や脳卒
中なベンある。多研究内皮
発症や心血管イベントを予防する上で重要であることが明らかにされている。すなわち、内皮機能が低
下した患者では心血管イベントを発症するリスクが非常に高くなる。血管内皮には、抗血栓作用、抗
症作用、血管拡張作用、抗動脈硬化作用などの生理作用が存在する、重要なことに、これらの生理
管内
NO の産生量や NO に対する血管の反応性を保つことが動脈硬化の発症や進展を予防する上で非常
に重要である。血管内皮からの NO の産生量は、内皮由 NO 合成酵素(eNOS あるいは NOS3)に依
存している。eNOS の発現量が低下すると NO 産生量は低下して、動脈硬化が進展する。ところで、
動脈症に煙やレス子だけで遺伝も重割を
すなわち、遺伝的な素因の違いによって、環境因子に対する感受性や薬剤に対する反応性が異なる
推察この、個伝的わち、テ
ーメイド医療の重要性が指摘されている。しかし、動脈硬化のリスク因子に関連するーラーメイド医
療を実施する上で有用な遺伝子は明らかではない。興味深いことに、eNOS の遺伝子には多型が存在
するが、その一つであ Glu298Asp 多型において、Asp 変異が、糖尿病や心筋梗塞の発症に対する独
立したリスクになることが報告されている。すなわちAsp 変異を有する人は、これらの疾患を発症しや
すいと推察される。eNOS 伝子多型(Glu298Aspは、若年女性においても、生活習慣病のリスク因子
の解や生指導あること、すわち伝的考慮したゆるーライド
解析や生活指導が若年女性においても重要である。Glu のホモ(Glu298Glu 群)Glu Asp のヘテロ
及び Asp のホモ(Asp298 群)の男性において、 Asp298 群では喫煙による内皮機能の低下が起りやす
いこと、逆に、血中 EPA DHA 濃度と内皮機能との相関は、Glu298Glu 群では認められず、Asp298
群においてのみ認められたことが報告されている。
6) 血管内皮と関係する因子Connexin37
7)さらに Lp(a)けでなく、保存し DNA を用いて脳血栓に関連するトロンビン受容体、さらにトロンボモ
ヂュリンの遺伝子多型の解析も可能な限り行う予定である。
平成11年には跡結果多変解析をて詳細に検討し、所脳血流MRI 上の潜性脳
塞や白質病変、MRA による主幹脳動脈病変、認知機能、血圧変動、高脂血症、糖尿病Lp(a)濃度お
よびトロンン受容体、トロンボモヂュリンの遺伝子多型解析などのデータから、脳卒中再発や脳血
性痴呆への進展に関係する因子を抽出し、予知因子として役立つかどうかを検討する予定である。
c.その他の遺伝子多型
1)Notch3
MRI の普及により、高齢者の孤発性 Binswanger 型脳血管性痴呆の診断頻度は増加しているが、そ
発現機序についてはいまだ不明な点が多い。CADASIL は脳血管性痴呆の分子生物学的解明の手が
かりとして注目されている。本症の原因遺伝子は Notchfamily 1 つの Notch319p13.1である。すで
に欧米 13 200 家系(白人)は存在することが確認され、このうち 45 家系で細胞外ドメインの
exon223 間にアミノ酸置換を伴う点変異が確認されている。わが国でも最近、宇山らが熊本の 2 家系
において Notch3 の変異を同定し、日本人においても本症が存在することが確認された。
2)パラオキソナーゼ(paraoxonase)
脳虚障害みな生時種の時なも見
あり、脳神経細胞が遭遇する最もポピュラーな基礎病態である。その意味で、各種の in vivo および in
vitro の脳虚血再灌流デルを確立応用することにり脳虚血障害の分子メカニズムを究明し、その
新たな治療法を確立するべく基礎的研究を実施してきている。その結果、虚血ストレスの多寡に応じて、
虚血弱とる脳細胞性現シスのダイナック
が発現することを世界で初めて見い出してきている。また、虚血ストレスにより発現する新たなストレ
蛋白のクローニングにも成功しており、knock-out mouse transgenic mouse を用いた脳虚血モデルで
の検討により、特定遺伝子の脳虚血病態における役割をも明らかとてきている。さらに,脳虚血侵襲
後,からの進さ明ら,神生の
構の究明,神経細胞新生を標的とした治療法の開発を目指している。
3)ドーパミン
ドーパミンに関連した酵素:THDRD1DRD2DRD3DRD4DRD5DAT1MAO- AMAO- BDBH
ミン素(THい)COMTMAO-AMAO-BDBH)の
少な収(DAT1遅い強く
体(DRD2DRD4)を持っている人に喫煙者が多いことが考えられます
4)セロトニン
セロトニンに関連した酵素:SLC6A35- HTT。わが国の調査で、セロトニンを移送する酵素を作る遺伝
子(5-HTT)が LL 型または LS 型の人は、喫煙男性で 37%、非喫煙男性で 24%と、喫煙者で多いこと
がわかりました。
5)CYP2A6
ニコチンを分解する酵素である CYP2A6 の酵素活性がないと、体内でニコチンが分解されず、ニコチン
の作用が長く続くことになります。このような喫煙者では喫煙本数が少なくてもニコチンの作用が強くな
り、同じ喫煙本数でもニコチンへの依存が強いことになります。
6)たばこ依存に関連する遺伝子多型
してばこようでしまたてためるいのょう
か。本人の意志が大きな決定要素ではありますが、特定の遺伝子型をもった人に喫煙者が多いという
ことがわかってきました
脳のの快感じる部、種の依(ニ依存、アルコル依、薬存な)と
係しいるこがわってした。快強く感造を持人は、そい人より一般
言って依存症になりやすい傾向があります。
3.倫理的問題
分がどうのような素質、素因をもっているのかがわかれば、生活習慣や環境要因を改善して、病気
の発生防するこできり、薬副作をさけたることがきるようなるもしれまん。
そうすれば、本人、家族、社会にとって、有意義なこととなるでしょう。ヒトゲノムの全塩基配列が解明さ
れた今日飛躍,ゲ
大の課題は,脳卒中心疾患・悪性新生物・高血圧・糖尿病など生活慣病に関連す遺伝子を同
することにある。生活習慣病は,複数の遺伝子がその発症に関与する多因子疾患であり患者数も多い
ことから,その遺伝因子を解明することは,診断・治療技術の発達を促しテーラーメイド医療やゲノム創
薬の実につがると期されている。一方生活習慣は複の疾患性遺伝子環境因
影響下で発症するが,その遺伝子の影響も環境因子によっても大きく左右される。したがって,生活習
慣病の感受性遺伝子を探索し,候補遺伝子と生活習慣病の関係の大きさや,環境因子が遺伝子の
現に与える影響を検討する上で,疾患群とともに多数の健常対照群を研究対象と,かつ幅広い環境
因子きる一般対象
考えられまた,生病のや臨経過種差り,疾患る遺
子は種となる性がれるしたがっ人の慣の遺伝関す
る研究には,わが国の一般住民を対象としたゲノム疫学が必要不可欠といえる。ゲノム疫学の成果は,
21 世紀の日本の健康維持管理・健康促進のために活用されなければならない。そのためには,ゲノム
疫学の成果を日本の財産と位置づけ,必要な時に必要な人が活用できるシステムを構築すると同時
に,ゲノム疫学データの管理に万全を期し,個人情報としての秘匿性が厳守されなければならない。さ
らに,様々なコンピュータ犯罪等のリスクから完全に防御される必要がある。
本研究の安全性・秘匿性・倫理性を確保するとともに将来の情報活用を前提にした,臨床データ・遺伝
解析データの各々に適したセキュリティ機構を統合的に開発する。本共同研究は 3 合同の「倫理
針」に準拠して行われことはもちろんであるが,その倫理指針を具現化したシステムを開発設計する
ことにより,研究の倫理性を向上させるとともに研究成果の活用を促進させると考えられる。
これまで遺伝子診断を行うための社会的課題を抽出し,それを基盤にゲノム疫学に携わる研究者の行
動規範のドラフト版を作成した。本年度は,久山町研究における行動規範を守るために,情報システム
がどのようにあるべきかを記述したドキュメントを作成する。また,行動規範を含め,対策の実施と効果
の確認のために,教育・啓蒙,セキュリティ監査,規定の見直しを行う。
文献
1) Miyoshi R, et al: Immunohistochemical studies on autopsied organs of familial amyloidosis. In:
Amyloidosis ( ed by Glenner GG, et al), p339-347, Zucker-Franlin, Plenum, New York-London, 1985.
2) Nitta K, et al: Ontogeny of calcitonin gene-related peptide and calcitonin in the rat thyroid.
Histochemistry 84: 139-143, 1986
3) Harada T, et al: Genetic study of type 2 diabetes mellitus using polymerase chain reaction (PCR)
genotyping. Int Med J 9: 169-171, 2002.
4) Nitta Y, et al: Effects of a hemizygous deletion of mouse chromosome 2 on the hematopoietic and
intestinal tumorigenesis. J Toxicol Pathol 17: 105-112, 2004.
5) Wu X, et al: Study on relation between hypertension and the function of nitric oxide as the
messenger. Int Med J 11: 115-117, 2004.
6) Harada T, et al: An analysis of apolipoprotein E polymorphism in aged patient with vascular dementia.
Int Med J 11: 291-293, 2004.
7) Nitta Y, et al: Effects of High Linear Energy Transfer Radiation on the Cochlea of C3H/He Mouse
during Postnatal Developmental Course. J Radiat Res 46: 75-81, 2005.
8Nitta Y, et al: Effects of Monoenergetic Neutron irradiation on the Postnatal Development of Cochlea
in C3H/HeN Mouse. JVMS 67: 577-582, 2005.
9) Cheng W, et al: Changes of plasma IL-13 in patients with acute cerebral infarction. Int Med J 12:
33-35, 2005.
10) Harada T, et al: Relationship Between Characteristics of Genetic Study and Polyneuropathy in
aged patients. Int Med J 12: 291-293, 2005.
11)Fraga MF, et al: Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl
Acad Sci 102: 10604-10609, 2005.
12)佐藤秀樹:脳血管障害の遺伝的背景.神経内科 58: 35-41, 2003.
13) Inamoto N, et al: Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with
carotid atherosclerosis depending on smoking status in a Japanese general population. Stroke 34:
1628-1633, 2003.
14) Iwai N, et al: An Acyl-CoA synthetase gene family in chromosome 16p12 may contribute to multuple
risk factors. Hypertension 41:1041-1046, 2003.
15) Iwanaga Y, et al: Association analyses between polymorphisms in the GJA4 gene cluster and
myocardial infarction in Japanese. Thromb Haemost 90: 1226-1227, 2003.
  • Immunohistochemical studies on autopsied organs of familial amyloidosis. .
  • Ontogeny of calcitonin gene-related peptide and calcitonin in the rat thyroid. . 1986.139-143.
  • Genetic study of type 2 diabetes mellitus using polymerase chain reaction (PCR) genotyping. . 2002.169-171.