Article

Salt-Sensitive Blood Pressure in Mice With Increased Expression of Aldosterone Synthase

Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, 701 Brinkhous-Bullitt Building, Chapel Hill, NC 27599-7525, USA.
Hypertension (Impact Factor: 6.48). 02/2008; 51(1):134-40. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.098897
Source: PubMed

ABSTRACT

To study the effects of modestly increased expression of aldosterone synthase (AS), we generated mice (AS(hi/hi)) by replacing the 3' untranslated region of AS mRNA with that from a stable mRNA. AS(hi/hi) mice on a normal-salt diet had 1.5 times the wild-type AS mRNA in adrenals, although their blood pressure and plasma aldosterone did not differ from wild-type mice. Changes in dietary salt did not affect the blood pressure of wild-type mice, but AS(hi/hi) mice had approximately 10-mm Hg higher blood pressure on a high-salt diet than on a low-salt diet and than wild-type mice on either diet. The AS(hi/hi) mice on a high-salt diet also had higher plasma aldosterone, lower plasma potassium, and greater renal expression of the alpha subunit of epithelial sodium channel compared with wild-type mice. The AS(hi/hi) mice on a high-salt diet also had more water intake and urine volume and less urine osmolality than wild-type mice. On a low-salt diet, AS(hi/hi) mice maintained normal blood pressure with less activation of the renin-angiotensin-aldosterone system than wild-type mice. The AS(hi/hi) mice also had less water intake and urine volume and higher urine osmolality than wild-type mice. On a medium high-salt diet, AS(hi/hi) mice were more susceptible than wild-type mice to infusion of angiotensin II, having a higher blood pressure, greater cardiac hypertrophy, and increased oxidative stress. Thus, a modest increase in AS expression makes blood pressure more sensitive to salt, suggesting that genetically increased AS expression in humans may contribute to hypertension and cardiovascular complications in societies with high-salt diets.

Full-text preview

Available from: hyper.ahajournals.org
  • Source
    • "The rs9331949 is located in the 3 0 untranslated region of CLU gene, a region that may regulate protein levels by influencing the half-life of mRNA (Makhanova et al., 2008). The biological function of the rs9331949 in AD pathology is unknown, but an involvement of this SNP has been previously reported to contribute to tumorigenesis by the creation of new binding sites for microRNAs, which can result in translational repression or mRNA degradation (Manikandan et al., 2012). "
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: Clusterin gene (CLU), also known as apolipoprotein J (ApoJ), is a strong candidate gene for late-onset Alzheimer's disease (LOAD) according to the Alzgene database. To further characterize this association and to isolate the variants contributing to the pathogenesis of LOAD in Han Chinese, we first sequenced a small sample (n = 100) to discover variants in the promoter, exons, the 5' and 3' untranslated regions, and exon-intron boundaries of CLU. Follow-up genotyping of identified variants in a larger sample (n = 1592). Sequencing analysis identified 18 variants. Analysis in the larger population revealed that only the rs9331949 C allele was significantly associated with an increased risk of LOAD, even after adjusting for multiple testing (p = 0.026). Logistic analysis identified the rs9331949 polymorphism was still strongly associated with LOAD (additive model: p = 0.004, odds ratio = 1.274; dominant model: p = 0.039, odds ratio = 1.239; recessive model: p = 0.002, OR = 1.975) after adjusting for sex, age, and APOE ε4 status. Our findings implicate CLU as a susceptibility gene for LOAD in Han Chinese.
    Full-text · Article · Feb 2013 · Neurobiology of aging
  • Source

    Preview · Article ·
  • Source
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Genknockouts des 2P-Domänen-Kaliumkanals TASK1 auf den arteriellen Blutdruck und die Atmungsregulation erforscht. Hierfür wurden am TASK1-Knockoutmausmodell Blutdruckmessungen durchgeführt, und die Atmung wurde mit Hilfe eines Ganzkörperplethysmographen untersucht. TASK1-Knockout führt zu Hyperaldosteronismus und arterieller Hypertension TASK1 weist in der Nebenniere die höchste Expressionsrate auf, und sein Fehlen verursacht bei weiblichen Mäusen einen ausgeprägten Hyperaldosteronismus. In Blutdruckmessungen zeigten die weiblichen TASK1-/--Mäuse eine deutliche arterielle Hypertension. Da gleichzeitig die Herzfrequenz der TASK1-/--Mäuse niedriger war als die der Wildtypgruppe, ist vermutlich der Sympathikotonus der TASK1-/--Tiere nicht erhöht. Damit erscheint eine Sympathikus-bedingte Erhöhung des Gefäßwiderstandes als Ursache für den Hypertonus als unwahrscheinlich. Zudem hob die pharmakologische Blockade des Aldosteronrezeptors den Hypertonus auf, was dafür spricht, dass der Hyperaldosteronismus für den beobachteten Hypertonus verantwortlich ist. Chemorezeption bleibt durch den TASK1-Knockout weitgehend unbeeinflusst TASK1 ist zudem in an der Atmungsregulation beteiligten Hirnstammregionen und in den Glomera carotica exprimiert. Basierend auf der in vitro beschriebenen Hemmbarkeit durch Hypoxie bzw. saure pH-Werte und der Aktivierbarkeit durch Isofluran wurden plethysmographische Experimente mit TASK1-/-- und Wildtypmäusen durchgeführt. Die Chemosensitivität für O2 blieb durch den TASK1-Knockout im Wesentlichen unbeeinflusst. Lediglich bei akuter Hypoxie wurde in der TASK1-Knockoutgruppe ein attenuierter Frequenzanstieg festgestellt. Durch CO2 wurde die Atmung beider Genotypen in weitestgehend identischem Ausmaß stimuliert. Es konnte ein starker Zuwachs beim Tidalvolumen und der Atemfrequenz detektiert werden, der zu einer deutlichen Steigerung des Minutenvolumens führte. Somit blieb die Chemorezeption trotz des TASK1-Knockout insgesamt erhalten. Zudem beeinflusste der TASK1-Knockout die atemdepressive Wirkung volatiler Anästhetika nicht. Weiterhin hob Isofluran die atemstimulierende Wirkung von CO2 unabhängig vom Genotyp weitestgehend auf. Die plethysmographischen Messungen zeigten darüberhinaus geschlechtsabhängige Unterschiede. Während sich das Minutenvolumen weiblicher TASK1-/-- bzw. Wildtypmäuse nicht unterschied, zeigten männliche TASK1-/--Tiere eine Mehratmung unter Normoxie, Hypoxie, Hyperkapnie und Isofluran. Die Zunahme des Minutenvolumens basierte bei gleichen Atemfrequenzwerten auf einem durch den TASK1-Knockout vergrößerten Tidalvolumen. Zusammenfassend bleibt zu sagen, dass TASK1-/--Mäuse eine normale Chemorezeption aufwiesen. Die Sensitivität gegenüber O2 und CO2 blieb großteils erhalten. TASK1 ist in der Atmungsregulation somit ohne eine für das Überleben essentielle Funktion und sein Fehlen kann kompensiert werden. Durch den verzögerten Frequenzanstieg der TASK1-/--Tiere unter akuter Hypoxie ergaben sich aber Hinweise für eine Beteiligung von TASK1 an der peripheren Chemorezeption.
    Preview · Article ·
Show more