Efeito da sibutramina na redução do peso e no perfil metabólico em indivíduos obesos de uma população brasileira

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Abstract
O objetivo deste trabalho é avaliar a eficácia e a segurança da dose de 20 mg/dia de sibutramina em voluntários obesos, com IMC superior a 35, e compará-las com a dose de 10 mg/dia e à mudança de estilo de vida de pacientes com IMC inferior a 35 (a avaliação e a comparação foram realizadas em um período de 24 semanas). Foram submetidos a um estudo transversal 54 voluntários, distribuídos em três grupos de observação: grupo sem tratamento farmacológico (GMEV), grupo com IMC inferior a 35 e uma dose de 10 mg/ dia de sibutramina (G1) e grupo com IMC superior a 35 e dose de 20 mg/ dia de sibutramina (G2). Os parâmetros avaliados foram peso, circunferência abdominal e perfil metabólico. Os grupos submetidos ao tratamento farmacológico demonstraram maior redução do peso (G1: redução média de 9,4% ; G2: redução média de 20,6%) quando comparados a indivíduos sem tratamento farmacológico (GMEV: redução de 3,9%), assim como da circunferência abdominal (redução de 7,1%, 12,8% e 3,1% em G1, G2 e GMEV, respectivamente). Em relação aos achados laboratoriais, foram observados redução da glicemia de jejum (14,8%, 22,9% e 5% em G1, G2 e GMEV, respectivamente), aumento do HDL colesterol (31,2%, 40% e 14,2% em G1, G2 e GMEV, respectivamente) e redução do colesterol total (29,0%, 32,8% e 13,7% em G1, G2 e GMEV, respectivamente). Os resultados deste estudo demonstram que a dose de 20 mg de sibutramina é uma indicação segura e eficaz em pacientes obesos com IMC superior a 35. Palavras-chave: Sibutramina. Obesidade. Circunferência Abdominal. Dislipidemia. Diabetes Mellitus, Tipo 2. Ciclobutanos. ABSTRACT Effects of sibutramine on weight reduction and metabolic profile in obese individuals in a brazilian population The aim of this study is to assess the efficacy and safety of an oral daily dose of 20 mg sibutramine in obese volunteers (BMI > 35), in comparison with a dose of 10 mg/day and changed lifestyle in patients whose BMI is less than 35. The testing and comparison were performed over 24 weeks. The 54 volunteers were subjected to a cross-sectional study in three observation groups: a reference group without pharmacological treatment (GMEV), a group with BMI < 35, treated with 10 mg ∕day sibutramine (G1), and another with BMI ≥ 35, on a dose of 20 mg∕ day (G2). The variables assessed were weight, abdominal circumference and metabolic profile. The groups subjected to the drug treatments exhibited greater weight losses (G1: -9.4% and G2: -20.6%) than the group that took no drugs (GMEV: -3.9%). The abdominal circumference was reduced by 7.1%, 12.8% and 3.1% in G1, G2 and GMEV, respectively. Regarding the biochemical variables, there was a reduction in fasting glucose levels (-14.8%, -22.9% and -5% in G1, G2 and GMEV, respectively); an increase in HDL cholesterol (+31.2%, +40% and +14.2% in G1, G2 and GMEV, respectively) and a reduction in total cholesterol (-29.0%, -32.8% and –13.7% in G1, G2 and GMEV, respectively). The results of this study show that sibutramine, in doses of 20 mg/ day, is a safe and efficient drug for obesity treatment in patients whose BMI exceeds 35. Keywords: Sibutramine. Obesity. Abdominal Circumference. Dyslipidemia. Diabetes Mellitus, Type 2. Cyclobutanes.
Autor correspondente: Carlos Alberto Menezes - Departamento de Ciências
da Saúde - Colegiado de Medicina da Universidade Estadual de Santa Cruz
(UESC) - Ilhéus - BA - Av. Ivo do Prado 820 - apto 602 - Ed. Atalaia -
Bairro - São José - CEP.490015-070 - Aracaju - SE - telefone: 73-36805293
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Revista de Ciências
Farmacêuticas
Básica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2010;31(3):159-164
ISSN 1808-4532
INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Mundial da Saúde, a
prevalência global de obesidade é de 8,2% da população.
Contudo, esses valores podem alcançar 17,1% em países em
desenvolvimento, como o Brasil, onde aproximadamente
50% da população adulta apresenta sobrepeso (IBGE,
2010). O número de óbitos devido à obesidade no Reino
Unido e nos EUA aproxima-se, respectivamente, de 30.000
e 300.000, tornando-se a principal causa de doença e
morte prematura (Flegal et al., 2002). Indivíduos obesos
apresentam maior risco de dislipidemia, diabetes tipo 2,
hipertensão arterial e síndrome metabólica, reduzindo
a expectativa de vida nessa população e aumentando os
gastos com saúde pública (Atkinson, 2003; Avenell et al.,
2004).
Apesar de diversos componentes estarem
envolvidos na gênese da obesidade, a dieta hipercalórica,
decorrente do consumo exagerado de carboidratos e
gorduras, associada ao sedentarismo, têm sido os principais
fatores relacionados a essa morbidade nos últimos 20 anos
(Kushner et al., 2003). Nesse contexto, o seu tratamento
referencial se sustenta nos pontos cardinais, dieta e
atividade física. Por outro lado, o suporte farmacológico
tem demonstrado uma redução segura do peso em menor
tempo (Lean, 1997; Finer, 2001; Smith et al., 2001; Phelan
& Wadden, 2002). Contudo, os efeitos adversos, o abuso e
uso dissociado de dietas e atividade física, podem limitar o
sucesso terapêutico (Goldstein, 1992).
Existem diferentes opções de tratamento
farmacológico para obesidade, sendo a sua escolha baseada
em critérios como indução da perda de peso sustentada,
boa tolerabilidade ao fármaco e interferência favorável nos
fatores cardiovasculares (Wadden & Osei 2002). Dentre
esses agentes, o mono hidrato de sibutramina [cloridrato
de 1-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-a-(2-Metilpropil)-
ciclobutanometanamina] apresenta melhores relações
custo-benefício em comparação a terapias anteriores
(James et al., 2001; Weigle, 2003).
A sibutramina inibe a recaptação da noradrenalina
em menor proporção de serotonina e dopamina, induz
Efeito da sibutramina na redução do peso e no
perl metabólico em indivíduos obesos
de uma população brasileira
Menezes, C.A.1*; Rios-Santos, F.1; Santos, A.M.B.2; Souza, M.E.A.3; Di Pietro, G.¹
1Departamento de Ciências da Saúde, Colegiado de Medicina da Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC). Ilhéus, Bahia.
2Bolsista de Iniciação Cientíca do Curso de Medicina da Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC). Ilhéus, Bahia.
3Departamento de Ciências Exatas e Tecnológicas, Colegiado de Matemática da Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC). Ilhéus, Bahia.
Recebido 08/06/2010 / Aceito 26/10/2010
RESUMO
O objetivo deste trabalho é avaliar a ecácia e a
segurança da dose de 20 mg/dia de sibutramina em
voluntários obesos, com IMC superior a 35, e compará-
las com a dose de 10 mg/dia e à mudança de estilo de
vida de pacientes com IMC inferior a 35 (a avaliação
e a comparação foram realizadas em um período
de 24 semanas). Foram submetidos a um estudo
transversal 54 voluntários, distribuídos em três grupos
de observação: grupo sem tratamento farmacológico
(GMEV), grupo com IMC inferior a 35 e uma dose
de 10 mg/ dia de sibutramina (G1) e grupo com IMC
superior a 35 e dose de 20 mg/ dia de sibutramina (G2).
Os parâmetros avaliados foram peso, circunferência
abdominal e perl metabólico. Os grupos submetidos
ao tratamento farmacológico demonstraram maior
redução do peso (G1: redução média de 9,4% ; G2:
redução média de 20,6%) quando comparados a
indivíduos sem tratamento farmacológico (GMEV:
redução de 3,9%), assim como da circunferência
abdominal (redução de 7,1%, 12,8% e 3,1% em G1,
G2 e GMEV, respectivamente). Em relação aos achados
laboratoriais, foram observados redução da glicemia
de jejum (14,8%, 22,9% e 5% em G1, G2 e GMEV,
respectivamente), aumento do HDL colesterol (31,2%,
40% e 14,2% em G1, G2 e GMEV, respectivamente) e
redução do colesterol total (29,0%, 32,8% e 13,7% em
G1, G2 e GMEV, respectivamente). Os resultados deste
estudo demonstram que a dose de 20 mg de sibutramina
é uma indicação segura e ecaz em pacientes obesos
com IMC superior a 35.
Palavras-chave: Sibutramina. Obesidade. Circunferência
Abdominal. Dislipidemia. Diabetes Mellitus, Tipo 2.
Ciclobutanos.
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a saciedade e aumenta o gasto energético termogênico
(James et al., 2001; Berke & Morden 2001; Weigle, 2003).
Os efeitos sobre a saciedade envolvem ações centrais nos
adenoreceptores alfa-1 e beta-1, receptores de serotonina
5-HT2c e, provavelmente, 5-HT2a (Rolls et al, 1997). O
tratamento crônico com a sibutramina minimiza a redução
adaptativa no gasto de energia de repouso, contribuindo
com o aumento metabólico para a perda de peso (Hanson
et al., 1998).
Mais de 13 estudos duplo-cegos, controlados
com placebo utilizando sibutramina nas doses de 5 a 30
mg/dia durante 12 a 96 semanas, foram documentados
(Cuellare et al., 2000). De fato, o efeito dose-resposta
com até 30mg sugere a relação direta entre a dose
administrada e o tempo de resultado observado. Nesse
contexto, estão apenas disponíveis as apresentações de
10 ou 15 mg no Brasil, indiretamente desestimulando a
prescrição ou adesão terapêutica de doses superiores a 15
mg/dia. Além disso, o aumento da dose em subgrupos de
pacientes pode ser farmacologicamente aceitável devido ao
volume de distribuição aparente da sibutramina aumentar
proporcionalmente com o percentual de tecido adiposo
acumulado. Tal fenômeno teoricamente dicultaria a
distribuição do fármaco para outros compartimentos e,
com isso, reduziria a concentração considerada ótima no
SNC. Diante dos poucos dados disponíveis sobre o efeito
da sibutramina na população brasileira, avaliamos nesse
estudo a ecácia e segurança da dose de 20mg/dia de
sibutramina em um grupo de obesos com IMC superior a
35.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram incluídos no estudo 54 indivíduos
selecionados de forma aleatória, a partir do levantamento
de prontuários e busca ativa por via telefônica. Todos os
participantes assinaram o Termo de consentimento livre
e esclarecido e a pesquisa foi aprovada pelo Comitê de
Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade
Estadual de Santa Cruz. O método utilizado foi o estudo
epidemiológico, transversal de coorte observacional,
com controle clínico durante 24 semanas no Centro de
Especialidades Médicas em Aracaju/SE. Os 54 pacientes
(46F, 8M) apresentavam idade entre 18 e 35 anos (média:
25,3 ± 3,4) e índice de Massa Corpórea (IMC) maior que
30, sendo submetidos à dieta hipocalórica balanceada
de 1000 calorias/dia, compostas de 25% de gorduras,
60% de carboidratos e 15% de proteínas para mulheres
e 1200 calorias∕dia para os homens. A dieta hipocalórica
foi orientada por nutricionista, teve controle mensal
ambulatorial e a atividade física aeróbia foi acompanhada
por um educador físico de forma grupal. Foi recomendada
a todos os grupos a mesma forma de distribuição dos
alimentos e exercício aeróbico 3x/semana/40 minutos.
Desses voluntários, dez (6F, 4M) integraram o grupo de
mudança de estilo de vida (GMEV), com IMC inferior a
35, e foram submetidos às mesmas condições, porém sem
uso da medicação antiobesidade. Os demais participantes
do estudo foram alocados em dois grupos, G1 (IMC < 35
kg/m2) e G2 (IMC > 35 kg/m2), ambos com 22 indivíduos, e
utilizaram dose única diária de cloridrato de sibutramina na
concentração de 10 mg e 20 mg, respectivamente.
Todos os indivíduos do estudo foram submetidos à
avaliação clínica e laboratorial, nas quais foram observados
peso (kg) e altura (cm) com posterior cálculo do IMC
(peso/altura2). Para a medida da circunferência abdominal
(CA), utilizou-se a área da metade da distância entre a
face inferior da última costela e a porção superior da
crista ilíaca. Essa medida é utilizada para denir o grau
de risco de comorbidade cardíaca na obesidade. Durante
consultas mensais, foram monitoradas a pressão arterial
e a frequência cardíaca, bem como as determinações
bioquímicas de glicemia de jejum (mg/dl), colesterol
total, HDL (lipoproteína de alta densidade), ácido
úrico, creatinina, TGO/AST (Transaminase glutâmico-
oxaloacética) e TGP/ALT (Transaminase glutâmico-
pirúvico). A função tireoidiana foi avaliada com dosagem
de TSH e T4 livre e cortisol urinário (urina de 24 horas) para
excluir os portadores de hipercortisolismo. Os parâmetros
laboratoriais foram realizados no início do estudo e com
seis meses de tratamento.
Não participaram do estudo os indivíduos menores
de 18 anos, mulheres grávidas e portadores de doença
psiquiátrica, insuciência hepática e renal, hipertensão
pulmonar ou arterial sistêmica e usuários de medicações
antiobesidade em tratamentos anteriores. Dois pacientes
foram retirados do estudo por apresentarem intolerância
medicamentosa com episódios de taquicardia e insônia.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados estatísticos foram avaliados utilizando
os testes de variância seguidos da correção de Bonferroni,
considerando-se signicativos às diferenças entre os
grupos com p<0,05. O software estatístico utilizado foi
o Statistical Package of Social Science (release 10.0.1, 27
Oct 1999, CD-ROM).
RESULTADOS
Nossa coorte de 54 indivíduos com obesidade foi
dividida em três grupos: grupo G1, com 22 pacientes em
que foram administrados 10 mg de sibutramina, grupo G2,
com 22 indivíduos que utilizaram 20 mg de sibutramina, e
dez voluntários controles, que zeram parte do grupo de
apenas mudança de estilo de vida.
Os resultados referentes à evolução dos parâmetros
antropométricos, analisados nos pacientes estudados, foram
expressos na tabela 1. Observa-se que há uma relação
proporcional da dose de sibutramina utilizada e redução
do peso em G1 (9,4%) e G2 (20,6%) quando comparados
ao GMEV (p<0,05). No 6o mês de tratamento, a redução
do IMC foi apenas signicativa em G2 (17,3%) quando
comparado ao G1 e GMEV. Com relação à circunferência
abdominal (CA), houve redução de 7,1% e 12,8% nos
grupos G1 e G2, respectivamente, durante os seis meses
de tratamento, enquanto o GMEV reduziu 3,1% no mesmo
período. A tabela 2 ilustra as variações da glicemia de
jejum, colesterol total, lipoproteína de alta densidade e
ácido úrico no início e com seis meses de tratamento nos
grupos GMEV, G1 e G2, respectivamente.
Em relação aos achados laboratoriais, foram
observados redução da glicemia de jejum (14,8%, 22,9%
e 5% em G1, G2 e GMEV, respectivamente), aumento
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De fato, em nosso estudo, no início do tratamento,
o grupo G2 possuía 22 pacientes com peso elevado,
enquanto nos grupos G1 e GMEV apresentava menor peso.
Decorrido o primeiro mês, observou-se que no G2 ocorreu
uma maior perda de peso de forma mais homogênea que
nos demais grupos (Tabela 1) e que, em GMEV, houve
mais instabilidade/diculdades para que os membros
conseguissem reduzir o peso, pois houve registros de
ganho de peso em alguns indivíduos desse grupo. Ao nal
do tratamento, o grupo G2 demonstrou maior redução de
peso que os demais, ao passo que o G1 exibiu redução de
peso, mas com menor variabilidade, quando comparado
aos outros grupos.
Um aspecto a ser destacado sobre os melhores
resultados obtidos no grupo G2 é que a maior perda de peso
conseguida com a dose de 20 mg/dia de sibutramina pode
decorrer do fato de a população desse grupo apresentar
uma média ponderal superior no início do tratamento, pois
indivíduos com grau de obesidade maior tendem a perder
mais peso do que indivíduos com menor grau de obesidade
(Bittar et al., 2009).
De acordo com os dados obtidos pelo STORM
(Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance),
o aumento da dose de sibutramina de 10 mg para 20 mg em
pacientes com baixa resposta farmacológica possibilitou
uma redução e/ou manutenção do peso, raticando a maior
ecácia dessa posologia. Esse fato demonstra o benefício
do uso em longo prazo da sibutramina, a m de manter o
peso perdido (James et al., 2000; Arterburn et al., 2004).
grupos G1 e G2 dos pacientes analisados, tanto no primeiro
mês de observação (10,2%, 14% e 3,9% em G1, G2 e
GMEV, respectivamente) quanto ao nal dos seis meses de
tratamento (30,4%, 43,1% e 33,1% G1, G2 e GMEV).
Tabela 1 -Média e Desvio padrão dos parâmetros Antropométricos dos Pacientes do Estudo.
Grupos GMEV G1 G2
Medidas Inicial 6o mês Inicial 6o mês Inicial 6o mês
Peso (kg) 83,3 ± 1,3 80,1 ± 3,2 85,5 ± 1,4 77,5 ± 1,2* 95,7 ± 3,2 76,0 ± 3,4*
IMC (kg/m2) 30,7 ± 1,2 30,4 ± 4,9 31,0 ± 2,0 30,1 ± 5,0 35,7 ± 1,0 29,4 ± 8,0*
CA (cm) 97,0 ± 27 94,0 ± 18 99,0 ± 12 92,0 ± 22* 102 ± 33 89,0 ± 10*
Fonte: Elaborado pelos autores com dados da pesquisa.
GMEV: grupo com mudança de estilo de vida; G1: grupo tratado com 10 mg/dia de sibutramina; G2: grupo tratado com 20 mg/dia de sibutramina;
IMC: índice de massa corpórea; CA: circunferência abdominal.
* Estatisticamente diferente quando comparado o tempo de tratamento com o tempo inicial do estudo. (P<0,01, segundo teste de ANOVA, seguido de análise de Bonferroni).
Tabela 2 - Distribuição dos dados bioquímicos dos pacientes do estudo por grupo de tratamento.
Grupos
Dados Bioquímicos
GMEV G1 G2
Inicial 6o mês Inicial 6o mês Inicial 6o mês
GJ (mg/dL) 100 ± 12 95,0 ± 3,6 95,0 ± 2,4 81,0 ± 1,4* 105 ± 4,5 81,0 ± 1,6*
CT (mg/dL) 220 ± 30 190 ± 31 217,0 ± 39 146,0 ± 35* 214 ± 40 152,0 ± 2*
HDL (mg/dL) 35 ± 4,1 40 ± 6,7 32,0 ± 10 42,0 ± 5,0* 35 ± 1,8 49,0 ± 8,0*
AU (mg/dL) 7,8 ± 2,9 6,0 ± 4,1 7,9 ± 1,8 5,5 ± 3,0* 7,9 ± 1,0 4,5 ± 3,0*
Fonte: Elaborado pelos autores com dados da pesquisa
GMEV: grupo de mudança de estivo de vida; G1: grupo tratado com 10 mg de sibutramina; G2: grupo tratado com 20 mg de sibutramina.
GJ: glicemia de jejum; CT: colesterol total; HDL: lipoproteína de alta densidade; AU: ácido úrico.
* Estatisticamente diferente quando comparado o tempo de tratamento com o tempo inicial do estudo. (P< 0,02, segundo teste de ANOVA, seguido da análise de Bonferroni).
do HDL colesterol (31,2%, 40% e 14,2% em G1, G2
e GMEV) e redução do colesterol total (29,0%, 32,8%
e 13,7% em G1, G2 e GMEV). Por m, o ácido úrico
apresentou uma redução estatisticamente signicativa nos
DISCUSSÃO
O suporte farmacoterapêutico no tratamento da
obesidade, quando associado à reeducação alimentar e
atividade física, potencializa a redução e manutenção do
peso (Van Gaal et al., 1998). Contudo, em virtude dos
extensos efeitos colaterais que os agentes antiobesidade
apresentam, ou muitas vezes até o potencial de abuso,
a prescrição de agentes farmacológicos limitam-se ao
estabelecido na literatura. A exemplo, poucos estudos com
a sibutramina disponível na dose 20 mg buscaram avaliar
os potenciais efeitos terapêuticos do aumento da dose
em indivíduos com maior grau de obesidade. Um desses
estudos avaliou o uso da sibutramina em 1047 pacientes
nas doses de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, ou 30
mg/dia durante 6 meses, demonstrando a relação direta
entre a perda de peso e o aumento da dose (Bray et al.,
1999). Propositadamente, em função de a posologia e a
resposta clínica da sibutramina nas doses usuais estarem
bem estabelecidas em pacientes com obesidade, em nosso
trabalho diferenciamos o tratamento em voluntários com
IMC superior a 35 (grupo G2), os quais receberam aumento
da dose do fármaco.
Semelhante ao observado em nosso estudo, outros
autores demonstraram que o tratamento com sibutramina
possibilitou uma perda de peso aproximadamente 10 vezes
maior nas quatro primeiras semanas em relação ao grupo
tratado com placebo (Van Gaal et al., 1998; Dujovne et al.,
2001).
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O estudo LOSE Weight (Long-Term outcomes
of Sibutramine Effectiveness on Weight – Estudo de
ecácia e desfechos em longo prazo da sibutramina)
avaliou 588 pacientes obesos, designados aleatoriamente,
para participarem de um programa de perda de peso com
sibutramina durante 12 meses (Porter et al., 2004). A média
de perda de peso nos seis meses foi de 6,8 kg no grupo
medicado e de 3,1 kg no grupo controle (p< 0,001). Essa
perda foi mantida por 12 meses e reduções signicativas no
IMC, na gordura corporal e na circunferência abdominal
foram observadas no grupo que recebeu sibutramina
(Porter et al., 2004).
Embora vários trabalhos tenham comprovado a
ecácia da redução do peso corporal com a sibutramina, o
interesse atual tem se concentrado na redução da gordura
intra-abdominal. Em concordância com dados anteriores,
o nosso estudo também demonstrou uma redução
signicativa desse parâmetro nos indivíduos que tomaram
as doses de 10 mg/dia e de 20 mg/dia, visto que houve
redução da circunferência abdominal, condição que avalia
indiretamente a concentração de gordura intra-abdominal.
Uma meta-análise, que reuniu quatro estudos
controlados com sibutramina na dose de 10 a 30 mg/
dia, demonstrou uma troca favorável da distribuição de
gordura, sendo que os pacientes que usaram sibutramina
apresentaram uma acentuada redução da circunferência
abdominal e da gordura visceral, em comparação aos
usuários de placebo (Van Gaal et al, 1998). Segundo
outro estudo, com ressonância magnética e medida da
absorção de raios-X de energia dupla (Dexa), pacientes que
utilizaram 10 mg/dia de sibutramina e dieta hipocalórica
apresentaram maior redução de tecido gorduroso intra-
abdominal do que do adiposo subcutâneo (Kamel et al.,
2000). A densitometria (Dexa) também foi usada para medir
as mudanças de composição corporal em um estudo com
pacientes obesos, portadores de diabetes tipo 2. Após 12
semanas, reduções estatisticamente signicativas na massa
de tecido adiposo foram documentadas com sibutramina 15
mg e comparadas ao grupo placebo (Grifhts et al., 1995).
No estudo de Yip et al., 2001, a adiposidade
abdominal foi avaliada em relação à perda de peso com
sibutramina e dieta, por seis meses, em indivíduos com
obesidade visceral e central. Ao nal do estudo, houve uma
redução de 16% do peso corporal e de 23% da gordura
corporal total, dados esses comprovados com tomograa
computadorizada de abdomen. Isso demonstra que a perda
de peso com sibutramina ocorre em maior intensidade na
gordura visceral, a qual está envolvida com comorbidade
cardiovascular.
Além de proporcionar uma maior perda de peso,
o uso de sibutramina apresenta benefícios na redução
dos lipídeos séricos (Fujioka, 2002). Conforme ilustra a
Tabela 2, todos os grupos apresentaram melhora no perl
metabólico, sendo que essa mudança foi mais proeminente
no G2 quando comparada ao G1 e GMEV, com aumento do
HDL colesterol (31,2%, 40% e 14,2%, em G1, G2 e GMEV,
respectivamente) e redução signicativa do colesterol total
no primeiro mês de tratamento (11,2%, 14% e 4,9% em G1,
G2 e GMEV, respectivamente) e no sexto mês (29%, 32,8%
e 13,7 % em G1, G2 e GMEV, respectivamente).
Um estudo de 54 semanas de duração, com 389
indivíduos obesos sem diabetes tipo 2, demonstrou uma
melhora signicativa do perl lipídico devido a sibutramina
10 mg de acordo com Haunerv et al., (2004). Outro estudo
avaliou ecácia da sibutramina 10 mg e do orlistate em 100
mulheres obesas, demonstrando, além da redução do peso
no grupo sibutramina, uma ecácia superior na redução dos
parâmetros de colesterol total, LDL-c e elevação do HDL-c
(Gokcel et al., 2002). Em nosso estudo, foi observada uma
acentuada elevação do HDL-c e uma signicativa redução
dos níveis de colesterol total nos pacientes que usaram
sibutramina quando comparadas com as do GMEV.
Em concordância com estudos anteriores, o nosso
demonstrou uma redução estatisticamente signicativa
dos níveis plasmáticos de glicemia em pacientes
tratados farmacologicamente, com redução da glicemia
de jejum (14,8%, 22,9% e 5% em G1, G2 e GMEV,
respectivamente). Outras pesquisas também apresentaram
esses dados e o justicam pelo fato de a ação dos
metabólitos farmacologicamente ativos agirem diretamente
no músculo, facilitando o transporte da glicose mediado
pela insulina (Berke & Morden, 2001; Bailey et al., 2001;
Coutinho, 2009; Vettor et al., 2005).
Estudos recentes sugerem que o ácido úrico é um
fator de risco independente para eventos cardiovasculares
e sua redução pode ser promovida pela perda de peso,
melhorando a função renal pelo efeito uricosúrico e a
resistência à insulina (Athyros et al, 2004). Esses mesmos
estudos demonstraram redução signicativa do ácido úrico
promovida pelo uso da sibutramina quando comparados
ao controle não medicamentoso (Athyros et al., 2004).
Neste estudo, o ácido úrico apresentou uma redução
estatisticamente signicativa nos grupos G1 e G2 dos
indivíduos analisados, tanto no primeiro mês de observação
(10,2%, 14% e 3,9% em G1, G2 e GMEV, respectivamente)
quanto ao nal do sexto mês de tratamento (30,4%, 43,1% e
33,1% G1, G2 e GMEV, respectivamente), o que demonstra
a importância da mudança no estilo de vida e do papel
farmacológico na redução desse parâmetro metabólico.
Em um trabalho multicêntrico realizado em 16
países (Scout - Sibutramine Cardiovascular Outcomes
Trial) foi avaliado o efeito de 10 mg sibutramina sobre a
pressão arterial (Sharma et al., 2009); neste estudo foram
selecionados 10742 indivíduos com idade acima de 55 anos.
Todos apresentavam história de doença cardiovascular
ou diabetes tipo 2, com pelo menos outro fator de
comorbidade, como dislipidemia e hipertensão arterial.
Ao nal da sexta semana, os pacientes hipertensos que
não obtiveram perda de peso, ou até mesmo aqueles com
ganho de peso, apresentaram uma redução de 3,5 mmHg
na pressão sistólica e 1,5 mmHg na pressão diastólica
(Sharma et al., 2009). Não observamos nenhuma alteração
signicativa nos níveis pressóricos sistólicos e diastólicos
ou na frequência cardíaca dos voluntários em nosso estudo,
esse dado decorre do fato da não recomendação do uso
da sibutramina em pacientes hipertensos mal controlados
ou com arritmias cardíacas (Sharma, 2001; Hazenburg,
2000). Exceto essa exigência de exclusão, a sibutramina
apresentou um perl seguro de uso, uma vez que a
intolerância medicamentosa e a frequência e qualidade
das reações adversas observadas não foram signicativas
clinicamente.
Contudo, em janeiro do corrente ano, a Agência
Europeia de Medicamentos proibiu a venda da sibutramina,
163
Ecácia da Sibutramina no Tratamento da Obesidade
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2010;31(3):159-164
baseada nos resultados do estudo Scout, que evidenciou
um incremento de 16% de risco de complicações
cardiovasculares nos pacientes do estudo. Diante desse
episódio, a Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA)
decidiu restringir a venda da sibutramina no Brasil. Dessa
forma, a sua classicação passou da classe C1 (controle
especial comum) para classe B2 (controle especial).
Os resultados do presente estudo corroboram
com as evidências cientícas para a individualização
farmacológica da sibutramina em pacientes com IMC
superior a 35, favorecendo a perda mais efetiva de peso
aliada a mudança de estilo de vida, além de proporcionar
melhor perl metabólico pela redução da glicemia de jejum
e do colesterol total e aumento do HDL - colesterol.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos prossionais do Centro
de Especialidades Médicas em Aracaju/SE, ao Conselho
Nacional de Pesquisa (CNPq) e à Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado da Bahia (FAPESB) pelos relevantes
suportes às pesquisas realizadas pelo grupo. Os autores
ainda declaram não haver conitos de interesse cientíco
neste estudo.
ABSTRACT
Effects of sibutramine on weight reduction and
metabolic prole in obese individuals in a
brazilian population
The aim of this study is to assess the efcacy and safety
of an oral daily dose of 20 mg sibutramine in obese
volunteers (BMI > 35), in comparison with a dose of 10
mg/day and changed lifestyle in patients whose BMI is
less than 35. The testing and comparison were performed
over 24 weeks. The 54 volunteers were subjected to a
cross-sectional study in three observation groups: a
reference group without pharmacological treatment
(GMEV), a group with BMI < 35, treated with 10 mg
∕day sibutramine (G1), and another with BMI ≥ 35, on
a dose of 20 mg∕ day (G2). The variables assessed were
weight, abdominal circumference and metabolic prole.
The groups subjected to the drug treatments exhibited
greater weight losses (G1: -9.4% and G2: -20.6%)
than the group that took no drugs (GMEV: -3.9%).
The abdominal circumference was reduced by 7.1%,
12.8% and 3.1% in G1, G2 and GMEV, respectively.
Regarding the biochemical variables, there was a
reduction in fasting glucose levels (-14.8%, -22.9% and
-5% in G1, G2 and GMEV, respectively); an increase
in HDL cholesterol (+31.2%, +40% and +14.2% in G1,
G2 and GMEV, respectively) and a reduction in total
cholesterol (-29.0%, -32.8% and –13.7% in G1, G2 and
GMEV, respectively). The results of this study show
that sibutramine, in doses of 20 mg/ day, is a safe and
efcient drug for obesity treatment in patients whose
BMI exceeds 35.
Keywords: Sibutramine. Obesity. Abdominal
Circumference. Dyslipidemia. Diabetes Mellitus, Type 2.
Cyclobutanes.
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Efeito da sibutramina na redução do peso e no perfil metabólico em indivíduos obesos de uma população brasileira.pdf
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  • Article
    Background: Little is known about the effect of dyslipidemia on serum uric acid (SUA) levels, and less is known about the effect of statin treatment on them. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation study suggested that a mean atorvastatin dose of 24 mg/d achieves the National Cholesterol Educational Program treatment goals and significantly reduces morbidity and mortality in patients with coronary heart disease (CHD) in comparison to the usual care. Here, we report the time course of SUA levels in usual-care patients undertreated for their dyslipidemia (12% were administered statins) in comparison to structured-care patients treated with atorvastatin in the vast majority (98%). Methods: Mean on-study SUA levels (up to 48 months) were compared with those at baseline by using analyses of variance to assess differences over time within and between treatment groups. Cox multivariate analysis was used to investigate whether changes in SUA levels during the study were clinically relevant. Results: All patients had normal renal function at baseline; serum creatinine (SCr) levels less than 1.3 mg/dL (< 115 mu mol/L) and moderately elevated SUA levels (mean, 7.1 +/- 0.9 [SD] mg/dL [425 52 mu mol/L]; upper normal limit, 7.0 mg/dL [415 mu mol/L]). Usual-care patients (n = 800) showed an increase in SUA levels by 3.3% (P < 0.0001). Structured-care patients (n = 800) had an 8.2% reduction in SUA levels (P < 0.0001). In all patients not administered diuretics (n = 1,407), SUA level changes showed a positive correlation with changes in SCr levels (r = 0.82; P < 0.0001) and an inverse correlation with estimated glomerular filtration rate (r = -0.77; P < 0.0001). After adjustment for 19 predictors of all CHD-related events, Cox multivariate analysis involving backward stepwise logistic regression showed a hazard ratio (HR) of 0.89 (95% confidence interval [CI], 0.78 to 0.96; P = 0.03) with every 0.5-mg (30-mu mol/L) reduction in SUA level, an HR of 0.76 (95% Cl, 0.62 to 0.89; P = 0.001) with every 1-mg (60-mu mol/L) reduction, an HR of 1.14 (95% Cl, 1.03 to 1.27; P = 0.02) with every 0.5-mg increase, and an HR of 1.29 (95% Cl, 1.17 to 1.43; P = 0.001) with every 1-mg increase in SUA levels. Conclusion., Data suggest that SUA level is an independent predictor of CHD recurrent events. Atorvastatin treatment significantly reduces SUA levels in patients with CHD, thus offsetting an additional factor associated with CHD risk.
  • Article
    Full-text available
    Ancillary therapies for weight management, consisting mainly of diet and exercise programs that incorporate variable levels of lifestyle modification techniques, are frequently ineffective to achieve clinically meaningful weight loss and maintenance. Although pharmacological treatment of obesity is widely used in most countries, the number of available drugs is still very limited. The most widely used anti-obesity agents are sibutramine and orlistat, both available in clinical practice for about a decade. A large number of clinical trials have demonstrated that both agents are safe and well tolerated, with a level of efficacy in the moderate weight loss recommended by the most relevant clinical guidelines. Several studies have assessed the efficacy and safety of sibutramine and orlistat in adolescents and also for the treatment of some associated conditions in adults, including type 2 diabetes, polycystic ovary syndrome and binge eating disorder. The positive results of these studies suggest an expanding role for both agents, not only for the treatment of obesity, but also for associated conditions. After the efficacy of orlistat for the prevention of type 2 diabetes demonstrated in the XENDOS study, the results of SCOUT study are awaited for a better evaluation of sibutramine impact on cardiovascular outcomes.
  • Article
    To explore vital sign changes among patient subgroups during the 6-week lead-in period of the sibutramine cardiovascular outcomes (SCOUT) trial. SCOUT is an ongoing, double-blind, randomized, placebo-controlled outcome trial in overweight/obese patients at high risk of a cardiovascular event. During the 6-week lead-in period, 10,742 patients received sibutramine and weight management. Vital sign changes were assessed post hoc by initial blood pressure (mmHg) categorized as normal (<130/<85), high-normal (130 to <140/85 to <90) or hypertensive (>or=140/>or=90); weight change categories (weight gain/no weight change, >0 to 2.5% weight loss, >2.5 to 5% weight loss and >5% weight loss) and current antihypertensive medication class use (none, one, or two or more). To assess the impact of sibutramine on blood pressure and pulse rate, only patients (N = 10,025) who reported no change in the class of antihypertensive medication used and who did not report an increase in antihypertensive medication use were analysed. At entry, approximately 50% of patients were hypertensive and 26% were high-normal. In hypertensive patients, blood pressure changes (mmHg) decreased by median [5th, 95th percentile] of -6.5 systolic [-27.0, 8.0] and -2.0 diastolic [-15.0, 8.0] (p < 0.001). Hypertensive patients with no weight loss or with weight gain had median decreases of -3.5 systolic [-26.0, 10.0] and -1.5 diastolic [-16.0, 9.0] (p < 0.001). Normotensive patients had median increases of 1.5 systolic [-15.0, 19.5] and 1.0 diastolic [-10.5, 13.0] (p < 0.001) attenuated with increasing weight loss. Approximately 43% of patients initially categorized as hypertensive had a lower blood pressure category at end-point. Concomitant antihypertensive medication classes did not affect blood pressure reductions. Pulse rates were uniformly elevated (median 1-4 bpm, p < 0.001) across blood pressure and weight change categories. In hypertensive patients (>or=140/>or=90), blood pressure decreases were observed during 6-week treatment with sibutramine even when body weight was unchanged. In patients with normal blood pressure (<130/<85), weight loss of >5% induced decreases in systolic blood pressure; otherwise, small increases were observed. Small pulse rate increases were observed regardless of blood pressure or weight change status.
  • Article
    The medical effects of modest weight reduction (approximately 10% or less) in patients with obesity-associated medical complications were reviewed. The National Library of Medicine MEDLINE database and the Derwent RINGDOC database were searched to identify English language studies that examined the effects of weight loss in obese patients with serious medical complications commonly associated with obesity (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM or type II), hypertension, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and cardiovascular disease). Studies in which patients experienced approximately 10% or less weight reduction were selected for review. Studies indicated that, for obese patients with NIDDM, hypertension or hyperlipidemia, modest weight reduction appeared to improve glycemic control, reduce blood pressure, and reduce cholesterol levels, respectively. Modest weight reduction also appeared to increase longevity in obese individuals. In conclusion, a large proportion of obese individuals with NIDDM, hypertension, and hyperlipidemia experienced positive health benefits with modest weight loss. For patients who are unable to attain and maintain substantial weight reduction, modest weight loss should be recommended; even a small amount of weight loss appears to benefit a substantial subset of obese patients.
  • Article
    Controlled studies have shown that sibutramine produces dose-related weight loss when given in the range 5-30 mg per day, with optimal doses of 10 and 15 mg per day. Weight loss with sibutramine is 3-5 kg better than placebo at 24 weeks, and weight loss is maintained to 52 weeks at doses of 10 and 15 mg. By six months, 69% of patients treated with sibutramine 15 mg achieve a 5% or greater reduction in their baseline weight. The weight loss achieved with sibutramine was similar to that achieved with dexfenfluramine over 12 weeks (4.5 kg compared with 3.2 kg). Sibutramine-induced weight loss has been found to be accompanied by a significant reduction in waist/hip ratio, and decreases in plasma triglycerides, total cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol. There were also increases in high density lipoprotein (HDL) cholesterol. In patients with type II diabetes, sibutramine-induced weight loss was accompanied by a shift towards improved glycaemic control. In controlled studies, 84% of sibutramine-treated patients reported adverse events, compared with 71% of patients receiving placebo. The most frequently reported adverse events are related to pharmacological actions of sibutramine, and include dry mouth, decreased appetite, constipation and insomnia.
  • Article
    Visceral adiposity has a strong and independent association with obesity and its related co-morbidities, particularly metabolic complications such as cardiovascular disease and type II diabetes. Waist circumference and waist-to-hip ratio (WHR) are both secondary indicators of visceral obesity. This paper examines the effect of sibutramine, a new serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor, on weight reduction and changes in fat distribution. A meta-analysis of four long-term, placebo-controlled, double-blind studies showed significantly greater mean decreases in waist circumference in sibutramine-treated subjects compared with placebo (P < 0.001). Similar results were seen for WHR, with 15 mg sibutramine daily producing a significant reduction of 0.02 compared with placebo (P < 0.02). Changes in fat distribution have been examined using computerised tomography (CT) scans as part of the Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance (STORM). Preliminary results showed a mean weight loss from baseline of 11.2 +/- 6.3 kg after 6 months of 10 mg sibutramine treatment. Decreases in total abdominal fat (18%), total subcutaneous fat (17%) and total visceral fat (22%) were observed, and there was a significant increase in the subcutaneous-to-visceral fat ratio (P = 0.04). These changes in fat levels and distribution were associated with improvements in related risk factors such as fasting blood glucose and insulin levels, and blood pressure. In conclusion, sibutramine produces statistically and clinically significant decreases in waist circumference and WHR, and preferentially reduces visceral fat levels.
  • Article
    Sibutramine is an effective compound for the treatment of obesity, acting both on serotonergic and noradrenergic pathways. Animal studies have shown that sibutramine exerts its effect by enhancing satiety as well as by increasing thermogenesis. We tried to compare the acute thermogenic effect of a single 30-mg dose of sibutramine with placebo on basal energy expenditure (EE) and diet-induced thermogenesis. The study was randomized, double-blind, and placebo controlled. Eleven healthy, normal-weight men underwent 4 distinct treatment regimens separated by washout periods of 6-10 d. EE was measured by indirect calorimetry before and for 5.5 h after sibutramine or placebo administration with or without a 2.1-MJ breakfast. Visual analogue scales for assessment of appetite were completed hourly. Sibutramine caused a significant increase in EE above that for placebo (over 5.5 h) during both the fed (34%, 0.15 kJ/min) and fasted (183%, 0.20 kJ/min) states (P < 0.02) as well as during the last 3.5 h of this 5.5-h period and in the fed (87%, 0.26 kJ/min) and fasted (152%, 0.22 kJ/min) states, respectively (P < 0.01). The sibutramine-induced increase in EE was accompanied by an increase in plasma epinephrine (P < 0.01), heart rate (P < 0.001), blood pressure (P < 0.05), and plasma glucose (P < 0.02). About 25% of the increased heart rate with sibutramine could be explained by increased thermogenesis. Sibutramine increased satiety more than did placebo (5-h area under the curve, P < 0.05). Sibutramine caused a significant increase in both EE and satiety, which may both contribute to its weight-reducing properties.
  • Article
    Sibutramine is a weight control drug that inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine. In animals, it reduces food intake and increases thermogenesis and preliminary data in human beings showed weight loss. This paper reports a 24-week dose-ranging study to determine the effect of sibutramine on body weight of patients with obesity. Seven clinical centers screened 1463 patients with obesity and randomized 1047 to 24 weeks of treatment with 1 of 6 doses of sibutramine (1, 5, 10, 15, 20, or 30 mg) or placebo once daily. Six hundred eighty-three patients completed the study. A two-week placebo run-in period was used to initiate a standardized program of diet, physical activity, and lifestyle changes. Weight loss was dose-related and statistically significant vs. placebo (p<0.05) across all time-points for a 5 mg/day to 30 mg/day dosage of sibutramine. At week 24, percent weight loss from baseline for completers was: placebo, 1.2%; 1 mg, 2.7%; 5 mg, 3.9%; 10 mg, 6.1%; 15 mg, 7.4%; 20 mg, 8.8%; and 30 mg, 9.4%. Weight loss achieved at week 4 was predictive of weight loss achieved at week 24. Patients losing weight demonstrated an increase in serum high density lipoprotein cholesterol and reductions in serum triglycerides, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, and uric acid. Small mean increases in blood pressure and pulse rate (with considerable individual variability) were observed in patients treated with sibutramine. The most frequent adverse events were dry mouth, anorexia, and insomnia. Sibutramine administered once daily for 24 weeks in the weight loss phase of treatment for uncomplicated obesity produced dose-related weight loss and was well tolerated. Improvements in serum lipids and uric acid accompany sibutramine-induced weight loss. Most of the adverse events observed on sibutramine are related to its pharmacology, including small mean increases in blood pressure and heart rate.