Marfan syndrome: Clinical manifestations, pathophysiology and new outlook on drug therapy

Abstract

Marfan Syndrome (MFS) is a genetic disorder of the connective tissue with multisystemic manifestations, which typically involves the skeletal, cardiovascular and ocular systems. It is usually associated with fibrillin-1 (FBN1) gene mutations, an extracellular matrix protein, and its diagnosi requires the presence of several clinical criteria, called the Ghent criteria. Studies with animal models have helped understand some of the pathophysiologic mechanisms of the syndrome, and the core role of transforming growth factor, (TGF-beta) signalling pathways in these mutations. These findings created new therapeutic opportunities, like the use of losartan, known to have an antagonistic effect on TGF-beta. With the aging of this population, new clinical manifestations are expected, requiring close and continued MFS patient monitoring.

Full text

Recebido para publicação: Outubro de 2009 • Aceite para publicação: Fevereiro de 2010
Received for publication: October 2009 • Accepted for publication: February 2010
1021
ARTIGOS DE REVISÃO
Síndrome de Marfan: manifestações
clínicas, fisiopatologia e novas perspectivas
da terapêutica farmacológica [67]
ANA LEBREIRO*, ELISABETE MARTINS*, CRISTINA CRUZ*, JORGE ALMEIDA**, MARIA JÚLIA MACIEL*,
JOSÉ CARLOS CARDOSO*, CASSIANO ABREU LIMA*
Serviços de Cardiologia (*) e Cirurgia Torácica (**) do Hospital de S. João, Porto, Portugal
Rev Port Cardiol 2010; 29 (06): 1021-1036
RESUMO
A Síndrome de Marfan (SM) é uma doença
hereditária do tecido conjuntivo, com
manifestações multissistémicas, envolvendo
caracteristicamente os sistemas esquelético,
cardiovascular e ocular. Resulta de
mutações do gene da fibrilina-1 (FBN1),
uma proteína da matriz extra-celular e o seu
diagnóstico baseia-se num conjunto de
critérios clínicos, designados por critérios
de Ghent. Estudos em modelos animais têm
permitido o esclarecimento de mecanismos
fisiopatológicos da doença, e a descoberta
de que as vias de sinalização do factor de
crescimento e transformação ␤(TGF-␤) têm
um papel central nestas alterações, permitiu
explorar novas formas de abordagem
terapêutica, nomeadamente através de
fármacos já conhecidos na prática clínica,
como o losartan (que se sabe ter um efeito
antagonista do TGF-␤). À medida que esta
população envelhece, é de esperar o
aparecimento de novas manifestações a
reclamar um acompanhamento próximo e
continuado dos doentes com Síndrome de
Marfan.
Palavras-chave:
Síndrome de Marfan; Fisiopatologia; Manifestações
clínicas; Terapêutica farmacológica.
Marfan syndrome: clinical
manifestations, pathophysiology and
new outlook on drug therapy
ABSTRACT
Marfan Syndrome (MFS) is a genetic disor-
der of the connective tissue with multisys-
temic manifestations, which typically
involves the skeletal, cardiovascular and
ocular systems. It is usually associated with
fibrillin-1 (FBN1) gene mutations, an extra-
cellular matrix protein, and its diagnosis
requires the presence of several clinical cri-
teria, called the Ghent criteria. Studies with
animal models have helped understand
some of the pathophysiologic mechanisms of
the syndrome, and the core role of trans-
forming growth factor ‚ (TGF-␤) signalling
pathways in these mutations. These findings
created new therapeutic opportunities, like
the use of losartan, known to have an antag-
onistic effect on TGF-␤. With the aging of
this population, new clinical manifestations
are expected, requiring close and continued
MFS patient monitoring.
Key words
Marfan Syndrome; Pathophsiology; Clinical
manifestations; Drug therapy
2009-AR-128
Junho

INTRODUÇÃO - PERSPECTIVA
HISTÓRICA
Em 1896, Antoine-Bernard Marfan,
descreveu uma criança de 5 anos com
várias anomalias esqueléticas, realçando o
excessivo crescimento dos ossos longos(1).
Posteriormente, outras manifestações foram
sendo reconhecidas como parte integrante do
que hoje designamos como Síndrome de
Marfan (SM – Online Mendelian Inheritance
in Man [OMIM] 154700). Em 1955,
McKusick, integrou esta entidade, com um
padrão de hereditariedade autossómico domi-
nante(1), no grupo nosológico das doenças do
tecido conjuntivo(2).
Sendo a dissecção da aorta a principal
causa de mortalidade, a correcção cirúrgica,
em doentes com dilatação aórtica ou regurgi-
tação valvular progressivas, foi precocemente
considerada o tratamento de eleição(3).
Em 1971, o uso de bloqueadores-␤‚ foi re-
lacionado com a redução de risco de dis-
secção aórtica e esta terapêutica foi instituída
como tratamento profilático(4). Aliás, os blo-
queadores-␤‚ são, ainda hoje, o principal
grupo farmacológico utilizado no tratamento
da SM(5).
Dietz e colaboradores, em 1991, associa-
ram a síndrome à presença de mutações do
gene FBN1, que codifica a proteína fibrili-
na-1, da matriz extra-celular (MEC)(6). Um
outro gene, que codifica o receptor-2 do factor
de crescimento e transformação ␤(TGF␤R2),
foi identificado em 2004, por Mizuguchi e
colaboradores(7). As mutações no TGF␤R2 ori-
ginam um fenótipo sobreponível ao da SM
clássica, mas sem envolvimento ocular si-
gnificativo, designado hoje como SM tipo 2(8).
Mais recentemente, Neptune e colabora-
dores(9) demonstraram o envolvimento das
vias de sinalização do TGF␤na SM. O
aumento de sinalização via TGF␤parece
associar-se a excessiva proteólise da MEC,
nomeadamente através da estimulação da
produção de várias metaloproteinases (MMP).
O desequilíbrio entre MMP e os inibidores
tecidulares das metaloproteinases (TIMP)
INTRODUCTION – HISTORICAL
OUTLOOK
In 1896, Antoine-Bernard Marfan described
a 5-year old child with several skeletal dis-
orders, and focused particularly on the dispro-
portionate long bones(1). Later, other manifes-
tations were identified as part of what is today
known as Marfan Syndrome (MFS – Online
Mendelian Inheritance in Man [OMIM]
154700). In 1955, McKusick included this
disease with an autosomal dominant heredi-
tary pattern(1) in the nosological category of
connective tissue disorders(2).
Since the dissection of the aorta was the
main cause of mortality, surgery in patients
with dilated aorta or progressive valve regurgi-
tation was considered the elective treatment(3).
In 1971, ␤-blockers were found to reduce
the risk of aortic dissection, wherefore this
therapy was introduced as prophylactic treat-
ment(4). ␤-blockers are still the main drug cat-
egory used to treat MFS(5).
In 1991, Dietz et al. found a correlation
between the syndrome and mutations of the
FBN1 gene, which encodes fibrillin-1 protein
of the extra-cellular matrix (ECM)(6). Another
gene, encoding growth factor‚ ␤-receptor 2
(TGF␤R2), was identified in 2004 by
Mizuguchi et al(7). Mutations in TGF␤R2 origi-
nate classical MFS-related phenotypes, but
without significant ocular manifestation,
which is currently called type 2 MFS(8).
More recently, Neptune et al.(9) have shown
that TGF-␤‚ signalling also plays a role in
MFS. Increased TGF-␤‚ signalling is believed
to be associated with excessive proteolysis of
the ECM, namely by fostering production of
several metalloproteinases (MMP). The imbal-
ance between MMP and their tissue inhibitors
(TIMPs) is apparently involved in the patho-
genesis and development of abdominal and
thoracic aortic aneurysms(10-11). This brings
new insight into drug therapy for this genetic
disease, particularly using angiotensin II
receptor antagonists (ARA2)(12).
A study in which animal models with MFS
were used showed that therapy with a non-spe-
1022
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

parece estar envolvido na patogénese e
desenvolvimento de aneurismas da aorta
abdominal e torácica(10-11). Estas novas infor-
mações abrem novas perspectivas na tera-
pêutica farmacológica desta doença genética,
nomeadamente com recurso a antagonistas
dos receptores da angiotensina 2 (ARA2)(12).
Num estudo em modelos animais com SM,
a terapêutica com um inibidor inespecífico
das MMP, mostrou-se mais eficaz do que o
atenolol na prevenção da formação de
aneurismas da aorta torácica(13).
CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO
A SM tem uma distribuição geográfica
global, afectando igualmente ambos os sexos.
A incidência da síndrome “clássica” é de 2-3
casos por 10 000 indivíduos(14). Este valor
pode, no entanto, estar subestimado uma vez
que o espectro das manifestações clínicas é
muito variado e inclui características comum-
mente encontradas na população geral.
A SM envolve tipicamente os sistemas car-
diovascular, músculo-esquelético e os olhos,
mas pode também atingir o aparelho respira-
tório, o sistema nervoso central e a pele. O
diagnóstico depende assim da identificação
de um conjunto de critérios clínicos, revistos
em 1996, designados por critérios de Ghent.
Para que se estabeleça o diagnóstico de SM é
necessária a presença de um critério major em
pelo menos dois sistemas e envolvimento de
um terceiro; se houver história familiar/gené-
tica é necessária a presença de um critério
major num sistema e envolvimento de um
segundo sistema. (Tabela 1)1Numa revisão de
232 indivíduos, os critérios de Ghent per-
mitiram excluir o diagnóstico de SM em 63%
dos probandos e em 67% dos familiares. É im-
portante realçar, que estes critérios não se
aplicam a menores de 18 anos, dada a fre-
quente expressão incompleta da doença nas
crianças(15).
O carácter multissistémico desta entidade
requer uma abordagem multidisciplinar, que
deve incluir a avaliação por especialistas em
cardiologista, cirurgia cardiotorácica, ortope-
cific MMP blocker was more effective than
atenolol in preventing thoracic aortic aneurysms
from developing(13).
DIAGNOSTIC CRITERIA
MFS has a wide geographic distribution,
affecting both genders equally. The incidence
of the “classical” syndrome is 2-3 cases per
10 000 individuals(14). This figure may, howev-
er, be underestimated since the clinical mani-
festations have a very broad spectrum, which
includes common features found in the gener-
al population.
MFS typically involves cardiovascular,
muscle and skeletal and ocular systems,
although it can also affect the respiratory
tract, the central nervous system and the
skin. Consequently, the diagnosis relies on a
set of clinical criteria, also called the Ghent
criteria, which were reviewed in 1996. For
MFS to be established, at least one major cri-
terion in at least two systems must be present
and a third system involved; in case of fami-
ly/genetic history a major criterion must be
present in one system and a second system
must be involved. (Table 1)1 In a survey with
232 individuals, the syndrome was excluded
in 63% of the tested individuals and in 67%
of their relatives with the help of the Ghent
criteria. These criteria do not, however, apply
to patients below the age of 18, since the syn-
drome in children is often expressed incom-
pletely(15).
The multisystemic nature of this disease
calls for a multidisciplinary approach, by a
team from several areas including cardiology,
cardiothoracic surgery, orthopaedics, rheuma-
tology, ophthalmology and genetics.
CLINICAL MANIFESTATIONS
Cardiovascular manifestations
MFS is often associated with atrioventric-
ular valve prolapse and/or thickening. Mitral
valve changes are often the earliest manifesta-
tions(16) and, since they cause severe valvular 1023
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

1024
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????
SISTEMAS ENVOLVIDOS
Musculo-esquelético
Conjunto de pelo menos 4 dos seguintes constitui um critério major:
- Pectus carinatum
- Pectus excavatum, que necessite correcção cirúrgica
- Proporção segmento superior/inferior < 0.86, proporção comprimento do braço/altura > 1.05
- Sinal do punho e do polegar
- Escoliose > 20º ou espondilolistese
- Redução da extensão do cotovelo (< 170º)
- Deslocamento medial do maléolo interno, causando pés planus
- Protrusio acetabulae
Critérios minor:
- Pectus excavatum (sobretudo se assimétrico)
- Laxidez e hipermobilidade articular
- Palato arqueado, com aglomeração dos dentes
- Alterações faciais (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmia, retrognatia, fissuras palpebrais com inclinação inferior) Para que
se estabeleça envolvimento do sistema musculo-esquelético têm que estar presentes pelo menos duas alterações correspondentes a
critérios major, ou uma correspondente a critério major e duas correspondentes a critérios minor.
Olhos
Critérios major:
- Ectopia lentis
Critérios minor:
- Córnea plana
- Aumento do comprimento axial do globo
- Íris hipoplásica ou músculo ciliar hipoplásico, causando diminuição da miose.
Para que se estabeleça envolvimento do sistema ocular têm que estar presentes pelo menos duas alterações correspondentes a
critérios minor.
Sistema cardiovascular
Critérios major:
- Dilatação da aorta ascendente, com ou sem regurgitação aórtica, envolvendo pelo menos os Seios de Valsalva.
- Dissecção da aorta ascendente.
Critérios minor:
- Prolapso da válvula mitral, com ou sem regurgitação mitral.
- Dilatação da artéria pulmonar, na ausência de estenose pulmonar valvular ou periférica, ou de qualquer outra causa evidente, num
indivíduo com menos de 40 anos.
- Calcificação do anel da válvula mitral num indivíduo com menos de 40 anos.
- Dilatação ou dissecção da aorta torácica descendente ou abdominal num indivíduo com menos de 50 anos.
Para que se estabeleça envolvimento do sistema cardiovascular só tem que estar presente uma alteração correspondente a um
critério minor.
Aparelho respiratório
Critérios major: nenhum
Critérios minor:
- Pneumotorax espontâneo
- Bolhas apicais pulmonares
Para que se estabeleça envolvimento do sistema respiratório só tem que estar presente uma alteração correspondente a um critério
minor.
Pele
Critérios major: nenhum
Critérios minor:
- Estrias atróficas sem aumento de peso marcado, gravidez ou stress repetitivo
- hérnias recorrentes ou incisionais
Para que se estabeleça envolvimento da pele só tem que estar presente uma alteração correspondente a um critério minor.
Dura mater
Critérios major:
- Ectasia dural lombo-sagrada
Critérios minor: nenhum
História familiar / genética
Critérios major (qualquer um dos seguintes):
- Ter um progenitor, filho ou irmão, que cumpre os critérios de forma independente
- Presença da mutação no gene FBN1, que se saiba que é causadora de SM.
- Presença de um haplotipo FBN1, herdado pela descendência, que se sabe estar associado a um diagnóstico inequívoco de SM na
família.
Critérios minor: nenhum
Tabela 1 - Critérios de Ghent

1025
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????
SYSTEMS
Skeletal System
At least 4 of the following components comprising a major criterion:
- Pectus carinatum
- Pectus excavatum, requiring surgery
- Upper-to-lower segment ratio < 0.86 or arm span-to-height ratio > 1.05
- Wrist and thumb signs
- Scoliosis of > 20º or spondylolisthesis
- Reduced extension at the elbows (< 170º)
- Medial displacement of the medial malleolus causing, causing pes planus
- Protrusio acetabulae
Minor criteria:
- Pectus excavatum (specially if asymmetrical)
- Joint laxity and hypermobility
- Arched palate with crowding of teeth
- Facial appearance (dolichocephaly, malar hypoplasia, down-slanting palpebral fissures, retrognathia)
For skeletal system to be considered involved, at least 2 of the components comprising the major criterion or 1 component
comprising the major criterion plus 2 of the minor criteria must be present.
Ocular System
Major criteria:
- Ectopia lentis
Minor criteria:
- Flat cornea
- Increased axial length of globe
- Hypoplasic iris or hypoplastic ciliary muscle, causing decreased miosis.
For ocular system to be considered involved, at least 2 of the minor criteria must be present.
Cardiovascular System
Major criteria:
- Dilatation of the ascending aorta with or without aortic regurgitation and involving at least the sinuses of Valsalva.
- Dissection of the ascending aorta.
Minor criteria:
- Mitral valve prolapse with or without mitral valve regurgitation.
- Dilatation of the main pulmonary artery, in the absence of pulmonary valve or peripheral stenosis, or any other manifest cause in
an individual under 40 years.
- Calcification of mitral annulus in an individual under 40 years.
- Dilatation or dissection of the descending thoracic or abdominal aorta in an individual under 50 years.
For the cardiovascular system to be involved only one of the minor criteria must be present.
Pulmonary System
Major criteria: none
Minor criteria:
- Spontaneous pneumothorax
- Apical blebs
For the pulmonary system to be involved, one of the minor criteria must be present.
Skin
Major criteria: none
Minor criteria:
- Striae atrophicae (stretch marks) not associated with marked weight changes, pregnancy, or repetitive stress
- Recurrent or incisional herniae
For the skin to be involved, only one of the minor criteria must be present.
Dura mater
Major criteria:
- Lumbosacral dural ectasia
Minor criteria: none
Family/ genetic
Major criteria (any one of the following):
- Having parent, child, or sibling who meets these diagnostic criteria independently
- Presence of mutation in FBN1, known to cause Marfan syndrome.
- Presence of haplotype around FBN1inherited by descendent known to be associated with unequivocally diagnosed Marfan
syndrome in the family.
Minor criteria: none
Tabela 1 - Critérios de Ghent

dia, reumatologia, oftalmologia e genética.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Manifestações cardiovasculares
Na SM é frequente o espessamento e/ou
prolapso das válvulas auriculoventriculares.
As alterações da válvula mitral são muitas
vezes as manifestações mais precoces(16) e, ao
condicionarem insuficiência valvular grave,
constituem a principal causa de mortalidade
na infância(17). A disfunção da válvula aórtica
é habitualmente uma ocorrência tardia e é
interpretada como sendo secundária à dilata-
ção da raiz da aorta.
O diâmetro aórtico, medido ao nível dos
seios de Valsalva, pode ser avaliado por
ecocardiograma, angioTC ou angioressonância
e o valor obtido deve ser indexado à superfície
corporal e à idade do doente (1, 18). Dos exames
mencionados, embora o ecocardiograma seja o
mais utilizado, é também o menos preciso e
deve ter-se em conta que medições oblíquas
sobrestimam o diâmetro aórtico. Após uma
avaliação imagiológica basal, esta deve ser
repetida aos 6 meses, para quantificar a taxa
de progressão da dilatação, e se estável, a
avaliação deverá passar a ser realizada anual-
mente (19).
As alterações identificadas nas paredes
aneurismáticas da aorta de doentes com SM,
incluem: fragmentação das fibras elásticas
(elastólise) com desorganização da lâmina
elástica; degenerescência cística da média,
com acumulação de glicosaminoglicanos;
apoptose das células de músculo liso vascular
(CMLV); aumento da expressão de metalo-
proteinases da matriz extracelular; ausência
de infiltrado inflamatório. Ocorre uma
diminuição das ligações entre a lâmina elás-
tica e as CMLV e em condições de sobrecarga
hemodinâmica pode exacerbar-se esta anoma-
lia, registando-se um aumento da produção de
elementos da MEC(18).
Sabe-se ainda que a aorta é invulgarmente
rígida nos doentes com SM(20-21) e esta carac-
terística pode ser indirectamente avaliada por
ecocardiograma, através da quantificação da
velocidade da pressão de pulso. No entanto,
devido ao aumento da rigidez arterial com a
failure, they are the main cause of death in
children(17). Aortic valve dysfunction is gener-
ally a late event and is often seen as second-
ary to aortic root enlargement.
The diameter of the aorta, at the level of
the sinuses of Valsalva, can be measured
through ECG, angioTC or angioresonance; the
measurement should be indexed to body sur-
face area and age.1(1, 18). Of the exams men-
tioned above, the echocardiography, while the
most frequently used, is also the least precise
method and the fact that oblique measure-
ments overestimate the aorta’s diameter can-
not be ignored. Baseline imaging evaluation
should be repeated after 6 months to measure
the dilatation rate. If the progression rate sta-
bilises, the measurements can then be taken
annually(19).
The following are some of the changes iden-
tified in aortic aneurysm walls of patients with
MFS: fragmentation of elastic fibres (elastoly-
sis) with disruption of the elastic layer; medial
cystic degeneration, with glycosaminoglycan
concentration; vascular smooth muscle cell
(VSMC) apoptosis; increased extra-cellular
matrix metalloproteinase; absence of inflamma-
tory infiltrate. Elastic layer and VSMC correla-
tion is reduced and in case of haemodynamic
overload this disorder can deteriorate, and
ECM element production increases(18).
Furthermore, that the aorta of patients with
MFS is unusually stiffer is well established(20-21);
this feature may be indirectly assessed through
ECG, by measuring the BP. Since arterial stiff-
ness increases with age, however, values of
healthy adults and of patients with MFS large-
ly overlap(22). In children with atypical pheno-
types, these indices may be useful for diagno-
sis(23). The elasticity parameters may be used
in patient follow-up and greater distensibility
is a good prognostic factor(24-25).
The risk of aortic complications (rupture
and dissection) is significantly higher when
the aortic root diameter is larger than 5 cm,
and simultaneous elective root and aortic
valve replacement surgery is currently indi-
cated above this value (Bentall procedure)(26).
In special cases, such as rapid aortic dilata-
tion progression (over 1 cm annually), family
1026
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

idade, existe uma grande sobreposição de
valores entre adultos saudáveis e doentes com
SM(22). Em crianças com fenótipos atípicos
estes índices podem ser úteis na abordagem
diagnóstica(23). Os parâmetros da elasticidade
podem ainda ser utilizados no seguimento dos
doentes, sendo a presença de maior distensi-
bilidade, um factor de bom prognóstico(24-25).
O risco de complicações aórticas (ruptura e
dissecção) é significativamente maior quando
o diâmetro da raiz da aorta é superior a 5 cm,
motivo pelo qual está actualmente indicada a
realização de uma cirurgia electiva de subs-
tituição simultânea da raiz e válvula aórtica
(cirurgia de Bentall) a partir destes valores(26).
Situações especiais, como nos casos de rápida
progressão da dilatação aórtica (superior a 1
cm por ano), história familiar de dissecção da
aorta ou insuficiência aórtica moderada a
grave são também critérios a ter em conta e
que poderão antecipar a decisão cirúrgica(19).
Se não houver alterações valvulares signi-
ficativas, a substituição da raiz da aorta man-
tendo a válvula é uma alternativa aceitável,
com resultados a curto prazo sobreponíveis à
técnica de substituição total, mas com resul-
tados a longo prazo ainda por determinar(27-28).
Não está preconizada a avaliação seriada da
aorta descendente nos doentes com SM,
excepto se houver marcada dilatação ou dis-
secção aórtica a este nível ou se existirem an-
tecedentes de cirurgia na aorta ascendente(19).
Curiosamente, constata-se que a dissecção
da aorta é extremamente rara em crianças,
independentemente das dimensões do vaso(14,
19). Nos adultos, os dois principais factores de
risco para dissecção aórtica são o diâmetro
máximo da aorta e a presença de história
familiar de dissecção aórtica(14).
Mulheres com SM apresentam um maior
risco de dissecção aórtica durante a gravidez,
sobretudo se tiverem um diâmetro da raiz da
aorta superior a 4 cm no início da gravidez ou
se houver progressão da dilatação ao longo do
período gestacional. Os bloqueadores-␤‚ não
devem ser descontinuados neste período e a
gravidez deve ser planeada e acompanhada de
perto por especialistas em obstetrícia e car-
diologia(29).
history of aortic dissection or moderate to
severe aortic failure, these criteria should also
be weighed and can help precipitate the deci-
sion to operate(19). In the absence of significant
valvular changes, aortic root replacement
while preserving the valve is an acceptable
alternative, with better short-term results than
total replacement, although long-term results
still require assessing(27-28). Routine evaluation
of the descending aorta is not mandatory in
patients with MFS, except in cases of marked
aortic dilatation or dissection, or if there is a
history of surgery of the ascending aorta(19).
Interestingly, dissection of the aorta is
extremely rare in children, regardless of vessel
size(14, 19). Maximum aorta diameter and family
history of aortic dissection are the two core risk
factors of dissection of the aorta in adults(14).
Females with MFS run a higher risk of aor-
tic dissection during pregnancy, particularly if
the diameter of the aorta root is greater than 4
cm at the beginning of the pregnancy or if the
enlargement progresses throughout gestation.
The ␤-blockers should not be discontinued
during this period and the pregnancy should
be planned and monitored closely by obstetri-
cians and cardiologists(29).
Manifestations in other systems
Some skeletal abnormalities of MFS are
common to the population in general, for
instance joint laxity. Therefore, in this context
only several mutations combined enhances
the diagnostic specificity(1).1 Some of these
abnormalities, such as acetabular protrusion,
can be detected radiologically. Scoliosis
affects around 60% of patients and can
progress very rapidly during the growth phas-
es, which can cause severe deformities requir-
ing surgical repair(15).
Dural ectasia, described as the enlarge-
ment of the rachidian channel at the lum-
bosacral level, is present in 62 to 93% of
patients and can only be identified through
computed tomography and magnetic reso-
nance(1). The correlation between this muta-
tion and complaints of low-back pain is still
controversial(14).
Ectopia lentis affects around 60% of 1027
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

Manifestações em outros sistemas
Algumas das anomalias esqueléticas da
SM são comuns na população geral como, por
exemplo, a laxidez articular. Neste contexto,
só a presença de uma combinação de alte-
rações permite aumentar a especificidade dia-
gnóstica(1). A radiologia é útil para a detecção
de algumas anomalias, nomeadamente da
protrusão acetabular. A escoliose afecta cerca
de 60% dos doentes e pode ter uma evolução
rápida, nos surtos de crescimento, conduzindo
a deformidades graves que podem exigir
correcção cirúrgica(15).
A ectasia da dura mater, definida pelo
alargamento do canal raquidiano ao nível da
região lombo-sagrada, está presente em 62 a
93% dos doentes, estando a sua identificação
dependente da realização de tomografia
computorizada ou de ressonância magnética.1
A associação desta alteração a queixas álgicas
lombares permanece controversa(14).
A ectopia lentis afecta cerca de 60% dos
doentes e requer a avaliação por Oftalmologia.
O deslocamento do cristalino pode ser uni ou
bilateral e ocorrer em qualquer direcção,
embora tipicamente, seja um deslocamento
superior. O aumento do comprimento axial do
globo ocular, que conduz a miopia e uma
maior propensão para descolamento da retina é
outra das possíveis manifestações da SM. (1, 14)
O envolvimento pulmonar pode resultar das
alterações esqueléticas, como da deformação
grave do esterno ou da coluna vertebral, que po-
dem condicionar um padrão ventilatório res-
tritivo. As alterações do parênquima incluem o
desenvolvimento de bolhas (apicais) e pneu-
motórax espontâneo, algumas vezes recorrente(15).
Em doentes com SM, ao contrário de outras
doenças do tecido conjuntivo, as lesões
cutâneas não são usuais. A manifestação mais
comum, que afecta cerca de dois terços dos
doentes é o aparecimento de estrias atróficas
em locais não associados a distensão cutânea,
como nos ombros(14).
ALTERAÇÕES MOLECULARES
A SM tem, nos casos familiares, um padrão
de transmissão autossómico dominante. Mas
cerca de 25% dos casos, têm origem numa
mutação de novo (14-15).
patients and requires ophthalmologic assess-
ment. The displacement of the crystalline lens
is either unilateral or bilateral and may occur
in any direction, although posterior displace-
ment is more common. Increased axial length
of globe, which causes myopia and a greater
probability of retinal displacement occurring,
is another possible manifestation of MFS(1, 14).
Pulmonary manifestations may arise from
skeletal alterations, like severe sternal or
spinal deformities, which can cause a restric-
tive pattern of pulmonary function. Alterations
of the lung parenchyma include apical blebs
and spontaneous pneumothorax development,
sometimes recurrent(15).
Unlike other connective tissue diseases,
skin damage is not common in patients with
MFS. The most common manifestation -
affecting around two thirds of patients - is
atrophic stretch marks in unusual places, e.g.
shoulders(14).
MOLECULAR ALTERATIONS
In familiar cases, MFS displays autosomal
dominant transmission. However, around 25%
of the cases arise from de novo mutations(14-15).
Over 600 distinct mutations have been
described to date(30), most of which are mis-
sense-type and exclusive of each index-case
or family(16).
FBN1 gene mutation
The FBN1 gene, located on chromosome
15q21.1, encodes a glycoprotein - profibrillin-
1 - with around 350KDa, which becomes fib-
rillin-1 after processing. Fibrillin-1 is an
abundant component of extra-cellular
microfibrils. It is composed primarily of
repeated calcium binding epidermal growth
factor (cbEGF) like domains and 8-cysteine
residue domains, which are only found in the
latent fibrillins and TGFß-binding proteins(31).
The mutations found in patients with MFS are
normally located in the cbEGF units(16).
The most significant genotype-phenotype
correlation is found in neonatal MFS, which is
the most severe form of the syndrome; it man-
1028
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

Até ao momento foram descritas mais do
que 600 mutações distintas(30), sendo a grande
maioria do tipo missense e exclusivas para
cada caso-index ou família(16).
Mutações no gene FBN1
O gene FBN1, localizado no cromossoma
15q21.1, codifica uma glicoproteína, a profi-
brilina-1, com cerca de 350KDa e que após
processamento, se designa por fibrilina-1. A
fibrilina-1 é um componente abundante das mi-
crofibrilas extra-celulares. É constituída pri-
mariamente pela repetição de múltiplos
domínios homólogos do módulo de ligação ao
cálcio do factor de crescimento epidérmico
(cbEGF) e por domínios contendo oito resíduos
de cisteina, encontrados apenas nas fibrilinas e
nas proteínas latentes de ligação ao TGFß(31). As
mutações encontradas nos doentes com SM loca-
lizam-se habitualmente nas unidades cbEGF(16).
A associação genótipo-fenótipo mais forte
relaciona-se com a SM neonatal, que é a forma
mais grave da síndrome; manifesta-se logo
após o nascimento e conduz à morte nos pri-
meiros meses de vida, habitualmente por in-
suficiência cardíaca. Nesta situação as mu-
tações agrupam-se caracteristicamente nos
exões 24 a 32. No outro extremo da doença
referem-se casos de mutações missense nos
exões 1-10, que foram associados a ausência
de dilatação da aorta, e mutações localizadas
nos exões 59-65 associadas por sua vez a
manifestações cardiovasculares de apareci-
mento tardio e de menor gravidade(32).
As mutações que resultam em codões stop
prematuros estão menos associadas a ectopia
lentis e descolamento da retina do que as
mutações com substituição do resíduo de
cisteina nos domínios cbEGF(33).
A frequência com que são identificadas
mutações no gene FBN1 varia nos estudos pu-
blicados, entre 9 e 91%. A maior percentagem
de detecção ocorre em doentes que cumprem
os critérios de Ghent.(8, 34)
Os dados existentes até à data indicam
que, mesmo dentro da mesma família os indi-
víduos portadores de uma mesma mutação no
gene FBN1 podem ter apresentações clínicas
distintas.
ifests itself at birth and causes death in the
first few months of the newborn, normally due
to heart failure. Here the mutations occur typ-
ically in exons(24-32). On the other end of the
disease, some cases showed missense muta-
tions in exons 1-10, correlated with absence of
aorta enlargement, and mutations in exons 59-
65, in turn linked to late and minor cardiovas-
cular manifestations(32).
The mutations causing premature stop
codons are less associated with ectopia lentis
and retinal displacement than mutations
involving replacement of systeine residue in
cbEGF domains(33).
Published rates of identified FBN1 gene
mutations range from 9 to 91%. These muta-
tions are mostly detected in patients comply-
ing with the Ghent criteria(8, 34).
Existing data suggest that, even in the
same family, the individuals with the same
FBN1 gene mutation may manifest distinct
clinical signs.
Furthermore, FBN1 gene mutations are not
MFS specific, since they are associated with
other syndromes like lone ectopia lentis, the
MASS phenotype (myopia, mitral valve pro-
lapse, aortic root dilatation without dissection,
skin abnormalitties, skeletal involvement),
Shprintzen-Goldberg craniosynostosis syn-
drome, Furlong syndrome, and familial thoracic
aortic aneurysms and dissections (TAAD)(8, 35).
TGF␤R1 and TGF␤R2 gene mutations
Recently described Loeys-Dietz syndrome
includes some characteristics of the MFS, as
well as hypertelorism, bifid uvula and/or cleft
palate. In such cases, arterial tortuosity is
common, and causes occasional aneurysm and
dissection development with high risk of rup-
turing(36). The syndrome is caused by TGF␤R1
and TGF␤R2 gene mutations(35).
In the “classical” MFS-related phenotype,
but without significant ocular manifestations,
the type-2 MFS mentioned above, the muta-
tions take place in the TGF␤R2-encoding
gene(8).
The clinical manifestations of TGF␤R2
gene mutations (which take place in different 1029
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

As mutações do gene FBN1 também não são
específicas da SM, estando associadas a outras
síndromes como a ectopia lentis isolada, o
fenótipo MASS (myopia, mitral valve prolapse,
aortic root dilatation without dissection, skin
abnormalitties, skeletal involvement), síndrome
de craniossinostose Shprintzen Goldberg,
síndrome de Furlong, e a associação familiar de
aneurismas e dissecções da aorta torácica
(TAAD)(8, 35).
Mutações nos genes TGF␤R1 e TGF␤R2
Recentemente, foi descrita a síndrome de
Loeys-Dietz, que reúne algumas caracterís-
ticas semelhantes às da SM, mas com a
presença da hipertelorismo, úvula bífida e/ou
fenda palatina. Nestes casos a tortuosidade
arterial é generalizada, ocorrendo o desenvol-
vimento de aneurismas e dissecções disper-
sas, com risco elevado de ruptura(36). Esta sín-
drome deve-se a mutações nos genes TGF␤R1
e TGF␤R2(35).
No fenótipo sobreponível ao da SM “clás-
sica”, mas sem envolvimento ocular signi-
ficativo, designado por SM tipo 2 e já atrás re-
ferido, as mutações ocorrem no gene que
codifica o TGF␤R2(8).
As manifestações clínicas das mutações do
gene TGF␤R2 (que ocorrem em diferentes lo-
cais do gene) são também variáveis e associam-
-se, entre outras, a SM, a TAAD e à síndrome
Loeys-Dietz. Nesta última as alterações vascu-
lares parecem ser mais agressivas, e os doentes
morrem frequentemente em idades jovens, na
sequência de rupturas vasculares(8, 33, 37). A gra-
vidade do fenótipo vascular parece relacionar-
se, pelo menos em parte, com a localização da
mutação no gene TGF␤R2(33).
PATOGÉNESE DA SÍNDROME
DE MARFAN
Na origem da SM, pensou-se inicialmente
que estaria em causa uma perda de integri-
dade do tecido conjuntivo. As características
clínicas, por seu turno, nomeadamente o cres-
cimento ósseo excessivo, as anomalias cra-
parts of the gene) are also variable and are
MFS, TAAD and Loeys-Dietz syndrome-relat-
ed, among other. In Loeys-Dietz syndrome,
vascular changes are apparently more aggres-
sive, and patients often die at an early age
from vascular rupture(8, 33, 37). The severity of the
vascular phenotype is apparently correlated,
at least in part, with the place where the muta-
tion takes place on the TGF␤R2 gene(33).
PATHOGENESIS
OF MARFAN SYNDROME
Initially it was believed that loss of connec-
tive tissue integrity was at the root of MFS.
The clinical features, on the other hand,
namely rapid bone growth, craniofacial abnor-
malities and valve and pulmonary mutations,
suggested rather mutation in the cell mecha-
nisms of the morphogenesis(38).
Several animal models of the disease were
developed, thereby outlining other functions
of the microfibrils, besides their structural
role, namely TGF␤signalling(31, 39).
Increased TGF‚ signalling
With the purpose of clarifying the mecha-
nisms which make MFS patients more prone to
developing spontaneous emphysema and pneu-
mothorax, Neptune et al. studied Fibrillin-1 de-
ficient mice: Fbn1 and Fbn1 These
authors saw that the first group of mice died 7-
10 days after birth from aortic dissection and
rupture and the second group showed - in the
immediate post-natal period - mutations of the
distal alveolar septation, which later progressed
to destructive emphysema. The authors con-
cluded from the histological lung analysis that
the mutations were due to tissue growth dis-
turbances and not destruction. The hypothesis
that the loss of microfibrils could diminish the
sequestration of latent TGF␤complexes, thus
making this cytokine more accessible to acti-
vation, was corroborated by the increased
immunoreactivity of active TGF␤in the lung
tissue of the mice. Anti-TGF␤antibody
administered managed to reduce significantly
1030
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????
mg /mg
+/mg

niofaciais e as alterações valvulares e pulmo-
nares, sugeriam mais a presença de uma
alteração dos mecanismos celulares envolvidos
na morfogénese(38).
Foram desenvolvidos vários modelos ani-
mais da doença, que permitiram a demonstra-
ção de outras funções das microfibrilas, para
além do seu papel estrutural, nomeadamente
na modulação da sinalização pelo TGF␤(31, 39).
O aumento da sinalização do TGF␤
Com o objectivo de esclarecer os meca-
nismos que predispõem os doentes com SM ao
desenvolvimento de enfisema e pneumotórax
espontâneo, Neptune e colaboradores estuda-
ram ratinhos deficientes em fibrilina-1:
Fbn1 e Fbn1 . Estes autores verifica-
ram que os primeiros morriam 7-10 dias após
o nascimento, por dissecção e ruptura aórtica
e os segundos, exibiam no período pós-natal
imediato, alterações da septação alveolar
distal que evoluíam posteriormente para
enfisema destrutivo. Da análise histológica
dos pulmões, os autores concluíram que as
alterações eram devidas a uma perturbação no
desenvolvimento tecidular e não à sua des-
truição. A hipótese colocada de que a perda
de microfibrilas poderia condicionar o
sequestro de complexos latentes de TGF␤,
tornando esta citocina mais acessível à
activação, foi corroborada pelo aumento da
imunorreactividade da forma activa de TGF␤,
no tecido pulmonar dos ratinhos. Também a
utilização de um anticorpo anti-TGF␤, foi
capaz de reduzir significativamente a apo-
ptose das células epiteliais pulmonares nos
animais deficientes em fibrilina-1(9).
Mais recentemente, num estudo em ani-
mais heterozigóticos para uma mutação do ge-
ne Fbn1, foi possível demonstrar a associação
entre o aumento da sinalização do TGF␤‚ e o
desenvolvimento de aneurismas da aorta.
Neste estudo, conhecendo o papel do losartan
como antagonista do TGF␤, foram comparados
os efeitos deste fármaco com os do propranolol
após seis meses de tratamento. Apenas no
grupo tratado com losartan a espessura e a ar-
quitectura da parede arterial, foram sobrepo-
níveis às do grupo de controlo (ratinhos nor-
mais). O grupo tratado com propanolol de-
monstrou uma dilatação aórtica inferior ao
grupo não tratado, mas superior ao grupo de
the apoptosis of the pulmonary epithelial cells
in fibrilina-1 deficient animals(9).
More recently, in a study on Fbn1 gene
mutation using heterozygote animals, it was
possible to show the correlation between
increased TGF␤signalling and development
of aortic aneurysm. Once familiar with the
function of losartan as a TGF␤blocker, the
authors of the study compared the effects of
this drug with that of propranolol at six months
of treatment. Only in the losartan group did
artery wall thickness and architecture perform
better than in the control group (normal mice).
The aorta dilated less in the propanolol group
than aortic dilatation in the untreated group,
albeit more dilatation was shown in the group
of mice without mutation(12).
In view of these results, it is currently con-
sidered that the TGF␤‚ signal translation path-
way activation may be one of the core mecha-
nisms of MFS pathogenesis, namely through
metalloproteinase (MMPs) activation(10), which
promotes ECM proteolysis.
Metalloproteinase activation
MMPs are a large enzyme family that
process and break down several extra-cellular
substrates, such as collagen and elastin, and
are regulated by four tissue inhibitors
(TIMP)(40).
Progressive remodelling of the artery wall in
patients with MFS is apparently correlated with
increased MMP-2 and -9 activity, thus fostering
ECM proteolysis. However, perhaps because the
histological samples only translate the events in
one section of the aneurysm, in a specific phase
of its development, the results obtained have not
been homogeneous(11, 41).
Several studies showed MMP/TIMP mis-
match in samples of aneurysm tissue of the
aorta. There is an apparent correlation between
predominant type of MMP and the stage of
progress of the aneurysm. For example, MMP-
2 show high levels when the aneurysms are
small, while MMP-9 is high in larger
aneurysms or before rupture(42). Several groups
have researched the link between MMP plasma
levels and the risk of vascular disease progress-
ing, and its value in monitoring the therapeutic 1031
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????
mg /mg
+/mg

ratinhos sem a mutação(12).
Face a estes resultados, considera-se
actualmente que a activação da via de tradu-
ção do sinal do TGF␤pode ser um dos prin-
cipais mecanismos envolvidos na patogenia
da SM, nomeadamente através da activação de
metaloproteinases (MMPs)(10), as quais promo-
vem a proteólise da MEC.
A activação das metaloproteinases
As MMPs constituem uma grande família de
enzimas que processam e degradam inúmeros
substratos extracelulares, como o colagénio e a
elastina, e são reguladas por quatro inibidores
tecidulares (TIMP)(40).
A remodelagem progressiva da parede
arterial nos doentes com SM, parece associar-
-se a um aumento da actividade das MMP-2 e -
9, favorecendo a proteólise da MEC, no entan-
to, talvez porque as amostras histológicas
traduzam apenas os eventos numa determinada
porção do aneurisma, numa fase específica do
seu desenvolvimento, os resultados obtidos não
têm sido homogéneos(11, 41).
Vários estudos mostraram a existência de
desequilíbrio entre a razão MMP/TIMP em
amostras de tecido aneurismático da aorta. O
tipo de MMP predominantemente presente
parece correlacionar-se com o estadio de
desenvolvimento do aneurisma. Por exemplo, a
MMP-2 é expressa em níveis elevados quando
os aneurismas têm pequenas dimensões,
enquanto a MMP-9 se encontra elevada nos
casos de aneurismas de maiores dimensões ou
em risco de ruptura(42). Vários grupos têm inves-
tigado a relação entre os níveis plasmáticos das
MMP e o risco de progressão da doença vascu-
lar, bem como o seu valor na monitorização do
sucesso terapêutico após a exclusão cirúrgica
ou endovascular de aneurismas aórticos(43-46).
NOVAS PERSPECTIVAS DA
TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA
Os bloqueadores ␤-adrenérgicos
Actualmente, o uso generalizado dos
bloqueadores ß nos doentes com SM baseia-se
em resultados provenientes de pequenos es-
tudos, que demonstraram uma diminuição da
success after surgical or endovascular exclu-
sion of aortic aneurysm(43-46).
NEW OUTLOOK OF DRUG THERAPY
␤-adrenergic blockers
Currently the widespread use of ß-blockers
in patients with MFS arise from the findings of
small studies, which indicated lower aortic
dilatation rate in patients who were treated with
this drug(5, 47). The results, however, have not col-
lected a consensus opinion(48) and a recent met-
analysis has not successfully proven the clear,
long-term efficacy of ß-blocker therapy(49).
Angiotensin-converting enzyme
inhibitors (ACEls)
In a study comparing enalapril versus pro-
pranolol or atenolol, ACEI treatment resulted
in improved distensibility of the aorta associ-
ated with a lower rate of aortic dilatation(50).
These findings were confirmed by another
study, in which patients previously medicated
with a ␤-blocker were also treated with
perindopril. In this group the aortic dilatation
rate also dropped significantly(51).
ACEIs can act by raising bradykinin blood
concentration, consequently producing a
vasodilatory effect and reducing aortic wall
rigidity, or otherwise reducing VSMC apopto-
sis, mediated by AT2 receptor activation(50-52).
Angiotensin receptor blockers
In view of TGFß involvement in the
pathogenesis of MFS, a study with an animal
model with this syndrome(12) showed that the
use of losartan versus propranolol preserved
the structure and size of the aorta and corre-
lated with a drop in TGF␤signalling path-
ways, independently of decreased blood
pressure and heart rate. There is a study in
progress involving young individuals with
MFS, which compares atenolol to losartan(53),
while a retrospective analysis of a group of
children with rapidly evolving cardiovascu-
lar disease, who were treated with ARA2
(most of whom with losartan) showed a drop
in the rate of aortic dilatation in these
patients, versus the group treated only with
␤-blockers(54).
1032
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

taxa de dilatação aórtica nos doentes tratados
com estes fármacos(5, 47), contudo os resultados
não têm sido consensuais(48) e uma metanálise
recente não encontra mesmo dados que de-
monstrem uma eficácia clara, a longo prazo, da
terapêutica com bloqueadores ß(49).
Os inibidores da enzima de conversão da
angiotensina II (iECA)
Num estudo que comparou o uso de enala-
pril versus propranolol ou atenolol, o trata-
mento com iECA conduziu a uma melhoria
da distensibilidade aórtica associada a uma
menor taxa de dilatação aórtica(50). Estes
dados foram reforçados com um outro
trabalho em que, doentes previamente medi-
cados com bloqueador ß, foram adicional-
mente tratados com perindopril, tendo-se de-
monstrado também neste grupo uma redução
significativa da taxa de dilatação aórtica(51).
Os iECA poderão actuar aumentando a
concentração da bradicinina em circulação,
com consequente vasodilatação e redução da
rigidez da parede aórtica, ou então reduzindo
a apoptose das CMLV, mediada pela activação
dos receptores AT2(50-52).
Os antagonistas dos receptores
da angiotensina 2 (ARA2)
Face ao envolvimento do TGFß na
patogénese da SM, um estudo num modelo
animal desta síndrome(12), demonstrou que o
uso de losartan, comparativamente com o pro-
pranolol, preservou a estrutura e dimensões
aórticas e se associou a uma diminuição das
vias de sinalização do TGFß, um efeito que foi
independente da redução da tensão arterial e
da frequência cardíaca. Um estudo em jovens
com SM comparando atenolol com losartan está
a decorrer(53) e uma análise retrospectiva de um
pequeno grupo de crianças que apresentavam
uma rápida evolução da doença cardiovascular,
a quem foi introduzida terapêutica com ARA2
(a maioria dos casos com losartan), demonstrou
uma diminuição da taxa de dilatação aórtica
nestes doentes, face ao grupo que manteve
apenas o tratamento com bloqueadores ␤(54).
Os inibidores das metaloproteinases
Com o objectivo de estabilizar a doença
Metalloproteinase blockers
In view of stabilising the aneurysmal dis-
ease and preventing future enlargement, while
postponing or even avoiding the need for sur-
gery, other MMP-inhibitor substances have
been researched. By using mechanisms differ-
ent to the ones which lend it antibiotic activity,
doxycycline possesses non-specific inhibitory
effects on various MMPs, specifically decreas-
ing MMP-2 and -9 activity. An animal study
using models with MFS compared the efficacy
of doxycycline versus atenolol treatment in tho-
racic aortic aneurism. Doxycycline showed
greater efficacy than atenolol in preventing
aneurysm development, by preserving the
integrity of the elastic fibres, normalising
vasoactive function and eliminating TGF␤acti-
vation. A randomised multicentric survey com-
paring doxycycline, losartan and ␤-blocker
therapy may help to establish optimal long-
term treatment for MFS patients(13).
CONCLUSION
Currently, the diagnosis of MFS is based on
clinical criteria that require multidisciplinary
assessment.
As the life-expectancy of MFS patients
increases close monitoring of new clinical
manifestations is paramount as this popula-
tion grows older.
Recent progress in molecular diagnosis
and improved understanding of the patho-
physiological mechanisms involved in pheno-
typic mutations have shed light on new forms
of therapy.
1033
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

aneurismática e prevenir expansão futura,
atrasando ou mesmo evitando a necessidade
de intervenção cirúrgica têm sido investigadas
outras substâncias com actividade inibitória
sobre as MMP. A doxiciclina, através de me-
canismos distintos dos que lhe conferem acti-
vidade antibiótica, é um inibidor inespecífico
das MMP, com actividade inibitória máxima
sobre as MMP-2 e -9. Um estudo em modelos
animais com SM comparou a eficácia do tra-
tamento com doxiciclina versus atenolol, rela-
tivamente ao desenvolvimento de aneurismas
da aorta torácica. A doxiciclina mostrou-se
mais eficaz do que o atenolol na prevenção da
formação de aneurismas, preservando a inte-
gridade das fibras elásticas, normalizando a
função vasomotora e suprimindo a activação
do TGF␤. Um estudo randomizado, multicên-
trico, comparando a terapêutica com doxici-
clina, losartan e bloqueadores-␤, poderá
ajudar a definir o tratamento óptimo, a longo
prazo, dos doentes com SM(13).
CONCLUSÃO
Actualmente, o diagnóstico da SM assenta
em critérios clínicos, que requerem a avalia-
ção por uma equipa multidisciplinar.
O aumento da esperança de vida dos doen-
tes com SM deve manter-nos alerta para o
aparecimento de novas manifestações clínicas
à medida que esta população envelhece.
Os avanços recentes no diagnóstico mole-
cular e o entendimento dos mecanismos fisio-
patológicos implicados no desenvolvimento
das alterações fenotípicas têm permitido
encarar com entusiasmo novas formas de
abordagem terapêutica.
Pedido de Separatas
Address for reprints
Ana Lebreiro
Serviço de Cardiologia do Hospital de S. João.
Alameda Prof. Hernâni Monteiro. 4200-319
Porto. Portugal.
Fax: 225503015;
Telefone: 966895567;
e-mail: ana.lebreiro@gmail.com
1034
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????
BIBLIOGRAFIA / REFERENCES
1. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC,
Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan
syndrome. Am J Med Genet 1996;62:417-26.
2. Mc KV. The cardiovascular aspects of Marfan's syndrome: a
heritable disorder of connective tissue. Circulation
1955;11:321-42.
3. Jortner R, Shahin W, Eshkol D, Gueron M, Levy MJ.
Cardiovascular manifestations and surgery for Marfan's
syndrome. Dis Chest 1969;56:24-30.
4. Halpern BL, Char F, Murdoch JL, Horton WB, McKusick
VA. A prospectus on the prevention of aortic rupture in the
Marfan syndrome with data on survivorship without treatment.
Johns Hopkins Med J 1971;129:123-9.
5. Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression
of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-
adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med
1994;330:1335-41.
6. Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F. Recent progress
towards a molecular understanding of Marfan syndrome. Am J
Med Genet C Semin Med Genet 2005;139C:4-9.
7. Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, et al.
Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat
Genet 2004;36:855-60.
8. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in genetics of
Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum
Genet 2007;52:1-12.

9. Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, et al.
Dysregulation of TGF-beta activation contributes to
pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet 2003;33:407-11.
10. Jones JA, Spinale FG, Ikonomidis JS. Transforming growth
factor-beta signaling in thoracic aortic aneurysm development:
a paradox in pathogenesis. J Vasc Res 2009;46:119-37.
11. Ikonomidis JS, Jones JA, Barbour JR, et al. Expression of
matrix metalloproteinases and endogenous inhibitors within
ascending aortic aneurysMFS of patients with Marfan
syndrome. Circulation 2006;114:I365-70.
12. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1
antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of
Marfan syndrome. Science 2006;312:117-21.
13. Chung AW, Yang HH, RadoMFSki MW, van Breemen C.
Long-term doxycycline is more effective than atenolol to
prevent thoracic aortic aneurysm in marfan syndrome through
the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and -9. Circ Res
2008;102:e73-85.
14. Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet
2005;366:1965-76.
15. Dean JC. Marfan syndrome: clinical diagnosis and
management. Eur J Hum Genet 2007;15:724-33.
16. Robinson PN, BooMFS P. The molecular pathogenesis of
the Marfan syndrome. Cell Mol Life Sci 2001;58:1698-707.
17. Sisk HE, Zahka KG, Pyeritz RE. The Marfan syndrome in
early childhood: analysis of 15 patients diagnosed at less than
4 years of age. Am J Cardiol 1983;52:353-8.
18. Rozendaal L, Groenink M, Naeff MFS, et al. Marfan
syndrome in children and adolescents: an adjusted nomogram
for screening aortic root dilatation. Heart 1998;79:69-72.
19. Milewicz DM, Dietz HC, Miller DC. Treatment of aortic
disease in patients with Marfan syndrome. Circulation
2005;111:e150-7.
20. Nataatmadja M, West J, West M. Overexpression of
transforming growth factor-beta is associated with increased
hyaluronan content and impairment of repair in Marfan
syndrome aortic aneurysm. Circulation 2006;114:I371-7.
21. Vitarelli A, Conde Y, Cimino E, et al. Aortic wall
mechanics in the Marfan syndrome assessed by
transesophageal tissue Doppler echocardiography. Am J
Cardiol 2006;97:571-7.
22. Sandor GG, Hishitani T, Petty RE, et al. A novel Doppler
echocardiographic method of measuring the biophysical
properties of the aorta in pediatric patients. J Am Soc
Echocardiogr 2003;16:745-50.
23. Bradley TJ, Potts JE, Potts MT, DeSouza AM, Sandor GG.
Echocardiographic Doppler assessment of the biophysical
properties of the aorta in pediatric patients with the Marfan
syndrome. Am J Cardiol 2005;96:1317-21.
24. Bunton TE, Biery NJ, Myers L, Gayraud B, Ramirez F,
Dietz HC. Phenotypic alteration of vascular smooth muscle
cells precedes elastolysis in a mouse model of Marfan
syndrome. Circ Res 2001;88:37-43.
25. Baumgartner D, Baumgartner C, Schermer E, et al.
Different patterns of aortic wall elasticity in patients with
Marfan syndrome: a noninvasive follow-up study. J Thorac
Cardiovasc Surg 2006;132:811-9.
26. Elefteriades JA. Natural history of thoracic aortic
aneurysMFS: indications for surgery, and surgical versus
nonsurgical risks. Ann Thorac Surg 2002;74:S1877-80;
discussion S92-8.
27. David TE, Feindel CM. An aortic valve-sparing operation
for patients with aortic incompetence and aneurysm of the
ascending aorta. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:617-21;
discussion 22.
28. Birks EJ, Webb C, Child A, Radley-Smith R, Yacoub MH.
Early and long-term results of a valve-sparing operation for
Marfan syndrome. Circulation 1999;100:II29-35.
29. Expert consensus document on management of
cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J
2003;24:761-81.
30. Beroud C, Collod-Beroud G, Boileau C, Soussi T, Junien C.
UMD (Universal mutation database): a generic software to
build and analyze locus-specific databases. Hum Mutat
2000;15:86-94.
31. Ramirez F, Sakai LY, Rifkin DB, Dietz HC. Extracellular
microfibrils in development and disease. Cell Mol Life Sci
2007;64:2437-46.
32. Robinson PN, BooMFS P, Katzke S, et al. Mutations of
FBN1 and genotype-phenotype correlations in Marfan
syndrome and related fibrillinopathies. Hum Mutat
2002;20:153-61.
33. Waldmuller S, Muller M, Warnecke H, et al. Genetic
testing in patients with aortic aneurysMFS/dissections: a novel
genotype/phenotype correlation? Eur J Cardiothorac Surg
2007;31:970-5.
34. Matyas G, Alonso S, Patrignani A, et al. Large genomic
fibrillin-1 (FBN1) gene deletions provide evidence for true
haploinsufficiency in Marfan syndrome. Hum Genet
2007;122:23-32.
35. Summers KM, West JA, Peterson MM, Stark D, McGill JJ,
West MJ. Challenges in the diagnosis of Marfan syndrome.
Med J Aust 2006;184:627-31.
36. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, et al. Aneurysm
syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N
Engl J Med 2006;355:788-98.
37. Johnson PT, Chen JK, Loeys BL, Dietz HC, Fishman EK.
Loeys-Dietz syndrome: MDCT angiography findings. AJR Am
J Roentgenol 2007;189:W29-35.
38. Ramirez F, Dietz HC. Fibrillin-rich microfibrils: Structural
determinants of morphogenetic and homeostatic events. J Cell
Physiol 2007;213:326-30. 1035
Ana Lebreiro, et al.
Rev Port Cardiol 2010; 29: 1021-1036
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????

39. Chaudhry SS, Cain SA, Morgan A, Dallas SL, Shuttleworth
CA, Kielty CM. Fibrillin-1 regulates the bioavailability of
TGFbeta1. J Cell Biol 2007;176:355-67.
40. Baker AH, Edwards DR, Murphy G. Metalloproteinase
inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. J
Cell Sci 2002;115:3719-27.
41. Chung AW, Au Yeung K, Sandor GG, Judge DP, Dietz HC,
van Breemen C. Loss of elastic fiber integrity and reduction of
vascular smooth muscle contraction resulting from the
upregulated activities of matrix metalloproteinase-2 and -9 in
the thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome. Circ Res
2007;101:512-22.
42. Aziz F, Kuivaniemi H. Role of matrix metalloproteinase
inhibitors in preventing abdominal aortic aneurysm. Ann Vasc
Surg 2007;21:392-401.
43. Lindholt JS, Vammen S, Fasting H, Henneberg EW,
Heickendorff L. The plasma level of matrix metalloproteinase
9 may predict the natural history of small abdominal aortic
aneurysMFS. A preliminary study. Eur J Vasc Endovasc Surg
2000;20:281-5.
44. Monaco M, Stassano P, Di Tommaso L, Iannelli G.
Response of plasma matrix metalloproteinases and tissue
inhibitor of metalloproteinases to stent-graft surgery for
descending thoracic aortic aneurysMFS. J Thorac Cardiovasc
Surg 2007;134:925-31.
45. Lorelli DR, Jean-Claude JM, Fox CJ, et al. Response of
plasma matrix metalloproteinase-9 to conventional abdominal
aortic aneurysm repair or endovascular exclusion: implications
for endoleak. J Vasc Surg 2002;35:916-22.
46. Sangiorgi G, D'Averio R, Mauriello A, et al. Plasma levels
of metalloproteinases-3 and -9 as markers of successful
abdominal aortic aneurysm exclusion after endovascular graft
treatment. Circulation 2001;104:I288-95.
47. Rossi-Foulkes R, Roman MJ, Rosen SE, et al. Phenotypic
features and impact of beta blocker or calcium antagonist
therapy on aortic lumen size in the Marfan syndrome. Am J
Cardiol 1999;83:1364-8.
48. Selamet Tierney ES, Feingold B, Printz BF, et al. Beta-
blocker therapy does not alter the rate of aortic root dilation in
pediatric patients with Marfan syndrome. J Pediatr
2007;150:77-82.
49. Gersony DR, McClaughlin MA, Jin Z, Gersony WM. The
effect of beta-blocker therapy on clinical outcome in patients
with Marfan's syndrome: a meta-analysis. Int J Cardiol
2007;114:303-8.
50. Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Usefulness of
enalapril versus propranolol or atenolol for prevention of aortic
dilation in patients with the Marfan syndrome. Am J Cardiol
2005;95:1125-7.
51. Ahimastos AA, Aggarwal A, D'Orsa KM, et al. Effect of
perindopril on large artery stiffness and aortic root diameter in
patients with Marfan syndrome: a randomized controlled trial.
JAMA 2007;298:1539-47.
52. Nagashima H, Sakomura Y, Aoka Y, et al. Angiotensin II
type 2 receptor mediates vascular smooth muscle cell
apoptosis in cystic medial degeneration associated with
Marfan's syndrome. Circulation 2001;104:I282-7.
53. Lacro RV, Dietz HC, Wruck LM, et al. Rationale and
design of a randomized clinical trial of beta-blocker therapy
(atenolol) versus angiotensin II receptor blocker therapy
(losartan) in individuals with Marfan syndrome. Am Heart J
2007;154:624-31.
54. Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz
HC, 3rd. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in
Marfan's syndrome. N Engl J Med 2008;358:2787-95.
1036
Rev Port Cardiol
Vol. 29 Junho 10 / June 10
2009-AR-128
Junho
Recebido para publicação: ????????????? • Aceite para publicação: ?????????
Received for publication: ????????????? • Accepted for publication: ?????????