Efecto de las metodologías analíticas en la cuantificación de bitartrato de epinefrina según la USP-43 y USP-44

Abstract

ntroducción: El bitartrato de epinefrina, también conocido como epinefrina, es un ingrediente farmacéutico importante en el tratamiento de diversas enfermedades, pero su medición precisa es esencial para garantizar la seguridad del medicamento. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establece los estándares para su análisis, pero la elección del método afecta la precisión de las mediciones. Este estudio investiga cómo los diferentes métodos afectan la medición del bitartrato de epinefrina según las versiones USP-43 y USP-44, que tienen implicaciones significativas para la calidad y la regulación de los medicamentos en el campo. Método: Se eligieron el método volumétrico y el método cromatográfico para comparación. Se utilizaron muestras de epinefrina bitartrato de alta pureza que cumplían con los estándares de la USP-43 y USP-44. Resultados: Los resultados obtenidos por ambos métodos se comparan entre sí y se evalúan según los límites de especificación definidos por USP-43 y USP-44. Los valores obtenidos para algunos parámetros, como la concentración y la pureza del bitartrato de epinefrina, varían considerablemente entre los distintos métodos analíticos. Conclusiones: Este estudio destaca la importancia de una cuidadosa selección del método analítico al evaluar el bitartrato de epinefrina según las directrices USP-43 y USP-44. La elección de la tecnología afecta a los resultados y, por tanto, a la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos que contienen esta sustancia. Se recomienda validar el método en cada laboratorio y comparar los resultados con los estándares USP.

Full text

E-ISSN: 2340-9894 ISSN: 0004-2927
https://revistaseug.ugr.es/index.php/ars
doi: 10.30827/ars.v65i2.29187
Artículos originales
Efecto de las metodologías analíticas en la
cuantificación de bitartrato de epinefrina
según la USP-43 y USP-44
Eect of analytical methodologies on the
quantification of epinephrine bitartrate according
to USP-43 and USP-44
Lennin Roswell Rodriguez-Saavedra1  0000-0001-8377-6434
Junior Francois Sanchez-Bautista2  0000-0002-5793-7692
Segundo Francisco Saavedra-Suárez1  0000-0002-1554-0670
Luis Alberto Chávez-Abanto1  0000-0002-8279-0602
Leandro Emanuel Sandoval-Guerra2  0000-0003-4724-4929
1Universidad Nacional de Trujillo, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Departamento de Bioquímica, Trujillo,
Perú.
2Universidad Nacional de Trujillo, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Trujillo, Perú.
Correspondencia
Lennin Rodriguez-Saavedra
lrodriguezsa@unitru.edu.pe
Recibido: 10.10.2023
Aceptado: 01.01.2024
Publicado: 20.03.2024
Agradecimientos
A la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, especialmente las cátedras de Quími-
ca y Tecnología Farmacéutica, por el apoyo brindado con el laboratorio y los equipos.
Financiación
Sin financiamiento
Conflicto de intereses
Los autores dejan constancias que no existe ningún tipo de conflicto de intereses con la investigación realizada y los
resultados expresados en el presente artículo.
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Resumen
Introducción: El bitartrato de epinefrina, también conocido como epinefrina, es un ingrediente farmacéutico im-
portante en el tratamiento de diversas enfermedades, pero su medición precisa es esencial para garantizar la segu-
ridad del medicamento. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) establece los estándares para su análisis, pero
la elección del método afecta la precisión de las mediciones. Este estudio investiga cómo los diferentes métodos
afectan la medición del bitartrato de epinefrina según las versiones USP-43 y USP-44, que tienen implicaciones
significativas para la calidad y la regulación de los medicamentos en el campo.
Método: Se eligieron el método volumétrico y el método cromatográfico para comparación. Se utilizaron muestras
de epinefrina bitartrato de alta pureza que cumplían con los estándares de la USP-43 y USP-44.
Resultados: Los resultados obtenidos por ambos métodos se comparan entre sí y se evalúan según los límites de
especificación definidos por USP-43 y USP-44. Los valores obtenidos para algunos parámetros, como la concen-
tración y la pureza del bitartrato de epinefrina, varían considerablemente entre los distintos métodos analíticos.
Conclusiones: Este estudio destaca la importancia de una cuidadosa selección del método analítico al evaluar el
bitartrato de epinefrina según las directrices USP-43 y USP-44. La elección de la tecnología afecta a los resultados
y, por tanto, a la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos que contienen esta sustancia. Se recomienda
validar el método en cada laboratorio y comparar los resultados con los estándares USP.
Palabras clave: epinefrina; USP; cuantificación
Abstract
Introduction: Epinephrine bitartrate, also known as epinephrine, is an important pharmaceutical ingredient in the
treatment of various diseases, but its accurate measurement is essential to ensure the safety of the drug. The United
States Pharmacopeia (USP) sets the standards for its analysis, but the choice of method aects the precision of the
measurements. This study investigates how dierent methods aect the measurements of epinephrine bitartrate
based on USP-43 and USP-44, which have significant implications for drug quality and regulation in the field.
Method: The volumetric method and chromatographic method were chosen for comparison. High-purity epineph-
rine bitartrate samples that met USP-43 and USP-44 standards were used.
Results: The results obtained by both methods are compared with and evaluated according to the specification lim -
its defined by USP-43 and USP-44. The values obtained for some parameters, such as the concentration and purity
of epinephrine tartrate, vary considerably between the dierent analytical methods.
Conclusions: This study highlights the importance of carefully selecting analytical methods when evaluating epi-
nephrine tartrate according to USP-43 and USP-44 guidelines. The choice of technology aects the results and,
therefore, the quality and safety of the pharmaceutical products containing this substance. It is recommended to
validate the method in each laboratory and compare the results with USP standards.
Keywords: epinephrine; USP; quantification.
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Puntos clave
La volumetría se basa en reacciones químicas específicas con un titulante y es rápida, adecuada para
sustancias que reaccionan. En contraste, el HPLC utiliza una columna de alta resolución para separar
y detectar compuestos de forma selectiva, es versátil para una variedad de sustancias, más sensible y
precisa.
En los métodos de cuantificación de bitartrato de epinefrina establecidos en las monografías (USP 43
y USP 44), los resultados indican que existe diferencia significativa.
La cuantificación de principios activos en medicamentos es vital para garantizar la seguridad, efica-
cia y calidad de los tratamientos, asegurando que los pacientes reciban la dosis correcta y el efecto
terapéutico deseado. También es esencial para cumplir con regulaciones y estándares de la industria
farmacéutica.
Introducción
Históricamente, la detección y cuantificación de cambios físicos en medicamentos o componentes de
medicamentos ha sido un desafío importante. Sin embargo, en los últimos años se dispone de instru-
mentos altamente sensibles y selectivos para realizar análisis rápidos y reproducibles. Las propiedades
físicas más importantes suelen estar relacionadas con la actividad farmacéutica o características de
calidad críticas y pueden depender de la estabilidad fisicoquímica de un componente individual o del
producto completo(1).
Al desarrollar nuevos métodos de prueba para evaluar el efecto de los cambios fisicoquímicos en ma-
terias primas o medicamentos, es necesario determinar hasta qué punto los cambios son aceptables.
Depende de las características específicas de la forma farmacéutica. Por ejemplo, los cambios en el
color de un producto que no afectan su calidad o seguridad pueden tener tolerancias amplias, pero los
cambios en la velocidad de disolución de un fármaco sólido requieren parámetros estrictos durante
toda su vida útil(2).
Para establecer un método de control adecuado, es fundamental realizar pruebas exhaustivas durante
el desarrollo del producto. Estas pruebas pueden reducir la necesidad de validar métodos analíticos
para productos comerciales, siempre y cuando se demuestre que no existen condiciones físicas ad-
versas bajo condiciones estandarizadas o que se pueden mitigar mediante un envasado adecuado(3).
El objetivo es desarrollar un método eficiente para el análisis de muestras sólidas, utilizando prefe-
rentemente herramientas menos complejas cuando sea posible y respaldado por estudios previos. El
control de calidad es esencial para mejorar la calidad del producto y las farmacopeas actualizan los
métodos analíticos para mejorar la eficiencia(1,3).
Según las farmacopeas británica y estadounidense, la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
es el principal método de control de calidad. Sin embargo, las soluciones a granel insensibles, como los
excipientes, son difíciles de cuantificar debido a su complejidad. Estos ingredientes no se consideran
impurezas, sino ingredientes auxiliares(2,4).
Para obtener resultados de mayor calidad, se recomienda cambiar el método cuantitativo de bitartrato
de epinefrina USP 44 de volumétrico a HPLC. Es importante ofrecer alternativas rápidas y confiables.
El HPLC es conocido por su precisión, trazabilidad y automatización, con un menor margen de error en
comparación con el análisis volumétrico.
Las pruebas de evaluación de activos son fundamentales para determinar la eficacia y seguridad de los
productos farmacéuticos. Es necesario seleccionar cuidadosamente monografías analíticas sensibles
y optimizar el proceso de recopilación de datos. Es parte del concepto de calidad por diseño, que iden-
tifica debilidades y riesgos en la producción, almacenamiento y uso de medicamentos(5).
Las partes interesadas y los reguladores han cuestionado la capacidad de detectar adulterantes y con-
taminantes en ingredientes farmacéuticos, lo que llevó a la FDA a solicitar mejoras en los ensayos de
identificación y cuantificación. La USP respondió modernizando monografías de ingredientes farma-
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céuticos, como el Ácido fumárico, reemplazando el ensayo de volumetría por HPLC-UV y proponiendo
validar un procedimiento de HPLC para evaluar la composición y pureza de varios ácidos relaciona-
dos(6).
El HPLC es una técnica cromatográfica que se utiliza para cuantificar, identificar y purificar compo-
nentes individuales en mezclas. Utiliza fases estacionarias, una fase móvil y un detector para mostrar
tiempos de retención característicos, proporcionando información espectroscópica si se equipa con
un detector de UV/Vis(7).
El HPLC es una forma de cromatografía líquida que utiliza columnas más cortas, partículas más pe-
queñas y presiones más altas para separar analitos. Una bomba crea la presión necesaria para mover
la fase móvil a través de la columna densamente empaquetada. El uso de partículas más pequeñas
mejora la resolución de la separación. Los solventes comunes incluyen agua, acetonitrilo y metanol en
diversas proporciones, y se pueden usar tampones o agentes de asociación de iones. En contraste, la
volumetría es un conjunto de procedimientos cuantitativos para determinar la concentración de una
especie en una muestra mediante la adición precisa de una solución de concentración conocida. Se
utilizan patrones primarios para garantizar una reacción cuantitativa y rápida con el analito de inte-
rés(2,8).
Para las pruebas volumétricas, es importante calibrar adecuadamente su equipo de laboratorio para
garantizar mediciones precisas. Estas calibraciones determinan la relación dimensional entre el mate-
rial de referencia y el medidor(8,9).
Las pruebas cuantitativas constan de cuatro pasos principales: adquisición de muestras, aislamiento
de componentes, medición y cálculo de resultados y conclusión. La medición es un paso clave y tie-
ne como objetivo medir propiedades relacionadas con el contenido del componente deseado en la
muestra. La determinación volumétrica implica medir el volumen, generalmente de una solución de
composición conocida, necesario para reaccionar con un analito en una muestra desconocida. Los mé-
todos volumétricos se clasifican según el tipo de reacción química entre los componentes requeridos y
la solución de titulación. Por todo lo anterior, en la presente investigación se busca comprender el im-
pacto de ambos métodos fisicoquímicos para cuantificación de bitartrato de epinefrina sin desconfiar
del método volumétrico establecido en USP-43(10).
Métodos
Todos los productos químicos utilizados fueron comprados de Merck Company (Fosfato de potasio
monobásico cristal, Sodio octano-1-ácido sulfónico, Ácido ortofosfórico 85 %, Acetonitrilo HPLC, Cris-
tal Violeta C142555, Ácido perclórico 70 % y bialato de potasio). El estándar de bitartrato de epinefri-
na fue adquirido de E. Merck, Darmstadt, Alemania. Las pruebas de cromatografía de líquidos de alta
resolución se realizaron en un HPLC-20 AT, SPD-20 A UV/visible detector (Shimadzu, Japón), agitador
magnético (IKA C-MAG HS, USA), Sonicador (BRANDSON, USA), durómetro (8M, Dr. Schleuniger, Suiza),
potenciómetro (Mettler Toledo Seven Excelence USA), balanza analítica (Modelo: AY-200, SHIMADZU
Corporation, Japón), estufa (BINDER ED-S 115, USA) y membranas Millipore (0,45 μm) fabricadas en
USA.
Valoración Epinefrina Bitartrato Sustancia Seca (USP-44)(11)
Proteger de la luz las Soluciones muestra y estándar.
Se preparó una solución amortiguadora, que contiene 5,0 g por litro de potasio dihidrógenofosfato
y 2,6 g por litro de sodio octano sulfonato en agua, se ajusta el pH a 2,8 con ácido fosfórico 85 % y se
enrasa con agua a volumen.
Fase móvil: se prepara una solución A mezclando la solución amortiguadora y acetonitrilo en una
proporción de (95:5), solución B: Acetonitrilo y solución amortiguadora en una proporción de (45:55) y
después se filtra con una membrana de 0,45 μm (Tabla 1).
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Tabla 1: Fase móvil solución A y solución B elución en gradiente.
Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%)
0 95 5
20 50 50
21 50 50
23 95 5
30 95 5
Solución estándar: Utilizamos un estándar primario de ER Bitartrato de Epinefrina USP en Solución
A, a una concentración aproximada de 0,91 mg /mL que luego se filtró con una membrana de 0,45 μm.
Solución muestra: Utilizamos muestra de materia prima de Bitartrato de epinefrina en Solución A.
a una concentración aproximada de 0,91 mg /mL. que luego se filtró con una membrana de 0,45 μm.
Sistema cromatográfico: para el sistema cromatográfico se consideró detector: UV 210 nm. Columna:
4,6 mm x 10 cm; empaquetadura L1 de 3 μm. Temperatura de auto muestreador: 4°. Temperatura de la
Columna: 50°. Flujo: 1,2 mL/min. Volumen de inyección: 5 μL. Tiempo de ejecución: No menos de 5,6
veces el tiempo de retención de la epinefrina.
Idoneidad del sistema: Muestra: Estándar Solución. Requisitos de idoneidad Factor de cola: No más
de 2.0. Desviación estándar relativa (DSR): no más de 1,1 %
Análisis
Muestras: Solución estándar y muestra
Se calculó el porcentaje de bitartrato de epinefrina en la porción de bitartrato de Epinefrina tomada,
con la siguiente formula:
rU= respuesta máxima de epinefrina de la Solución muestra
rS = respuesta máxima de epinefrina de la Solución estándar
CS = concentración de ER Bitartrato de Epinefrina USP en la Solución (mg/mL) estándar
CU = concentración de Bitartrato de Epinefrina en el Solución de muestra (mg/mL).
Para evaluar la idoneidad del sistema y analizar los resultados del método anteriormente descrito, se
realizaron 2 inyecciones por muestra y 2 muestras por contenedor teniendo un total por contenedor de
4 inyecciones, se tomará como resultado el promedio del dosaje de las 4 inyecciones para cada conte-
nedor. Criterios de aceptación: 97,0 %-103,0 % en el secado
Valoración volumétrica de epinefrina bitartrato sustancia seca USP 43(12)
Se pesó 500 mg con exactitud de la materia prima, se disolvió en 20 mL de ácido acético glacial, se apli-
có un poco de calor para ayudar con la disolución, se utilizó cristal violeta SR como indicador y ácido
perclórico 0,1 N SV como valorante, se realizó un blanco para hacer las correcciones del gasto de las
muestras. Cada ml de ácido perclórico 0,1 N equivale a 33,33 mg de epinefrina bitartrato.
Criterios de aceptación: 97,0 %-102,0 % en el secado.
Análisis Estadístico
Para el uso de la herramienta estadística prueba t de Student se tomó como muestras independientes
de un mismo tamaño los promedios de los resultados del dosaje por cada contenedor analizado, con
la farmacopea USP 43 (método volumétrico) y USP 44 (método cromatográfico), las comparaciones
tuvieron un nivel de significancia mínimo de p < 0,05 para indicar diferencias significativas(13).
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Resultados
En la fase de análisis de nuestro estudio, se han recopilado datos valiosos que se presentan de manera
detallada en cuatro Tablas fundamentales para la evaluación de la calidad del bitartrato de epinefrina
materia prima. La Tabla 2 destaca los parámetros de idoneidad del sistema HPLC específicamente para
el bitartrato de epinefrina, proporcionando información crucial sobre la eficiencia y precisión del mé-
todo. A continuación, las Tablas 3 y 4 desglosan los resultados del ensayo de valoración del bitartrato
de epinefrina para cada muestra, empleando las metodologías USP 43 (volumetría) y USP 44 (croma-
tográfico HPLC), respectivamente. Estas Tablas son esenciales para comparar y contrastar los resulta-
dos obtenidos mediante distintas técnicas analíticas. Por último, la Tabla 5 presenta los resultados de
la prueba t de Student, ofreciendo un análisis estadístico integral para evaluar la concordancia entre
las metodologías analíticas USP 43 (volumétrico) y USP 44 (cromatográfico HPLC). Estas Tablas sirven
como pilares informativos para la interpretación rigurosa de nuestros hallazgos, asegurando una com-
prensión completa y confiable de los resultados obtenidos en este estudio.
Tabla 2: Parámetros de idoneidad del sistema HPLC para bitartrato de epinefrina materia prima.
TIEMPO DE RETENCIÓN (TR) FACTOR DE ASIMETRÍA
Promedio 7,1 min 1,2
Desviación estándar 0,01 1,05
Criterios de aceptación - No más de 2,0 %
Cumple SÍ/NO - SI
Tabla 3: Resultados del ensayo de valoración de bitartrato de epinefrina para cada muestra según metodología USP
43 (volumetría).
BITARTRATO DE EPIN-
EFRINA
PESOS (mg) GASTOS DE SV
(ml)
PROMEDIO (%) CV (%)
MUESTRA 1 501,7 15,0 99,3 0,23
MUESTRA 2 503,9 15,1 99,5 0,35
MUESTRA 3 502,9 15,2 100,1 0,29
MUESTRA 4 501,1 15,2 100,7 0,21
MUESTRA 5 501,2 15,2 100,4 0,33
MUESTRA 6 502,3 14,9 98,5 0,25
Tabla 4: Resultados del ensayo de valoración de Bitartrato de epinefrina para cada muestra según metodología USP
44 (Cromatográfico HPLC).
BITARTRATO DE EPINEFRINA TIEMPO DE RETENCIÓN
(min)
PROMEDIO (%) CV (%)
MUESTRA 1 7,08 100,2 0,84
MUESTRA 2 7,08 101,2 0,82
MUESTRA 3 7,09 101,8 0,93
MUESTRA 4 7,10 101,0 0,75
MUESTRA 5 7,08 102,5 0,85
MUESTRA 6 7,08 101,7 0,79
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Tabla 5: Prueba t de Student para el análisis de valoración de Bitartrato de epinefrina según metodología analítica
USP 43 (volumétrico) y USP 44 (cromatográfico HPLC).
PARÁMETROS RESULTADOS USP 44 RESULTADOS USP 43
Media 101,4 99,7
Varianza 0,7 0,7
Observaciones 6 6
Varianza agrupada 0,7
Diferencia hipotética de las medias 0
Grados de libertad 10
Estadístico t 3,5
Valor P 0,006
Valor crítico de t (dos colas) 2,2
Discusión
El objetivo de este estudio consistió en evaluar el impacto de las técnicas analíticas USP-43 y USP-44
en la determinación del contenido de bitartrato de epinefrina. Para ello, se consideraron parámetros
de idoneidad del sistema, que son pruebas esenciales para garantizar la adecuación del analista, reac-
tivos y equipo antes de llevar a cabo una metodología analítica específica(2,14).
La prueba de “Ensayo” se utilizó para determinar el porcentaje del contenido de la materia prima de
análisis. En la USP-43, esta prueba se realizó mediante un método volumétrico con un criterio de acep-
tación del 97 % al 102 %, mientras que en la USP-44, se empleó un método de Cromatografía Liquida de
Alta Resolución (HPLC) con un criterio de aceptación del 97 % al 103 %. Se aplicó la prueba t de Student
a los resultados de ambas monografías, una técnica utilizada en muestras cuantitativas con distribu-
ción normal para estimar la media de una población a partir de una muestra(12,15).
Los resultados de los parámetros de idoneidad indicaron un promedio de 7,1 minutos para el tiempo
de retención y un promedio de 1,2 para el factor de asimetría, como se muestra en la Tabla 2 de Pa-
rámetros de idoneidad del sistema HPLC para bitartrato de epinefrina materia prima. Se compararon
estos valores con las condiciones cromatográficas establecidas en la USP-44. Los resultados obtenidos
se obtuvieron mediante la ejecución de los análisis descritos en el método de esta investigación.
En la Tabla 3 que muestra los resultados del ensayo de valoración de bitartrato de epinefrina según la
metodología USP 43 (volumetría), se pueden apreciar los resultados del análisis cuantitativo utilizando
el método volumétrico. En este método, se observa una variabilidad en los resultados, con un porcen-
taje mínimo de 98,5 % y un máximo de 100,7 % entre las seis muestras analizadas. Para cuantificar este
fármaco, que es una amina con propiedades de base débil, similar a la mayoría de los anestésicos loca-
les como el bitartrato de epinefrina, se emplearon solventes no acuosos como el ácido acético glacial,
utilizando el ácido perclórico como solución valorante. Esto se debe a que el ácido perclórico, con un
pKA de 4,87, es el ácido más fuerte en este sistema. La neutralización se detectó visualmente utilizan-
do cristal violeta SR como solución indicadora. Este método de análisis presenta ventajas como ser
rápido, de fácil ejecución, económico y altamente sensible, especialmente para la materia prima(9,16,17).
En la Tabla 4 que muestra los resultados del ensayo de valoración de bitartrato de epinefrina según la
metodología USP 44 (Cromatográfico HPLC), se presentan los resultados de cuantificación cromato-
gráfica para las seis muestras analizadas. Por cada muestra se realizaron tres inyecciones. Los datos se
procesaron tomando el promedio de las seis inyecciones. La potencia máxima y mínima obtenida para
estas muestras fue del 102,5 % y 100,2 %, respectivamente. Ambos valores se encuentran dentro de los
rangos establecidos por la USP 44(18).
En la Tabla 5 se presenta el resultado de la prueba t de Student, que se llevó a cabo para analizar la
valoración de bitartrato de epinefrina, siguiendo los métodos analíticos USP 43 (volumétrico) y USP 44
(cromatográfico HPLC). Esta prueba se realizó con el objetivo de verificar si existen diferencias signi-
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ficativas entre los dos métodos mencionados. Al realizar todos los cálculos necesarios en la prueba t
de Student, obtuvimos un valor de t-calculada de 3,5. Al compararlo con el valor proporcionado en la
Tabla 5 de 2,2, con un nivel de significancia del 95 %, resultó ser mayor, con lo cual podemos decir que
existe diferencia significativa entre ambas técnicas de cuantificación para bitartrato de epinefrina(19–21).
En un estudio realizado en 2016 sobre la estabilidad acelerada de bitartrato de epinefrina en una solu-
ción inyectable para uso odontológico, se observó una disminución en la concentración y degradación
de la muestra cuando se expuso a temperaturas entre 37°C y 42°C. Esto es relevante debido a las pro-
piedades farmacológicas de bitartrato de epinefrina, que incluyen la prolongación de la anestesia pul-
par, el control de la hemorragia local y la retención en la absorción hacia el sistema cardiovascular. Por
lo tanto, es necesario revisar el tiempo de vida media utilizando los nuevos resultados obtenidos me-
diante el método cromatográfico propuesto en la actualización de la técnica analítica. Varios factores
en el estudio indican que las ventajas farmacológicas de la epinefrina se ven afectadas, especialmente
en lo que respecta a la concentración del producto final(22).
Conclusión
Existen diferencias estadísticas significativas en la aplicación de las técnicas analíticas USP 43 y USP 44
para el ensayo de cuantificación de bitartrato de epinefrina, con lo cual destacamos la importancia de
una cuidadosa selección del método analítico al evaluar el bitartrato de epinefrina según las directri-
ces de la USP 43 y USP 44 La elección de la tecnología afecta a los resultados y, por tanto, a la calidad
y seguridad de los productos farmacéuticos que contienen esta sustancia. Se recomienda validar el
método en cada laboratorio y comparar los resultados con los estándares USP.
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