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MEDICINA (Buenos Aires) 2023; 83: 63-68
Encefalopatías epilépticas y del desarrollo. ¿Que hay de nuevo? Artículo especial - Revisión
ISSN 1669-9106 MEDICINA (Buenos Aires) 2023: 83: 63-68 Artículo especial - Revisión
Dirección postal: Jorge.Vidaurre. Nationwide Children’s Hospital. FOB building,700 Children’s Dr., Columbus, Ohio 43221
E-mail: Jorge.vidaurre@nationwidechildrens.org
ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS Y DEL DESARROLLO. ¿QUE HAY DE NUEVO?
JORGE VIDAURRE
Nationwide Children’s Hospital, The Ohio State University, Columbus. Ohio, EE.UU.
Resumen
Este artículo no tiene como objetivo el presentar una
descripción detallada de cada una de las encefalopatías
epilépticas y del desarrollo, sino más bien discutir cam-
bios recientes en la terminología y criterios diagnósticos
de ciertas encefalopatías, en base a una revisión actua-
lizada de los últimos 10 años.
Se analizan cambios importantes en deniciones de
síndromes especícos y nuevos tratamientos que han
demostrado ecacia en el manejo de crisis convulsivas
en estos pacientes.
En conclusión: Las nuevas terapias de modulación
genética, contribuirán no solo a reducir la carga de
crisis epilépticas, sino también a mejorar el pronóstico
cognitivo, y por lo tanto la calidad de vida.
Palabras clave: encefalopatía, crisis, terminología,
punta-onda lenta, epilepsia.
Abstract
Developmental and epileptic encephalopathy. What is
new?
It is not the intend of this article to present a de-
tailed description of each developmental and epileptic
encephalopathy, but to discuss recent changes in the
terminology and diagnostic criteria of specic disorders,
based on an updated review of the last 10 years.
Important changes in the denitions of specic syn-
dromes and new treatments that have shown efcacy
in the management of seizures in these patients are
analyzed.
In conclusion: New gene modulation therapy will
likely improve not only seizure frequency, but also cog-
nitive outcome and therefore quality of life.
Key words: encephalopathy, seizures, terminology,
spike-wave discharges, epilepsy.
En los últimos años, la clasicación de las en-
cefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) ha
evolucionado. La terminología y criterios diag-
nósticos de ciertas EED han sufrido modicacio-
nes. El conocer esta nueva terminología, permite
una comunicación más uniforme entre clínicos
e investigadores. Paralelo a estos cambios, han
surgido nuevos medicamentos que han demos-
trado ecacia en este grupo de niños, afectados
por crisis de difícil manejo.
Este artículo no tiene como objetivo el presen-
tar una descripción detallada de cada una de las
EED, sino más bien el discutir cambios recientes
en la terminología y clasicación y resaltar nue-
vas opciones terapéuticas
Se realizó una búsqueda de artículos publi-
cados en los últimos 10 años, con énfasis en los
últimos 5 años. Se utilizaron diferentes bases
de datos, incluyendo PubMed. Palabras claves
de búsqueda fueron: encefalopatías del desa-
rrollo y epilépticas, criterios diagnósticos, cla-
sicación y tratamiento. Estos artículos fueron
revisados y se seleccionaron 19 artículos con
información actualizada, que se discuten a
continuación.
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Encefalopatías epilépticas y del desarrollo. ¿Que hay de nuevo?
Artículo especial - Revisión
Encefalopatías epilépticas y del
desarrollo de la infancia temprana
Las encefalopatías de inicio neonatal o tem-
prano han sido agrupadas en síndromes electro-
clínicos especícos. En este grupo, el “síndrome
de Othahara”, asociado a crisis tónicas o espas-
mos tónicos con un EEG de brote-supresión y
la “encefalopatía mioclónica temprana (EMT)”,
también con un EEG de brote-supresión, pero
con mioclonías como el tipo de crisis predo-
minante1, son los ejemplos clásicos. Malfor-
maciones cerebrales han sido observadas más
frecuentemente en el síndrome de Ohtahara,
donde la cirugía temprana es importante, mien-
tras que causas metabólicas son asociadas prin-
cipalmente a EMT.
A pesar de estas diferencias, los dos síndro-
mes comparten muchas similitudes y la comi-
sión de clasicación y terminología de la Liga
Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) ha pro-
puesto agrupar los dos síndromes dentro del
término “Encefalopatías del desarrollo y epilép-
ticas de la infancia temprana (Early-infantile de-
velopmental and epileptic encephalopathy)”2.
Para denir este síndrome se han sugerido
criterios mandatorios, como son el inicio tem-
prano (generalmente en los primeros 3 meses de
vida), crisis tónicas o mioclónicas (usualmente
frecuentes y farmacorresistentes) y un EEG in-
terictal anormal que puede incluir un patrón de
brote-supresión. La resonancia magnética no es
un requisito diagnóstico, pero descarta etiología
estructural.
En este síndrome se pueden presentar otro
tipo de crisis, como espasmos epilépticos o crisis
secuenciales. Estas consisten en una secuencia
de diferentes tipos de crisis. Ejemplo: una crisis
focal tónica, con apnea, seguida de una crisis
clónica durante el mismo evento.
Es importante el reconocer que, en neona-
tos, las crisis tónicas (usualmente asimétricas)
y secuenciales sugieren una etiología genética,
especialmente variantes patogénicas en genes
KCNQ23 y SCN2A. Estas pueden producir tanto
epilepsias neonatales autolimitadas, como feno-
tipos más severos que incluye encefalopatías de
la infancia temprana. Estos pacientes, demues-
tran una buena respuesta a bloqueadores de ca-
nales de sodio, como carbamazepina, fenitoína,
etc. Variantes patogénicas en el gen SCN8A tam-
bién puede manifestarse con encefalopatía y
crisis focales y buena respuesta a bloqueadores
de canales de sodio.
Muchas de estas epilepsias monogénicas se
presentan con fenotipos especícos. Por lo tan-
to, la ILAE introduce el concepto de síndromes
con etiología especíca, por ejemplo: “encefa-
lopatía epiléptica y del desarrollo por KCNQ2”,
“encefalopatía epiléptica y del desarrollo por
CDKL5”, etc. Estas son variantes patogénicas con
un fenotipo denido.
Síndrome de espasmos epilépticos
infantiles
El término síndrome de West, ha sido usa-
do históricamente para referirse a la triada de
espasmos infantiles epilépticos, hipsarritmia y
retraso en el desarrollo; sin embargo, muchos
pacientes no presentan el patrón de hipsarrit-
mia o alteraciones inmediatas en el desarrollo.
Por esta razón se ha propuesto el nuevo término
“Síndrome de espasmos epilépticos infantiles”.
Los criterios mínimos incluyen la presencia
de espasmos epilépticos entre 1-24 meses de
edad (pico entre 3-12 meses) y un EEG epilepti-
forme (no necesariamente la presencia de hip-
sarritmia). En lugares sin acceso a EEG, se podría
diagnosticar solamente con la presentación tí-
pica de espasmos en salvas observados por una
persona experimentada o a través de video ca-
sero.
Es importante reconocer que la severidad del
retraso cognitivo depende principalmente de la
etiología y de un tratamiento temprano y ade-
cuado. Esto es problemático, ya que el objeti-
vo nal del tratamiento es lograr una remisión
electro-clínica. Sim embargo, no hay una deni-
ción especica de remisión eléctrica, que sirva
de guía clínica. Además, hay mucha variabilidad
en reconocer la presencia o ausencia de hipsa-
rritmia. Por lo tanto, la nueva versión del score
BASED (Burden of Amplitude Sand Epileptiform Dis-
charges) 2021, trata de ofrecer un instrumento
útil y practico que sirva de guía. El score tiene
una buena correlación con la ausencia o presen-
cia de espasmos, y resalta ciertas características
del patrón interictal como son “agrupamiento de
descargas epileptiformes” y “atenuaciones paro-
xísticas de voltaje”, las cuales mostraron un alto
nivel de concordancia entre lectores (Figura 1).
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El score contiene rangos de 0 (normal) a 5 (evi-
dencia denitiva de encefalopatía epiléptica). En
este estudio la mayoría de los niños con espas-
mos infantiles, tuvieron un score de 4 o 5 y, so-
lamente unos pocos, tuvieron score de 3. Acá se
denen criterios de remisión. Por ejemplo: en ni-
ños con score de 4 o 5, la remisión eléctrica se de-
ne como una mejoría a un score de 3 o menor y,
para niños con score de 3, un score de 2 o menor.
Esto permite al clínico evaluar de una manera
más objetiva la respuesta a tratamiento4.
Al momento, hay consenso que el uso de “te-
rapia estándar” (dosis altas de prednisolona,
ACTH y vigabatrina) deberían ser los medica-
mentos de primera línea. Aunque esta recomen-
dación se establece sin ninguna preferencia, se
ha observado que las tasas de remisión tempra-
na son mayores con terapia hormonal (dosis al-
tas de prednisolona o ACTH) en comparación a
vigabatrina5.
También hay evidencia de que los esteroides
orales en dosis altas tienen una taza de res-
puesta similar a ACTH. La alta disponibilidad,
facilidad de uso y bajo costo de prednisolona, la
hacen una terapia ideal en países de recursos li-
mitados.
La terapia no estándar, como topiramato, clo-
bazam, etc, deberían usarse solamente hasta
que se hayan agotado los escoges de terapia es-
tándar disponible.
La creación de protocolos y proyectos de ca-
lidad que establezcan una vigilancia del cum-
plimiento de tales protocolos puede mejorar el
pronóstico en estos niños (Figura 2). Un proyecto
de mejora de calidad priorizando terapia hormo-
nal sobre vigabatrina demostró una remisión a
los 3 meses de 75.5%. En este estudio, la terapia
hormonal más utilizada fue prednisolona5. Acá
no hubo efectos adversos mayores con el uso de
prednisolona a corto plazo. Los investigadores no
monitorizaron rutinariamente glucosa en orina,
sangre en heces o potasio sanguíneo. La presión
arterial fue monitorizada solo cuando los pacien-
tes eran vistos por su pediatra y no de una ma-
nera agresiva. La Academia Iberoamericana de
Neurología Pediátrica ha publicado lineamientos
para el diagnóstico y manejo de este síndrome
que son muy útiles para Latino América6.
Encefalopatía epiléptica/encefalopatía
epiléptica y del desarrollo con activación
de punta-onda lenta durante el sueño
(EE-SWAS o DEE- SWAS por las siglas en
inglés)
Este término remplaza los anteriores: “ence-
falopatía epiléptica con punta-onda lenta con-
Figura 1 | EEG durante sueño en paciente con espasmos infantiles epilépticos, demostrando “agrupamiento de descargas
epileptiformes” (echas rojas) y “atenuaciones paroxísticas de voltaje” (echas negras). Montaje bipolar
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tinua durante sueño lento” y “epilepsia parcial
atípica”. El patrón electroencefalográco ha sido
reconocido como “estado epiléptico eléctrico
durante sueño lento o ESES “(siglas del inglés),
denido inicialmente como actividad epilep-
tiforme que ocupaba > 85% del sueño de onda
lenta. Más adelante, se observó que ciertos pa-
cientes podrían experimentar una regresión con
un porcentaje menor. Las descargas suelen ser
difusas, pero pueden ser focales (generalmente
frontales) o multifocales.
En esta nueva denición se requiere una acti-
vación marcada o signicativa, con punta onda
lenta de frecuencia de 1.5-2 Hz, ensueño no-
REM. Generalmente esta actividad se observa en
estadio 2 de sueño. Esta propuesta no dene un
porcentaje especico, aunque este es un tópico
en evolución.
Este síndrome se caracteriza por diferentes ti-
pos de regresión cognitiva, de comportamiento o
motora. El síndrome de Landau Kleffner sería un
tipo especíco de EE-SWAS, donde la regresión
afecta principalmente lenguaje7. Generalmen-
te hay crisis focales motoras, pero otros tipos
como ausencia atípica o crisis atónicas se pue-
den observar. La duración del síndrome y etiolo-
gía son los determinantes más importantes del
diagnóstico. Causas pueden ser estructurales o
genéticas, especialmente variantes patogénicas
en el gen GRIN2A8. Parece ser que los mejores
resultados se obtienen con esteroides y cirugía
(cuando es apropiada), seguidos por benzodia-
zepinas9.
Síndrome de Dravet
Este se presenta generalmente antes del pri-
mer año de vida con crisis hemiclonicas o bilate-
rales tónico-clónicas, usualmente precipitadas
por ebre, inmunizaciones o aumento de la tem-
peratura ambiental. Estas crisis son usualmente
prolongadas. Otros tipos de crisis incluyen mio-
clonus y ausencias atípicas. Las crisis pueden
Figura 2 | Ejemplo de protocolo para la evaluación y tratamiento del síndrome de espasmos epilépticos infantiles, presentado en
el congreso de la Academia Ibero Americana de Neurología Pediátrica en el 2022. Cortesía Dr. Alfredo Cerisola. Algoritmo modicado
del protocolo usado en Nationwide Children’s Hospital-The Ohio State University
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exacerbarse por el uso de drogas bloqueadoras
de canales de sodio como carbamazepina, lamo-
trigina o fenitoína. La mayoría de las pacientes
(80-85%) demuestran variantes patogénicas en
el gene SCN1A. Sin embargo, otros genes como
SCN1B, GABRG2,GABRA1,STXBP1, están impli-
cados. El diagnóstico depende de las caracterís-
ticas clínicas y no de la mutación especíca, ya
que estas se asocian con diversos fenotipos.
El primer consenso internacional10 concluyó
que:
1. Las pruebas genéticas deberían enviarse
en niños de 2-15 meses con desarrollo normal
después de la primera crisis prolongada hemi-
clónica o estado epiléptico focal/generalizado
en el contexto de ebre o inmunización, sin otra
causa conocida
2. Ácido valproico, clobazam, stiripentol y fen-
uramina son consideradas terapias de primera
o segunda línea
Ácido valproico es adecuado como fármaco
de primera línea. Clobazam, fenuramina y sti-
ripentol como medicamentos de primera o se-
gunda línea y cannabidiol como tercera línea.
Si estas fallan topiramato y dieta cetógena son
opciones. Otras terapias pueden ser implemen-
tadas depende del tipo de crisis: por ejemplo:
etoxusximida para ausencias. Estimulador del
nervio vago, levetiracetam, zonisamida, bromu-
ros, etc, son otras alternativas terapéuticas.
Fenuramina ha demostrado altos índices de
ecacia, con una reducción media de crisis de
hasta 74.9% con dosis de 0.7 mg/kg/ y se ha aso-
ciado con reducción de muerte inesperada súbi-
ta en pacientes con epilepsia(SUDEP)11-13.
Stiripentol como terapia adjunta a clobazam
y/o valproato reduce signicativamente la fre-
cuencia de crisis convulsivas, especialmente
prolongadas, disminuyendo hospitalizaciones y
visitas a la emergencia. Con esta droga se obser-
va una reducción en crisis de > 50% en alrededor
de 71% depacientes14.
Terapia con oligonucleótidos antisentido
(ASO) para aumentar la producción de SCN1A
a niveles normales está en etapa temprana de
investigación
El prescribir medicamentos de rescate para
uso en casa con el n de evitar episodios de
estado epiléptico es una medida de seguridad
importante en este grupo de pacientes con alto
riesgo de SUDEP. Si las crisis no responden a la
terapia de rescate, valproato o levetiracetam en-
dovenosos pueden utilizarse. Si estas terapias
fallan, fenitoína endovenosa es una alternativa
aceptable en pacientes con Dravet, durante es-
tado epiléptico.
Síndrome de Lennox-Gastaut
El síndrome de Lennox-Gastaut afecta 1-2%
de personas diagnosticadas con epilepsia. Se
caracteriza por crisis multiformes, refractarias a
tratamiento de inicio antes de los 18 años. Un
tipo de crisis debe ser tonica7. ElEEG interictal
demuestra punta-onda lenta y periodos de ac-
tividad generalizada rápida paroxística. Estas
características pueden no estar completamente
presentes al inicio y es importante seguir a los
pacientes con riesgo a desarrollar el síndrome.
El tratamiento médico es con drogas de am-
plio espectro y generalmente incluye valproato
o combinación valproato-lamotrigina. Ciertas
drogas, como clobazam, runamida y felbamato
pueden ser útiles para reducir la frecuencia de
crisis de caída o tónicas. Clobazan se ha usado
intermitentemente durante periodos de “crisis”.
Sin embargo, se puede usar crónicamente si las
crisis de caída son frecuentes, pero es importan-
te saber que alrededor de un tercio de pacientes
desarrollan tolerancia15.
Nuevos fármacos como fenuramina ha de-
mostrado una buena taza de repuesta en pa-
cientes con Lennox Gastaut, especialmente en
el control de crisistónico-clónicas, con una dis-
minución en frecuencia del 45.7-58.2%16.
La experiencia con stiripentol eslimitada15,
aunque se ha observado buen resultado en epi-
lepsias refractarias, especialmente en epilepsias
generalizadas o combinadas (focales y generali-
zadas)17. En mi propia experiencia stiripentol en
combinación con clobazam ha sido muy ecaz
en el control de crisis generalizadas, especial-
mente tónicas o tónicoclónicas bilaterales en
niños18.
CBD es otra droga que puede ser útil, especial-
mente en crisis de caída19.
Finalmente, los esteroides pueden ser utiliza-
dos en periodos de crisis. En mi experiencia pre-
ero usar metilprednisolona EV (20 mg/kg/día)
por 3 días consecutivos y repito cada mes por un
periodo corto.
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Conclusión
A pesar de todas las opciones terapéuticas
disponibles, muchos pacientes con EED sufren
de una epilepsia refractaria. Sin embargo, con el
avance en la tecnología genética y molecular, es
probable que surjan nuevas terapias de modula-
ción genética, que contribuyan no solo a redu-
cir la carga de crisis epilépticas, pero también a
mejorar el pronóstico cognitivo, y por lo tanto la
calidad de vida.
Conicto de interés: No hay conictos relacionados al artículo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Beal JC, Cherian K, Moshe SL. Early-onset epileptic
encephalopathies: ohtahara syndrome and early myo-
clonic encephalopathy. Pediatr Neurol 2012; 47: 317-23.
2. Zuberi SM, Wirrell E, Yozawitz E, et al. ILAE classi-
cation and denition of epilepsy syndromes with
onset in neonates and infants: position statement
by the ILAE task force on nosology and denitions.
Epilepsia 2022; 63: 1349-97.
3. Kulkarni N, Mittlesteadt J, Vidaurre J. A case of neo-
natal seizures with an unusual electroclinical pat-
tern. Child Neurol Open 2019; 6: 2329048X19890172.
4. Mytinger JR, Vidaurre J, Moore-Clingenpeel M,
Stanek JR, Albert DVF. A reliable interictal EEG grad-
ing scale for children with infantile spasms - The
2021 BASED score. Epilepsy Res 2021; 173: 106631.
5. Mytinger JR, Parker W, Rust SW, et al. Prioritizing
hormone therapy over vigabatrin as the rst treat-
ment for infantile spasms: a quality improvement
initiative. Neurology 2022; 99: e2171-e80.
6. Vidaurre J, Cerisola A, Ferrando C, Mytinger J. Sín-
drome de espasmos epilépticos infantiles (Sín-
drome de West) enArroyo H, Torres AR, Vidaurre
J. Recomendaciones de la Academia Iberoamericana de
Neurología Pediátrica 5. Editado Fundación Garrahan,
CABA 2023; 15-32.
7. Specchio N, Wirrell EC, Scheffer IE, et al. International
league against epilepsy classication and denition
of epilepsy syndromes with onset in childhood: po-
sition paper by the ILAE task force on nosology and
denitions. Epilepsia 2022; 63: 1398-442.
8. Lesca G, Møller RS, Rudolf G, Hirsch E, Hjalgrim
H, Szepetowski P. Update on the genetics of the
epilepsy-aphasia spectrum and role of GRIN2A
mutations. Epileptic Disord 2019; 21: 41-7.
9. Van den Munckhof B, van Dee V, Sagi L, et al. Treat-
ment of electrical status epilepticus in sleep: a
pooled analysis of 575 cases. Epilepsia 2015; 56:
1738-46.
10. Wirrell EC, Hood V, Knupp KG, et al. International
consensus on diagnosis and management of dravet
syndrome. Epilepsia 2022; 63: 1761-77.
11. Cross JH, Galer BS, Gil‐Nagel A, et al.Impact of fen-
uramine on the expected SUDEP mortality rates
in patients with dravet syndrome.Seizure 2021; 93:
154-9
12. Nabbout R, Mistry A, Zuberi S, et al. Fenuramine for
treatment-resistant seizures in patients with dravet
syndrome receiving stiripentol-inclusive regimens:
a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2020; 77:
300-8.
13. Lagae L, Sullivan J, Knupp K,et al. Fenuramine hy-
drochloride for the treatment of seizures in dravet
syndrome: a randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet 2019; 394: 2243-54.
14. Wirrell EC, Nabbout R. Recent advances in the drug
treatment of dravet syndrome. CNS Drugs 2019; 33:
867-81.
15. Cross JH, Auvin S, Falip M, Striano P, Arzimanoglou
A. Expert opinion on the management of lennox-
gastaut syndrome: treatment algorithms and practi-
cal considerations.Front Neurol2017; 8: 505.
16. Knupp KG, Scheffer IE, Ceulemans B, et al. Efcacy
and safety of fenuramine for the treatment of
seizures associated with lennox-gastaut syndrome:
a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2022; 79:
554-64.
17. Balestrini S, Doccini V, Boncristiano A, Lenge M, De
Masi S, Guerrini R. Efcacy and safety of long-term
treatment with stiripentol in children and adults
with drug-resistant epilepsies: a retrospective co-
hort study of 196 patients. Drugs Real World Outcomes
2022; 9: 451-61.
18. Shahid A, Vidaurre J, Herbst J. Use of stiripentol in
drug resistant pediatric epilepsies other than dra-
vet syndrome. American Epilepsy Society 2022 Dec.
Session #3.309. En: https://aesnet.org/abstractslist-
ing/use-of-stiripentol-in-drug-resistant-pediatric-
epilepsies-other-than-dravet-syndrome; consultado
marzo 2023.
19. Verrotti A, Striano P. Novel therapeutic options for
dravet and lennox-gastaut syndrome. Expert Rev
Neurother 2021; 21: 1191-4.