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Encefalopatías epilépticas y del desarrollo. ¿Que hay de nuevo?

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63
MEDICINA (Buenos Aires) 2023; 83: 63-68
Encefalopatías epilépticas y del desarrollo. ¿Que hay de nuevo? Artículo especial - Revisión
ISSN 1669-9106 MEDICINA (Buenos Aires) 2023: 83: 63-68 Artículo especial - Revisión
Dirección postal: Jorge.Vidaurre. Nationwide Children’s Hospital. FOB building,700 Children’s Dr., Columbus, Ohio 43221
E-mail: Jorge.vidaurre@nationwidechildrens.org
ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS Y DEL DESARROLLO. ¿QUE HAY DE NUEVO?
JORGE VIDAURRE
Nationwide Children’s Hospital, The Ohio State University, Columbus. Ohio, EE.UU.
Resumen
Este artículo no tiene como objetivo el presentar una
descripción detallada de cada una de las encefalopatías
epilépticas y del desarrollo, sino más bien discutir cam-
bios recientes en la terminología y criterios diagnósticos
de ciertas encefalopatías, en base a una revisión actua-
lizada de los últimos 10 años.
Se analizan cambios importantes en deniciones de
síndromes especícos y nuevos tratamientos que han
demostrado ecacia en el manejo de crisis convulsivas
en estos pacientes.
En conclusión: Las nuevas terapias de modulación
genética, contribuirán no solo a reducir la carga de
crisis epilépticas, sino también a mejorar el pronóstico
cognitivo, y por lo tanto la calidad de vida.
Palabras clave: encefalopatía, crisis, terminología,
punta-onda lenta, epilepsia.
Abstract
Developmental and epileptic encephalopathy. What is
new?
It is not the intend of this article to present a de-
tailed description of each developmental and epileptic
encephalopathy, but to discuss recent changes in the
terminology and diagnostic criteria of specic disorders,
based on an updated review of the last 10 years.
Important changes in the denitions of specic syn-
dromes and new treatments that have shown efcacy
in the management of seizures in these patients are
analyzed.
In conclusion: New gene modulation therapy will
likely improve not only seizure frequency, but also cog-
nitive outcome and therefore quality of life.
Key words: encephalopathy, seizures, terminology,
spike-wave discharges, epilepsy.
En los últimos años, la clasicación de las en-
cefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) ha
evolucionado. La terminología y criterios diag-
nósticos de ciertas EED han sufrido modicacio-
nes. El conocer esta nueva terminología, permite
una comunicación más uniforme entre clínicos
e investigadores. Paralelo a estos cambios, han
surgido nuevos medicamentos que han demos-
trado ecacia en este grupo de niños, afectados
por crisis de difícil manejo.
Este artículo no tiene como objetivo el presen-
tar una descripción detallada de cada una de las
EED, sino más bien el discutir cambios recientes
en la terminología y clasicación y resaltar nue-
vas opciones terapéuticas
Se realizó una búsqueda de artículos publi-
cados en los últimos 10 años, con énfasis en los
últimos 5 años. Se utilizaron diferentes bases
de datos, incluyendo PubMed. Palabras claves
de búsqueda fueron: encefalopatías del desa-
rrollo y epilépticas, criterios diagnósticos, cla-
sicación y tratamiento. Estos artículos fueron
revisados y se seleccionaron 19 artículos con
información actualizada, que se discuten a
continuación.
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Encefalopatías epilépticas y del
desarrollo de la infancia temprana
Las encefalopatías de inicio neonatal o tem-
prano han sido agrupadas en síndromes electro-
clínicos especícos. En este grupo, el “síndrome
de Othahara”, asociado a crisis tónicas o espas-
mos tónicos con un EEG de brote-supresión y
la “encefalopatía mioclónica temprana (EMT)”,
también con un EEG de brote-supresión, pero
con mioclonías como el tipo de crisis predo-
minante1, son los ejemplos clásicos. Malfor-
maciones cerebrales han sido observadas más
frecuentemente en el síndrome de Ohtahara,
donde la cirugía temprana es importante, mien-
tras que causas metabólicas son asociadas prin-
cipalmente a EMT.
A pesar de estas diferencias, los dos síndro-
mes comparten muchas similitudes y la comi-
sión de clasicación y terminología de la Liga
Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) ha pro-
puesto agrupar los dos síndromes dentro del
término “Encefalopatías del desarrollo y epilép-
ticas de la infancia temprana (Early-infantile de-
velopmental and epileptic encephalopathy)”2.
Para denir este síndrome se han sugerido
criterios mandatorios, como son el inicio tem-
prano (generalmente en los primeros 3 meses de
vida), crisis tónicas o mioclónicas (usualmente
frecuentes y farmacorresistentes) y un EEG in-
terictal anormal que puede incluir un patrón de
brote-supresión. La resonancia magnética no es
un requisito diagnóstico, pero descarta etiología
estructural.
En este síndrome se pueden presentar otro
tipo de crisis, como espasmos epilépticos o crisis
secuenciales. Estas consisten en una secuencia
de diferentes tipos de crisis. Ejemplo: una crisis
focal tónica, con apnea, seguida de una crisis
clónica durante el mismo evento.
Es importante el reconocer que, en neona-
tos, las crisis tónicas (usualmente asimétricas)
y secuenciales sugieren una etiología genética,
especialmente variantes patogénicas en genes
KCNQ23 y SCN2A. Estas pueden producir tanto
epilepsias neonatales autolimitadas, como feno-
tipos más severos que incluye encefalopatías de
la infancia temprana. Estos pacientes, demues-
tran una buena respuesta a bloqueadores de ca-
nales de sodio, como carbamazepina, fenitoína,
etc. Variantes patogénicas en el gen SCN8A tam-
bién puede manifestarse con encefalopatía y
crisis focales y buena respuesta a bloqueadores
de canales de sodio.
Muchas de estas epilepsias monogénicas se
presentan con fenotipos especícos. Por lo tan-
to, la ILAE introduce el concepto de síndromes
con etiología especíca, por ejemplo: “encefa-
lopatía epiléptica y del desarrollo por KCNQ2”,
“encefalopatía epiléptica y del desarrollo por
CDKL5”, etc. Estas son variantes patogénicas con
un fenotipo denido.
Síndrome de espasmos epilépticos
infantiles
El término síndrome de West, ha sido usa-
do históricamente para referirse a la triada de
espasmos infantiles epilépticos, hipsarritmia y
retraso en el desarrollo; sin embargo, muchos
pacientes no presentan el patrón de hipsarrit-
mia o alteraciones inmediatas en el desarrollo.
Por esta razón se ha propuesto el nuevo término
“Síndrome de espasmos epilépticos infantiles”.
Los criterios mínimos incluyen la presencia
de espasmos epilépticos entre 1-24 meses de
edad (pico entre 3-12 meses) y un EEG epilepti-
forme (no necesariamente la presencia de hip-
sarritmia). En lugares sin acceso a EEG, se podría
diagnosticar solamente con la presentación tí-
pica de espasmos en salvas observados por una
persona experimentada o a través de video ca-
sero.
Es importante reconocer que la severidad del
retraso cognitivo depende principalmente de la
etiología y de un tratamiento temprano y ade-
cuado. Esto es problemático, ya que el objeti-
vo nal del tratamiento es lograr una remisión
electro-clínica. Sim embargo, no hay una deni-
ción especica de remisión eléctrica, que sirva
de guía clínica. Además, hay mucha variabilidad
en reconocer la presencia o ausencia de hipsa-
rritmia. Por lo tanto, la nueva versión del score
BASED (Burden of Amplitude Sand Epileptiform Dis-
charges) 2021, trata de ofrecer un instrumento
útil y practico que sirva de guía. El score tiene
una buena correlación con la ausencia o presen-
cia de espasmos, y resalta ciertas características
del patrón interictal como son “agrupamiento de
descargas epileptiformes” y “atenuaciones paro-
xísticas de voltaje”, las cuales mostraron un alto
nivel de concordancia entre lectores (Figura 1).
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El score contiene rangos de 0 (normal) a 5 (evi-
dencia denitiva de encefalopatía epiléptica). En
este estudio la mayoría de los niños con espas-
mos infantiles, tuvieron un score de 4 o 5 y, so-
lamente unos pocos, tuvieron score de 3. Acá se
denen criterios de remisión. Por ejemplo: en ni-
ños con score de 4 o 5, la remisión eléctrica se de-
ne como una mejoría a un score de 3 o menor y,
para niños con score de 3, un score de 2 o menor.
Esto permite al clínico evaluar de una manera
más objetiva la respuesta a tratamiento4.
Al momento, hay consenso que el uso de “te-
rapia estándar” (dosis altas de prednisolona,
ACTH y vigabatrina) deberían ser los medica-
mentos de primera línea. Aunque esta recomen-
dación se establece sin ninguna preferencia, se
ha observado que las tasas de remisión tempra-
na son mayores con terapia hormonal (dosis al-
tas de prednisolona o ACTH) en comparación a
vigabatrina5.
También hay evidencia de que los esteroides
orales en dosis altas tienen una taza de res-
puesta similar a ACTH. La alta disponibilidad,
facilidad de uso y bajo costo de prednisolona, la
hacen una terapia ideal en países de recursos li-
mitados.
La terapia no estándar, como topiramato, clo-
bazam, etc, deberían usarse solamente hasta
que se hayan agotado los escoges de terapia es-
tándar disponible.
La creación de protocolos y proyectos de ca-
lidad que establezcan una vigilancia del cum-
plimiento de tales protocolos puede mejorar el
pronóstico en estos niños (Figura 2). Un proyecto
de mejora de calidad priorizando terapia hormo-
nal sobre vigabatrina demostró una remisión a
los 3 meses de 75.5%. En este estudio, la terapia
hormonal más utilizada fue prednisolona5. Acá
no hubo efectos adversos mayores con el uso de
prednisolona a corto plazo. Los investigadores no
monitorizaron rutinariamente glucosa en orina,
sangre en heces o potasio sanguíneo. La presión
arterial fue monitorizada solo cuando los pacien-
tes eran vistos por su pediatra y no de una ma-
nera agresiva. La Academia Iberoamericana de
Neurología Pediátrica ha publicado lineamientos
para el diagnóstico y manejo de este síndrome
que son muy útiles para Latino América6.
Encefalopatía epiléptica/encefalopatía
epiléptica y del desarrollo con activación
de punta-onda lenta durante el sueño
(EE-SWAS o DEE- SWAS por las siglas en
inglés)
Este término remplaza los anteriores: “ence-
falopatía epiléptica con punta-onda lenta con-
Figura 1 | EEG durante sueño en paciente con espasmos infantiles epilépticos, demostrando “agrupamiento de descargas
epileptiformes” (echas rojas) y “atenuaciones paroxísticas de voltaje” (echas negras). Montaje bipolar
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tinua durante sueño lento” y “epilepsia parcial
atípica”. El patrón electroencefalográco ha sido
reconocido como “estado epiléptico eléctrico
durante sueño lento o ESES “(siglas del inglés),
denido inicialmente como actividad epilep-
tiforme que ocupaba > 85% del sueño de onda
lenta. Más adelante, se observó que ciertos pa-
cientes podrían experimentar una regresión con
un porcentaje menor. Las descargas suelen ser
difusas, pero pueden ser focales (generalmente
frontales) o multifocales.
En esta nueva denición se requiere una acti-
vación marcada o signicativa, con punta onda
lenta de frecuencia de 1.5-2 Hz, ensueño no-
REM. Generalmente esta actividad se observa en
estadio 2 de sueño. Esta propuesta no dene un
porcentaje especico, aunque este es un tópico
en evolución.
Este síndrome se caracteriza por diferentes ti-
pos de regresión cognitiva, de comportamiento o
motora. El síndrome de Landau Kleffner sería un
tipo especíco de EE-SWAS, donde la regresión
afecta principalmente lenguaje7. Generalmen-
te hay crisis focales motoras, pero otros tipos
como ausencia atípica o crisis atónicas se pue-
den observar. La duración del síndrome y etiolo-
gía son los determinantes más importantes del
diagnóstico. Causas pueden ser estructurales o
genéticas, especialmente variantes patogénicas
en el gen GRIN2A8. Parece ser que los mejores
resultados se obtienen con esteroides y cirugía
(cuando es apropiada), seguidos por benzodia-
zepinas9.
Síndrome de Dravet
Este se presenta generalmente antes del pri-
mer año de vida con crisis hemiclonicas o bilate-
rales tónico-clónicas, usualmente precipitadas
por ebre, inmunizaciones o aumento de la tem-
peratura ambiental. Estas crisis son usualmente
prolongadas. Otros tipos de crisis incluyen mio-
clonus y ausencias atípicas. Las crisis pueden
Figura 2 | Ejemplo de protocolo para la evaluación y tratamiento del síndrome de espasmos epilépticos infantiles, presentado en
el congreso de la Academia Ibero Americana de Neurología Pediátrica en el 2022. Cortesía Dr. Alfredo Cerisola. Algoritmo modicado
del protocolo usado en Nationwide Children’s Hospital-The Ohio State University
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exacerbarse por el uso de drogas bloqueadoras
de canales de sodio como carbamazepina, lamo-
trigina o fenitoína. La mayoría de las pacientes
(80-85%) demuestran variantes patogénicas en
el gene SCN1A. Sin embargo, otros genes como
SCN1B, GABRG2,GABRA1,STXBP1, están impli-
cados. El diagnóstico depende de las caracterís-
ticas clínicas y no de la mutación especíca, ya
que estas se asocian con diversos fenotipos.
El primer consenso internacional10 concluyó
que:
1. Las pruebas genéticas deberían enviarse
en niños de 2-15 meses con desarrollo normal
después de la primera crisis prolongada hemi-
clónica o estado epiléptico focal/generalizado
en el contexto de ebre o inmunización, sin otra
causa conocida
2. Ácido valproico, clobazam, stiripentol y fen-
uramina son consideradas terapias de primera
o segunda línea
Ácido valproico es adecuado como fármaco
de primera línea. Clobazam, fenuramina y sti-
ripentol como medicamentos de primera o se-
gunda línea y cannabidiol como tercera línea.
Si estas fallan topiramato y dieta cetógena son
opciones. Otras terapias pueden ser implemen-
tadas depende del tipo de crisis: por ejemplo:
etoxusximida para ausencias. Estimulador del
nervio vago, levetiracetam, zonisamida, bromu-
ros, etc, son otras alternativas terapéuticas.
Fenuramina ha demostrado altos índices de
ecacia, con una reducción media de crisis de
hasta 74.9% con dosis de 0.7 mg/kg/ y se ha aso-
ciado con reducción de muerte inesperada súbi-
ta en pacientes con epilepsia(SUDEP)11-13.
Stiripentol como terapia adjunta a clobazam
y/o valproato reduce signicativamente la fre-
cuencia de crisis convulsivas, especialmente
prolongadas, disminuyendo hospitalizaciones y
visitas a la emergencia. Con esta droga se obser-
va una reducción en crisis de > 50% en alrededor
de 71% depacientes14.
Terapia con oligonucleótidos antisentido
(ASO) para aumentar la producción de SCN1A
a niveles normales está en etapa temprana de
investigación
El prescribir medicamentos de rescate para
uso en casa con el n de evitar episodios de
estado epiléptico es una medida de seguridad
importante en este grupo de pacientes con alto
riesgo de SUDEP. Si las crisis no responden a la
terapia de rescate, valproato o levetiracetam en-
dovenosos pueden utilizarse. Si estas terapias
fallan, fenitoína endovenosa es una alternativa
aceptable en pacientes con Dravet, durante es-
tado epiléptico.
Síndrome de Lennox-Gastaut
El síndrome de Lennox-Gastaut afecta 1-2%
de personas diagnosticadas con epilepsia. Se
caracteriza por crisis multiformes, refractarias a
tratamiento de inicio antes de los 18 años. Un
tipo de crisis debe ser tonica7. ElEEG interictal
demuestra punta-onda lenta y periodos de ac-
tividad generalizada rápida paroxística. Estas
características pueden no estar completamente
presentes al inicio y es importante seguir a los
pacientes con riesgo a desarrollar el síndrome.
El tratamiento médico es con drogas de am-
plio espectro y generalmente incluye valproato
o combinación valproato-lamotrigina. Ciertas
drogas, como clobazam, runamida y felbamato
pueden ser útiles para reducir la frecuencia de
crisis de caída o tónicas. Clobazan se ha usado
intermitentemente durante periodos de “crisis”.
Sin embargo, se puede usar crónicamente si las
crisis de caída son frecuentes, pero es importan-
te saber que alrededor de un tercio de pacientes
desarrollan tolerancia15.
Nuevos fármacos como fenuramina ha de-
mostrado una buena taza de repuesta en pa-
cientes con Lennox Gastaut, especialmente en
el control de crisistónico-clónicas, con una dis-
minución en frecuencia del 45.7-58.2%16.
La experiencia con stiripentol eslimitada15,
aunque se ha observado buen resultado en epi-
lepsias refractarias, especialmente en epilepsias
generalizadas o combinadas (focales y generali-
zadas)17. En mi propia experiencia stiripentol en
combinación con clobazam ha sido muy ecaz
en el control de crisis generalizadas, especial-
mente tónicas o tónicoclónicas bilaterales en
niños18.
CBD es otra droga que puede ser útil, especial-
mente en crisis de caída19.
Finalmente, los esteroides pueden ser utiliza-
dos en periodos de crisis. En mi experiencia pre-
ero usar metilprednisolona EV (20 mg/kg/día)
por 3 días consecutivos y repito cada mes por un
periodo corto.
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Conclusión
A pesar de todas las opciones terapéuticas
disponibles, muchos pacientes con EED sufren
de una epilepsia refractaria. Sin embargo, con el
avance en la tecnología genética y molecular, es
probable que surjan nuevas terapias de modula-
ción genética, que contribuyan no solo a redu-
cir la carga de crisis epilépticas, pero también a
mejorar el pronóstico cognitivo, y por lo tanto la
calidad de vida.
Conicto de interés: No hay conictos relacionados al artículo.
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Article
Full-text available
Background: Stiripentol is an antiseizure medication with multiple potential mechanisms of action, indicated as adjunctive therapy in people with Dravet syndrome, whose seizures are not adequately controlled with clobazam and valproate. However, there are scattered data on its efficacy in other epilepsy aetiologies and types. We previously reported our single-centre experience on the efficacy of adjunctive stiripentol treatment in a cohort of 132 patients with different types of refractory epilepsies. Objective: We aimed to expand our analysis to a larger cohort of 196 patients with a long-term follow-up. Methods: We retrospectively evaluated long-term efficacy, tolerability and predictors of treatment response in 196 patients with a long-term follow-up (range 0.5-232.8 months). Results: After an initial median follow-up of 3 months after stiripentol introduction, we observed a responder rate of 53% including seizure freedom in 9%. At subsequent follow-ups at 12 and 24 months, responder rates were 29% and 22%, respectively. Aetiology was associated with sustained response over time, with Dravet syndrome being the aetiology with the highest responder rate (64%) at 48 months compared with syndromes with other genetic causes (13%) or unknown aetiology (38%). A higher responder rate over time was also observed in patients with generalised (44%) and combined focal and generalised epilepsies (28%) than in patients with focal epilepsies (20%). The highest relapse free-survival was observed when stiripentol was initiated at the youngest age (0-4 years) or in adulthood. The retention rate (i.e. proportion of patients who continued stiripentol with no change in either pharmacological or non-pharmacological therapy) was 53% at 12 months and 33% at 24 months. Conclusions: Based on our findings, we suggest that stiripentol is an effective and well-tolerated therapeutic option not only in Dravet syndrome but also in other epilepsy syndromes with or without an established genetic aetiology. Response duration was influenced by age at stiripentol initiation across different aetiologies.
Article
Full-text available
The International League Against Epilepsy (ILAE) Task Force on Nosology and Definitions proposes a classification and definition of epilepsy syndromes in the neonate and infant with seizure onset up to 2 years of age. The incidence of epilepsy is high in this age group and epilepsy is frequently associated with significant comorbidities and mortality. The licensing of syndrome specific antiseizure medications following randomized controlled trials and the development of precision, gene‐related therapies are two of the drivers defining the electroclinical phenotypes of syndromes with onset in infancy. The principal aim of this proposal, consistent with the 2017 ILAE Classification of the Epilepsies, is to support epilepsy diagnosis and emphasize the importance of classifying epilepsy in an individual both by syndrome and etiology. For each syndrome, we report epidemiology, clinical course, seizure types, electroencephalography (EEG), neuroimaging, genetics, and differential diagnosis. Syndromes are separated into self‐limited syndromes, where there is likely to be spontaneous remission and developmental and epileptic encephalopathies, diseases where there is developmental impairment related to both the underlying etiology independent of epileptiform activity and the epileptic encephalopathy. The emerging class of etiology‐specific epilepsy syndromes, where there is a specific etiology for the epilepsy that is associated with a clearly defined, relatively uniform, and distinct clinical phenotype in most affected individuals as well as consistent EEG, neuroimaging, and/or genetic correlates, is presented. The number of etiology‐defined syndromes will continue to increase, and these newly described syndromes will in time be incorporated into this classification. The tables summarize mandatory features, cautionary alerts, and exclusionary features for the common syndromes. Guidance is given on the criteria for syndrome diagnosis in resource‐limited regions where laboratory confirmation, including EEG, MRI, and genetic testing, might not be available.
Article
Full-text available
The 2017 International League Against Epilepsy classification has defined a three‐tier system with epilepsy syndrome identification at the third level. Although a syndrome cannot be determined in all children with epilepsy, identification of a specific syndrome provides guidance on management and prognosis. In this paper, we describe the childhood onset epilepsy syndromes, most of which have both mandatory seizure type(s) and interictal electroencephalographic (EEG) features. Based on the 2017 Classification of Seizures and Epilepsies, some syndrome names have been updated using terms directly describing the seizure semiology. Epilepsy syndromes beginning in childhood have been divided into three categories: (1) self‐limited focal epilepsies, comprising four syndromes: self‐limited epilepsy with centrotemporal spikes, self‐limited epilepsy with autonomic seizures, childhood occipital visual epilepsy, and photosensitive occipital lobe epilepsy; (2) generalized epilepsies, comprising three syndromes: childhood absence epilepsy, epilepsy with myoclonic absence, and epilepsy with eyelid myoclonia; and (3) developmental and/or epileptic encephalopathies, comprising five syndromes: epilepsy with myoclonic–atonic seizures, Lennox–Gastaut syndrome, developmental and/or epileptic encephalopathy with spike‐and‐wave activation in sleep, hemiconvulsion–hemiplegia–epilepsy syndrome, and febrile infection‐related epilepsy syndrome. We define each, highlighting the mandatory seizure(s), EEG features, phenotypic variations, and findings from key investigations.
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Importance: New treatment options are needed for patients with Lennox-Gastaut syndrome (LGS), a profoundly impairing, treatment-resistant, developmental and epileptic encephalopathy. Objective: To evaluate the efficacy and safety of fenfluramine in patients with LGS. Design, setting, and participants: This multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group randomized clinical trial was conducted from November 27, 2017, to October 25, 2019, and had a 20-week trial duration. Patients were enrolled at 65 study sites in North America, Europe, and Australia. Included patients were aged 2 to 35 years with confirmed diagnosis of LGS and experienced 2 or more drop seizures per week during the 4-week baseline. Using a modified intent-to-treat method, data analysis was performed from November 27, 2017, to October 25, 2019. The database lock date was January 30, 2020, and the date of final report was September 11, 2021. Interventions: Patients were randomized to receive either a 0.7-mg/kg/d or 0.2-mg/kg/d (maximum 26 mg/d) dose of fenfluramine or placebo. After titration (2-week period), patients were taking their randomized dose for 12 additional weeks. Main outcomes and measures: Primary efficacy end point was percentage change from baseline in drop seizure frequency in patients who received 0.7 mg/kg/d of fenfluramine vs placebo. Results: A total of 263 patients (median [range] age, 13 [2-35] years; 146 male patients [56%]) were randomized to the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group (n = 87), 0.2-mg/kg/d fenfluramine group (n = 89), or placebo group (n = 87). The median percentage reduction in frequency of drop seizures was 26.5 percentage points in the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group, 14.2 percentage points in the 0.2-mg/kg/d fenfluramine group, and 7.6 percentage points in the placebo group. The trial met its primary efficacy end point: patients in the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group achieved a -19.9 percentage points (95% CI, -31.0 to -8.7 percentage points; P = .001) estimated median difference in drop seizures from baseline vs placebo. More patients in the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group achieved a 50% or greater response (22 of 87 [25%]; P = .02) vs placebo (9 of 87 [10%]). Site investigators and caregivers gave a much improved or very much improved rating on the Clinical Global Impression of Improvement scale to more patients in the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group than patients in the placebo group (21 [26%] vs 5 [6%]; P = .001). The seizure subtype that appeared most responsive to fenfluramine was generalized tonic-clonic seizure (120 of 263 [46%]), with a decrease in frequency of 45.7% in the 0.7-mg/kg/d fenfluramine group and 58.2% in the 0.2-mg/kg/d fenfluramine group compared with an increase of 3.7% in the placebo group. Most common treatment-emergent adverse events included decreased appetite (59 [22%]), somnolence (33 [13%]), and fatigue (33 [13%]). No cases of valvular heart disease or pulmonary arterial hypertension were observed. Conclusions and relevance: Results of this trial showed that, in patients with LGS, fenfluramine compared with placebo provided a significantly greater reduction in drop seizures and may be a particularly advantageous choice in patients who experience generalized tonic-clonic seizures. Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03355209.
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Objective This study was undertaken to gain consensus from experienced physicians and caregivers regarding optimal diagnosis and management of Dravet syndrome (DS), in the context of recently approved, DS‐specific therapies and emerging disease‐modifying treatments. Methods A core working group was convened consisting of six physicians with recognized expertise in DS and two representatives of the Dravet Syndrome Foundation. This core group summarized the current literature (focused on clinical presentation, comorbidities, maintenance and rescue therapies, and evolving disease‐modifying therapies) and nominated the 31‐member expert panel (ensuring international representation), which participated in two rounds of a Delphi process to gain consensus on diagnosis and management of DS. Results There was strong consensus that infants 2–15 months old, presenting with either a first prolonged hemiclonic seizure or first convulsive status epilepticus with fever or following vaccination, in the absence of another cause, should undergo genetic testing for DS. Panelists agreed on evolution of specific comorbidities with time, but less agreement was achieved on optimal management. There was also agreement on appropriate first‐ to third‐line maintenance therapies, which included the newly approved agents. Whereas there was agreement for recommendation of disease‐modifying therapies, if they are proven safe and efficacious for seizures and/or reduction of comorbidities, there was less consensus for when these should be started, with caregivers being more conservative than physicians. Significance This International DS Consensus, informed by both experienced global caregiver and physician voices, provides a strong overview of the impact of DS, therapeutic goals and optimal management strategies incorporating the recent therapeutic advances in DS, and evolving disease‐modifying therapies.
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Background: Dravet syndrome is a rare, treatment-resistant developmental epileptic encephalopathy characterised by multiple types of frequent, disabling seizures. Fenfluramine has been reported to have antiseizure activity in observational studies of photosensitive epilepsy and Dravet syndrome. The aim of the present study was to assess the efficacy and safety of fenfluramine in patients with Dravet syndrome. Methods: In this randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial, we enrolled children and young adults with Dravet syndrome. After a 6-week observation period to establish baseline monthly convulsive seizure frequency (MCSF; convulsive seizures were defined as hemiclonic, tonic, clonic, tonic-atonic, generalised tonic-clonic, and focal with clearly observable motor signs), patients were randomly assigned through an interactive web response system in a 1:1:1 ratio to placebo, fenfluramine 0·2 mg/kg per day, or fenfluramine 0·7 mg/kg per day, added to existing antiepileptic agents for 14 weeks. The primary outcome was the change in mean monthly frequency of convulsive seizures during the treatment period compared with baseline in the 0·7 mg/kg per day group versus placebo; 0·2 mg/kg per day versus placebo was assessed as a key secondary outcome. Analysis was by modified intention to treat. Safety analyses included all participants who received at least one dose of study medication. This trial is registered with ClinicalTrials.gov with two identical protocols NCT02682927 and NCT02826863. Findings: Between Jan 15, 2016, and Aug 14, 2017, we assessed 173 patients, of whom 119 patients (mean age 9·0 years, 64 [54%] male) were randomly assigned to receive either fenfluramine 0·2 mg/kg per day (39), fenfluramine 0·7 mg/kg per day (40) or placebo (40). During treatment, the median reduction in seizure frequency was 74·9% in the fenfluramine 0·7 mg/kg group (from median 20·7 seizures per 28 days to 4·7 seizures per 28 days), 42·3% in the fenfluramine 0·2 mg/kg group (from median 17·5 seizures per 28 days to 12·6 per 28 days), and 19·2% in the placebo group (from median 27·3 per 28 days to 22·0 per 28 days). The study met its primary efficacy endpoint, with fenfluramine 0·7 mg/kg per day showing a 62·3% greater reduction in mean MCSF compared with placebo (95% CI 47·7-72·8, p<0·0001); fenfluramine 0·2 mg/kg per day showed a 32·4% reduction in mean MCSF compared with placebo (95% CI 6·2-52·3, p=0·0209). The most common adverse events (occurring in at least 10% of patients and more frequently in the fenfluramine groups) were decreased appetite, diarrhoea, fatigue, lethargy, somnolence, and decreased weight. Echocardiographic examinations revealed valve function within the normal physiological range in all patients during the trial and no signs of pulmonary arterial hypertension. Interpretation: In Dravet syndrome, fenfluramine provided significantly greater reduction in convulsive seizure frequency compared with placebo and was generally well tolerated, with no observed valvular heart disease or pulmonary arterial hypertension. Fenfluramine could be an important new treatment option for patients with Dravet syndrome. Funding: Zogenix.
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Background and Objectives Infantile spasms (IS) are early childhood seizures with potentially devastating consequences. Standard therapies (adrenocorticotropic hormone [ACTH], high-dose prednisolone, and vigabatrin) are strongly recommended as the first treatment for IS. While this recommendation comes without preference for one standard therapy over another, early remission rates are higher with hormone therapy (ACTH and high-dose prednisolone) when compared to vigabatrin. Using quality improvement (QI) methodology that included hormone therapy as the first treatment, we sought to increase the percentage of children with new onset non-tuberous sclerosis complex (TSC)-associated IS achieving 3-month electroclinical remission from a mean of 53.8% to >70%. Methods Observational cohort study using a consecutive sample at a single academic tertiary care hospital comparing a prospective intervention cohort (5/2019 – 1/2022, N = 57) to a retrospective baseline cohort (11/2015 – 4/2019, N = 67). Our initiative addressed key drivers such as the routine use of vigabatrin over hormone therapy as first treatment and the common initiation of a second treatment after 14 days for initial non-responders. We included consecutive children without TSC presenting with new onset IS diagnosed and treated between 2 – 24 months of age. We displayed our primary outcome and process measures as control charts in which the centerline is the quarterly (previous three months) mean based on statistical process control methodology. Results QI interventions that included the standardization of hormone therapy as the first treatment resulted in higher rates of 3-month remission, rising from 53.8% (baseline cohort) to 75.9% (intervention cohort). Process measure results included an increased rate of children receiving hormone therapy as first treatment (mean 44.6% to 100%) as well as a decreased number of days to both clinical follow-up after first treatment (mean of 16.3 to 12.6 days) and starting a second treatment within 14 days for initial non-responders (mean of 36.3 to 17.2 days). Discussion For children with IS, improved rates of 3-month electroclinical remission can be achieved with QI methodology. Implementation of similar QI initiatives at other centers may likewise improve local remission rates.
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Purpose To assess the impact of fenfluramine (FFA) on the expected mortality incidence, including sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP), in persons with Dravet syndrome (DS). Methods In this pooled analysis, total time of exposure for persons with DS who were treated with FFA in phase 3 clinical trials, in United States and European Early Access Programs, and in two long-term open-label observational studies in Belgium was calculated. Literature was searched for reports of SUDEP mortality in DS, which were utilized as a comparison. Mortality rates were expressed per 1000 person-years. Results A total of 732 persons with DS were treated with FFA, representing a total of 1185.3 person-years of exposure. Three deaths occurred, all in the phase 3 program: one during placebo treatment (probable SUDEP) and two during treatment with FFA (one probable SUDEP and one definite SUDEP). The all-cause and SUDEP mortality rates during treatment with FFA was 1.7 per 1000 person-years (95% CI, 0.4 to 6.7), a value lower than the all-cause estimate of 15.8 per 1000 person-years (95% CI, 9.9 to 25.4) and SUDEP estimate of 9.3 (95% CI, 5.0 to 17.3) reported by Cooper et al. (Epilepsy Res 2016;128:43−7) for persons with DS receiving standard-of-care. Conclusion All-cause and SUDEP mortality rates in DS patients treated with FFA were substantially lower than in literature reports. Further studies are warranted to confirm that FFA reduces SUDEP risk in DS patients and to better understand the potential mechanism(s) by which FFA lowers SUDEP risk. Clinical Trial Registration: NCT02926898, NCT02682927, NCT02826863, NCT02823145, NCT03780127.
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Objective To develop an improved interictal electroencephalogram (EEG) grading scale for children with infantile spasms founded on elements with adequate inter-rater reliability (IRR) to justify its further study for clinical and research purposes. Methods Three blinded reviewers assessed five-minute sleep epochs in 93 EEGs from 62 children (31 consecutive controls, 31 consecutive infantile spasms [pretreatment and posttreatment studies]) using a longitudinal bipolar montage. We determined the IRR of background amplitude, epileptiform discharges, >3 spike foci (including <50% or >50%), grouped multifocal spikes, paroxysmal voltage attenuations, and symmetry of sleep spindles. Data were used to finalize the 2021 BASED (Burden of AmplitudeS and Epileptiform Discharges) score. Results All elements included in the 2021 BASED score had moderate to near perfect IRR. Among controls, >200 µv background waves occurred commonly in the bilateral posterior temporal (T3-T5, T4-T6) and midline (Fz-Cz, Cz-Pz) regions. Excluding midline and occipital channels (which have normal high amplitude background waves), we designated abnormal high amplitude background waves as >200 µv for most channels, but >300 µv for T3-T5 and T4-T6. The IRR was moderate to near perfect for <50% >3 spike foci, >50% >3 spike foci, paroxysmal voltage attenuations, grouped multifocal spikes (GMFS), and symmetric sleep spindles. Paroxysmal voltage attenuations, GMFS, and >50% >3 spike foci all significantly distinguished pretreatment from posttreatment studies whereas symmetric sleep spindles did not (as planned, the latter not included in the 2021 BASED score). When the 2021 BASED score was applied to the 22 children with infantile spasms achieving clinical remission with treatment, 19 met criteria for electroclinical remission and three did not. Significance The 2021 BASED score includes elements with high levels of IRR and correlates well with the presence or absence of infantile spasms.