Crosstalk between ESKAPE bacteria and NK cells: mutual regulation and role in developing reproductive tract pathologies

Abstract

Natural killer (NK) cells represent one of the innate lymphoid cell subsets, which are often studied in the context of antitumor and antiviral immunity, as well as due to their localization in the zone of the mother-fetus contact (in the uterus), therefore underlying their extensive investigation in developing pregnancy. At the same time, their role in antibacterial immune response has been poorly examined. Because NK cells can produce cytokines, one of putative options for their participation in eliminating prokaryotic pathogens may be coupled to regulation of immune system cells such as dendritic cells, macrophages, etc. However, there have been also described variants of contact cytolysis of cells infected with intracellular bacteria enabled due to cytotoxic proteins perforin, granzymes, granulisin found in NK cells. In recent years, it has become known that NK cells take part in development of immune response against extracellular bacteria including the ESKAPE group bacteria, which includes opportunistic prokaryotes that most actively develop antibiotic resistance and cause nosocomial infections. Here, we attempted to review the data on the role NK cells play in antibacterial immunity. Assessing a crosstalk between ESKAPE group bacteria and NK cells also attracts researchers due to the ability of prokaryotes to alter functions of immune cells, but very little is known about the effects they exert on NK cells. At the same time, such data could be applied to seek out for new ways to treat oncological diseases as well as pave the basis for new approaches to regulating NK cell characteristics in reproductive pathologies. As mentioned earlier, the latter occur in the decidual membrane, where they can interact with fetal cells including trophoblast cells. It is believed that cells can mutually regulate each others properties necessary for the course of physiological pregnancy. Probably, imbalance in this system can lead to development of reproductive pathologies. The review summarizes the currently available data on the effects of ESKAPE group bacteria on NK cells, and also considers putative mechanisms for emergence of impaired interaction between NK cells and trophoblasts exposed to ESKAPE group bacteria. Owing to few publications available on this phenomenon, the experimental study assessing an impact of ESKAPE group bacteria on NK cell properties is envisioned as a necessary stage in development of contemporary biology.

Full text

609
Инфекция и иммунитет
2023, Т. 13, № 4, с. 609–626
Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet
2023, vol. 13, no. 4, pp. 609–626
Стать я доступна по лиценз ии Creative Com mons Attribu tion 4.0
The article ca n be used under th e Creative Comm ons Attribut ion 4.0 License
ОбзорыReviews
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БАКТЕРИЙ ГРУППЫ
ESKAPE И NK-КЛЕТОК: ВЗАИМНАЯ
РЕГУЛЯЦИЯ И РОЛЬ В РАЗВИТИИ
РЕПРОДУКТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ
П.В. Гребенкина
1,2
, С.А. Сельков
1
, Л.А. Краева
2
, Д.И. Соколов
1,2
1 ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия
2 ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Естественные киллеры (NK-клетки) являются одной из групп лимфоцитов врожденного иммунитета.
Часто NK-клетки изучают в контексте противоопухолевого и противовирусного иммунитета, а из-за нахождения
в зоне границы контакта матери и плода (в матке) активно изучают их роль в развитии беременности. При этом
их участие в антибактериальном иммунном ответе недостаточно изучено. Поскольку NK-клетки могут проду-
цировать цитокины, одним из возможных вариантов их участия в элиминации прокариотических патогенов яв-
ляется регуляция клеток иммунной системы — дендритных клеток, макрофагов и др. Однако в литературе так-
же описаны варианты контактного цитолиза клеток, подвергшихся заражению внутриклеточными бактериями.
Это возможно благодаря содержанию цитотоксических белков — перфорина, гранзимов, гранулизина в NK-
клетках. В последние годы стало известно об участии NK-клеток в развитии иммунного ответа в отношении
внеклеточных бактерий, в том числе группы ESKAPE, в состав которой входят условно-патогенные прокарио-
ты, наиболее активно развивающие антибиотикорезистентность и вызывающие внутрибольничные инфекции.
В обзоре авторами предпринята попытка обобщения данных научной литературы о роли NK-клеток в анти-
бактериальном иммунитете. Изучение взаимодействия бактерий группы ESKAPE и NK-клеток также привле-
кает исследователей в связи со способностью прокариот изменять функции клеток иммунной системы, однако
об оказываемых на NK-клетки эффектах известно крайне мало. При этом такие данные могли бы найти при-
менение в аспекте поиска новых способов лечения онкологических заболеваний, а также стать основой для раз-
работки новых подходов к регуляции характеристик NK-клеток при репродуктивных патологиях. Как упоми-
налось ранее, NK-клетки встречаются в децидуальной оболочке, где могут взаимодействовать с к летками плода,
в том числе с клетками трофобласта. На сегодняшний день считается, что клетки могут взаимно регулировать
свойства друг друга, что необходимо для протекания физиологической беременности. Вероятно, нарушение
баланса в этой системе способно привести к развитию репродуктивных патологий. В обзоре суммированы
имеющиеся на сегодняшний день данные об эффектах бактерий группы ESKAPE на NK-клетки, а также рас-
смотрены возможные механизмы развития нарушений взаимодействия NK-клеток и клеток трофобласта под
влиянием бактерий группы ESKAPE. Поскольку в литературе нами встречено мало данных об этом явлении,
экспериментальное изучение влияния бактерий группы ESKAPE на свойства NK-клеток видится необходимым
этапом развития современной биологии.
Ключевые слова: NK-клетки, бактерии ESK APE, трофобласт, антибактериальный иммунитет, репрод уктивные
патологии, цитокины, фенотип, цитотоксичность.
Адрес для переписки:
Гребенкина Полина Владимировна
199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3,
ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии
им. Д.О. Отта.
Тел.: 8 905 802-85-58. E-mail: grebenkinap@gmail.com
Contacts:
Polina V. Grebenkina
199034, Russian Federation, St. Petersburg, Mendeleyevskaya
line, 3, The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and
Reproductology named after D.O. Ott.
Phone: +7 905 802-85-58. E-mail: grebenkinap@gmail.com
Для цитирования:
Гребенкина П.В., Сельков С.А., Краева Л.А., Соколов Д.И.
Взаимодействие бактерий группы ESKAPE и NK-клеток: взаимная
регуляция и роль в развитии репродуктивных патологий // Инфекция
и иммунитет. 2023. Т. 13, № 4. C. 609–626. doi: 10.15789/2220-7619-
CBE-15452
Citation:
Grebenkina P.V., Selkov S.A., Kraeva L.A., Sokolov D.I. Crosstalk between
ESKAPE bacteria and NK cells: mutual regulation and role in developing
reproductive tract pathologies // Russian Journal of Infection and Immunity =
Infektsiya i immunitet, 2023, vol. 13, no. 4, pp. 609–626. doi: 10.15789/2220-
7619-CBE-15452
© Гребенкина П.В. и соавт., 2023 DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-CBE-15452

610
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
CROSSTALK BETWEEN ESKAPE BACTERIA AND NK CELLS: MUTUAL REGULATION AND ROLE
IN DEVELOPING REPRODUCTIVE TRACT PATHOLOGIES
Grebenkina P.V.
a,b
, Selkov S.A.
a
, Kraeva L.A.
b
, Sokolov D.I.
a,b
a Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott, St. Petersburg, Russian Federation
b St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. Natural killer (NK) cells represent one of the innate lymphoid cell subsets, which are often studied in the context
of antitumor and antiviral immunity, as well as due to their localization in the zone of the mother-fetus contact (in the
uterus), therefore underlying their extensive investigation in developing pregnancy. At the same time, their role in anti-
bacterial immune response has been poorly examined. Because NK cells can produce cytokines, one of putative options
for their participation in eliminating prokaryotic pathogens may be coupled to regulation of immune system cells such as
dendritic cells, macrophages, etc. However, there have been also described variants of contact cytolysis of cells infected
with intracellular bacteria enabled due to cytotoxic proteins — perforin, granzymes, granulisin found in NK cells. In re-
cent years, it has become known that NK cells take part in development of immune response against extracellular bacteria
including the ESKAPE group bacteria, which includes opportunistic prokaryotes that most actively develop antibiotic
resistance and cause nosocomial infections. Here, we attempted to review the data on the role NK cells play in antibacte-
rial immunity. Assessing a crosstalk between ESKAPE group bacteria and NK cells also attracts researchers due to the
ability of prokaryotes to alter functions of immune cells, but very little is known about the effects they exert on NK cells.
At the same time, such data could be applied to seek out for new ways to treat oncological diseases as well as pave the basis
for new approaches to regulating NK cell characteristics in reproductive pathologies. As mentioned earlier, the latter occur
in the decidual membrane, where they can interact with fetal cells including trophoblast cells. It is believed that cells can
mutually regulate each other’s properties necessary for the course of physiological pregnancy. Probably, imbalance in this
system can lead to development of reproductive pathologies. The review summarizes the currently available data on the
effects of ESKAPE group bacteria on NK cells, and also considers putative mechanisms for emergence of impaired inter-
action between NK cells and trophoblasts exposed to ESKAPE group bacteria. Owing to few publications available on this
phenomenon, the experimental study assessing an impact of ESKAPE group bacteria on NK cell properties is envisioned
as a necessary stage in development of contemporary biology.
Key words: NK cells, ESKAPE bacteria, trophoblast, antibacterial immunity, reproductive pathologies, cytokines, phenotype, cytotoxicity.
Введение
Естественные киллеры (NK-клетки) — лим-
фоциты врожденного иммунитета, основными
функциями которых являются участие в про-
тивоопухолевом и противовирусном имму-
нитете и в регуляции пролиферативных про-
цессов [108, 148]. Они реализуются благодаря
наличию цитотоксических белков внутри NK-
клеток, а также продукции широкого спектра
цит окинов. В ли терату ре такж е описано уч астие
NK-клеток в реакциях, направленных на эли-
минацию внутриклеточных бактерий [91].
В последние годы появились исследования,
свидетельствующие о способности NK-клеток
регулировать иммунный ответ против внеклеточ-
ных бактерий, в том числе группы ESKAPE [111],
однако механизмы этого явления не изучены.
В свою очередь бактерии группы ESKAPE,
вероятно, также могут влиять на характери-
стики NK-клеток. Описано изменение секре-
ции цитокинов и цитотоксических свойств
NK-клеток после взаимодействия с бактериями
группы ESKAPE [23, 72].
Поскольку NK-клетки обнаруживаются
не только в периферической крови, но и локаль-
но, в ткан ях, вза имодействие с бак терия ми груп-
пы E SKA PE мо жет вли ят ь на ме ст ные п роце ссы .
Так, одной из популяций NK-клеток являются
NK-клетки матки, которые тесно контактируют
с клетками трофобласта [3, 78, 105]. Клетки вза-
имно регулируют функции друг друга, и нару-
шение баланса в этой системе может приводить
к репродуктивным патологиям [147]. К анало-
гичному исходу может привести изменение
характеристик NK-клеток под влиянием бакте-
рий группы ESKAPE. Косвенно об этом свиде-
тельствуют обнаружение в эндометрии женщин
с установленным бесплодием Enterococcus faecalis,
Pseudomonas aeruginosa [32], однако механизмы
этого явления также не изучены.
Таким образом, целью обзора было рассмот-
рение известных на сегодняшних день дан-
ных о взаиморегуляции NK-клеток и бактерий
группы ESKAPE, а также анализ возможных
эффектов этого процесса в развитии репродук-
тивных патологий.
Бактерии группы ESKAPE:
характеристика представителей
группы и роль в здравоохранении
В 2009 г. Американское Общество по Инфек-
ционным Заболеваниям (Infectious Diseases
Society of America) опубликовало отчет, в котором

611
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
подчеркнуло необходимость разработки новых
антибактериальных препаратов против бакте-
рий группы ESKAPE [14]. К бактериям этой груп-
пы относятся Enterococcus faecium, Staphylococcus
aureus, Klebsiella pneumoniae, Acineto bacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp., прояв-
ляющие множественную устойчивость к различ-
ным классам антибиотиков, вызывающие тяже-
лые инфекции [127].
В 2018 г. ВОЗ обновила список бактерий, для
борьбы с которыми необходимо разрабатывать
новые антимикробные препараты [144]. В этот
список вошли 20 видов бактерий, в том числе
6 представителей группы ESKAPE, перечислен-
ные выше.
E. faecium — грамположительные бактерии,
распространенные возбудители внутриболь-
ничных инфекций, в основном представляю-
щие опасность для иммунокомпрометирован-
ных пациентов [83]. Показано, что существует
две популяции бактерий. Представители од-
ной популяции являются частью нормального
микробиома ЖКТ, а представители другой —
госпитальной — возбудителями клинически
значимых форм инфекции [43, 92].
S. aureus — грамположительные бактерии,
вызывающие как внебольничные, так и госпи-
тальные инфекции, в том числе пневмонию
и инфекции сердечно-сосудистой системы. Из-
за распространенности инфекций, вызывае-
мых S. aureus, также вскоре после начала эры
антибиотиков возникли сначала резистентные
к пенициллину штаммы [93], а затем и мети-
циллин-резистентные штаммы, являющиеся
на сегодняшний день серьезной медицинской
проблемой [21, 37].
K. pneumoniae — грамотрицательные бакте-
рии, являющиеся условными патогенами. У па-
циентов со сниженным иммунитетом они вы-
зывают пневмонии, сепсис, инфекции половых
путей. Вирулентные и антибиотикорезистент-
ные клоны способны вызывать нозокомиаль-
ные инфекции с тяжелыми последствиями [12].
A. baumannii — грамотрицательные бактерии,
вызывающие внутрибольничные инфекции —
пневмонии, бактериемию и сепсис [101].
P. aeruginosa — грамотрицательные бакте-
рии, представляющие угрозу для иммуноко-
прометированных пациентов [36]. P. aeruginosa
даже дикого типа проявляет устойчивость к бе-
та-лактамным антибиотикам [119]; широко рас-
пространены штаммы, резистентные к фторхи-
нолонам, аминогликозидам [142].
Бактерии рода Enterobacter — грамотрица-
тельные палочки, также вызывают внутриболь-
ничные инфекции и характеризуются антибио-
тикоустойчивостью. Наиболее распространен-
ными среди них возбудителями инфекций яв-
ляются E. aerogenes, E. cloacae и E. hormaechei [30].
В табл. 1 представлены данные, отражаю-
щие вовлеченность бактерий группы ESKAPE
в развитие инфекций, а также сведения о груп-
пах антибиотиков, к которым выработана
резистентность.
В табл. 2 представлены данные о влиянии
бактерий группы ESKAPE на клетки иммунной
системы и молекулах, которые задействованы
в этом процессе.
Таким образом, к группе ESKAPE отнесены
бактерии — возбудители инфекционных за-
болеваний, лечение которых осложнено рези-
стентностью патогенов ко многим антибакте-
риальным препаратам. При этом представите-
ли данной группы, вероятно, могут оказывать
влияние на ход лечения, регулируя функции
клеток иммунной системы.
NK-клетки: краткая характеристика,
роль в антибактериальном иммунитете
В настоящее время под термином NK-
клетки понимают лимфоидные клетки врож-
денного иммунитета, экспрессирующие на сво-
ей поверхности молекулы мембранного белка
группы клеточной адгезии CD56 и лишенные
CD3 — основного корецептора Т-клеточного
рецептора [155]. Низкоафинный рецептор для
антител класса IgG CD16 (FcγRIII — рецептор
к гамма-цепи Fc-фрагмента IgG) также яв-
ляется важным маркерным рецептором есте-
ственных киллеров человека. Его поверхност-
ная экспрессия необходима для реализации
антителозависимой клеточно-опосредованной
цитотоксичности [155].
На поверхности NK-клеток расположены
рецепторы, регулирующие их функции. Среди
них выделяют белки семейства KIR [47, 165],
NKG [169], NCR [1, 117]. В зависимости от ре-
зультата взаимодействия с лигандом рецепто-
ры NK-клеток подразделяют на активирующие
и ингибирующие [126, 136]. Факторы микро-
окружения влияют на экспрессию рецепторов
NK-клетками.
Основной функцией NK-клеток, помимо
участия в пролиферативных процессах, счи-
тают участие в противоопухолевом [75, 159]
и противовирусном иммунитете [24, 167]. Это
возможно благодаря способности NK-клеток
распознавать клетки, подвергшиеся трансфор-
мации и потерявшие способность экспресси-
ровать молекулы MHC I. При взаимодействии
с ними NK-клетки получают недостаточный
ингибирующий сигнал, что приводит к акти-
вации NK-клеток. С другой стороны, развитие
опухоли и вирусная инфекция вызывают кле-
точный стресс, сопровождающийся экспрес-
сией рецепторов, например MICA/B, которые
в свою очередь стимулируют активирующие

612
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
рецепторы на поверхности NK-клеток. В ре-
зультате, происходит активация NK-клеток,
приводящая к уничтожению клеток-мише-
ней за счет проявления NK-клетками цито-
токсичности, либо опосредованно, через вы-
деление провоспалительных цитокинов [118].
Цитотоксичность NK-клеток может реализо-
вываться посредством цитотоксических бел-
ков. При активации NK-клеток начинается вы-
свобождение литических гранул, содержащих
гранзимы, гранулизин и перфорин. После ад-
гезии NK-клетки к клетке-мишени и образова-
ния иммунологического синапса, литические
гранулы транспортируются по микротрубоч-
кам в направлении центра организации микро-
трубочек с помощью динеина, затем они поля-
ризуются в направлении иммунологического
синапса [60, 95]. Также возможна рецепторно-
опосредованная цитотоксичность. NK-клетки
экспрессируют «рецепторы смерти», например
TRAIL-R, CD95 [106, 109], связывание которых
с лигандами на поверхности клетки-мишени
приводит к запуску апоптоза последней [57,
133]. Ранее также упоминалось о возможном
развитии антителозависимой клеточной ток-
сичности — при связывании антитела с CD16
(Fc-рецептором) на поверхности NK-клеток
происходит выделение гранул цитотоксичес-
ких белков [2].
Кроме осуществления реакций цитоток-
сичности NK-клетки могут служить в каче-
стве регуляторов функций иммунной систе-
мы, синтезируя широкий спектр цитокинов.
Провоспалительные цитокины IFNγ и TNFα
являются важнейшими цитокинами, продуци-
руемыми NK-клетками и регулирующими их ци-
Таблица 1. Характеристика бактерий группы ESKAPE
Table 1. Characteristics of ESKAPE bacteria
Представитель группы
ESKAPE
Member of ESKAPE group
Основные нозологии,
вызываемые представителем
группы ESKAPE
Main related nosologies
Устойчивость к антибиотикам
Antibiotic resistance
E. faecium
Бактериемия [9], инфекции
мочевыводящих путей [27]
Bacteremia [9], urinary tract
infections [27]
Трициклические гликопептиды (ванкомицин [48, 65]),
оксазолидиноны (линезолид [65]), бета-лактамные
антибиотики (ампициллин [123])
Tricyclic glycopeptides (vancomycin [48, 65]),
oxazolidinones (linezolid [65]), beta-lactam antibiotics
(ampicillin [123])
S. aureus
Эндокардит [88], синдром
токсического шока [131],
пищевые отравления [110],
кожные заболевания [124],
болезни дыхательной
системы [13], инфекции половых
путей [130]
Endocarditis [88], toxic
shock syndrome [131], food
poisoning [110], skin diseases [124],
respiratory system diseases [13],
genital tract infections [130]
Бета-лактамные антибиотики (пенициллин [93],
метициллин [21, 37] ), трициклические гликопептиды
(ванкомицин [26]), мупироцин [29], липопептидные
антибиотики (даптомицин [96]), оксазолидиноны
(далбаванцин [81])
Beta-lactam antibiotics (penicillin [93], methicillin [21, 37]),
tricyclic glycopeptides (vancomycin [26]), mupirocin [29],
lipopeptide antibiotics (daptomycin [96]), oxazolidinones
(dalbavancin [81])
K. pneumoniae
Пневмония [42, 100], инфекции
мочевыводящих путей [18],
инфекции половых путей [130]
Pneumonia [42, 100], urinary
tract infections [18], genital tract
infections [130]
Аминогликозиды ([62]), карбапанемы ([62]), бета-
лактамные антибиотики [71]
Aminoglycosides ([62]), carbapenems ([62]), beta-lactam
antibiotics [71]
A. baumannii Пневмония [107]
Pneumonia [107]
Бета-лактамные антибиотики [146], карбапанемы [31,
146], цефалоспорины [139]
Beta-lactam antibiotics [146], carbapenems [31, 146],
cephalosporins [139]
P. aerug ino sa
Инфекции дыхательной
системы [13], инфекции половых
путей [130]
Respiratory infections [13], genital
tract infections [130]
Бета-лактамные антибиотики [119],
цефалоспорины [137], хинолоны [68],
карбапанемы [74]
Beta-lactam antibiotics [119], cephalosporins [137],
quinolones [68], carbapenems [74]
Enterobacter spp. Бактериемия [141, 161]
Bacteremia [141, 161]
Цефалоспорины [39, 98], карбапанемы [99], бета-
лактамные антибиотики [30], хинолоны [98]
Cephalosporins [39, 98], carbapenems [99], beta-lactam
antibiotics [30], quinolones [98]

613
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
Таблица 2. Влияние бактерий группы ESKAPE на клетки иммунной системы и молекулы-индукторы этого процесса
Table 2. The effect of ESKAPE bacteria on immune cells and relevant inducer molecules
Представитель
группы ESKAPE
Member
of ESKAPE group
Антигены поверхностного аппарата
или секретируемые
Surface apparatus or secreted antigens
Лиганды на клетках иммунной
системы
Ligands on immune system cells
Влияние на характеристики клеток иммунной системы
Effect on immune cells
E. faecium
Капсульный полисахарид из глюкозы
и глицерофосфата [63]
Capsule polysaccharide from glucose
and glycerophosphate [63]
Нет данных
No data
Индукция опсонизации и фагоцитоза [63]
Induced opsonization and phagocytosis [63]
Антиген А (секретируемая
пептидогликангидролаза) [76]
Antigen A (secreted peptidoglycan
hydrolase) [76]
NOD2 [76] Активация клеток врожденного иммунитета [76]
Activation of innate immunity cells [76]
S. aureus Стафилококковые энтеротоксины
Staphylococcal enterotoxins
TLR2, TLR6
(энтеротоксин Б) [129], NLRP3,
TLR4 (энтеротоксин О) [61]
TLR2, TLR6 (enterotoxin B) [129],
NLRP3, TLR4 (enterotoxin O) [61]
Усиление синтеза провоспалительных цитокинов (энтеротоксин Б) [10, 53],
индукция пролиферации лимфоцитов (энтеротоксин Б) [53], активация
Т-лимфоцитов (энтеротоксин А) [115], стимуляция синтеза провоспалительных
цитокинов нейтрофилами (энтеротоксин О) [61]
Increased synthesis of pro-inflammatory cytokines (enterotoxin B) [10, 53], induction
of lymphocyte proliferation (enterotoxin B) [53], activation of T-lymphocytes
(enterotoxin A) [115], upregulated production of pro-inflammatory cytokines by
neutrophils (enterotoxin O) [61]
K. pneumoniae
Флагеллин
Flagellin
TLR2, TLR5 [20] Усиление секреции IFN
γ
NKT-клетками [20]
Increased secretion of IFN
γ
by NKT cells [20]
Белок внешней мембраны А
Outer membrane protein A
Капсульный полисахарид
Capsule polysaccharide
Нет данных
No data
Подавление фагоцитоза [114]
Suppressed phagocytosis [114]
A. baumannii Липополисахарид
Lipopolysaccharide
TLR4 [122] Активация продукции активных форм кислорода в нейтрофилах [69]
Enhanced production of reactive oxygen species in neutrophils [69]
P. aerug ino sa
Липополисахарид
Lipopolysaccharide
TLR4 [122] Усиление экспрессии PD-L1 моноцитами [8]
Upregulated PD-L1 expression by monocytes [8]
Флагеллин
Flagellin
TLR5 [86] Нет данных
No data
Биопленочная форма
Biofilm form
CD209, дектин-2
CD209, dectin-2
Ингибирование активации дендритных клеток [135]
Suppressed dendritic cell activation [135]
Enterobacter spp.
Липополисахарид
Lipopolysaccharide
TLR4 [122]
Стимуляция продукции провоспалительных цитокинов моноцитами
и макрофагами [7]
Enhanced proinflammatory cytokine production by monocytes and macrophages [7]
Порины внешней мемебраны
Porins of the outer membrane
TLR4 [112] Формирование иммунологической памяти и гуморального ответа [112]
Formation of immunological memory and humoral response [112]

614
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
тотоксические свойства [157], кроме того, цито-
кины модулируют функции Т-клеток, макрофа-
гов, дендритных клеток (DC) [19, 59]. NK-клетки
секретируют RANTES, IL-1β, IL-10, GM-CSF,
VEGF, TGFβ, LIF, IL-8, CXCL12 и другие цито-
кины [50], регулирующие их собственные свой-
ства и характеристики микроокружения.
Помимо того, что NK-клетки известны как
компонент противоопухолевого и противовирус-
ного иммунитета, также известно об их участии
в иммунных реакциях против внутриклеточ-
ных бактерий. Об этом свидетельствуют данные
о повышенной частоте бактериальных инфек-
ций у пациентов с дефицитом NK-клеток [34].
Взаимодействие NK-клеток и бактерий возможно
благодаря экспрессируемым рецепторам врож-
денного иммунитета. Показана экспрессия TLR1
(от англ. Toll-like receptors — Toll-подобные ре-
цепторы) [25], TLR2 [20, 38], TLR3 [38], TLR4 [38],
TLR5 [20, 25], TLR7 [6, 154], TLR8 [6, 154], TLR9 [15,
154], лигандами некоторых из них являются ком-
поненты бактериальных клеток.
Также на NK-клетках обнаруживаются рецеп-
торы из группы NOD-подобных: NLRP3, NOD1,
NOD2, лигандами которых являются фрагмен-
ты бактериальных клеток [102]. Установлено, что
агонисты NLRP3, NOD1, NOD2 усиливают цито-
токсическую функцию NK-клеток, продукцию
ими TNFα, IFNγ [40]. Кроме опосредованного
участия в антибактериальном иммунитете NK-
клетки и продуцируемые ими микровезикулы
могут содержать пептиды — дефензины α и β [20,
79], которые обладают подавляющим действием
в отношении грамположительных и грамотрица-
тельных бактерий [150]. Также из NK-клеток был
выделен NK-лизин [5], обладающий антибакте-
риальной эффективностью [17, 90].
Установлено, что NK-клетки способны унич-
тожать эукариотические клетки, зараженные
Shigella flexneri, причем этот процесс осущест-
влялся только после заражения инвазивным
штаммом бактерии и усиливался после обра-
ботки NK-клеток IL-2 или IFNγ [77]. NK-клетки
способны проявлять цитотоксичность по отно-
шению к моноцитам, зараженным M. tuberculosis,
причем заражение приводило к усилению цито-
токсической активности NK-клеток [153]. В дан-
ном исследовании авторы связывают процесс
с повышенной экспрессией активационного ре-
цептора NKp46, что подтверждается снижением
цитотоксической активности NK-клеток после
блокирования рецептора.
Макрофаги, зараженные M. tuberculosis, вы-
зывали повышение экспрессии NKp46, NKp30
и NKG2D NK-клетками периферической крови
при совместном культивировании, кроме того,
NKp46 и NKG2D оказались задействованы
в лизисе зараженных макрофагов: при блоки-
ровании этих рецепторов количество погибших
макрофагов было значительно ниже. При этом
исследователи также провели анализ экспрес-
сии маркеров стресса, лигандов NKG2D — при
внутриклеточном заражении макрофаги уси-
ливали экспрессию маркера стресса ULBP1,
при блокировании молекулы лизис макрофагов
NK-клетками снижался [152].
Некоторые исследователи указывают на не-
обходимость взаимодействия NK-клеток с DC
при инфекциях, вызванных внутриклеточны-
ми бактериями.
Так в 2003 г. исследователи выяснили, что это
взаимодействие необходимо для индукции от-
вета Т-хелперных клеток [67]. Позднее это под-
твердила другая группа исследователей: после
пересадки DC от мышей с элиминацией NK-
клеток, инфекция у мышей протекала ху же, при
этом снижался уровень цитокинов IFNγ, IL-17,
но наблюдался повышенный уровень IL-4, что
свидетельствует о дисбалансе воспалительной
реакции. Также описана роль NKG2D в этом
взаимодействии: при его блокировании наблю-
дали изменение синтеза цитокинов [134].
Молекулярные механизмы взаимодействия
NK-клеток и DC также не изучены до кон-
ца. Ранее показано, что мембранная фракция
Klebsiella pneumoniae вызывает усиление син-
теза DC хемокинов CXCL10, CCL19 и CCL5
(RANTES), а также вызывает миграцию NK-
клеток, которая ингибировалась при блокиро-
вании CCR5 на поверхности NK-клеток [151].
В целом, взаимодействие NK-клеток и DC при-
бактериальных инфекциях служит связующим
звеном для врожденного и адаптивного имму-
нитета, кроме того, в результате этого взаимо-
действия запускается синтез цитокинов, регу-
лирующих иммунный ответ.
Кроме взаимодействия с DC при иммунном
ответе на бактериальную инфекцию, в лите-
ратуре описаны данные, свидетельствующие
о роли контакта NK-клеток с макрофагами. Так
показано, что NK-клетки, выделенные из фрак-
ции мононук леаров периферической крови,
усиливают экспрессию маркеров активации
CD69 и CD25 в присутствии бактерий, а так-
же увеличивают продукцию цитокинов IFNγ,
IL-12, IL-10. В присутствии праймированных
макрофагов секреция IFNγ NK-клетками воз-
растала по сравнению с культивированием
в присутствии только бактерий [54].
В литературе встречаются данные о том, что
NK-клетки участвуют в реализации процессов,
лежащих в развитии сепсиса. На сегодняшний
день роль NK-клеток в этом процессе оценива-
ется неоднозначно. Показано, что у пациентов
с худшим прогнозом выживаемости в перифери-
ческой крови повышено содержание NK-клеток,
экспрессирующих PD-1, — молекулы, ингиби-
рующей активность клеток иммунной систе-

615
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
мы [66]. Вероятно, это свидетельствует о способ-
ности бактерий регулировать иммунный ответ.
В последние годы получены данные, свиде-
тельствующие об участии NK-клеток в иммун-
ном ответе против бактерий группы ESKAPE.
В эксперименте у мышей, зараженных A. bau-
mannii при истощении пула NK-клеток нару-
шался процесс миграции нейтрофилов в лег-
кие, что приводило к снижению способности
организма к элиминации бактерий [149]. Также
есть данные, свидетельствующие о роли NK-
клеток в иммунных реакциях при инфекциях,
вызванных S. aureus: установлено, что при ста-
филокковой инфекции количество NK-клеток
в очаге возрастало, при этом блокирование NK-
клеток приводило к увеличению бактериаль-
ной нагрузки и снижению фагоцитирующей
способности макрофагов, что может свидетель-
ствовать о регуляторной роли NK-клеток при
бактериальной инфекции [138].
Показано, что NK-клетки могут участвовать
в защитных реакция при пневмонии, вызван-
ной K. pneumoniae. Мыши, у которых NK-клетки
были инактивированы при помощи антител,
хуже справлялись с инфекцией, что выража-
лось в повышенном размножении бактерий
в легких и увеличенной смертности особей
в этой группе [164]. Авторы исследования пред-
полагают, что роль NK-клеток в антибактери-
альном иммунитете может быть опосредована
продукцией IL-22. На ранних этапах инфекции
NK-клетки могут быть продуцентом этого ци-
токина, необходимого для усиления продукции
бактерицидных белков [164, 171].
NK-клетки также могут быть задействова-
ны в контроле развития пневмонии, вызван-
ной K. pneumoniae, посредством взаимодействия
с макрофагами. Благодаря выработке IFNγ NK-
кле тки вызыв ают усиление си нтеза IL-12 макро-
фагами, а также стимулируют антибактериаль-
ные свойства клеток [64]. Установлено, что NK-
клетки участвуют в элиминировании бактери-
альной пневмонии, вызванной K. pneumoniae.
Они также изучили молекулярные механизмы,
лежащие в основе этого процесса. У мышей
с вызванным дефицитом рецептора IFN I типа,
NK-к летки вырабат ывали меньше IFNγ, чем NK-
клетки мышей дикого типа, что так же сопро-
вождалось ухудшением состояния животных.
Кроме того, у таких мышей отмечена сниженная
продукция IL-10, необходимого для рекрутиро-
вания NK-клеток. Также у мышей с дефици-
том рецептора IFN I типа в легких отмечалось
гораздо большее число бактерий. В целом, ав-
торы приходят к выводу о том, что изменение
рекрутирования и функций NK-клеток в отсут-
ствии рецептора IFN I типа приводит к сниже-
нию активности макрофагов как главных участ-
ников антибактериального иммунитета [64].
NK-клетк и могут участвовать в антибактери-
альном иммунитете посредством мембранных
рецепторов, расположенных на их поверхности.
При инфицировании P. saeruginosa NK-клетки
вырабатывают IFNγ, однако при блокировании
активирующего рецептора NKG2D отмечается
снижение синтеза IFNγ NK-клетками, что сви-
детельствует об участии этого рецептора в им-
мунном ответе [158].
Некоторые исследователи описывают роль
цитотоксических белков NK-клеток в поддер-
жании антибактериального иммунитета. Так,
при дефиците гранзимов у мышей пневмо-
ния, вызванная P. aeruginosa, протекала сходно
с пневмонией у мышей дикого типа. Дефицит
белков приводил лишь к временному росту бак-
териальной нагрузки в легких, а также усиле-
нию воспаления, но не влиял на выживаемость
в группах [44]. Соответственно, цитотоксичес-
кие белки NK-клеток могут играть лишь ми-
норную роль в антибактериальном иммунитете.
Однако в работе 2022 г. показано, что NK-клетки
могут осуществлять цитотоксичность по отно-
шению к клеткам P. aeruginosa, причем это про-
исходит при контактном взаимодействии, с по-
вреждением бактериальной мембраны. Однако
при нару шении синтеза гранзимов В и Н, проис-
ходило подавление цитотоксической функции
NK-клеток по отношению к бактериям [85], что
может указывать на необходимость этих белков
в антибактериальном иммунном ответе.
На модели легочной инфекции, вызванной
S. aureus, в 2008 г. было показано, что IL-15 также
вносит вклад в антибактериальный иммунитет
в связи с его влиянием на NK-клетки и макро-
фаги. Само культивирование NK-клеток в при-
сутствии бактерий приводило к активации
лимфоцитов врожденного иммунитета, однако
у мышей, нокаутированных по IL-15, число ак-
тивированных NK-клеток было ниже, живот-
ные оказались более восприимчивы к инфек-
ции [138]. Авторы исследования связывают это
со взаимодействием NK-клеток и макрофагов,
поскольку NK-клетки могут регулировать их
активность [172]. В данном исследовании пока-
зано, что в ответ на бактериальную инфекцию,
усиливается синтез IL-15 это вызывает не только
активацию NK-клеток, но и усиление фагоцити-
рующей способности макрофагов, что отменяет-
ся удалением NK-клеток из организма [138].
В табл. 3 представлены данные о возмож-
ном лиганд-рецепторном взаимодействии NK-
клеток и бактерий группы ESKAPE.
Таким образом, NK-клетки, помимо участия
в против овирусном и прот ивоопу холевом имм ун-
ных ответах, играют важную роль в антибакте-
риальной защите: как опосредованно, регулируя
функции других клеток иммунной системы при
помощи продукции цитокинов, так и напрямую.

616
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
Бактерии группы ESKAPE
как регуляторы взаимодействия
NK-клеток и клеток трофобласта
NK-клетки встречаются не только в пери-
ферической крови. Описаны их локальные по-
пуляции в печени [121], жировой ткани [84],
слюнных железах [28] и матке [70]. Последняя
группа представляет особый интерес в связи
с возможной ролью в регуляции репродуктив-
ных процессов.
Во время беременности количество NK-
клеток в матке возрастает до 70% от обще-
го числа лейкоцитов органа [97], что говорит
о возможном непосредственном участии клеток
в развитии и поддержании беременности. NK-
клетки участвуют в ремоделировании спираль-
Таблица 3. Характеристика лиганд-рецепторного взаимодействия NK-клеток и бактерий
группы ESKAPE
Table 3. Characteristics of ligand-receptor interaction between NK cells and ESKAPE bacteria
Рецептор
Receptor
Лиганд
Ligand
Сигналлинг
Signaling pathway
Лиганды, характерные для бактерий группы ESKAPE
ESKAPE bacteria-typical ligands
Бактерия
Bacteria
Лиганд
Ligand
TLR1 [25] Липопротеины,
липоманнаны,
липотейхоевая кислота
(бактерии) [2], глюканы
и зимозан (грибы) [2]
Lipoproteins,
lipomannans, lipoteichoic
acid (bacteria) [2], glucans
and zymosan (fungi) [2]
NF-
κ
B [22, 58]
JAK/STAT [22]
Нет данных
No data
TLR2 [20, 38] JAK/STAT [132]
S. aureus Энтеротоксин Б [129]
Enterotoxin A [129]
K. pneumoniae
Флагеллин и белок
внешней мембраны А [20]
Flagellin and outer
membrane protein A [20]
TLR3 [38]
Двуцепочечная РНК
(вирусы) [2]
Double-stranded RNA
(viruses) [2]
NF-
κ
B [132]
JAK/STAT [132]
–
TLR4 [38]
Липоте йхоевая кис лота,
липополисахарид
(бак терии)
Lipoteichoic acid,
lipopolysaccharide
(bacteria)
MAPK/NF-
κ
B [163]
S. aureus Энтеротоксин О [61]
Enterotoxin O [61]
A. baumannii Липополисахариды [69]
Lipopolysaccharides [69]
Enterobacter spp.
Порины внешней
мемебраны [112]
Porins of the outer
membrane [112]
TLR5 [20, 25] Флагеллин (бактерии)
Flagellin (bacteria)
NF-
κ
B [145] P. aerug ino sa Флагеллин [20, 86]
Flagellin [20, 86]
K. pneumoniae
TLR7 [6, 154] Одноцепочечная РНК
(вирусы)
Single-stranded RNA
(viruses)
NF-
κ
B [56]
–
TLR8 [6, 154] NF-
κ
B [56]
TLR9 [15, 154]
ДНК
с неметилированным
CpG (бактерии)
DNA with unmethylated
CpG (bacteria)
NF-
κ
B [160]
Нет данных
No data
NLRP3 [102] Нет данных
No data
NF-
κ
B [51] S. aureus Энтеротоксин О [61]
Enterotoxin O [61]
NOD1 [102]
Мурамилдипептид
(бак терии)
Muramyldipeptide
(bacteria)
JNK/ NF-
κ
B [45]
Нет данных
No data
NOD2 [101]
γ
-глутамил-
диаминопимелиновая
кислота (бактерии)
γ-glutamyl-diaminopimelic
acid (bacteria)
NF-
κ
B [166] E. faecium
Антиген А (секретируемая
пептидогликан-
гидролаза) [76]
Antigen A (secreted
peptidoglycan
hydrolase) [76]

617
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
ных артерий, подготавливая матку к беремен-
ности, также NK-клетки активно синтезируют
цитокины, регулирующие инвазию и мигра-
цию плода. Наиболее активно изучают их взаи-
модействие с клетками трофобласта. Показано,
что клетки взаимно регулируют характеристи-
ки друг друга как за счет контактных, так и дис-
тантных взаимодействий, обеспечивая форми-
рование оптимального микроокружения для
развивающегося плода [104, 162].
На сегодняшний день считают, что взаи-
модействие между NK-клетками и клетками
трофобласта — ключевое звено в наступлении
и развитии беременности, нарушение которо-
го приводит к репродуктивным патологиям.
Причем взаимодействие может быть нарушено
и изменением числа NK-клеток [4], и усилени-
ем [46] либо ингибированием их цитотоксичес-
кой активности [170], и изменением спектра
цитокинов [41].
Оба типа клеток посредством дистантных
и контактных взаимодействий регулируют
функции друг друга, формируя оптимальное
микроокружение для развивающегося плода.
Вероятно, бактерии группы ESKAPE могут
нарушать этот процесс, о чем косвенно свиде-
тельствуют обнаружение представителей груп-
пы при патологиях репродуктивной функции.
Дисбактериозы половой системы матери счита-
ются фактором, увеличивающим риски потери
беременности [35, 113]. Лечение таких дисбак-
териозов осложняется, в том числе по причине
антибитикоустойчивости штаммов бактерий
группы ESKAPE [11]. Аэробные вагиниты, вы-
зываемые S. aureus, E. faecalis, могут быть при-
чиной воспалительных процессов в течение бе-
ременности, что негативно сказывается на раз-
витии плода [55]. Установлено, что у женщин
с репродуктивными патологиями в эндометрии
обнаруживаются мультирезистентные E. faecalis,
P. aeruginosa [32]. Также показано, что повышен-
ное число NK-клеток в периферической крови
и колонизация влагалища грамотрицатель-
ными анаэробами, в том числе Enterobacter spp.
и Klebsiella spp., ассоциировано с повторяющи-
мися выкидышами [80]. В проведенном ретро-
спективном исследовании 2019 г. установлено,
что инфекции половых путей (в том числе воспа-
ление слизистой оболочк и матки — эндометри т),
вызванные некоторыми бактериями группы
ESKAPE, ассоциированы с репродуктивными
патологиями: 74% процента женщин с инфек-
циями половых путей в анамнезе имели потери
плода на раннем сроке [130]. Также установле-
но, что у женщин с повторными выкидышами
в составе микробиома эндометрия преобладают
бактерии Acinetobacter spp. [89].
Ниже рассмотрим возможные механизмы
участия бактерий группы ESKAPE в развитии
репродуктивных патологий, вызванных нару-
шением взаимодействия NK-клеток и клеток
трофобласта.
Установлено, что инфицирование P. aeruginosa
приводит к стимулированию апоптоза NK-
клеток по каспаза-9-зависимому механиз-
му [23], имеются данные о влиянии проду-
цируемых P. aeruginosa эластазы и щелочной
протеазы на активность NK-клеток; вероятно,
эти факторы вызывают нарушение структуры
рецепторов NK-клеток, участвующих в свя-
зывании мишени [120], что может приводить
к нарушению цитотоксического воздействия
на клетки-мишени. При этом цитотоксическая
активность NK-клеток матки является важным
фактором развития беременности. Несмотря
на то что децидуальные NK-клетки содержат
гранулы и экспрессируют лизирующие моле-
кулы, они не обладают ярко выраженной цито-
токсической активностью, проявляя лишь 15%
литической активности NK-клеток перифери-
ческой крови [3, 78], что указывает на необхо-
димость изменения их функций под действием
факторов микроокружения в области контакта
мать–плод. При репродуктивных патологиях
часто наблюдается измененный баланс цито-
токсической активности NK-клеток в отно-
шении клеток плодного происхождения, в том
числе клеток трофобласта. В некоторых иссле-
дованиях привычную потерю беременности
связывают с избыточной цитотоксической ак-
тивностью NK-клеток. Так, в 2014 г. установле-
но, что у женщин с преобладающей популяци-
ей цитотоксических, но не регуляторных NK-
клеток матки, повышен риск бесплодия [46].
Показано так же, что в случае выкидыша клет-
кам трофобласта свойственна сниженная спо-
собность к аутофагии, что приводит к усиле-
нию цитотоксических свойств NK-клеток [147].
Сами клетки трофобласта как посредством
дистантных [156], так и контактных взаимо-
действий [143] могут снижать цитотоксическую
активность NK-клеток. При этом некоторые
исследователи, напротив, указывают снижен-
ную цитотоксическую активность NK-клеток
в качестве причины повторяющихся выкиды-
шей [170]. Соответственно, бактерии группы
ESKAPE, влияя на NK-клетки, могут изменять
их цитотоксический потенциал в отношении
клеток трофобласта, что приводит к наруше-
нию репродуктивной функции.
Показано, что культивирование фракции
мононуклеаров, содержащей NK-клетки, в при-
сутствии биопленок P. aeruginosa привело к по-
вышению содержания IFNγ и TNFα [73]. В экс-
перименте с мышами было установлено повы-
шение количества NK-клеток, секретирующих
IFNγ, в ответ на инфицирование животных
P. aeruginosa [158]. В то же время установлен

618
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
и противоположный эффект белка, секретируе-
мого P. aeruginosa, — экзотоксина А. Полагают,
что белок так же может выступать регулятором
функции клеток иммунной системы, снижая
продукцию IFNγ NK-клетками и их цитоток-
сическую активность в составе PBMC (periferal
blood mononuclear cell). Кроме того, белок вы-
звал снижение цитотоксической активности
NK-клеток [103]. При этом отмечено увеличение
продукции IFNγ NK-клетками периферической
крови при культивировании в присутствии ге-
молизина — белка, синтезируемого S. aureus [52].
Культивирование PBMC в присутствии био-
пленок P. aeruginosa также приводило к измене-
нию секреции цитокинов: так, отмечено повы-
шение уровня секреции IL-1β, IFNγ, IL-10, IL-6
и TNFα [73]. В другом исследовании отмечен
рост продукции TNFα, IL-6, IL-10 мононукле-
арами периферической крови в присутствии
клеточной стенки E. faecalis [140]. Ци т ок и новое
микроокружение играет важную роль при вза-
имодействии NK-клеток и клеток трофобласта.
Цитотоксическая функция NK-клеток также
регулируется продуцируемыми ими цитоки-
нами IFNγ и TNFα [157]. Кроме того, IFNγ ока-
зывает ингибирующее воздействие на клетки
трофобласта, снижая способность к инвазии,
что может быть вызвано сниженной продук-
цией MMP-2 (матриксных металлопротеаз) —
ферментов, участвующих в разрушении ком-
понентов внеклеточного матрикса. Цитокин
индуцирует апоптоз клеток трофобласта [82].
Соответственно, перестройка продукции IFNγ
NK-клетками может приводить не только к из-
менению их функций, но и оказывать влияние
на клетки плодного происхождения. Сходный
эффект обнаружен для TNFα: описано, что ци-
токин самостоятельно и в сочетании с IFNγ
снижает способность клеток трофобласта к ин-
вазии, индуцируя их апоптоз и снижение про-
лиферативной активности [116]. В литературе
встречаются данные о том, что цитокин TGFβ,
секретируемый клетками трофобласта [49], сни-
жает выработку NK-клетками IFNγ [168], что,
вероятно, может служить для создания безопас-
ного для клеток трофобласта микроокружения.
IL-1β участвует в модулировании инвазивной
и миграционной способностей клеток трофо-
бласта [87, 125], IL-6 и IL-10 также усиливают
цитотоксические свойства NK-клеток [16, 94].
Таким образом, бактерии группы ESKAPE могут
нарушать равновесие в системе мать–плод, из-
меняя продукцию цитокинов клетками микро-
окружения, в том числе NK-клетками.
Бактерии группы ESKAPE могут оказывать
влияние и на экспрессию NK-клетками поверх-
ностных рецепторов. При культивировании NK-
клеток в составе мононуклеаров периферической
крови в присутствии биопленки, сформирован-
ной P. aeruginosa, экспрессия CD69 возрастала [73],
что свидетельствует об активации лимфоцитов.
Некоторые исследователи указывают на количе-
Таблица 4. Влияние бактерий группы ESKAPE на характеристики NK-клеток
Table 4. Effect of ESKAPE bacteria on NK cell parameters
Представитель группы
ESKAPE
Member of ESKAPE group
Эффект на NK-клетки
Effect on NK cells
Фенотип
Phenotype
Продукция цитокинов
Cytokine production
Функция
Function
E.faecium Нет данных
No data
Нет данных
No data
Нет данных
No data
S. aureus Нет данных
No data
Увеличение продукции
IFN
γ
[52]
Increased IFN
γ
production [52]
Нет данных
No data
K. pneumoniae
Рецептор NKG2D
задействован
в элиминации
патогена [158]
NKG2D receptor is involved
in pathogen elimination [158]
Нет данных
No data
Продукция дефензинов [20]
Defensin production [20]
A.baumannii
Нет данных
No data
P.aerug ino sa
Усиление экспрессии
CD69 [73]
Enhancement of CD69
expression [73]
Усиление синтеза IL-1
β
, IFN
γ
,
IL-10, IL-6 и TNF
α
[73] или
снижение синтеза IFN
γ
[103]
Enhanced synthesis of IL-1β, IFN
γ
,
IL-10, IL-6 and TNF
α
[73] reduction
of IFN
γ
synthesis [103]
Индукция апоптоза
NK-клеток [23],
нарушение рецепторного
взаимодействия [120]
Induction of NK cell
apoptosis [23], altered receptor
interaction [120]
Enterobacter spp.
Нет данных
No data

619
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
ство NK-клеток периферической крови, экспрес-
сирующих CD69, как на предиктор репродуктив-
ных патологий: показано, что у женщин с выки-
дышем после участия в программе вспомогатель-
ных репродуктивных технологий число CD69+
NK-клеток было значительно ниже или выше,
относительно женщин без репродуктивных по-
терь [33]. Установлено, что секретируемые плацен-
той факторы также ингибируют цитотоксичность
NK-клеток посредством снижением числа CD69+
NK-клеток [128]. Влияя на фенотип NK-клеток
бактерии группы ESKAPE могут нарушать их вза-
имодействие с клетками трофобласта. В табл. 4
приведены данные о влиянии бактерий группы
ESKAPE на характеристики NK-клеток.
Заключение
Суммируя рассмотренные данные, отме-
тим, что на сегодняшний день роль NK-клеток
в антибактериальном иммунитете изучена не-
достаточно. Однако имеющиеся данные по-
зволяют предположить, что NK-клетки вносят
большой вклад в этот процесс. Кроме того, NK-
клетки являются важными регуляторами раз-
вития беременности за счет взаимодействия
с клетками трофобласта. Бактерии группы
ESKAPE могут нарушать это взаимодействие,
усиливая или ингибируя цитотоксические
функции NK-клеток, а также меняя их цито-
киновый профиль, что, в свою очередь, нару-
шает процессы пролиферации и инвазии кле-
ток трофобласта. Раскрытие молекулярных
механизмов этих явлений является актуальной
задачей современной науки и необходимо как
для предупреждения развития репродуктив-
ных неудач, так и для регуляции функций NK-
клеток при ряде других патологий. Имеющиеся
представления о результатах взаимодействия
NK-клеток и бактерий группы ESKAPE носят
неоднозначный характер и требуют дальней-
шего изучения.
Список литературы/References
1. Малышкина Д.А., Анциферова Ю.С., Долгушина Н.В. Особенности экспрессии рецепторов семейства NCR в по-
пуляции эндометриальных естественных киллеров у пациенток с лейомиомой матки // Российский иммунологиче-
ский журнал. 2019. Т. 22, № 2-1. C. 391–393. [Malyshkina D.A., Antsiferova Yu.S., Dolgushina N.V. The expresiion of NCR
receptors by endometrial natural killers in women with uterine leiomyoma. Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal
of Immunology, 2019, vol. 22, no. 2-1, pp. 391–393. (In Russ.)] doi: 10.31857/S102872210006907-2
2. Мерфи К., Уивер К. Иммунобиология по Джанвэю. М.: Логосфера, 2020. 1184 с. [Murphy K., Weaver K. Immunobiology
by Janway. Moscow: Logosphere, 2020. 1184 p. (In Russ.)]
3. Abbas Y., Oefner C.M., Polacheck W.J., Gardner L., Farrell L., Sharkey A., Kamm R., Moffett A., Oyen M.L. A microfluidics
assay to study invasion of human placental trophoblast cells. J. R. Soc. Interface, 2017, vol. 14, no. 130: 20170131. doi: 10.1098/
rsif.2017.0131
4. Ahmadi M., Ghaebi M., Abdolmohammadi-Vahid S., Abbaspour-Aghdam S., Hamdi K., Abdollahi-Fard S., Danaii S.,
Mosapour P., Koushaeian L., Dolati S., Rikhtegar R., Oskouei F.D., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Yousefi M. NK cell frequen-
cy and cytotoxicity in correlation to pregnancy outcome and response to IVIG therapy among women with recurrent pregnancy
loss. J. Cell. Physiol., 2018, vol. 234, no. 6, pp. 9428–9437. doi: 10.1002/jcp.27627
5. Andersson M., Gunne H., Agerberth B., Boman A., Bergman T., Sillard R., J
ö
rnvall H., Mutt V., Olsson B., Wigzell H. NK-lysin,
a novel effector peptide of cytotoxic T and NK cells. Structure and cDNA cloning of the porcine form, induction by interleukin 2,
antibacterial and antitumour activity. EMBO J., 1995, vol. 14, no. 8, pp. 1615–1625. doi: 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07150.x
6. Ao X., Gan Q., Huang X., Bao D., Wu X., Lin Q., Lin A., Ding Y., Wang L., Chen Y., Huang Z. TLR8 agonist partially improves
IFNγ deficiency of NK cells in chronic hepatitis B through the synergy of monocytes. Aliment. Pharmacol. Ther., 2022, vol. 57,
no. 4, pp. 387 –398. doi: 10 .1111/apt.17382
7. Aug usto L.A., Bourgeois-Nicolaos N., Breton A., Bar reault S., Alonso E.H., Gera S., Faraut-Derouin V., Semaan N., De Luca D.,
Chaby R., Doucet-Populaire F., Tissi
è
res P. Presence of 2-hydroxymyristate on endotoxins is associated with death in neonates
with Enterobacter cloacae complex septic shock. iScience, 2021, vol. 24, no. 8: 102916. doi: 10.1016/j.isci.2021.102916
8. Avenda
ñ
o-Ortiz J., Llanos-Gonz
á
lez E., Toledano V., del Campo R., Cubillos-Zapata C., Lozano-Rodr
í
guez R., Ismail A.,
Prados C., G
ó
mez-Campelo P., Aguirre L.A., Garc
í
a-R
í
o F., L
ó
pez-Collazo E. Pseudomonas aeruginosa colonization causes
PD-L1 overexpression on monocytes, impairing the adaptive immune response in patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros.,
2019, vol. 18, no. 5, pp. 630 –635. doi: 10.1016/j.jcf.2018.11.002
9. Ayobami O., Willrich N., Reuss A., Eckmanns T., Markwart R. The ongoing challenge of vancomycin-resistant Enterococcus
faecium and Enterococcus faecalis in Europe: an epidemiological analysis of bloodstream infections. Emerg. Microbes Infect.,
2020, vol. 9, no. 1, pp. 1180–1193. doi: 10.1080/22221751.2020.1769500
10. Bae J.S., Da F., Liu R., He L., Lv H., Fisher E.L., Rajagopalan G., Li M., Cheung G.Y.C., Otto M. Contribution of Staphylococcal en-
terotoxin B to Staphylococcus aureus systemic infection. J. Infect. Dis., 2021, vol. 223, no. 10, pp. 1766–1775. doi: 10.1093/infdis/jiaa584
11. Balle C., Esra R., Havyarimana E., Jaumdally S.Z., Lennard K., Konstantinus I.N., Barnabas S.L., Happel A.U., Gill K.,
Pidwell T., Lingappa J.R., Gamieldien H., Bekker L.G., Passmore J.S., Jaspan H.B. Relationship between the oral and vaginal
microbiota of South African adolescents with high prevalence of bacterial vaginosis. Microorganisms, 2020, vol. 8, no. 7: 1004.
doi: 10.3390/microorganisms8071004
12. Bengoechea J.A., Sa Pessoa J. Klebsiella pneumoniae infection biology: living to counteract host defences. FEMS Microbiol. Rev.,
2019, vol. 43, no. 2, pp. 123–144. doi: 10.1093/femsre/fuy043

620
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
13. Bernardy E.E., Petit R.A., Raghuram V., Alexander A.M., Read T.D., Goldberg J.B., Harwood C.S. Genotypic and phenotypic
diversity of Staphylococcus aureus isolates from cystic fibrosis patient lung infections and their interactions with Pseudomonas
aeruginosa. mBio, 2020, vol. 11, no. 3: e00735-20. doi: 10.1128/mBio.00735-20
14. Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S., Edwards J.E., Gilbert D., Rice L.B., Scheld M., Spellberg B., Bartlett J. Bad bugs, no
drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis., 2009, vol. 48, no. 1, pp. 1–12.
doi: 10.1086/595011
15. Brennan T.V., Lin L., Brandstadter J.D., Rendell V.R., Dredge K., Huang X., Yang Y. Heparan sulfate mimetic PG545-mediated
antilymphoma effects require TLR9-dependent NK cell activation. J. Clin. Invest., 2016, vol. 126, no. 1, pp. 207–219. doi: 10.1172/
JCI76566
16. Cai G., Kastelei n R.A., Hunter C.A . IL-10 enhance s NK cell proliferation, c ytotoxicity and produc tion of IFN-gamma when com-
bined with IL-18. Eur. J. Immunol., 1999, vol. 29, no. 9, pp. 2658 –2665. doi: 10.1002/(SICI)1521-4141(199909)29:09<2658::A ID-
IMMU2658>3.0.CO;2-G
17. Cai S., Wang J., Wang K., Chen D., Dong X., Liu T., Zeng Y., Wang X., Wu D. Expression, purification and antibacterial activi-
ty of NK-lysin mature peptides from the channel catfish (Ictalurus punctatus). Appl. Sci., 2016, vol. 6, no. 9: 240. doi: 10.3390/
app6090240
18. Caneiras C., Lito L., Melo-Cristino J., Duar te A. Community- and hospital-acquired K lebsiella pneumoniae urinary tract infec-
tions in portugal: virulence and antibiotic resistance. Microorganisms, 2019, vol. 7, no. 5: 138. doi: 10.3390/microorganisms7050138
19. Cavalcanti Y.V.N., Brelaz M.C.A., Lemoine Neves J.K.d.A., Ferraz J.C., Pereira V.R.A. Role of TNF-alpha, IFN-gamma, and
IL-10 in the development of pulmonary tuberculosis. Pulm. Med., 2012, vol. 2012: 745483. doi: 10.1155/2012/745483
20. Chalifour A., Jeannin P., Gauchat J.F., Blaecke A., Malissard M., N’Guyen T., Thieblemont N., Delneste Y. Direct bacterial
protein PAMP recognition by human NK cells involves TLRs and tr iggers alpha-defensin production. Blood, 2004, vol. 104, no. 6,
pp. 1778–1783. doi: 10.1182/blood-2003- 08-2820
21. Chambers H.F. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg. Infect. Dis., 2001, vol. 7, no. 2, pp. 178–182.
doi: 10.3201/eid0702.010204
22. Chen L., Yi L., Ren Y., Zhang J., Kinghorn A.D., Caligiuri M.A., Yu J. Enhancement of natural killer cell interferon-gamma
production by the derivatives of the natural product phyllanthusmins via TLR-mediated NF-kb and STAT3 signaling pathways.
Blood, 2015, vol. 126, no. 23, pp. 1031–1031. doi: 10.1182/blood.V126.23.1031.1031
23. Chung J.W., Piao Z.H., Yoon S.R., Kim M.S., Jeong M., Lee S.H., Min J.K., Kim J.W., Cho Y.H., K im J.C., Ahn J.K., Kim K.E.,
Choi I. Pseudomonas aeruginosa eliminates natural killer cells via phagocytosis-induced apoptosis. PLoS Pathog., 2009, vol. 5,
no. 8: e1000561. doi: 10.1371/journal.ppat.1000561
24. Cimpean M., Cooper M.A. Metabolic regulation of NK cell antiviral functions during cytomegalovirus infection. J. Leuk. Biol.,
2023, vol. 113, no. 5, pp. 525–534. doi: 10.1093/jleuko/qiad018
25. Comin F., Speziali E., Martins-Filho O.A., Caldas I.R., Moura V., Gazzinelli A., Correa-Oliveira R., Faria A.M.C. Ageing and
Toll-like receptor expression by innate immune cells in chronic human schistosomiasis. Clin. Exp. Immunol., 20 07, vol. 149, no. 2,
pp. 274 –284 . doi: 10.1111/j.1365-2249 .20 07.03403 .x
26. Cong Y., Yang S., Rao X. Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: a review of case updating and clinical features.
J. Adv. Res., 2020, vol. 21, pp. 169–176. doi: 10.1016/j.jare.2019.10.005
27. Coombs G.W., Daley D.A ., Thin Lee Y., Pang S., Pearson J.C., Robinson J.O., Johnson P.D., Kotsan as D., Bell J.M., Tu rnidge J.D.,
Australian Group on Antimicrobial R. Australian Group on Antimicrobial Resistance Australian Enterococcal Sepsis Outcome
Programme annual report, 2014. Commun. Dis. Intell. Q Rep., 2016, vol. 40, no. 2, pp. E236–E243.
28. Cortez V.S., Fuchs A., Cella M., Gilfillan S., Colonna M. Cutting edge: salivary gland NK cells develop independently of Nfil3
in steady-state. J. Immunol., 2014, vol. 192, no. 10, pp. 4487–4491. doi: 10.4049/jimmunol.1303469
29. Dadashi M., Hajikhani B., Darban-Sarokhalil D., van Belkum A., Goudarzi M. Mupirocin resistance in Staphylococcus aureus:
a systematic review and meta-analysis. J. Glob. Antimicrob. Resist., 2020, vol. 20, pp. 238 –247. doi: 10.1016/j.jgar.2019.07.032
30. Davin-Regli A., Lavigne J.P., Pages J.M. Enterobacter spp.: update on taxonomy, clinical aspects, and emerging antimicrobial
resistance. Clin. Microbiol. Rev., 2019, vol. 32, no. 4: e00002-19. doi: 10.1128/CMR.00002-19
31. De Oliveira D.M.P., Forde B.M., Phan M.-D., Steiner B., Zhang B ., Zuegg J., El-deeb I.M., Li G., Keller N., Brouwer S., Harbison-
Price N., Cork A.J., Bauer M.J., Alquethamy S.F., Beatson S.A., Roberts J.A., Paterson D.L., McEwan A.G., Blaskovich M.A.T.,
Schembri M.A., McDevitt C.A., von Itzstein M., Walker M.J., Ballard J.D. Rescuing tetracycline class antibiotics for the treat-
ment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pulmonary infection. mBio, 2022, vol. 13, no. 1: e0351721. doi: 10.1128/
mbio.03517-21
32. Devi C.A., Ranjani A., Dhanasekaran D., Thajuddin N., Ramanidevi T. Surveillance of multidrug resistant bacteria pathogens
from female infertility cases. Afr. J. Biotechnol., 2013, vol. 12, no. 26, pp. 4129–4134. doi: 10.5897/AJB2013.12507
33. Dons’koi B.V., Chernyshov V.P., Sirenko V.Y., Strelko G.V., Osypchuk D.V. Peripheral blood natural killer cells activation status
determined by CD69 upregulation predicts implantation outcome in IVF. Immunobiolog y, 2014, vol. 219, no. 3, pp. 167–171.
doi: 10.1016/j.imbio.2013.09.002
34. Ebbo M., G
é
rard L., Carpentier S., V
é
ly F., Cypowyj S., Farnarier C., Vince N., Malphettes M., Fieschi C., Oksenhendler E.,
Schleinitz N., Vivier E. Low circulating natural killer cell counts are associated with severe disease in patients with common vari-
able immunodeficiency. EBioMedicine, 2016, vol. 6, pp. 222–230. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.02.025
35. Eckert L.O., Moore D.E., Patton D.L., Agnew K.J., Eschenbach D.A. Relationship of vaginal bacteria and inflammation with
conception and early pregnancy loss following in-vitro fertilization. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 20 03, vol. 11, no. 1, pp. 11–17.
doi: 10.1155/S1064744903000024
36. El Zowalaty M.E., Al Thani A.A., Webster T.J., El Zowalaty A.E., Schweizer H.P., Nasrallah G.K., Marei H.E., Ashour H.M.
Pseudomonas aeruginosa: arsenal of resistance mechanisms, decades of changing resistance profiles, and future antimicrobial
therapies. Future Microbiol., 2015, vol. 10, no. 10, pp. 1683–706. doi: 10.2217/fmb.15.48
37. Enright M.C., Robinson D.A., Randle G., Feil E.J., Grundmann H., Spratt B.G. The evolutionary history of methicillin-resist-
ant Staphylococcus aureus (MRSA). Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2002, vol. 99, no. 11, pp. 7687–7692. doi: 10.1073/pnas.122108599

621
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
38. Eriksson M., Meadows S.K., Basu S., Mselle T.F., Wira C.R., Sentman C.L. TLRs mediate IFN-gamma production by human
uterine NK cells in endometrium. J. Immunol., 20 06, vol. 176, no. 10, pp. 6219–6224. doi: 10.4049/jimmunol.176.10.6219
39. Feasey N.A., Garner P., Hamer D.H., Dramowski A., van Ginneken N., Musicha P., Lester R. Prevalence and outcome of blood-
stream infections due to third-generation cephalosporin-resistant Enterobacteriaceae in sub-Saharan Africa: a systematic review.
J. Antimicrob. Chemother., 2020, vol. 75, no. 3, pp. 492–507. doi: 10.1093/jac/dkz464
40. Fu Q., Maniar A., Quevedo Diaz M., Chapoval A.I., Medvedev A.E. Activation of cytokine-producing and antitumor activities
of natural killer cells and macrophages by engagement of Toll-like and NOD-like receptors. Innate Immunity, 2010, vol. 17, no. 4,
pp. 375–387. doi: 10.1177/1753425910372000
41. Fukui A., Funamizu A., Fukuhara R., Shibahara H. Expression of natural cytotoxicity receptors and cytokine production on en-
dometrial natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss or implantation failure, and the expression of natural cyto-
toxicity receptors on peripheral blood natural killer cells in pregnant women with a history of recurrent pregnancy loss. J. Obstet.
Gynaecol. Res., 2 017, vol. 43, no. 11, pp. 1678 –16 86. do i: 10.1111/jog.1344 8
42. Gan L., Yan C., Cui J., Xue G., Fu H., Du B., Zhao H., Feng J., Feng Y., Fan Z., Mao P., Fu T., Xu Z., Du S., Liu S., Zhang R.,
Zhang Q., Li N., Cui X., Li X., Zhou Y., Huang L., Yuan J., Teo J.W.P. Genetic diversity and pathogenic features in Klebsiella
pneumoniae isolates from patients with pyogenic liver abscess and pneumonia. Microbiol. Spectr., 2022, vol. 10, no. 2: e0264621.
doi: 10.1128/spectrum.02646-21
43. Gao W., Howden B.P., Stinear T.P. Evolution of virulence in Enterococcus faecium, a hospital-adapted opportunistic pathogen.
Curr. Opin. Microbiol., 2018, vol. 41, pp. 76–82. doi: 10.1016/j.mib.2017.11.030
44. Garc
í
a-Laorden M.I., Stroo I., Blok D.C., Florquin S., Medema J.P., de Vos A.F., van der Poll T. Granzymes A and B regulate
the local inflammatory response during Klebsiella pneumoniae pneumonia. J. Innate Immun., 2016, vol. 8, no. 3, pp. 258–268.
doi: 10.1159/000443401
45. Girardin S.E., Tournebize R., Mavris M., Page A.L., Li X., Stark G.R., Bertin J., DiStefano P.S., Yaniv M., Sansonetti P.J.,
Philpott D.J. CARD4/Nod1 mediates NF-κB and JNK activation by invasive Shigella f lexneri. EMBO Rep., 2001, vol. 2, no. 8,
pp. 736–742. doi: 10.1093/embo-reports/kve155
46. Giuliani E., Parkin K.L., Lessey B.A., Young S.L., Fazleabas A.T. Characterization of uterine NK cells in women with infertility
or recurrent pregnancy loss and associated endometriosis. Am . J. Reprod. Immunol., 2 014, vol. 72 , no. 3 , pp. 2 62–2 69. doi: 10 .1111/
aji.12259
47. Goldenson B.H., Zhu H., Wang Y.M., Heragu N., Berna reggi D., Ruiz-Ci sneros A., Bahena A ., Ask E.H., Hoel H.J., Malmb erg K.-J.,
Kaufman D.S. Umbilical cord blood and iPSC-derived natural killer cells demonstrate key differences in cytotoxic activity and
KIR profiles. Front. Immunol., 2020, vol. 11, no. doi: 10.3389/fimmu.2 020.561553
48. Gorrie C., Higgs C., Carter G., Stinear T.P., Howden B. Genomics of vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Microb.
Genom., 2019, vol. 5, no. 7: e00 0283. doi: 10.1099/mgen.0.000283
49. Graham C.H., Lysiak J.J., McCrae K.R., Lala P.K. Localization of transforming growth factor-beta at the human fetal-ma-
ternal interface: role in trophoblast growth and differentiation. Biol. Reprod., 1992, vol. 46, no. 4, pp. 561–572. doi: 10.1095/
biolreprod46.4.561
50. Grebenkina P.V., Mikhailova V.A., Oshkolova A.A ., Vershinina S.O., Dukhinova M.S., Bazhenov D.O., Selkov S.A., Sokolov D.I.
Decidual n atural ki ller cells and trophoblas t cells: cellular, humora l and molecular mechani sms of interaction. Medical Immunolog y
(Russia), 2022, vol. 24, no. 6, pp. 1085–1108. doi: 10.15789/1563-0625-dnk-2540
51. Groslambert M., Py B. Spotlight on the NLRP3 inflammasome pathway. J. Inflam. Res., 2018, vol. 11, pp. 359–374. doi: 10.2147/
jir.S141220
52. Guan Z., Liu Y., Liu C., Wang H., Feng J., Yang G. Staphylococcus aureus β-hemolysin up-regulates the expression of IFN-γ by
human CD56bright NK сells. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2021, vol. 11 : 658141. doi: 10.3389/fcimb.2021.658141
53. Halabian R., Jahangiri A., Sedighian H., Behzadi E., Fooladi A.A.I. Staphylococcal enterotoxin B as DNA vaccine against breast
cancer in a murine model. Int. Microbiol., 2023: pp. 1–11. doi: 10.1007/s10123-023 -0 0348-y
54. Haller D., Clements J.D., Blum S., Bode C., Hammes W.P., Schiffrin E.J. Activation of human peripheral blood mononuclear
cells by nonpathogenic bacteria in vitro: evidence of NK cells as primary targets. Infect. Immun., 2000, vol. 68, no. 2, pp. 752–759.
doi: 10.1128/iai.68 .2 .752-759.20 00
55. Han C., Li H., Han L., Wang C., Yan Y., Qi W., Fan A., Wang Y., Xue F. Aerobic vaginitis in late pregnancy and outcomes of preg-
nancy. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2019, vol. 38, no. 2, pp. 233–239. doi: 10.1007/s10096 -018-3416-2
56. Hart O.M., Athie-Morales V., O’Connor G.M., Gardiner C.M. TLR7/8-mediated activation of human NK cells results in ac-
cessory cell-dependent IFN-γ production. J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 3, pp. 1636–1642. doi: 10.4049/jimmunol.175.3.1636
57. Hayakawa Y., Screpanti V., Yagita H., Grandien A., Ljunggren H.-G., Smyth M.J., Chambers B.J. NK cell TRAIL eliminates
immature dendritic cells in vivo and limits dendritic cell vaccination efficacy. J. Immunol., 2004, vol. 172, no. 1, pp. 123–129.
doi: 10.40 49/jimmunol .172 .1.123
58. He S., Chu J., Wu L.-C., Mao H., Peng Y., Alvarez-Breckenridge C.A., Hughes T., Wei M., Zhang J., Yuan S., Sandhu S., Vasu S.,
Benson D.M., C. Hofmeister C., He X., Ghoshal K., Devine S.M., Caligiuri M.A., Yu J. MicroRNAs activate natural killer cells
through Toll-like receptor signaling. Blood, 2013, vol. 121, no. 23, pp. 4663–4671. doi: 10.1182/blood-2012-07- 441360
59. He T., Tang C., Xu S., Moyana T., Xiang J. Interferon gamma stimulates cellular maturation of dendritic cell line DC2.4 leading
to induction of efficient cytotoxic T cell responses and antitumor immunity. Cell. Mol. Immunol., 2007, vol. 4, no. 2, pp. 105–111.
60. Hoffmann S.C., Cohnen A., Ludwig T., Watzl C. 2B4 engagement mediates rapid LFA-1 and actin-dependent NK cell adhesion to tu-
mor cells as mea sured by single cel l force spectroscopy. J. Immunol., 2011, vol. 186, no. 5, pp. 2757–2764. doi: 10.4049/jimmunol.10028 67
61. Hou F., Peng L., Jiang J., Chen T., Xu D., Huang Q., Ye C., Peng Y., Hu D.-L., Fang R. ATP facilitates ыtaphylococcal entero-
toxin O шnduced neutrophil IL-1β secretion via NLRP3 inflammasome dependent pathways. Front. Immunol., 2021, vol. 12:
649235. doi: 10.3389/fimmu.2021.649235
62. Huang Y., Rana A.P., Wenzler E., Ozer E.A., Krapp F., Bulitta J.B., Hauser A.R., Bulman Z.P. Aminoglycoside-resistance gene
signatures are predictive of aminoglycoside MICs for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. J. Antimicrob. Chemother.,
2022, vol. 77, no. 2, pp. 356–363. doi: 10.1093/jac/dkab381

622
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
63. Huebner J., Fischetti V.A., Wang Y., Krueger W.A., Madoff L.C., Martirosian G., Boisot S., Goldmann D.A., Kasper D.L.,
Tzianabos A.O., Pier G.B. isolation and chemical characterization of a capsular polysaccharide antigen shared by clinical isolates
of Enterococcus faecalis and vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Infect. Immun., 1999, vol. 67, no. 3, pp. 1213–1219.
doi: 10.1128/iai.67.3.1213-1219.1999
64. Ivin M., Dum igan A., de Vasconcelos F.N., Ebner F., Bor roni M., Kaviraya ni A., Przy byszewska K.N., Ing ram R.J., Lienenk laus S.,
Kalinke U., Stoiber D., Bengoechea J.A., Kovarik P. Natural killer cell-intrinsic type I IFN signaling controls Klebsiella pneu-
moniae growth during lung infection. PLoS Pathog., 2017, vol. 13, no. 11: e1006696. doi: 10.1371/journal.ppat.1006696
65. Jabbari Shiadeh S.M., Pormohammad A., Hashemi A., Lak P. Global prevalence of antibiotic resistance in blood-isolated
Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium: a systematic review and meta-analysis. Infect. Drug. Resist., 2019, vol. 12,
pp. 2713–2725. doi: 10.2147/IDR.S206084
66. Jiang W., Li X., Wen M., Liu X., Wang K., Wang Q., Li Y., Zhou M., Liu M., Hu B., Zeng H. Increased percentage of PD-L1+
natural killer cells predicts poor prognosis in sepsis patients: a prospective observational cohort study. Crit. Care, 2020, vol. 24,
no. 1: 617. doi: 10.1186/s13054-020-03329-z
67. Jiao L., Gao X., Joyee A.G., Zhao L., Qiu H., Yang M., Fan Y., Wang S., Yang X. NK cells promote type 1 T cell immunity
through modulating the function of dendritic cells during intracellular bacterial infection. J. Immunol., 2011, vol. 187, no. 1,
pp. 401–411. doi: 10.4049/jimmunol.1002519
68. Joji R., Al Rashed N., Saeed N., Bindayna K. Detection of overexpression of efflux pump expression in f luoroquinolone-resistant
Pseudomonas aerug inosa isolates. Int. J. Appl. Basic. Med. Res., 202 0, vol. 10, no. 1, pp. 37-42. doi: 10.4103/ijabmr.IJABMR_ 90_19
69. Kamoshida G., Akaji T., Takemoto N., Suzuki Y., Sato Y., Kai D., Hibino T., Yamaguchi D., Kikuchi-Ueda T., Nishida S.,
Unno Y., Tansho-Nagakawa S., Ubagai T., Miyoshi-Akiyama T., Oda M., Ono Y. Lipopolysaccharide-deficient Acinetobacter
baumannii due to colistin resistance is killed by neutrophil-produced lysozyme. Front. Microbiol., 2020, vol. 11, no. doi: 10.3389/
fmicb.2020.00573
70. Kanter J., Gordon S.M., Mani S., Sokalska A., Park J.Y., Senapati S., Huh D.D., Mainigi M. Hormonal stimulation reduces num-
bers and impairs function of human uterine natural killer cells during implantation. Hum Reprod., 2023, vol. 38, no. 6, pp. 1047–
1059. doi: 10.1093/humrep/dead069
71. Khalifa S.M., Abd El-Aziz A.M., Hassan R., Abdelmegeed E.S. β-lactam resistance associated with β-lactamase production and
porin alteration in clinical isolates of E. coli and K. pneumoniae. PLoS One, 2021, vol. 16, no.5: e0251594. doi: 10.1371/journal.
pone.0251594
72. Kathirvel S., Mani M., Gopala Krishnan G.K., Sethumadhavan A., Vijayalakshmi T., Ponnan S.M., Hanna L.E., Mathaiyan M.
Molecular characterization of Enterococcus faecalis isolates from urinary tract infection and interaction between Enterococcus
faecali s encountered Dendritic a nd Natural Ki ller cells. Microb. Pathog., 202 0, vol. 140: 10394 4. doi: 10 .1016/j.micpath.2019.103944
73. Kaya E., Grassi L., Benedetti A., Maisetta G., Pileggi C., Di Luca M., Batoni G., Esin S. In vitro interaction of Pseudomonas aer-
uginosa biofilms with human peripheral blood mononuclear cells. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2020, vol. 10: 187. doi: 10.3389/
fcimb.2020.00187
74. Khalili Y., Yekani M., Goli H.R., Memar M.Y. Characterization of carbapenem-resistant but cephalosporin-suscepti-
ble Pseudomonas aeruginosa. Acta Microbiol Immunol Hung., 2019, vol. 66, no. 4, pp. 529–540. doi: 10.1556/030.66.2019.036
75. Khanmohammadi S., Rezaei N. CAR-NK cells: a promising cellular immunotherapy in lymphoma. Expert Opin. Biol. T her.,
2022, vol. 23, no. 1, pp. 37–47. doi: 10.1080/14712598.2022.2154601
76. Kim B., Wang Y.-C., Hespen C.W., Espinosa J., Salje J., Rangan K.J., Oren D.A., Kang J.Y., Pedicord V.A., Hang H.C.
Enterococcus faecium secreted antigen A generates muropeptides to enhance host immunity and limit bacterial pathogenesis.
eLife, 2019, vol. 8: e45343. doi: 10.7554/eLife.45343
77. Klimpel G.R., Niesel D.W., Klimpel K.D. Natural cytotoxic effector cell activity against Shigella f lexneri-infected HeLa cells.
J. Immunol., 1986, vol. 136, no. 3, pp. 1081–1086.
78. Kopcow H.D., Allan D.S., Chen X., Rybalov B., Andzelm M.M., Ge B., Strominger J.L. Human decidual NK cells form imma-
ture activating synapses and are not cytotoxic. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 20 05, vol. 102, no. 43, pp. 15563–15568.
79. Korenevsky A.V., Shcherbitskaia A.D., Berezkina M.E ., Ma rkova K.L., Alexandrova E.P., Balabas O.A., Selkov S.A., Sokolov D.I.
MALDI-TOF mass spectrometric protein profiling of microvesicles produced by the NK-92 natural killer cell line. Medical
Immunology (Russia), 2020, vol. 22, no. 4, pp. 633–646. doi: 10.15789/1563-0625-MMS-1976
80. Kuon R.J., Togawa R., Vomstein K., Weber M., Goeggl T., Strowitzki T., Markert U.R., Zimmer mann S., Daniel V., Dalpke A.H.,
Toth B. Higher prevalence of coloni zation with Gardnerella vaginalis and gram-negative anaerobes in patients with recurrent mis-
carriage and elevated per ipheral natural killer cells. J. Reproduct. Immunol., 2017, vol. 120, pp. 15–19. doi: 10.1016/j.jri.2017.03.001
81. Kussmann M., Karer M., Obermueller M., Schmidt K., Barousch W., Moser D., Nehr M., Ramharter M., Poeppl W.,
Makristathis A., Winkler S., Thalhammer F., Burgmann H., Lagler H. Emergence of a dalbavancin induced glycopeptide/lipo-
glycopeptide non-susceptible Staphylococcus aureus during treatment of a cardiac device-related endocarditis. Emerg. Microbes.
Infect., 2018, vol. 7, no. 1: 202. doi: 10.1038/s41426-018-0205-z
82. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F., Robson S.C., Bulmer J.N. Interferon-gamma inhibits
extravillous trophoblast cell invasion by a mechanism that involves both changes in apoptosis and protease levels. FASEB J., 2006,
vol. 20, no. 14, pp. 2512–2518. doi: 10.1096/fj.06-6616com
83. L eavis H.L., Bonten M.J., Wil lems R.J. Identification of high-risk enterococcal clonal complexes: global dispersion and antibiotic
resistance. Curr. Opin. Microbiol., 20 06, vol. 9, no. 5, pp. 454–460. doi: 10.1016/j.mib.2006.07.001
84. Lee B.C., Kim M.S., Pae M., Yamamoto Y., Eberl
é
D., Shimada T., Kamei N., Park H.S., Sasorith S., Woo J.R., You J., Mosher W.,
Brady H.J., Shoelson S.E., Lee J. Adipose natural killer cells regulate adipose tissue macrophages to promote insulin resistance
in obesity. Cell Metabolism, 2016, vol. 23, no. 4, pp. 685–698. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.0 02
85. L ee V.T., Feehan D.D., Jamil K., Polyak M.J., Ogbomo H., Hasell M., Li S.S., Xia ng R.F., Park ins M., Trapani J.A., Harr ison J.J.,
Mody C.H. Natural killer cells kill extracellular Pseudomonas aeruginosa using contact-dependent release of granz ymes B and H.
PLoS Pathog., 2022, vol. 18, no. 2: e1010325. doi: 10.1371/journal.ppat.1010325

623
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
86. Li P., Sheng Q., Huang L.C., Turner J.H. Epithelial innate immune response to Pseudomonas aeruginosa-derived flagellin
in chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol., 2023. doi: 10.1002/alr.23164
87. Librach C.L., Feigenbaum S.L ., Bass K.E., Cui T.Y., Verastas N., Sadovsky Y., Quigley J.P., French D.L., Fisher S.J. Interleukin-1
beta regulates human cytotrophoblast metalloproteinase activity and invasion in vitro. J. Biol. Chem., 1994, vol. 269, no. 25,
pp. 1712 5 –17131.
88. L iesenborghs L., Meyers S., Lox M., Criel M., Claes J., Peetermans M., Trenson S., Vande Velde G., Vanden Berghe P., Baatsen P.,
Missiakas D., Schneewind O., Peetermans W.E., Hoylaerts M.F., Vanassche T., Verhamme P. Staphylococcus aureus endocardi-
tis: distinct mechanisms of bacterial adhesion to damaged and inf lamed heart valves. Eur. Heart J., 2019, vol. 40, no. 39, pp. 3248–
3259. doi: 10.1093/eurheartj/ehz175
89. Liu F.-T., Yang S., Yang Z., Zhou P., Peng T., Yin J., Ye Z., Shan H., Yu Y., Li R., Auchtung J.M. An altered microbiota in the
lower and upper female reproductive tract of women with recurrent spontaneous abortion. Microbiol. Spectr., 2022, vol. 10, no. 3:
e0046222 10.1128/spectrum.00462-22
90. Liu Z.-Y., Yang H.-L., Wei C.-Y., Cai G.-H., Ye J.-D., Zhang C.-X., Sun Y.-Z. Commensal Bacillus siamensis LF4 induces anti-
microbial peptides expression via TLRs and NLRs signaling pathways in intestinal epithelial cells of Lateolabrax maculatus. Fish
Shellfish Immunol., 2023, vol. 134: 108634. doi: 10.1016/j.fsi.2023.108634
91. L otzov
á
E., Herberman R. Immunobiology of natural killer cells. Boca Raton, 2019. doi: 10.1201/9780429288364
92. Louis E., Galloway-Pe
ñ
a J., Roh J.H., Latorre M., Qin X., Murray B.E. Genomic and SNP analyses demonstrate a distant separa-
tion of th e hospit al a nd com mun ity- ass oci ated cla des of En tero coc cus faec ium . PLoS One, 2012, vol. 7, no. 1: e30187. doi: 10.1371/
journal.pone.0030187
93. Lowy F.D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus. J. Clin. Invest., 2003, vol. 111, no. 9, pp. 1265–1273.
doi: 10.1172/JCI18535
94. Luger T.A., Kr utmann J., Kirnbau er R., Urbansk i A., Schwarz T., Klappacher G., Kock A., Micksche M., Malejczyk J., Schauer E.,
et al. IFN-beta 2/IL-6 augments the activity of human natural killer cells. J. Immunol., 1989, vol. 143, no. 4, pp. 1206–1209.
95. Mace E.M., Dongre P., Hsu H.T., Sinha P., James A.M., Mann S.S., Forbes L.R., Watkin L.B., Orange J.S. Cell biological
steps and checkpoints in accessing NK cell cytotoxicity. Immunol. Cell. Biol., 2014, vol. 92, no. 3, pp. 245–255. doi: 10.1038/
icb.2013.96
96. Mammina C., Bonura C., di Carlo P., Cal
à
C., Aleo A., Monastero R., Palma D.M. Daptomycin non-susceptible, vancomycin
intermediate methici llin-resistant Staphylococcus aureus ST398 from a chronic leg ulcer, Italy. Scand. J. Infect. Dis., 2010, vol. 42,
no. 11–12, pp. 955–957. doi: 10.3109/00365548.2010.524662
97. Manaster I., Mi zrahi S., Goldman-Wohl D., Sela H.Y., Stern-Ginossar N., Lank ry D., Gruda R., Hur witz A., Bdolah Y., Haimov-
Kochman R., Yagel S., Mandelboim O. Endometrial NK cells are special immature cells that await pregnancy. J. Immunol., 2008,
vol. 181, no. 3, pp. 1869–1876. doi: 10.4049/jimmunol.181.3.1869
98. Markovska R., Stoeva T., Dimitrova D., Boyanova L., Stankova P., Mihova K., Mitov I. Quinolone resistance mechanisms among
third-generation cephalosporin resistant isolates of Enterobacter spp. in a Bulgarian university hospital. Infect. Drug Resist., 2019,
vol. 12, pp. 1445–1455. doi: 10.2147/idr.S204199
99. Mateos M., Hern
á
ndez-Garc
í
a M., del Campo R., Mart
í
nez-Garc
í
a L., Gij
ó
n D., Morosini M.I., Ruiz-Garbajosa P., Cant
ó
n R.
Emergence and persistence over time of carbapenemase-producing Enterobacter isolates in a Spanish University Hospital
in Madrid, Spain (2005–2018). Microb. Drug Resist., 2021, vol. 27, no. 7, pp. 895–903. doi: 10.1089/mdr.2020.0265
100. Matheeussen V., Xavier B.B., Mermans I., De Weerdt A., Lammens C., Goossens H., Jansens H., Malhotra-Kumar S. Emergence
of colistin resistance during treatment of recurrent pneumonia caused by carbapenemase producing K lebsiella pneumoniae.
Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 2019, vol. 94, no. 4, pp. 407–4 09. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2019.02.014
101. McConnell M.J., Actis L., Pachon J. Acinetobacter baumannii: human infections, factors contributing to pathogenesis and ani-
mal models. FE MS Microbi ol. Rev., 2013, vol. 37, no. 2, pp. 130 –155. doi: 10 .1111/ j.1574-6976.2 012 .0034 4.x
102. Meunier E., Broz P. Evolutionary convergence and divergence in NLR function and structure. Trends Immunol., 2017, vol. 38,
no. 10, pp. 744–757. doi: 10.1016/j.it.2017.04.005
103. Micha
ł
kiewicz J., Stachowski J., Barth C., Patzer J., Dzier
ż
anowska D., Madali
ń
ski K. Effect of Pseudomonas aeruginosa exo-
toxin A on IFN-γ synthesis: expression of costimulatory molecules on monocytes and activity of NK cells. Immunol. Lett., 1999,
vol. 69, no. 3, pp. 359–366. doi: 10.1016/s0165-2478(99)00121-2
104. Mikhailova V., Grebenkina P., Khokhlova E., Davydova A., Salloum Z., Tyshchuk E., Zagainova V., Markova K., Kogan I.,
Selkov S., Sokolov D. Pro- and anti-inflammatory cytokines in the context of NK cell-trophoblast interactions. Int. J. Mol. Sci.,
2022, vol. 23, no. 4: 2387. doi: 10.3390/ijms23042387
105. Mikhailova V., Khokhlova E., Grebenkina P., Salloum Z., Nikolaenkov I., Markova K., Davidova A., Selkov S., Sokolov D.
NK-92 cells change their phenotype and function when cocultured with IL-15, IL-18 and trophoblast cells. Immunobiology, 2021,
vol. 226, no. 5: 152125. doi: 10.1016/j.imbio.2021.152125
106. Mirandola P., Ponti C., Gobbi G., Sponzilli I., Vaccarezza M., Cocco L., Zauli G., Secchiero P., Manzoli F.A., Vitale M.
Activated human NK and CD8+ T cells express both TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors
but are resistant to TR AIL-mediated cytotoxicity. Blood, 2004, vol. 104, no. 8, pp. 2418–2424. doi: 10.1182/blood-2004-04-1294
107. Mohd Sazlly Lim S., Zainal Abidin A., Liew S.M., Roberts J.A., Sime F.B. The global prevalence of multidrug-resistance among
Acinetobacter baumannii causing hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia and its associated mortality: a system-
atic review and meta-analysis. J. Infect., 2019, vol. 79, no. 6, pp. 593–60 0. doi: 10.1016/j.jinf.2019.09.012
108. Molgora M., Cortez V.S., Colonna M. Killing the invaders: NK cell impact in tumors and anti-tumor therapy. Cancers (Basel),
2021, vol. 13, no. 4. doi: 10.3390/cancers13040595
109. Montaldo E., Del Zotto G., Della Chiesa M., Mingari M.C., Moretta A., De Maria A., Moretta L. Human NK cell receptors/markers:
a tool to analyze NK cell development, subsets and function. Cytometry A, 2013, vol. 83, no. 8, pp. 702–713. doi: 10.1002/cyto.a.22302
110. Mou renza
Á
., Gil J.A., Mateos L.M., Letek M. Novel treatments and preventative strategies against food-poisoning caused by
Staphylococcal species. Pathogens, 2021, vol. 10, no. 2: 91. doi: 10.339 0/pathogens10020091

624
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
111. Mulani M.S., Kamble E.E., Kumkar S.N., Tawre M.S., Pardesi K.R. Emerging strategies to combat ESKAPE pathogens in the
era of antimicrobial resistance: a review. Front. Microbiol., 2019, vol. 10: 539. doi: 10.3389/fmicb.2019.00539
112. Naveed M., Jabeen K., Naz R., Mughal M.S., Rabaan A.A., Bakhrebah M.A., Alhoshani F.M., Aljeldah M., Shammari B.R.A.,
Alissa M., Sabour A.A., Alaeq R.A., Alshiekheid M.A., Garout M., Almogbel M.S., Halwani M.A., Turkistani S.A., Ahmed N.
Regulation of host immune response against Enterobacter cloacae proteins via computational mRNA vaccine design through
transcriptional modification. Microorganisms, 2022, vol. 10, no. 8: 1621. doi: 10.3390/microorganisms100 81621
113. Nelson D.B., Hanlon A.L., Wu G., Liu C., Fredricks D.N. First trimester levels of BV-associated bacteria and risk of miscarriage
among women early in pregnancy. Matern. Child Health J., 2015, vol. 19, no. 12, pp. 2682–2687. doi: 10.1007/s10995-015-1790-2
114. Opoku-Temeng C., Kobayashi S.D., DeLeo F.R. Klebsiella pneumoniae capsule polysaccharide as a target for therapeutics and
vaccines. Comput. Struct. Biotechnol. J., 2019, vol. 17, pp. 1360–1366. doi: 10.1016/j.csbj.2019.09.011
115. Orfali R.L ., Yoshikawa F.S.Y., Oliveira L.M.D.S., Pereira N.Z., de Lima J.F., Ramos Y.
Á
.L., Duar te A.J.D.S., Sato M.N., Aoki V.
Staphylococcal enterotoxins modulate the effector CD4
+
T cell response by reshaping the gene expression profile in adults with
atopic dermatitis. Sci. Rep., 2019, vol. 9, no. 1: 13082. doi: 10.1038/s41598-019-49421-5
116. Otun H.A., Lash G.E., Innes B.A., Bulmer J.N., Naruse K., Hannon T., Searle R.F., Robson S.C. Effect of tumour necro-
sis factor-α in combination with interferon-γ on first trimester extravillous trophoblast invasion. J. Reproduct. Immunol., 2011,
vol. 88, no. 1, pp. 1–11. doi: 10.1016/j.jri.2010.10.003
117. Parodi M., Favoreel H., Candiano G., Gaggero S., Sivori S., Mingari M.C., Moretta L., Vitale M., Cantoni C. NKp44-NKp44
ligand interactions in the regulation of natural killer cells and other innate lymphoid cells in humans. Front. Immunol., 2019,
vol. 10: 719. doi: 10.3389/fimmu.2019.00719
118. Paul S., Lal G. the molecular mechanism of natural killer cells function and its importance in cancer immunotherapy. Front.
Immunol., 2017, vol. 8: 1124. doi: 10.3389/fimmu.2017.01124
119. Pechere J.C., Kohler T. Patterns and modes of beta-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Clin. Microbiol. Infect., 1999,
vol . 5 , suppl. 1, pp. S15 –S18. doi: 10 .1111/ j.1469 - 0 691.1999.tb0 0719.x
120. Pedersen B.K., Kharazmi A. Inhibition of human natural killer cell activity by Pseudomonas aeruginosa alkaline protease and
elastase. Infect. Immun., 1987, vol. 55, no. 4, pp. 986–989. doi: 10.1128/iai.55.4.986-989.1987
121. Peng H., Wisse E., Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell. Mol. Immunol., 2015, vol. 13, no. 3,
pp. 328–336. doi: 10.1038/cmi.2015.96
122. Peri F., Piazza M., Calabrese V., Damore G., Cighetti R. Exploring the LPS/TLR4 signal pathway with smal l molecules. Biochem.
Soc. Trans., 2010, vol. 38, no. 5, pp. 1390–1395. doi: 10.1042/bst0381390
123. Pfaller M.A., Cormican M., Flamm R.K., Mendes R.E., Jones R.N. Temporal and geographic variation in antimicrobial suscep-
tibility and resistance patterns of Enterococci: results from the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997–2016. Open
Forum Infect. Dis., 2019, vol. 6, suppl. 1, pp. S54–S62. doi: 10.1093/ofid/ofy344
124. Prince A., Lacey K.A., Mulcahy M.E., Towell A.M., Geoghegan J.A., McLoughlin R.M. Clumping factor B is an important
virulence factor during Staphylococcus aureus skin infection and a promising vaccine target. PLoS Pathog., 2019, vol. 15, no. 4:
e1007713 . d oi: 10 .1371/ jour nal.ppat.1007 713
125. Prutsch N., Fock V., Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J., Knofler M. The role of interleukin-1beta in human tropho-
blast motility. Placenta, 2012, vol. 33, no. 9, pp. 696–703. doi: 10.1016/j.placenta.2012.05.008
126. Quatrini L., Della Chiesa M., Sivori S., Mingari M.C., Pende D., Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur.
J. Immunol., 2021, vol. 51, no. 7, pp. 1566 –1579. doi: 10.1002/eji.202049028
127. Rice L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J. Infect. Dis., 2008,
vol. 197, no. 8, pp. 1079–1081. doi: 10.1086/533452
128. Roussev R.G., Dons’koi B.V., Stamatkin C., Ramu S., Chernyshov V.P., Coulam C.B., Barnea E.R. Preimplantation factor in-
hibits circulating natural killer cell cytotoxicity and reduces CD69 expression: implications for recurrent pregnancy loss therapy.
Reprod. Biomed. Online, 2013, vol. 26, no. 1, pp. 79–87. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.09.017
129. Sali m F., Gunawan H., Suwarsa O., Sutedja E. Increased expression of Toll-Like Receptor (TLR) 2 and TLR6 on peripheral blood
monocytes by induction of Staphylococcal enterotoxin B during exacerbation of atopic dermatitis patients. Clin. Cosmet. Investig.
Dermatol., 2023, vol. 16, pp. 301–307. doi: 10.2147/ccid.S401815
130. Salmanov A.G., Ishchak O.M., Shostak Y.M., Kozachenko V.V., Rud V.O., Golyanovskiy O.V., Shkorbotun V.O. Bacterial infec-
tion causes of pregnancy loss and premature birth in the women in Ukraine. Wiadomo ci Lekarskie, 2021, vol. 74, no. 6, pp. 1355–
1359. doi: 10.36740/W Lek202106113
131. Schlievert P.M., Davis C.C. Device-associated menstrual toxic shock sy ndrome. Clin. Microbiol. Rev., 2020, vol. 33, no. 3: e00032-
19. doi: 10.1128/cmr.00032-19
132. Sch
ö
nian G., Fern
á
ndez-Figueroa E.A., Imaz-Rosshandler I., Castillo-Fern
á
ndez J.E., Miranda-Ort
í
z H., Fern
á
ndez-
L
ó
pez J.C., Becker I., Rangel-Escare
ñ
o C. Down-regulation of TLR and JAK/STAT pathway genes is associated with diffuse
cutaneous leishmaniasis: a gene expression analysis in NK cells from patients infected with Leishmania mexicana. PLoS Negl.
Trop. Dis., 2016, vol. 10, no. 3: e0004570. doi: 10.1371/journal.pntd.0004570
133. Screpanti V., Wallin R.P.A., Grandien A., Ljunggren H.-G. Impact of FASL-induced apoptosis in the elimination of tumor cells
by NK cells. Mol. Immunol., 2005, vol. 42, no. 4, pp. 495 –499. doi: 10.1016/j.molimm.2004.07.033
134. Shekhar S., Peng Y., Gao X., Joyee A.G., Wang S., Bai H., Zhao L., Yang J., Yang X. NK cells modulate the lung dendritic cell-
mediated Th1/Th17 immunity during intracellular bacterial infection. Eur. J. Immunol., 2015, vol. 45, no. 10, pp. 2810–2820.
doi: 10.1002/eji.201445390
135. Singh S., Almuhanna Y., Alshahrani M.Y., Lowman D.W., Rice P.J., Gell C., Ma Z., Graves B., Jackson D., Lee K.,
Juarez R., Koranteng J., Muntaka S., Daniel A.M., da Silva A.C., Hussain F., Yilmaz G., Mastrotto F., Irie Y., Williams P.,
Williams D.L., C
á
mara M., Martinez-Pomares L. Carbohydrates from Pseudomonas aeruginosa biofilms interact with im-
mune C-type lectins and interfere with their receptor function. NPJ Biofilms Microbiomes, 2021, vol. 7, no. 1: 87. doi: 10.1038/
s41522-021-00257-w

625
2023, Т. 13, № 4 NK-клетки и бактерии ESKAPE
136. Sivori S., Vacca P., Del Zotto G., Munari E., Mingari M.C., Moretta L. Human NK cells: surface receptors, inhibitory check-
points, and translational applications. Cell. Mol. Immunol., 2019, vol. 16, no. 5, pp. 430–441. doi: 10.1038/s41423-019-0206 -4
137. Slater C.L., Winogrodzki J., Fraile-Ribot P.A., Oliver A., Khajehpour M., Mark B.L. Adding insult to injury: mechanistic basis
for how AmpC mutations allow Pseudomonas aeruginosa to accelerate cephalosporin hydrolysis and evade avibactam. Antimicrob.
Agents. Chemother., 2020, vol. 64, no. 9: e00894 -20. doi: 10.1128/aac.00894-20
138. Small C.L., McCormick S., Gill N., Kugathasan K., Santosuosso M., Donaldson N., Heinrichs D.E., Ashkar A., Xing Z.
NK cells play a critical protective role in host defense against acute extracellular Staphylococcus aureus bacterial infection in the
lung. J. Immunol., 2008, vol. 180, no. 8, pp. 5558–5568. doi: 10.4049/jimmunol.180.8.5558
139. Smoke S.M., Brophy A., Reveron S., Iovleva A., Kline E.G., Marano M., Miller L.P., Shields R.K. Evolution and transmission
of Cefiderocol-resistant Acinetobacter baumannii during an outbreak in the burn intensive care unit. Clin. Infect. Dis., 2023,
vol. 76, no. 3, pp. e1261–e1265. doi: 10.1093/cid/ciac647
140. Sparo M., Delpech G., Batisttelli S., Basualdo J.
Á
. Immunomodulatory properties of cell wall extract from Enterococcus faecalis
CECT7121. Braz. J. Infect. Dis., 2014, vol. 18, no. 5, pp. 551–555. doi: 10.1016/j.bjid.2014.05.005
141. Stewart A.G., Paterson D.L., Young B., Lye D.C., Davis J.S., Schneider K., Yilmaz M., Dinleyici R., Runnegar N., Henderson A.,
Archuleta S., Kalimuddin S., Forde B.M., Chatfield M.D., Bauer M.J., Lipman J., Harris-Brown T., Harris P.N.A., Chia P.Y.,
Cross G., Somani J., Yan G. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections caused
by AmpC β-lactamase-producing Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia spp., or Serratia
marcescens: a pilot multicenter randomized controlled trial (MERINO-2). Open Forum Infect. Dis., 2021, vol. 8, no. 8: ofab387.
doi: 10.1093/ofid/ofab387
142. Strateva T., Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa — a phenomenon of bacterial resistance. J. Med. Microbiol., 20 09, vol. 58, pt 9,
pp. 1133–1148. doi: 10.1099/jmm.0.009142-0
143. Sun J., Yang M., Ban Y., Gao W., Song B., Wang Y., Zhang Y., Shao Q., Kong B., Qu X. Tim-3 Is Upregulated in NK cells during
early pregnancy and Inhibits NK cytotoxicity toward trophoblast in galectin-9 dependent pathway. PLoS One, 2016, vol. 11, no. 1:
e0147186. doi: 10.1371/journal.pone.0147186
144. Tacconelli E., Carrara E., Savoldi A., Harbarth S., Mendelson M., Monnet D.L., Pulcini C., Kahlmeter G., Kluytmans J.,
Carmeli Y., Ouellette M., Outterson K., Patel J., Cavaleri M., Cox E.M., Houchens C.R., Grayson M.L., Hansen P., Singh N.,
Theuretzbacher U., Magrini N., WHO Pathogens Priority List Working Group. Discovery, research, and development of new
antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet. Infect. Dis., 2018, vol. 18, no. 3, pp. 318–
327. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30753-3
145. Tallant T., Deb A., Kar N., Lupica J., de Veer M.J., DiDonato J.A. Flagellin acting via TLR5 is the major activator of key signal-
ing pathways leading to NF-kappa B and proinf lammatory gene program activation in intestinal epithelial cells. BMC Microbiol.,
2004, vol. 4: 33. doi: 10.1186/1471-2180 -4-33
146. Tamma P.D., Aitken S.L., Bonomo R.A., Mathers A.J., van Duin D., Clancy C.J. Infectious Diseases Society of America
Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-producing enterobacterales, carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,
and Stenotrophomonas maltophilia infections. Clin. Infect. Dis., 2022 , vol. 74, no. 12, pp. 2089 –2114. doi: 10.1093/cid/ciab1013
147. Tan H.X., Yang S.L., Li M.Q., Wang H.Y. Autophagy suppression of trophoblast cells induces pregnancy loss by activating de-
cidual NK cytotoxicity and inhibiting trophoblast invasion. Cell. Commun. Signal., 2020, vol. 18, no. 1: 73. doi: 10.1186/s12964-
020-00579-w
148. Tarazona R., Lopez-Sejas N., Guerrero B., Hassouneh F., Valhondo I., Pera A., Sanchez-Correa B., Pastor N., Duran E.,
Alonso C., Solana R. Current progress in NK cell biology and NK cell-based cancer immunotherapy. Cancer. Immunol.
Immunother., 2020, vol. 69, no. 5, pp. 879–899. doi: 10.1007/s00262-020-02532-9
149. Tsuchiya T., Nakao N., Yamamoto S., Hirai Y., Miyamoto K., Tsujibo H. NK1.1(+) cells regulate neutrophil migration
in mice with Acinetobacter baumannii pneumonia. Mic robiol. Immu nol., 2012 , vol . 56, no. 2 , p p. 107–116 . doi: 10.1111/j.1348 -
0421.2011.00402.x
150. Valore E.V., Park C.H., Quayle A.J., Wiles K.R., McCray P.B. Jr., Ganz T. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide
of urogenital tissues. J. Clin. Invest., 1998, vol. 101, no. 8, pp. 1633–1642. doi: 10.1172/JCI1861
151. Van Elssen C.H., Vanderlocht J., Frings P.W., Senden-Gijsbers B.L., Schnijderberg M.C., van Gelder M., Meek B., Libon C.,
Ferlazzo G., Germeraad W.T., Bos G.M. Klebsiella pneumoniae-triggered DC recruit human NK cells in a CCR5-dependent
manner leading to increased CCL19-responsiveness and activation of NK cells. Eur. J. Immunol., 2010, vol. 40, no. 11, pp. 3138–
3149. doi: 10.1002/eji.201040496
152. Vankayalapati R., Garg A., Porgador A., Griffith D.E., Klucar P., Safi H., Girard W.M., Cosman D., Spies T., Barnes P.F. Role
of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium.
J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 7, pp. 4611–4617. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4611
153. Vankayalapati R., Wizel B., Weis S.E., Safi H., Lakey D.L., Mandelboim O., Samten B., Porgador A., Barnes P.F. The NKp46
receptor contributes to NK cell lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. J. Immunol., 2002,
vol. 168, no. 7, pp. 3451–3457. doi: 10.4049/jimmunol.168.7.3451
154. Veneziani I., Alicata C., Pelosi A., Landolina N., Ricci B., D’Oria V., Fagotti A., Scambia G., Moretta L., Maggi E. Toll-like
receptor 8 agonists improve NK-cell function primarily targeting CD56(bright)CD16(–) subset. J. Immunother. Cancer, 2022,
vol. 10, no. 1: e003385. doi: 10.1136/jitc-2021-003385
155. Victor A.R., Weigel C., Scoville S.D., Chan W.K., Chatman K., Nemer M.M., Mao C., Young K.A., Zhang J., Yu J., Freud A.G.,
Oakes C.C., Caligiuri M.A. Epigenetic and Posttranscriptional Regulation of CD16 Expression during Human NK Cell
Development. J. Immunol., 2018, vol. 200, no. 2, pp. 565–572. doi: 10.4049/jimmunol.1701128
156. Viel S., Marcais A., Guimaraes F.S., Loftus R., Rabilloud J., Grau M., Degouve S., Djebali S., Sanlaville A., Charrier E., Bienvenu J.,
Marie J.C., Caux C., Marvel J., Town L., Huntington N.D., Bartholin L., Finlay D., Smyth M.J., Walzer T. TGF-beta inhibits the ac-
tivation and functions of NK cells by repressing the mTOR pathway. Sci. Signal., 2016, vol. 9, no. 415: 19. doi: 10.1126/scisignal.aad1884

626
Инфекция и иммунитетП.В. Гребенкина и др.
157. Wang R., Jaw J.J., Stutzman N.C., Zou Z., Sun P.D. Natural killer cell-produced IFN-gamma and TNF-alpha induce target cell
cytolysis through up-regulation of ICAM-1. J. Leukoc. Biol., 2012, vol. 91, no. 2, pp. 299–309. doi: 10.1189/jlb.0611308
158. Wesselkamper S.C., Eppert B.L., Motz G.T., Lau G.W., Hassett D.J., Borchers M.T. NKG2D is critical for NK cell activa-
tion in host defense against Pseudomonas aeruginosa respiratory infection. J. Immunol., 2008, vol. 181, no. 8, pp. 5481–5489.
doi: 10.4049/jimmunol.181.8.5481
159. Wolf N.K., Kissiov D.U., Raulet D.H. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy.
Nat. Rev. Immunol., 2022, vol. 23, no. 2, pp. 90–105. doi: 10.1038/s41577-022-00732-1
160. Wu G., Zhu Q., Zeng J., Gu X., Miao Y., Xu W., Lv T., Song Y. Extracellular mitochondrial DNA promote NLRP3 inflamma-
some activation and induce acute lung injury through TLR9 and NF-κB. J. Thorac. Dis., 2019, vol. 11, no. 11, pp. 4816–4828.
doi: 10.21037/jtd.2019.10.26
161. Wu W., Wei L., Feng Y., Xie Y., Zong Z. Preci se Species Identif ication by Whole-Genome Sequenci ng of Enterobacter Bloodst ream
Infection, China. Emerg. Infect. Dis., 2021, vol. 27, no. 1, pp. 161–169. doi: 10.3201/eid2701.190154
162. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Human first-trimester trophoblast cells recruit CD56
bright
CD16
–
NK
cells into decidua by way of expressing and secreting of CXCL12/stromal cell-derived factor 1. J. Immunol., 2005, vol. 175, no. 1,
pp. 61–68. doi: 10.4 049/jimmunol.175.1.61
163. Xie X., Ma L., Zhou Y., Shen W., Xu D., Dou J., Shen B., Zhou C. Polysaccharide enhanced NK cell cytotoxicity against pancreatic
cancer via TLR4/MAPKs/NF-κB pathway in vitro/vivo. Carbohydr. Polym., 2019, vol. 225: 115223. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.115223
164. Xu X., Weiss I.D., Zhang H.H., Singh S.P., Wynn T.A., Wilson M.S., Farber J.M. Conventional NK cells can produce IL-22 and
promote host defense in Klebsiella pneumoniae pneumonia. J. Immunol., 2014, vol. 192, no. 4, pp. 1778–1786.
165. Yang X., Yang Y., Yuan Y., Liu L., Meng T. The roles of uterine natural killer (NK) cells and KIR/HLA-C combination in the
development of preeclampsia: a systematic review. Biomed. Res. Int., 2020, vol. 2020: 4808072. doi: 10.1155/2020/4808072
166. Yang Y., Yin C., Pandey A., Abbott D., Sassetti C., Kelliher M.A. NOD2 pathway activation by MDP or Mycobacterium tubercu-
losis infection involves the stable polyubiquitination of Rip2. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 50, pp. 36223–36229. doi: 10.1074/
jbc.M703079200
167. Yu J., Caligiuri M.A. Viral- and tumor-reactive natural killer cells. Semin. Immunol., 2023, vol. 67: 101749. doi: 10.1016/
j.smim.2 023.101749
168. Yu J., Wei M., Becknell B., Trotta R., Liu S., Boyd Z., Jaung M.S., Blaser B.W., Sun J., Benson D.M., Mao H., Yokohama A.,
Bhatt D., Shen L., Davuluri R., Weinstein M., Marcucci G., Caligiuri M.A. Pro- and antiinflammatory cytokine signaling:
reciprocal antagonism regulates interferon-gamma production by human natural killer cells. Immunity, 2006, vol. 24, no. 5,
pp. 575–590. doi: 10.1016/j.immuni.2006.03.016
169. Zaghi E., Calvi M., Marcenaro E., Mavilio D., Di Vito C. Targeting NKG2A to elucidate natural killer cell ontogenesis and to develop
novel immune-ther apeutic strategies in cancer therapy. J. Leukoc. Biol ., 2 019, vol. 105, no. 6, pp. 1243 –1251. doi: 10.1002/jlb.Mr 0718-30 0r
170. Zhang Y., Huang C., Lian R., Xu J., Fu Y., Zeng Y., Tu W. The low cytotoxic activity of peripheral blood NK cells may relate
to unexplained recurrent miscarriage. Am. J. R eprod. Immu nol., 2021, vol. 85 , n o. 6: e133 88. do i: 10.1111/aji.133 88
171. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., Hu Y., Sa S.M., Gong Q., Abbas A.R., Modrusan Z., Ghilardi N., de Sauvage F.J.,
Ouyang W. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat. Med., 2008,
vol. 14, no. 3, pp. 282–289. doi: 10.1038/nm1720
172. Zou M.Z., Liu W.L., Gao F., Bai X.F., Chen H.S., Zeng X., Zhang X.Z. A rtificial natural killer cells for specific tumor inhibition
and renegade macrophage re-education. Adv. Mater., 2019, vol. 31, no. 43: e1904495. doi: 10.1002/adma.201904495
Авторы:
Гребенкина П.В., младший научный сотрудник ФГБНУ НИИ
акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта,
Санкт-Петербург, Россия; аспирант ФБУН НИИ эпидемиологии
и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия;
Сельков С.А., д.м.н., профессор, руководитель отдела
иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ НИИ
акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта,
Санкт-Петербург, Россия;
Краева Л.А., д.м.н., зав. лабораторией медицинской
бактериологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии
имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия; профессор кафедры
микробиологии ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия
им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия;
Соколов Д.И., д.б.н., доцент, зав. лабораторией межклеточных
взаимодействий ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии
и репродуктологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия;
ведущий научный сотрудник лаборатории молек улярной
иммунологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии
имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия.
Authors:
Grebenkina P.V., Junior Researcher, The Research Institute
of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after
D.O. Ott, St. Petersburg, Russian Federation; PhD Student,
St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation;
Selkov S.A., DSc (Medicine), Professor, Head of the Department
of Immunology and Intercellular Interactions, The Research Institute
of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after
D.O. Ott, St. Petersburg, Russian Federation;
Kraeva L.A., DSc (Medicine), Head of the Laboratory of Medical
Bacteriology, St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg,
Russian Federation; Professor of the Department of Microbiology,
Militar y Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg,
Russian Federation;
Sokolov D.I., DSc (Biology), Associate Professor, Head
of Laboratory of Intercellular Interactions, The Research Institute
of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after
D.O. Ott, St. Petersburg, Russian Federation; Leading Researcher,
Laboratory of Molecular Immunology, St. Petersburg Pasteur
Institute, St. Petersburg, Russian Federation.
Поступила в редакцию 19.07.2023
Принята к печати 28.08.2023
Received 19.07.2023
Accepted 28.08.2023