Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel diseases

Abstract

Aim: To summarize the state-of-the-art data on the molecular mechanisms of bile acid (BA) synthesis and absorption, their impaired absorption and receptor-dependent signaling, as well as on the effects of the gut microbiota on BA metabolism in inflammatory bowel diseases (IBD).

Key messages: BA malabsorption is one of the relevant mechanisms in the development of diarrhea in IBD. It may occur due to various disorders of the ileum, such as terminal ileitis, ileocolitis or ileocecal resection in Crohn's disease and ileoanal reservoir in ulcerative colitis. Molecular mechanisms of BA malabsorption in IBD are related to a defect in the BA uptake by the apical sodium dependent bile acid transporter (ASBT), as well as to a decrease in the expression of pregnane X receptor (PXR) and farnesoid X receptor (FXR), whose activation by glucocorticoids results in an increase in the BA reabsorption in the ileum and a decrease in hologenic diarrhea. The metabolic profile of luminal BA in IBD is characterized by an increased content of conjugated and 3-OH-sulfated BA and reduced levels of secondary BA. The decrease in the relative abundance of the Lachnospiraceae and Oscillospiraceae spp. in IBD patients leads to a decrease in the efficiency of microbial biotransformation of BA. Changes in the BA metabolic profile in IBD affect the gut microbiota, and impaired interaction with the FXR, PXR, G protein-coupled bile acid receptor (GPBAR1), retinoid-related orphan receptors (RORs) and vitamin D receptor (VDR) results in a pro-inflammatory response and increased intestinal permeability, bacterial translocation, and IBD progression. BA metabolism in IBD-associated primary sclerosing cholangitis (PSC-IBD) is characterized by a significant decrease in the luminal BA pool, and the microbiota composition is remarkable for an increase in the relative abundance of Fusobacterium and Ruminococcus spp., and a decrease in Veillonella, Dorea, Blautia, Lachnospira and Roseburia.

Conclusion: Disordered synergistic interplay of BA with intestinal microbiota results in disruption of the ligand-receptor interaction and BA metabolic transformation, which contributes to the activation of the immune system, formation of a vicious circle of chronic inflammation and IBD progression. Further studies into mutual influence of the gut microbiota, BA metabolism and receptor signaling may promote the development of new methods for the diagnosis and treatment of IBD.

Full text

Нарушение метаболизма желчных кислот
при воспалительных заболеваниях кишечника
Кузнецова Д.А.1 • Лапин С.В.1 • Губонина И.В.2
Обзор
Цель– обобщить современные представления
о молекулярных механизмах синтеза иабсор-
бции желчных кислот (ЖК), нарушении их вса-
сывания и рецептор-зависимой сигнализации,
а также влиянии микробиоты кишечника на
метаболизм ЖК при воспалительных заболева-
ниях кишечника (ВЗК).
Основные положения. Мальабсорбция ЖК –
один из значимых механизмов в развитии ди-
арейного синдрома при ВЗК. Она может быть
обусловлена различной патологией подвздош-
ной кишки: терминальным илеитом, илеоколи-
том или илеоцекальной резекцией при болез-
ни Крона и илеоанальным резервуаром при
язвенном колите. Молекулярные механизмы
нарушения всасывания ЖК при ВЗК связаны
сдефектом захвата ЖК апикальным натрий-за-
висимым транспортером (англ. apical sodium-
dependent bile acid transporter, ASBT), а также
снижением экспрессии прегнанового (англ.
pregnane Xreceptor, PXR) ифарнезоид ного (англ.
farnesoid X receptor, FXR) Х рецепторов, акти-
вация глюкокортикоидами которых приводит
кувеличению реабсорбции ЖК вподвздошной
кишке иуменьшению хологенного компонента
диареи. Метаболический профиль люминаль-
ных ЖК при ВЗК характеризуется повышенным
содержанием конъюгированных и 3-ОН-
сульфатированных ЖК и сниженной концен-
трацией вторичных ЖК. Уменьшение относи-
тельной численности семейств Lachnospiraceae
и Oscillospiraceae у пациентов с ВЗК приводит
к снижению эффективности микробной био-
трансформации ЖК. Изменение метаболиче-
ского профиля ЖК при ВЗК влияет на микро-
биоту кишечника, анарушение взаимодействия
с FXR, PXR, G-белок-связанным мембранным
рецептором ЖК (англ. G protein-coupled bile
acid receptor 1, GPBAR1), ретиноид-связанными
орфанными рецепторами (англ. retinoid-related
orphan receptors, RORs) и рецептором витами-
наD (англ. vitaminD receptor, VDR) обусло вливает
провоспалительный ответ иповышение прони-
цаемости кишечника, бактериальную трансло-
кацию и прогрессирование ВЗК. Метаболизм
ЖК при первичном склерозирующем холан-
гите (ПСХ), ассоциированном с ВЗК (ПСХ-ВЗК),
характеризуется существенным снижением
люминального пула ЖК, асостав микробиоты–
увеличением относительного количества рода
Fusobacterium иRuminococcus, иуменьшением–
Veillonella, Dorea, Blautia, Lachnospira иRoseburia.
Заключение. Нарушение синергического вза-
имодействия ЖК и микробиоты кишечника
приводит к нарушению лиганд-рецепторного
взаимодействия и метаболической трансфор-
мации ЖК, что способствует активации иммун-
ной системы, формированию порочного круга
хронического воспаления ипрогрессированию
ВЗК. Дальнейшее изучение взаимовлияния ми-
кробиоты кишечника, метаболизма и рецеп-
торной сигнализ ации ЖК может способст вовать
разработке новых методов диагностики илече-
ния ВЗК.
Ключевые слова: желчные кислоты, метабо-
лизм желчных кислот, мальабсорбция желчных
кислот, микробиота кишечника, FXR, GPBAR1,
PXR, RORγt, VDR, воспалительные заболевания
кишечника
Для цитирования: Кузнецова ДА, Лапин СВ,
ГубонинаИВ. Нарушение метаболизма желчных кис-
лот при воспалительных заболеваниях кишечника.
Альманах клинической медицины. 2023;51(1):1–13.
doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.
Поступила 04.04.2023; доработана 21.04.2023; при-
нята кпубликации 24.04.2023; опубликована онлайн
10.05.2023
Воспалительные заболевания кишечни-
ка (ВЗК), включая болезнь Крона (БК)
и язвенный колит (ЯК), представля-
ют собой группу хронических иммуно-
опосредованных расстройств желудочно-кишеч-
ного тракта у генетически предрасположенных
лиц [1]. Дисбиотические изменения кишечника
признаны одним из основных факторов нару-
шения регуляции кишечного иммунитета при
ВЗК, однако химические медиаторы, опосреду-
ющие взаимодействие микробиоты кишечника
и иммунной системы хозяина, полностью еще
не определены [2]. Как важный класс метаболи-
тов, желчные кислоты (ЖК) не только известны
своей ролью в переваривании пищевых липи-
дов, но ипредставляют собой семейство биоло-
гически активных молекул, нарушение обмена
и рецептор-зависимой передачи сигналов кото-
рых связано сразвитием метаболических ивос-
палительных заболеваний, включая ВЗК [3].
Мальабсорбция ЖК, обусловленная воспалитель-
ным повреждением слизистой оболочки и/или
резекцией кишечника,– один из важных, но ча-
сто игнорируемых симптомов ВЗК [4]. Кроме
того, нарушение взаимодействия ЖК и микро-
биоты кишечника приводит кдисбиозу, наруше-
нию метаболической трансформации и состава
люминального пула ЖК, что способствует ак-
тивации иммунной системы и формированию
порочного круга хронического воспаления при
ВЗК. По этой причине ЖК иактивируемые ими
рецепторы представляют собой потенциальную
терапевтическую мишень для разработки новых
методов лечения ВЗК [5].
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
1

В настоящем обзоре отражены современные
представления о молекулярных механизмах син-
теза иабсорбции ЖК, нарушении их всасывания
и лиганд-рецепторного взаимодействия, а также
влиянии дисбиоза кишечника на метаболизм ЖК
при ВЗК. Для раскрытия темы был осуществлен
поиск, отбор и анализ систематических обзоров,
метаанализов и оригинальных статей в между-
народных и отечественных электронных базах
данных PubMed, Scopus, Web of Science иE-library
сиспользованием следующих ключевых слов: “bile
acids”, “metabolism”, “bile acid malabsorption”, “gut
microbiota”, “inflammatory bowel diseases”, «желч-
ные кислоты», «метаболизм», «мальабсорбция
желчных кислот», «кишечная микробиота», «вос-
палительные заболевания кишечника». Заданная
глубина поиска библиографических источников–
период с1967 по 2023 г.
Основные функции иметаболизм
желчных кислот
Желчные кислоты– стероидные монокарбоновые
кислоты, производные холановой кислоты, ко-
торые входят всостав желчи ипредставляют со-
бой конечный продукт метаболизма холестерина.
Наличие липофильного кольца, гидроксильных
икарбоксильных групп вмолекулах ЖК придает
им выраженные детергентные свойства для обра-
зования мицелл, эмульгирования иабсорбции пи-
щевых жиров, растворения холестерина и всасы-
вания жирорастворимых витаминов вкишечнике.
Выступая вроли сигнальных молекул, ЖК регули-
руют собственный синтез, конъюгацию идеток-
сикацию, участвуют в метаболизме глюкозы, ли-
пидов, холестерина илекарственных препаратов,
а также способствуют нормальному функциони-
рованию кишечной микробиоты [6, 7].
Синтез первичных ЖК может осуществляться
классическим (нейтральным) и альтернативным
(кислотным) путем. Классический путь отвечает
за синтез около 90% первичных ЖК, происходит
исключительно вгепатоцитах, катализируется хо-
лестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) иприводит
к образованию холевой (ХК) ихенодезоксихоле-
вой (ХДХК) кислот. Альтернативный путь синтеза
вносит вклад не более 30% в общий пул первич-
ных ЖК, инициируется стерол-27-гидроксилазой,
его основным продуктом является ХДХК [8].
В гепатоцитах ХК иХДХК амидируются гли-
цином или таурином с образованием конъю-
гированных солей ЖК. Сульфатирование пер-
вичных ЖК происходит в 3-OH-положении
посредством сульфотрансферазы (SULT2A1)
с образованием сульфатов конъюгированных
инеамидированных ЖК. Реакции конъюгирова-
ния и сульфатирования способствуют детокси-
кации ЖК, увеличивают их растворимость, ми-
нимизируют пассивную абсорбцию вкишечнике
и повышают устойчивость к расщеплению фер-
ментами поджелудочной железы. После синтеза
в гепатоцитах конъюгированные и сульфати-
рованные ЖК выводятся в желчные капилляры
при помощи экспортирующей помпы ЖК (англ.
bile salt export pump, BSEP) ибелка 2-го типа, свя-
занного с множественной лекарственной устой-
чивостью, (англ. multiple drug resistance protein2,
MRP2) соответственно [9]. Билиарные ЖК на-
капливаются в желчном пузыре и секретируют-
ся в двенадцатиперстную кишку после приема
пищи. В просвете тонкой кишки ЖК образуют
смешанные мицеллы спищевыми жирами, моно-
ацилглицеринами и жирными кислотами, кото-
рые увеличивают площадь поверхности липидов,
способствуя перевариванию панкреатическими
липазами и абсорбции на мембране щеточной
каймы тонкого кишечника [10].
В физиологических условиях 90–95% ЖК под-
вергается обратному всасыванию. Пассивное
всасывание неконъюгированных и небольшой
фракции конъюгированных с глицином ЖК
происходит по всей длине кишечника, тогда как
сульфатированные ЖК не всасываются втонкой
кишке и в неизмененном виде переходят в тол-
стую кишку. Захват конъюгированных ЖК через
апикальную мембрану энтероцитов требует при-
сутствия переносчика, аименно апикального на-
трий-зависимого транспортера ЖК (англ. apical
sodium dependent bile acid transporter, ASBT),
расположенного в щеточной кайме микровор-
синок дистального отдела подвздошной кишки
(ПК) с незначительной экспрессией в толстой
кишке. Реабсорбированные первичные ЖК от
апикальной кбазолатеральной мембране энтеро-
цита перемещаются при помощи подвздошного
протеина, связывающего ЖК (англ. ileal bile acid-
binding protein, IBABP), затем транспортируются
в портальную циркуляцию с помощью гетеро-
димерного транспортера OSTα/β (англ. organic
solute transporter alpha-beta), после чего возвра-
щаются в печень. Посредством синусоидального
полипептида, транспортирующего таурохолат
натрия, (англ. sodium taurocholate cotransporting
polypeptide, NTCP) иорганического анион-транс-
портирующего полипептида (англ. organic anion-
transporting polypeptid, OATP) реабсорбирован-
ные ЖК попадают в гепатоциты и при помощи
BSEP/MRP2 повторно секретируются в желчные
капилляры (рис. 1) [11].
Кузнецова Дарья
Александровна–
канд. мед. наук,
врач клинической
лабораторной
диагностики
лаборатории
диагностики
аутоиммунных
заболеваний Научно-
методического центра
Минздрава России
по молекулярной
медицине1; ORCID:
https://orcid.org/0000-
0001-5318-354X
*197022, г.Санкт-
Петербург, ул.
Льва Толстого, 6–8,
Российская Федерация.
E-mail: lariwar@mail.ru
Лапин Сергей
Владимирович– канд.
мед. наук, заведующий
лабораторией
диагностики
аутоиммунных
заболеваний Научно-
методического центра
Минздрава России
по молекулярной
медицине1; ORCID:
https://orcid.org/0000-
0002-4998-3699.
E-mail: svlapin@mail.ru
Губонина Ирина
Владимировна– канд.
мед. наук, доцент, доцент
2-й кафедры терапии
(усовершенствования
врачей)2; ORCID: https://
orcid.org/0000-0002-
6302-7767.
E-mail: giv70@bk.ru
1
ФГБОУ ВО «Первый
Санкт-Петербургский
государственный
медицинский универ-
ситет имени акаде-
мика И.П.Павлова»
Минздрава России;
197022, г. Санкт-
Петербург, ул. Льва
Толстого, 6–8, Российская
Федерация
2
ФГБВОУ ВО «Военно-
медицинская академия
имени С.М.Кирова»
Минобороны
России; 194044,
г. Санкт-Петербург, ул.
Академика Лебедева, 6,
Российская Федерация
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
2Обзор

Около 5% первичных ЖК не абсорбируются
вПК, подвергаются многоступенчатой биотранс-
формации кишечной микробиотой, включая
реакции деконъюгации бактериальными гидро-
лазами солей ЖК (англ. bile salt hydrolase, BSH),
7α-дегидроксилирования и эпимеризации с об-
разованием вторичных ЖК – гидрофобных де-
зоксихолевой (ДХК) илитохолевой (ЛХК) кислот,
а также гидрофильной урсодезоксихолевой кис-
лоты (УДХК, эпимер 7β-ДХК). ДХК ив меньшей
степени ЛХК частично пассивно абсорбируются
втолстой кишке, остальная часть экскретируется
скалом. 3-OH-cульфатированные конъюгирован-
ные и неамидированные ЖК десульфатируются
втолстой кишке итакже претерпевают бактери-
альную трансформацию собразованием вторич-
ных ЖК. Обратно впечень поступает комплекс,
состоящий из свободных и конъюгированных
ЖК, вторичных, окси- и b-гидроксилированных
ЖК (см. рис. 1) [6, 7].
Клеточные рецепторы исигнализация
желчных кислот
Первичные и вторичные ЖК были идентифици-
рованы как лиганды ядерных (FXR, PXR, VDR
и RORγt) и связанных с G-белком рецепторов
(GPBAR1), экспрессированных в различных клет-
ках энтерогепатической ииммунной системы ииз-
вестных под названием «рецепторы, активируемые
желчной кислотой» [12].
Фарнезоидный Х рецептор (англ. farnesoid
X receptor, FXR) – ядерный рецептор, активируе-
мый ЖК, экспрессируется в эпителиальных клет-
ках кишечника и печени, макрофагах, моноцитах,
дендритных клетках (ДК) и NKT-клетках. В энте-
роцитах человека наиболее эффективным лиган-
дом FXR является ХДХК (тогда как β-мурихолевая
кислота, производное ХДХК, специфичная для
грызунов, действует как антагонист FXR), за ко-
торой с уменьшающейся аффинностью следуют
ДХК, ЛХК и ХК. В энтероцитах FXR контролирует
Рис. 1. Метаболизм желчных кислот (ЖК) внорме; 7-α-ДГ– 7-α-дегидроксилаза, ЖП– желчные протоки, Т(Г)– таурин (глицин), FGF19 (англ. fibroblast growth
factor 19)– фактор роста фибробластов 19, FXR (англ. farnesoid X receptor)– фарнезоидный Х рецептор, GPBAR1 (G protein-coupled bile acid receptor 1)– G-белок-
связанный мембранный рецептор ЖК, MRP3 (multiple drug resistance protein 3)– белок 3-го типа, связанный смножественной лекарственной устойчивостью,
PXR (англ. pregnane X receptor)– прегнановый Х рецептор, VDR (англ. vitamin D receptor)– рецептор витамина D; * значения концентраций общих ЖК
Примечание: Синтез первичных желчных кислот (ПЖК)– холевой (ХК) ихенодезоксихолевой (ХДХК)– происходит вгепатоцитах собразованием тауро
(глико)-конъюгатов (Т(Г)-ПЖК) исульфатированных ПЖК (S-ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК). Затем ПЖК выводятся вжелчные капилляры при помощи помпы, экспортирующей
ЖК (англ. bile salt export pump, BSEP), ибелка 2-го типа, связанного смножественной лекарственной устойчивостью (англ. multiple drug resistance protein2,
MRP2). Билиарные ПЖК накапливаются вжелчном пузыре исекретируются вдвенадцатиперстную кишку (ДПК) после приема пищи. Вдистальном отделе
подвздошной кишки 90–95% Т(Г)-ПЖК подвергается обратному всасыванию посредством апикального натрий-зависимого транспортера ЖК (англ. apical
sodium dependent bile acid transporter, ASBT), тогда как S-ПЖК иS-Т(Г)-ПЖК не всасываются ив неизмененном виде переходят втолстую кишку. Посредством
подвздошного протеина, связывающего ЖК (англ. ileal bile acid-binding protein, IBABP), реабсорбированные ПЖК переносятся от апикальной кбазолатеральной
мембране энтероцита, гетеродимерного транспортера α/β (англ. organic solute transporter alpha-beta, OSTα/β)– впортальную циркуляцию, синусоидального
полипептида, транспортирующего таурохолат натрия (англ. sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP), иорганического анион-транспортирующего
полипептида (англ. organic anion-transporting polypeptid, OATP)– вгепатоциты иBSEP/MRP2– повторно вжелчные капилляры. Около 5% ПЖК не абсорбируются
вподвздошной кишке, подвергаются деконъюгации бактериальными гидролазами (англ. bile salt hydrolase, BSH) и7α-дегидроксилированию собразованием
вторичных желчных кислот (ВЖК)– дезоксихолевой (ДХК) илитохолевой (ЛХК), которые частично абсорбируются втолстой кишке (остальная часть
экскретируется скалом). S-ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК десульфатируются втолстой кишке итакже претерпевают бактериальную трансформацию собразованием ВЖК
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
3
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

поглощение ивнутриклеточный транспорт ЖК, ре-
гулируя транскрипцию генов ASBT иIBABP, атакже
базолатеральный отток ЖК. Активация кишечного
FXR вызывает поляризацию макрофагов М2 иТrеg
всторону противовоспалительного фенотипа, повы-
шая продукцию IL-10, иингибирует активацию ДК,
врожденных лимфоидных клеток 3-го типа (англ.
type 3 innate lymphoid cells, ILC3) иTh17 за счет сни-
жения продукции провоспалительных цитокинов
(IL-6, IL-1β, TNF-α иIL-17). Показано, что активация
FXR играет решающую роль впредотвращении син-
дрома избыточного бактериального роста (СИБР)
дистального отдела тонкой кишки и поддержании
целостности кишечного эпителия [13].
G-белок-связанный мембранный рецеп-
тор ЖК (англ. G protein-coupled bile acid receptor,
GPBAR1) экспрессируется в энтероэндокринных
L-клетках кишечника, клетках Купфера, холангио-
цитах, бурой жировой ткани, скелетных мышцах,
макрофагах имоноцитах. Гидрофобные вторичные
ЖК, включая ДХК и ЛХК, являются агонистами
GPBAR1 и обладают выраженными провоспали-
тельными свойствами за счет ингибирования ак-
тивности NLRP3-инфламмасомы или стимуляции
поляризации макрофагов М2 в сторону противо-
воспалительного фенотипа [2].
Прегнановый Х рецептор (англ. pregnane
X receptor, PXR) экспрессируется в гепатоцитах
и эпителиальных клетках кишечника, активация
которого способствует транскрипции CYP3A,
участвующего в метаболизме идетоксикации ЖК
иксенобиотиков, иподавляет синтез ЖК, ингиби-
руя транскрипцию CYP7A. Активация PXR оказы-
вает выраженное цитопротективное ипротивовос-
палительное воздействие на эпителиальные клетки
кишечника, а также регулирует структуру микро-
биоты кишечника илюминального пула ЖК. При
этом микробиота кишечника, напротив, может
модулировать PXR посредством продукции ЛХК
и бактериального метаболита индол-3-пропионо-
вой кислоты (лиганд PXR) [14, 15].
Ретиноид-связанные орфанные рецепторы
(англ. retinoid-related orphan receptors, RORs)– се-
мейство ядерных рецепторов: RORα, -β и -γ, из
которых RORγ генерирует две разные изоформы:
RORγ1 и RORγt, кодируемые геном RORC. В то
время как RORγ1 регулирует транскрипцию цир-
кадных и метаболических генов в жировой ткани
ипечени, экспрессия RORγt представлена вTh17-
клетках, ILC и γδ-Т-клетках. В кишечнике RORγt
необходим для поддержания гомеостаза симбио-
тической микробиоты [16]. Вторичные ЖК, такие
как 3-оксо-ЛХК и изо-ЛХК, подавляют функцию
клеток Th17 путем ингибирования RORγt [17].
Рецептор витамина D (англ. vitamin D receptor,
VDR) экспрессируется во многих тканях, включая
остеобласты, почечные клетки иэнтероциты, акти-
вируется 1,25-дигидроксивитамином D иучаствует
вмодуляции метаболических ииммунологических
процессов. В2002 г. кишечный VDR был идентифи-
цирован как ядерный рецептор, который активиру-
ется ЛХК [18]. Как иPXR, связывание ЛХК сVDR
способствует транскрипции ферментов CYP3A, ко-
торые метаболизируют ЖК идругие токсины. VDR
был определен как ген восприимчивости к ВЗК,
нуклеотидные полиморфизмы которого влияют на
микробиоту кишечника иметаболизм ЖК [19].
Нарушение метаболизма и рецептор-зависи-
мой сигнализации ЖК, обусловленное дефектами
абсорбции и дисбиозом кишечника, вносит вклад
в развитие метаболических ивоспалительных за-
болеваний энтерогепатической системы, включая
ожирение, неалкогольную жировую болезнь пече-
ни, первичный билиарный цирроз, сахарный диа-
бет 1-го типа, синдром раздраженного кишечника
[8], что требует отдельного обсуждения ивыходит
за рамки настоящего обзора.
Метаболизм желчных кислот при
воспалительных заболеваниях кишечника
Нарушение всасывания желчных кислот
впатогенезе диареи при воспалительных
заболеваниях кишечника
Диарейный синдром – характерный признак ВЗК,
который встречается почти в 80% случаев [20].
Этиопатогенез диареи при ВЗК включает в себя
множество факторов ипо сути служит результатом
воспалительного повреждения слизистой оболочки
кишечника, что приводит кповышению проницае-
мости кишечного барьера, нарушению всасывания/
секреции воды и электролитов, а также дефекту
специфических транспортных механизмов в ки-
шечнике, включая абсорбцию ЖК. Наличие воспа-
лительного процесса или резекции ПК уменьшает
или устраняет зону всасывания ЖК, в результате
чего их большое количество попадает в толстую
кишку, что, всвою очередь, приводит кразвитию
мальабсорбции ЖК 1-го типа (рис. 2). Повышенные
концентрации ЖК в толстой кишке обладают ци-
тотоксическим эффектом, ускоряют продвижение
каловых масс и усиливают позывы к дефекации
[8]. Кроме того, при повреждении эпителиально-
го барьера толстой кишки ХДХК иДХК, достигая
базолатеральной мембраны колоноцитов, инду-
цируют активность циклического аденозинмоно-
фосфата исекрецию Cl-, что приводит кразвитию
секреторного типа диареи (основная характеристи-
ка хологенной диареи) [21]. Золотым стандартом
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
4Обзор

диагностики мальабсорбции ЖК признается тест
стаурин-75-селен-гомохолевой кислотой (SeHCAT,
в России недоступен для использования), также
могут применяться 14С-гликохолатный дыхатель-
ный тест, определение сывороточных уровней 7αC4
(7α-гидрокси-4-холестен-3-она) иFGF-19, содержа-
ния ЖК вкале [22].
Мальабсорбция ЖК при БК была впервые опи-
сана в1967 г. A.F. Hofmann упациентов, перенесших
резекцию ПК [23]. Удаление части ПК значительно
сокращает время прохождения ЖК и препятству-
ет их адекватному всасыванию. При длине резе-
цированного участка менее 100 см возникает зна-
чительная потеря ЖК, в то время как при длине
более 100см наблюдается существенное снижение
интрадуоденального пула ЖК, нарушение всасы-
вания жиров и развитие стеатореи [4, 24]. Важно
отметить, что стеаторея при мальабсорбции ЖК
упациентов сВЗК может возникать на фоне СИБР,
вызывая преждевременное и усиленное деконъю-
гирование первичных ЖК, нарушая их способность
образовывать мицеллы спищевыми липидами [4].
При поражении дистального отдела ПК, где
нарушается активная реабсорбция конъюгирован-
ных ЖК, возникает тяжелая мальабсорбция ЖК,
тогда как при локализации БК только в толстой
кишке нарушения всасывания ЖК не происходит.
Исследование М. Camilleri исоавт. продемонстри-
ровало, что 50% пациентов с БК с терминальным
илеитом или резекцией ПК имели высокий уровень
сывороточного маркера 7αC4, тесно связанного
с фекальной потерей ЖК, по сравнению со здо-
ровыми лицами контрольной группы (622,1, 955,1
и 125,1 нг/мл соответственно) [25]. Аналогичным
Рис. 2. Метаболизм желчных кислот (ЖК) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК); 7-α-ДГ– 7-α-дегидроксилаза, ВЖК– вторичные желчные кислоты,
ДПК– двенадцатиперстная кишка, ДХК– дезоксихолевая кислота, ЖП– желчные протоки, ЛХК– литохолевая кислота, Т(Г)– таурин (глицин), Т(Г)-ПЖК–
тауро(глико)-конъюгаты первичных желчных кислот, ПЖК– первичные желчные кислоты, ХДХК– хенодезоксихолевая кислота, ХК– холевая кислота, ASBT (англ.
apical sodium dependent bile acid transporter)– апикальный натрий-зависимый транспортер ЖК, BSEP (англ. bile salt export pump)– помпа, экспортирующая
ЖК, BSH (англ. bile salt hydrolase)– бактериальные гидролазы, FGF19(англ. fibroblast growth factor 19)– фактор роста фибробластов 19, FXR (англ. farnesoid
Xreceptor)– фарнезоидный Х рецептор, GPBAR1(англ. G protein-coupled bile acid receptor 1)– G-белок-связанный мембранный рецептор ЖК, IBABP (англ. ileal
bile acid-binding protein)– подвздошный протеин, связывающий ЖК, MRP2(англ. multiple drug resistance protein 2)– белок 2-готипа, связанный смножественной
лекарственной устойчивостью, MRP3(англ. multiple drug resistance protein 3)– белок 3-готипа, связанный смножественной лекарственной устойчивостью,
NTCP (англ. sodium taurocholate cotransporting polypeptide)– синусоидальный полипептид, транспортирующий таурохолат натрия, OATP (англ. organic
anion-transporting polypeptid)– органический анион-транспортирующий полипептид, OSTα/β (англ. organic solute transporter alpha-beta)– гетеродимерный
транспортер α/β, PXR (англ. pregnane X receptor)– прегнановый Х рецептор, S-ПЖК– сульфатированные ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК– сульфатированные тауро (глико)-
конъюгаты ПЖК, VDR (англ. vitamin D receptor)– рецептор витамина D; * значения концентраций общих ЖК
Примечание: при ВЗК за счет дисбиотической микробиоты (синдром избыточного бактериального роста, СИБР) втощей кишке часть пула Т(Г)-ПЖК претерпевает
преждевременное иусиленное деконъюгирование BSH, врезультате чего повышенное количество токсичных неконъюгированных ПЖК попадает
вподвздошную кишку; часть Т(Г)-ПЖК, не подвергшаяся воздействию СИБР, поступая вподвздошную кишку, вследствие снижения экспрессии ASBT (илеит,
резекция) не абсорбируется илеоцитами, иповышенное содержание люминальных конъюгированных, неконъюгированных инеизмененного количества
сульфатированных ПЖК попадает втолстую кишку. Дисбиоз микробиоты толстой кишки при ВЗК приводит кснижению деконъюгации и7а-дегидроксилирования
ПЖК, врезультате чего не происходит их эффективной микробной трансформации во ВЖК иувеличивается внутрипросветная концентрация конъюгированных
инеконъюгированных ПЖК, что приводит кразвитию хологенной диареи. Сульфатированные ПЖК также вследствие дисбиоза эффективно не проходят реакцию
десульфатирования ив большом количестве экскретируются скалом. Снижение образования ВЖК приводит кнедостаточной активации GPBAR1, FXR, PXR иVDR,
что, всвою очередь, вызывает нарушение иммунного гомеостаза кишечника, прогрессирование дисбиоза ивоспаления при ВЗК
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
5
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

образом, повышенный уровень 7αC4 отмечался
у23% детей сБК, из которых 70% были схрониче-
ской диареей итолько 15%– без нарушений стула
[26]. Висследовании R. Battat исоавт. также было
показано, что практически у всех пациентов с БК
с диареей, но с низким уровнем активности за-
болевания, отмечался повышенный уровень сы-
вороточного 7αC4, что позволяет предположить:
мальабсорбция ЖК, не связанная с воспалением
в кишечнике, может служить основной причиной
диареи у этих пациентов. Авторы отметили, что
пороговая концентрация сывороточного 7αC4 бо-
лее 48,3 нг/мл определяет пациентов с диареей,
обусловленной мальабсорбцией ЖК [27]. Вработе
M. Lenicek и соавт. было показано, что у пациен-
тов сБК толстой кишки содержание сывороточно-
го 7αC4 не отличалось от здоровых лиц контроля,
упациентов стерминальным илеитом без хирурги-
ческого лечения было в2 раза выше по сравнению
сконтролем, вто время как упациентов сБК, пере-
несших умеренную и обширную (более 70 см) ре-
зекцию дистального отдела ПК, соответственно, в5
или 20 раз выше. Напротив, концентрация FGF19
была ниже упациентов сБК имальабсорбцией ЖК
по сравнению спациентами без нарушений всасы-
вания ЖК, так как уровни FGF19 всыворотке об-
ратно пропорциональны уровням 7αC4 [28].
Результаты исследования профиля ЖК у па-
циентов с БК показали повышенное содержание
конъюгированных и сниженную концентрацию
вторичных ЖК вкале пациентов стерминальным
илеитом иилеоколитом [29]. Снижение фекальной
концентрации ЖК упациентов сВЗК коррелирова-
ло свысоким уровнем воспалительной активности
вкишечнике [30]. Висследовании N.S. Ding исоавт.
было показано, что пациенты с БК с более высо-
ким уровнем сывороточной ДХК имеют более эф-
фективный ответ на анти-ФНО-терапию по срав-
нению спациентами сБК снизким уровнем ДХК
и высокими концентрациями первичных ЖК (ХК
иХДХК) вкрови [31]. Кроме того, вкале пациентов
сактивной БК было обнаружено гораздо более вы-
сокое содержание 3-ОН-сульфатированных ЖК по
сравнению спациентами встадии ремиссии издо-
ровыми лицами контрольной группы [32].
Согласно результатам исследования Т.А. Miet-
tinen, диарея у пациентов с ЯК была обусловлена
только снижением абсорбции иповышенной поте-
рей воды иэлектролитов через поврежденную сли-
зистую толстой кишки, но не мальабсорбцией ЖК
[33]. Вэтом же исследовании применение холести-
рамина не оказало положительного воздействия на
общее состояние идиарейный синдром, подтверж-
дая тем самым, что ЖК не играют роли впатогенезе
диареи ЯК, так как заболевание ограничивается
толстой кишкой. Однако мальабсорбция ЖК была
продемонстрирована у пациентов с ЯК, перенес-
ших проктоколэктомию сформированием илеоа-
нального резервуарного анастомоза, при котором
повышается скорость кишечного транзита, снижа-
ется площадь всасывающей поверхности ПК и, как
следствие, процент реабсорбции ЖК (77,1% против
94,1% здоровых лиц контрольной группы). Кроме
того, уэтих пациентов отмечалось увеличение экс-
креции ХК и ХДХК, как следствие сниженной ре-
абсорбции, с заметным уменьшением доли ДХК
иЛХК [34].
Результаты исследований за последние 15 лет
демонстрируют, что нарушение захвата ЖК пе-
реносчиком ASBT служит наиболее вероятной
причиной мальабсорбции ЖК при БК (см. рис. 2).
Потеря ASBT при БК обусловлена удалением или
разрушением абсорбирующих клеток вдистальном
отделе ПК. Исследование J. Jahnel исоавт. показало
снижение на 36% экспрессии мРНК ASBT вбиопта-
тах ПК упациентов сБК как при активном илеите,
так ив стадии ремиссии, что позволяет предполо-
жить потенциальный механизм мальабсорбции
ЖК идиареи вне зависимости от активности забо-
левания [35]. D. Jung исоавт. установили, что у69%
пациентов сБК отмечается значительное снижение
экспрессии ASBT [36]. При этом показано, что акти-
вация гена ASBT происходила путем прямого свя-
зывания дексаметазона и будесонида срецептора-
ми глюкокортикоидов впромоторной области гена.
Поэтому положительный эффект гормонального
лечения БК может быть связан не только сподавле-
нием воспаления слизистой оболочки кишечника,
но ис увеличением всасывания ЖК за счет индук-
ции экспрессии ASBT иуменьшением хологенного
компонента диареи.
У пациентов с ЯК в биоптатах слизистой обо-
лочки толстой кишки было отмечено снижение
синтеза мРНК других транспортеров ЖК, включая
MRP3, MRP4, OSTα/β, а также ядерных рецепто-
ров PXR иVDR. При этом подавление экспрессии
переносчиков и ядерных рецепторов ЖК было
значительным при тотальном поражении толстой
кишки, особенно во время обострения, но не при
левосторонней локализации ЯК [2].
C.M. Dekaney и соавт. было сделано интерес-
ное наблюдение, показывающее появление ASBT,
IBABP иOSTα/β втолстой кишке после илеоцекаль-
ной резекции у мышей [37]. Авторы предположи-
ли, что аномальная экспрессия транспортеров ЖК
может выполнять адаптивную функцию, защищая
слизистую толстой кишки от высоких уровней лю-
минальных ЖК врезультате резекции ПК.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
6Обзор

Рецепторы желчных кислот ииммунный
ответ слизистой оболочки кишечника при
воспалительных заболеваниях кишечника
Согласно результатам экспериментальных и кли-
нических исследований метаболизма ЖК при ВЗК,
биологические эффекты каждой конкретной ЖК
зависят от степени гидрофильности, концентрации
и продолжительности воздействия ЖК на слизи-
стую оболочку кишечника, эффективности их аб-
сорбции и рецепторного взаимодействия, локали-
зации очага воспаления в кишечнике и, наконец,
видовой принадлежности организма хозяина [38].
Соответственно, взависимости от сочетания раз-
личных условий ЖК могут проявлять либо про-
воспалительные, либо противовоспалительные эф-
фекты.
Показано, что упациентов с ВЗК снижение ре-
абсорбции первичных ЖК втерминальном отделе
ПК приводит как к прямому цитотоксическому
повреждению эпителия толстого кишечника за
счет избыточной концентрации ХК и ХДХК, так
ипровоспалительному воздействию вследствие не-
достаточной активации FXR иPXR. Результаты ис-
следования A. Wilson исоавт. продемонстрировали
значительное снижение экспрессии PXR иFXR упа-
циентов сБК [39]. Значительное снижение экспрес-
сии FXR в проксимальном отделе толстой кишки
наблюдалось упациентов сЯК с первичным скле-
розирующим холангитом (ПСХ)– 24% против 56%
пациентов сЯК без ПСХ. При этом экспрессия FXR
обратно коррелировала с прогрессированием ко-
лит-ассоциированной неоплазии сполной потерей
экспрессии рецептора в38, 50 и88,5% случаев дис-
плазии низкой, высокой степени иколоректально-
го рака соответственно [40]. Вдругом исследовании
было показано, что снижение экспрессии гена FXR
у женщин-носительниц минорного аллеля -1G> T
(-1T) (rs56163822) ассоциировано с высоким ри-
ском проведения раннего хирургического лечения
БК (отношение шансов 6,28; 95% доверительный
интервал 3,62–10,90) [41]. Умышей снокаутом гена
FXR отмечалась легкая или умеренная клеточная
инфильтрация слизистой оболочки толстой киш-
ки, повышенная проницаемость кишечника, СИБР
и высокая скорость бактериальной транслокации
в брыжеечные лимфатические узлы [42]. Кроме
того, умышей FXR -/- отмечалась повышенная экс-
прессия провоспалительных цитокинов итяжелое
течение колита, вызванного 2,4,6-тринитробензо-
лсульфоновой кислотой (ТНБС) и декстрансуль-
фатом натрия (ДСН), вто время как применение
лиганда FXR– обетихолевой кислоты (INT-747) по-
давляло экспрессию TNF-α, IL-1β, IL-6 изначитель-
но улучшало течение колита [43].
Установлено, что уменьшение содержания сы-
вороточной ЛХК– основного агониста PXR– при-
водит к подавлению рецепторной сигнализации
ЖК, что вызывает снижение активности деток-
сифицирующих ферментов (например, CYP3A4)
иFGF-19. Клинически это может повлиять на оп-
тимальную дозировку субстратных препаратов
CYP3A4 (глюкокортикоидов) у пациентов с БК.
Кроме того, сниженный уровень FGF-19 усиливает
синтез ЖК впечени, приводя кдальнейшему уве-
личению люминальной концентрации первичных
ЖК иусугублению хологенной диареи при БК [39].
Активация PXR рифаксимином при ВЗК способ-
ствовала подавлению воспалительного сигнально-
го пути NF-κB, стимуляции p38 MAP-зависимой
миграции эпителиальных клеток и заживлению
слизистой оболочки кишечника [44]. Вдоклиниче-
ских исследованиях мыши сдефицитом PXR были
более восприимчивы ктяжелому колиту, тогда как
активация PXR агонистами подавляла развитие
воспаления вкишечнике [2, 45].
Снижение люминального пула вторичных
ЖК также вносит вклад в подавление GPBAR1-
зависимой сигнализации ЖК ипрогрессирование
ВЗК, поскольку ДХК иЛХК являются основными
лигандами GPBAR1 в толстой кишке. Результаты
исследований S. Cipriani и соавт. показали, что
у мышей с нокаутом гена GPBAR1 возникает
нарушение молекулярной структуры плотных
межклеточных контактов кишечного эпителия
сповышенной экспрессией ианомальным субкле-
точным распределением зонулина, что приводит
к повышению кишечной проницаемости и раз-
витию тяжелого колита [45]. Мыши с дефицитом
GPBAR1 были более восприимчивы к ТНБС-
индуцированному колиту, имели более высокую
скорость транзита кишечного содержимого и ча-
стоту дефекаций по сравнению смышами дикого
типа, тогда как активация GPBAR1 синтетическим
агонистом BAR501 вызывала сдвиг вфенотипе M1/
M2 кишечных макрофагов и снижение уровней
провоспалительных цитокинов [44]. Показано, что
эндогенные ЖК– ДХК, ЛХК и агонист GPBAR1–
метилхолевая кислота (S-EMCA/INT-777)– могут
активировать GPBAR1 и подавлять продукцию
TNF-α и IL-12 в макрофагах, индуцированных
комменсальными бактериальными антигенами
и липополисахаридами при БК [46]. Кроме того,
противовоспалительный эффект вторичных ЖК
был продемонстрирован на модели хронического
воспаления кишечника in vitro с использованием
культур клеток Caco-2 и HT29-MTX-E12, в ко-
торой воздействие ДХК оказывало активирую-
щее влияние на экспрессию генов-мишеней FXR,
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
7
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

а также приводило квосстановлению проницае-
мости кишечника [47].
На мышиной модели химически индуциро-
ванного колита было показано, что введение
3-оксо-ЛХК ингибировало дифференцировку
Th17-клеток путем прямого связывания с RORγt
и увеличивало дифференцировку Treg-клеток
всобственной пластине кишечника, облегчая тем
самым колит умышей [12]. Установлено, что упа-
циентов с ВЗК экспрессия IL-17 была повышена
в слизистой оболочке кишечника и сыворотке
крови, атакже коррелировала сувеличением экс-
прессии RORγt и количеством Th17-клеток, од-
нако фармакологическое ингибирование RORγt
секукинумабом– моноклональным антителом IL-
17A– показало свою неэффективность в лечении
пациентов сБК [48].
Желчные кислоты икишечная микробиота
при воспалительных заболеваниях
кишечника
Результаты клинических иэкспериментальных ис-
следований убедительно свидетельствуют оключе-
вой роли дисбиоза кишечника впатогенезе иммуно-
опосредованного воспаления ипрогрессировании
ВЗК. Таксономический дисбиоз упациентов сВЗК
характеризуется увеличением количества пред-
ставителей филумов Pseudomonadota (семейства
Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae и Neisseriaceae)
и Fusobacteriota, а также сокращением – Bacillota
(семейства Oscillospiraceae и Lachnospiraceae)
и Bacteroidota [49]. При этом изменения микро-
биоты у пациентов с БК более выражены и ха-
рактеризуются уменьшением представленности
семейств Oscillospiraceae и Lachnospiraceae, по-
рядков Erysipelotrichales, Bacteroidales, Clostridiales
и вида Faecalibacterium prausnitzii и повышением
относительного количества бактерий семейств
Enterobacteriaceae, Pasteurellacaea, Veillonellaceae
и Fusobacteriaceae. У пациентов с ЯК было обна-
ружено снижение численности представителей
клостридиального кластера XIVa, Butyricicoccus,
Agathobacter rectalis, F.prausnitzii иRoseburia hominis,
вто время как Ruminococcus gnavus, Thomasclavelia
ramosa и Escherichia coli представлены вповышен-
ном количестве [50]. Дисбиоз кишечника при ВЗК
приводит куменьшению микробного синтеза ко-
роткоцепочечных жирных кислот– ацетата, про-
пионата ибутирата, которые выступают вкачестве
метаболического субстрата эпителиальных кле-
ток кишечника, индуцируют дифференцировку
Treg-клеток, способствуют поддержанию барьер-
ной функции и иммунного гомеостаза кишеч-
ника [51]. При ВЗК, воздействуя на макрофаги,
кишечная микробиота приводит к нарушению
регуляции ILC3 и ILC1 и повышенной продук-
ции провоспалительных цитокинов (IL-22, IL-17
иIFN-γ). Вмодели колита умышей, колонизиро-
ванных ВЗК-ассоциированной микробиотой, от-
мечалось увеличение количества Th17-клеток, IL-
17 иIL-22, снижение количества Treg-клеток, IL-10
иTGF-β иразвитие более тяжелого воспаления по
сравнению с мышами, колонизированными ки-
шечной микробиотой от здоровых доноров [52].
Кроме того, было показано, что вусловиях острого
воспаления микробиота кишечника посредством
метилирования ДНК генов-хозяина приводит
к усилению экспрессии генов, связанных с коли-
том иколоректальным раком генов, включая AP1,
FOSL2 иFRA1 [53].
Микробиота кишечника в значительной степе-
ни регулирует метаболизм ЖК. Деконъюгация иде-
гидроксилирование первичных ЖК в дистальных
отделах тонкой кишки итолстой кишке опосредо-
ваны бактериальными BSH, которыми обладают
представители родов Lactobacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Bacteroides и Enterococcus, и бактери-
альными дегидроксилазами и гидроксистероидде-
гидрогеназами, характерными для клостридиаль-
ного кластера XIVa (Lachnospiraceae, Oscillospiraceae
и Eubacteriaceae). В отсутствие микробных транс-
формаций разнообразие пула ЖК уменьшается.
Кроме того, микробиота кишечника может не толь-
ко регулировать вторичный метаболизм ЖК, но
иподавлять синтез первичных ЖК впечени посред-
ством активации FXR вПК [54]. Вто же самое время
ЖК способны модулировать бактериальный состав
микробиоты кишечника. Например, первичные
ЖК– холат, тауро- игликохолат– могут стимулиро-
вать прорастание спор Clostridioides difficile, однако
ХДХК обладает ингибирующим свойством на дан-
ный процесс. Вместе стем вторичная ДХК подавля-
ет рост как спор, так ивегетативных форм C.difficile.
Установлено, что C. scindens способна превращать
ХК в ДХК и строго ассоциирована с подавлением
колонизации C.difficile. Однако на фоне применения
цефалоспоринов происходит угнетение анаэробной
популяции микроорганизмов инарушение процес-
сов синтеза вторичных ЖК, что способствует раз-
витию инфекции C.difficile [55, 56].
Синергическое взаимодействие ЖК и кишеч-
ной микробиоты было подчеркнуто в патоге-
незе ВЗК [52]. Показано, что содержание пред-
ставителей Blautia coccoides, Clostridium leptum
иF. prausnitzii было значительно снижено упаци-
ентов сВЗК встадии ремиссии иобострения, тогда
как Lactobacillus иE.coli– повышено при активной
форме заболеваний. При этом за счет уменьшения
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
8Обзор

численности клостридий иF.prausnitzii микробио-
та кишечника пациентов с ВЗК продемонстриро-
вала нарушенную способность деконъюгировать
и преобразовывать ЖК: доля конъюгированных
и 3-ОН-сульфатированных ЖК в кале увеличи-
лась, тогда как вторичных ЖК – уменьшилась
[32]. S.R. Sinha и соавт. исследовали микробиоту
кишечника и ЖК у пациентов с ЯК и семейным
аденоматозным полипозом и обнаружили, что
относительное количество бактерий семейства
Oscillospiraceae, а также экспрессия генов бакте-
риальных ферментов, активируемых ЖК, были
значительнее снижены при ЯК, чем при семейном
аденоматозном полипозе. Метаболический про-
филь люминальных ЖК упациентов сЯК показал
заметное снижение количества вторичных ЖК
(ЛХК, ДХК) иповышение ХДХК, что позволило ав-
торам сделать вывод опотере микробного метабо-
лизма вторичных ЖК при ЯК [57]. Вдругом иссле-
довании сообщалось, что концентрации ЛХК, ДХК
и тауро-ЛХК были значительно снижены при ЯК
по сравнению со здоровыми лицами контрольной
группы и достоверно связаны с представителя-
ми родов Faecalibacterium, Roseburia, Butyricicoccus
иClostridium, тогда как уровни ХК, тауро-ХК, гли-
ко- итауро-ХДХК были повышены и ассоцииро-
ваны с Enterococcus, Klebsiella и Streptococcus [58].
Клинические испытания показали, что примене-
ние УДХК способствовало увеличению числен-
ности F. prausnitzii иуменьшению– Ruminococcus
gnavus, атакже снижению риска развития колорек-
тальной аденомы упациентов сЯК [52].
Рецепторы, активируемые ЖК, и микробиота
кишечника также имеют двунаправленное влия-
ние друг на друга. Показано, что введение селек-
тивного нестероидного агониста FXR GW4064 мы-
шам с перевязанным общим желчным протоком
способствовало подавлению СИБР в дистальном
отделе тонкой кишки, атакже равномерному рас-
пределению окклюдина вмежклеточных контактах
энтероцитов [59], вто время как введение антаго-
ниста FXR– глицин-β-мурихолевой кислоты– при-
водило к снижению представленности семейств
Lachnospiraceae и Lactobacillaceae, увеличению –
Bacteroidaceae, Erysipelotrichaceae и Streptococcaceae,
а также классов Clostridia, Actinomycetes и Bacilli
[60]. Кроме того, на мышиной модели ВЗК было
продемонстрировано, что введение лиганда FXR
(INT-747) способствовало подавлению секреции
TNF-α всобственной пластинке слизистой оболоч-
ки кишечника, активации синтеза кателицидина
ипредотвращению развития колита [43].
В 2020 г. R.M. Gadaleta исоавт. провели иссле-
дование роли FGF19 иFXR вмодуляции кишечной
микробиоты и воспаления. Установлено, что уро-
вень FGF19 был значительно снижен упациентов
с БК с активной формой заболевания по сравне-
нию со здоровыми лицами контрольной группы.
Введение мышам снокаутом гена FXR синтетиче-
ского аналога белка FGF19 (FGF19-M52) способ-
ствовало поддержанию целостности кишечного
барьера, снижению количества провоспалитель-
ных цитокинов, атакже нормализации микробио-
ты кишечника [61]. Вдругом исследовании агонист
FXR фексарамин продемонстрировал способность
восстанавливать активность сигнального пути
FXR/FGF15 (аналог человеческого FGF19) имета-
болизм ЖК у мышей с химически индуцирован-
ным колитом за счет увеличения количества бакте-
рий, продуцирующих короткоцепочечные жирные
кислоты.
Микробиота кишечника может модулировать
VDR, изменяя метаболизм ЖК, которые, всвою оче-
редь, служат лигандами ирегуляторами экспрессии
VDR [52]. Вмодели ТНБС-индуцированного коли-
та умышей сделецией VDR было показано тяже-
лое воспаление кишечника с глубоким апоптозом
колоноцитов и высокой проницаемостью кишеч-
ного барьера. Проникающие через слизистую обо-
лочку кишечника бактерии индуцировали CD11b+
CD103+ ДК иTh1/Th17 иммунный ответ. Лечение
ингибитором каспаз Q-VD-OPh снижало тяжесть
колита, апоптоз клеток кишечника и ослабляло
Th1/Th17 иммунный ответ, аистощение пула ком-
менсальных бактерий кишечника антибактериаль-
ной терапией подавляло индукцию CD11b+ CD103+
ДК [62]. Показано, что аномальные клетки Панета
ипониженный уровень лизоцима могут быть при-
чиной дисбиоза и воспаления кишечника у но-
каутных по гену VDR мышей, тогда как введение
бутирата увеличивало экспрессию VDR и умень-
шало тяжесть ДСН-индуцированного колита, де-
монстрируя тем самым двунаправленные эффекты
между кишечной микробиотой иVDR впатогенезе
ВЗК [63].
Отдельного внимания заслуживает влия-
ние микробиоты кишечника и метаболизма ЖК
при ПСХ, ассоциированном с ВЗК (ПСХ-ВЗК).
Исследование J.Torres исоавт. показало значитель-
ное снижение общего пула ЖК вкале упациентов
с ПСХ-ВЗК по сравнению с пациентами только
сВЗК (167,2 мкмоль/л против 282,4мкмоль/л со-
ответственно, p = 0,021). Пациенты с ПСХ-ВЗК
продемонстрировали увеличение относительного
количества представителей родов Fusobacterium
и Ruminococcus, и уменьшение– Veillonella, Dorea,
Blautia, Lachnospira иRoseburia [64]. Интересными
представляются данные B.P. Vaughn и соавт.,
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
9
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

Дополнительная информация
Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования
со стороны третьих лиц.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов
интересов, связанных спубликацией настоящей статьи.
Участие авторов
Д.А. Кузнецова – концепция и дизайн статьи, сбор и анализ лите-
ратуры по базам данных, обработка исходного материала, анализ
и интерпретация результатов, написание текста, создание рисунков;
С.В.Лапин– концепция идизайн статьи, переработка научного иинтел-
лектуального содержания статьи, редактирование текста, оформление
рисунков; И.В.Губонина– редактирование иутверждение итогового ва-
рианта текста рукописи. Все авторы прочли иодобрили финальную вер-
сию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все
аспекты работы игарантируют, что ими надлежащим образом были рас-
смотрены ирешены вопросы, связанные сточностью идобросовестно-
стью всех частей работы.
Список литературы / References
1. Saez A, Herrero-Fernandez B, Gomez-Bris R,
Sánchez-Martinez H, Gonzalez-Granado JM.
Pathophysiology of Inflammatory Bowel Dis-
ease: Innate Immune System. Int J Mol Sci.
2023;24(2):1526. doi: 10.3390/ijms24021526.
2. SunR, XuC, FengB, GaoX, Liu Z. Critical roles
of bile acids in regulating intestinal muco-
sal immune responses. Therap Adv Gastro-
enterol. 2021;14:17562848211018098. doi:
10.1177/17562848211018098.
3. Kriaa A, Mariaule V, Jablaoui A, Rhimi S,
MkaouarH, HernandezJ, KorkmazB, LesnerA,
MaguinE, AghdassiA, RhimiM. Bile Acids: Key
Players in Inflammatory Bowel Diseases? Cells.
2022;11(5):901. doi: 10.3390/cells11050901.
4. Vítek L. Bile acid malabsorption in inflam-
matory bowel disease. Inflamm Bow-
el Dis. 2015;21(2):476–483. doi: 10.1097/
MIB.0000000000000193.
5. Di Vincenzo F, Puca P, Lopetuso LR, Petito V,
Masi L, Bartocci B, MurgianoM, De FeliceM,
PetronioL, GasbarriniA, ScaldaferriF. Bile Ac-
id-Related Regulation of Mucosal Inflammation
and Intestinal Motility: From Pathogenesis to
Therapeutic Application in IBD and Micro-
scopic Colitis. Nutrients. 2022;14(13):2664. doi:
10.3390/nu14132664.
6. Di Ciaula A, Garruti G, Lunardi Baccetto R,
Molina-Molina E, Bonfrate L, Wang DQ,
PortincasaP. Bile Acid Physiology. Ann Hepa-
tol. 2017;16(Suppl 1:s3–s105):s4–s14. doi:
10.5604/01.3001.0010.5493.
7. Евсютина ЮВ, Ивашкин ВТ. Метаболизм
желчных кислот, заболевания печени ими-
кробиом. Российский журнал гастроэнте-
рологии, гепатологии, колопроктологии.
2018;28(2):4–10. doi: 10.22416/1382-4376-
2018-28-2-4-10. [Yevsyutina YuV, IvashkinVT.
[Metabolism of bile acids, liver diseases and
microbiome]. Russian Journal of Gastro-
enterology, Hepatology, Coloproctology.
2018;28(2):4–10. Russian. doi: 10.22416/1382-
4376-2018-28-2-4-10.]
8. TichoAL, Malhotra P, DudejaPK, GillRK, Al-
refai WA. Intestinal Absorption of Bile Ac-
показывающие, что пероральное введение ван-
комицина пациентам с ПСХ-ВЗК резко снижало
концентрацию вторичных ЖК (в основном ДХК)
в кале, эффективно блокируя их превращение из
первичных ЖК. Снижение вторичной продукции
ЖК прекратилось втечение 3 недель после прекра-
щения приема препарата. Кроме того, после введе-
ния ванкомицина у пациентов с ПСХ-ВЗК отме-
чалось увеличение представленности рода Blautia,
которая оставалась на высоком уровне в течение
нескольких недель после прекращения приема
препарата [65]. Авторами отмечено, что поскольку
первичные ЖК, такие как ХК, служат субстратом
для рода Blautia, ванкомицин, вероятно, создал
благоприятную среду для бактериального роста,
что создает перспективы использования данного
антибиотика в лечении ПСХ-ВЗК за счет воздей-
ствия на кишечную микробиоту и последующий
вторичный метаболизм ЖК.
Заключение
Накапливающиеся результаты клинических
и экспериментальных исследований убедитель-
но подтверждают, что ЖК представляют собой
важные биологически активные молекулы, нару-
шение молекулярных механизмов метаболизма
и рецепторного взаимодействия которых связа-
но сразвитием ипрогрессированием ВЗК. Потеря
ASBT при БК, обусловленная воспалительным раз-
рушением абсорбирующих клеток или резекци-
ей дистального отдела ПК, приводит к развитию
мальабсорбции ЖК 1-го типа, клинически прояв-
ляющейся хологенной диареей. Вследствие наруше-
ния состав а люминального пула ЖК, аименно избы-
точного содержания первичных конъюгированных
и сульфатированных ЖК и низкой концентрации
вторичных ЖК, происходит подавление лиганд-ре-
цепторного взаимодействия сFXR, PXR иGPBAR1
и усиление провоспалительного ответа слизистой
оболочки при ВЗК. Нарушение синергического вза-
имодействия ЖК имикробиоты кишечника влечет
за собой дисбиоз, снижение эффективности бакте-
риальной трансформации и рецептор-зависимой
сигнализации ЖК, что способствует повышению
проницаемости кишечного барьера, активации им-
мунной системы иформированию порочного кру-
га хронического воспаления при ВЗК. Вместе стем
по-прежнему необходимы дальнейшие исследова-
ния метаболического и микробного профиля ЖК
при ВЗК, результаты которых могут стать основой
для разработки новых патогенетически обоснован-
ных методов диагностики илечения.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
10 Обзор

ids in Health and Disease. Compr Physiol.
2019;10(1):21–56. doi: 10.1002/cphy.c190007.
9. Ananthanarayanan M, Balasubramanian N,
Makishima M, Mangelsdorf DJ, Suchy FJ. Hu-
man bile salt export pump promoter is trans-
activated by the farnesoid X receptor/bile acid
receptor. J Biol Chem. 2001;276(31):28857–
28865. doi: 10.1074/jbc.M011610200.
10. Northfield TC, McColl I. Postprandial con-
centrations of free and conjugated bile ac-
ids down the length of the normal human
small intestine. Gut. 1973;14(7):513–518. doi:
10.1136/gut.14.7.513.
11. Dawson PA, Hubbert M, Haywood J, Crad-
dockAL, ZerangueN, ChristianWV, BallatoriN.
The heteromeric organic solute transporter
alpha-beta, Ostalpha-Ostbeta, is an ileal ba-
solateral bile acid transporter. J Biol Chem.
2005;280(8):6960–6968. doi: 10.1074/jbc.
M412752200.
12. BiagioliM, MarchianòS, CarinoA, Di GiorgioC,
Santucci L, Distrutti E, Fiorucci S. Bile Acids
Activated Receptors in Inflammatory Bowel
Disease. Cells. 2021;10(6):1281. doi: 10.3390/
cells10061281.
13. InagakiT, MoschettaA, LeeYK, PengL, ZhaoG,
DownesM, YuRT, SheltonJM, Richardson JA,
Repa JJ, Mangelsdorf DJ, KliewerSA. Regula-
tion of antibacterial defense in the small intes-
tine by the nuclear bile acid receptor. Proc Natl
Acad Sci US A. 2006;103(10):3920–3925. doi:
10.1073/pnas.0509592103.
14. VenkateshM, MukherjeeS, WangH, LiH, SunK,
BenechetAP,QiuZ, MaherL, RedinboMR, Phil-
lipsRS, FleetJC, KortagereS, MukherjeeP,Fa-
sano A, Le Ven J, Nicholson JK, Dumas ME,
Khanna KM, Mani S. Symbiotic bacterial me-
tabolites regulate gastrointestinal barrier func-
tion via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like
receptor 4. Immunity. 2014;41(2):296–310. doi:
10.1016/j.immuni.2014.06.014.
15. PavekP.Pregnane X Receptor (PXR)-Mediated
Gene Repression and Cross-Talk of PXR with
Other Nuclear Receptors via Coactivator In-
teractions. Front Pharmacol. 2016;7:456. doi:
10.3389/fphar.2016.00456.
16. XiaoR, LeiK, KuokH, DengW, ZhuangY, TangY,
GuoZ, QinH, BaiLP,LiT. Synthesis and identi-
fication of lithocholic acid 3-sulfate as RORγt li-
gand to inhibit Th17cell differentiation. JLeu-
koc Biol. 2022;112(4):835–843. doi: 10.1002/
JLB.1MA0122-513R.
17. Cook DN, Kang HS, Jetten AM. Retinoic Ac-
id-Related Orphan Receptors (RORs): Reg-
ulatory Functions in Immunity, Develop-
ment, Circadian Rhythm, and Metabolism.
Nucl Receptor Res. 2015;2:101185. doi:
10.11131/2015/101185.
18. Makishima M, LuTT, XieW, WhitfieldGK, Do-
moto H, Evans RM, Haussler MR, Mangels-
dorfDJ. Vitamin D receptor as an intestinal bile
acid sensor. Science. 2002;296(5571):1313–
1316. doi: 10.1126/science.1070477.
19. WangJ, Thingholm LB, SkiecevičienėJ, Raus-
chP,KummenM, HovJR, DegenhardtF, Hein-
senFA, RühlemannMC, SzymczakS, Holm K,
Esko T, SunJ, Pricop-JeckstadtM, Al-Dury S,
Bohov P,BethuneJ, SommerF, Ellinghaus D,
Berge RK, Hübenthal M, Koch M, Schwarz K,
RimbachG, Hübbe P, PanWH, Sheibani-Tezer-
ji R, Häsler R, Rosenstiel P,D'AmatoM, Clop-
penborg-Schmidt K, Künzel S, Laudes M,
MarschallHU, LiebW, NöthlingsU, KarlsenTH,
BainesJF, FrankeA. Genome-wide association
analysis identifies variation in vitamin D re-
ceptor and other host factors influencing the
gut microbiota. Nat Genet. 2016;48(11):1396–
1406. doi: 10.1038/ng.3695.
20. Anbazhagan AN, Priyamvada S, Alrefai WA,
DudejaPK. Pathophysiology of IBD associated
diarrhea. Tissue Barriers. 2018;6(2):e1463897.
doi: 10.1080/21688370.2018.1463897.
21. Ao M, Sarathy J, Domingue J, Alrefai WA,
Rao MC. Chenodeoxycholic acid stimulates
Cl(-) secretion via cAMP signaling and increas-
es cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator phosphorylation in T84 cells. Am
JPhysiol Cell Physiol. 2013;305(4):C447–C456.
doi: 10.1152/ajpcell.00416.2012.
22. FitzpatrickLR, JenabzadehP.IBD and Bile Acid
Absorption: Focus on Pre-clinical and Clinical
Observations. Front Physiol. 2020;11:564. doi:
10.3389/fphys.2020.00564.
23. Hofmann AF. The syndrome of ileal disease
and the broken enterohepatic circulation:
cholerheic enteropathy. Gastroenterology.
1967;52(4):752–757.
24. Aldini R, RodaA, Festi D, SamaC, Mazzella G,
BazzoliF, MorselliAM, Roda E, BarbaraL. Bile
acid malabsorption and bile acid diarrhea in in-
testinal resection. Dig Dis Sci. 1982;27(6):495–
502. doi: 10.1007/BF01296727.
25. Camilleri M, Nadeau A, Tremaine WJ, Lam-
samJ, BurtonD, OdunsiS, SweetserS, SinghR.
Measurement of serum 7alpha-hydroxy-4-
cholesten-3-one (or 7alphaC4), a surrogate
test for bile acid malabsorption in health,
ileal disease and irritable bowel syndrome
using liquid chromatography-tandem mass
spectrometry. Neurogastroenterol Motil.
2009;21(7):734–e43. doi: 10.1111/j.1365-
2982.2009.01288.x.
26. GotheF, BeigelF, RustC, HajjiM, Koletzko S,
Freudenberg F. Bile acid malabsorption as-
sessed by 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one
in pediatric inflammatory bowel disease: cor-
relation to clinical and laboratory findings.
J Crohns Colitis. 2014;8(9):1072–1078. doi:
10.1016/j.crohns.2014.02.027.
27. Battat R, Duijvestein M, Vande Casteele N,
SinghS, DulaiPS, Valasek MA, MimmsL, Mc-
FarlandJ, HesterKD, RenshawM, JainA, Sand-
born WJ, Boland BS. Serum Concentrations
of 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one Are Associ-
ated With Bile Acid Diarrhea in Patients With
Crohn's Disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2019;17(13):2722–2730.e4. doi: 10.1016/j.
cgh.2018.11.012.
28. Lenicek M, Duricova D, KomarekV, Gabryso-
vaB, LukasM, SmerhovskyZ, VitekL. Bile acid
malabsorption in inflammatory bowel disease:
assessment by serum markers. Inflamm Bow-
el Dis. 2011;17(6):1322–1327. doi: 10.1002/
ibd.21502.
29. RutgeertsP, GhoosY, VantrappenG. Kinetics of
primary bile acids in patients with non-operated
Crohn's disease. Eur JClin Invest. 1982;12(2):135–
143. doi: 10.1111/j.1365-2362.1982.tb00950.x.
30. Lee JWJ, Plichta D, Hogstrom L, Borren NZ,
Lau H, Gregory SM, TanW, Khalili H, Clish C,
Vlamakis H, Xavier RJ, Ananthakrishnan AN.
Multi-omics reveal microbial determinants im-
pacting responses to biologic therapies in in-
flammatory bowel disease. Cell Host Microbe.
2021;29(8):1294–1304.e4. doi: 10.1016/j.
chom.2021.06.019.
31. Ding NS, McDonald JAK, Perdones-Monte-
ro A, Rees DN, Adegbola SO, Misra R, Hen-
dy P, Penez L, Marchesi JR, Holmes E, Sara-
fianMH, HartAL. Metabonomics and the Gut
Microbiome Associated With Primary Re-
sponse to Anti-TNF Therapy in Crohn's Disease.
J Crohns Colitis. 2020;14(8):1090–1102. doi:
10.1093/ecco-jcc/jjaa039.
32. Duboc H, Rajca S, Rainteau D, Benarous D,
MaubertMA, QuervainE, ThomasG, BarbuV,
Humbert L, Despras G, Bridonneau C, Du-
metzF, GrillJP,MasliahJ, BeaugerieL, CosnesJ,
ChazouillèresO, PouponR, WolfC, Mallet JM,
LangellaP,TrugnanG, SokolH, Seksik P.Con-
necting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism
and gut inflammation in inflammatory bow-
el diseases. Gut. 2013;62(4):531–539. doi:
10.1136/gutjnl-2012-302578.
33. Miettinen TA. The role of bile salts in diar-
rhoea of patients with ulcerative colitis. Gut.
1971;12(8):632–635. doi: 10.1136/gut.12.8.632.
34. Hakala K, Vuoristo M, Luukkonen P, Järvin-
en HJ, Miettinen TA. Impaired absorption of
cholesterol and bile acids in patients with an il-
eoanal anastomosis. Gut. 1997;41(6):771–777.
doi: 10.1136/gut.41.6.771.
35. JahnelJ, FickertP,HauerAC, HögenauerC, Avi-
anA, TraunerM. Inflammatory bowel disease
alters intestinal bile acid transporter expres-
sion. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1423–
1431. doi: 10.1124/dmd.114.058065.
36. Jung D, Fantin AC, Scheurer U, FriedM, Kul-
lak-UblickGA. Human ileal bile acid transporter
gene ASBT (SLC10A2) is transactivated by the
glucocorticoid receptor. Gut. 2004;53(1):78–
84. doi: 10.1136/gut.53.1.78.
37. DekaneyCM, von AllmenDC, GarrisonAP,Rig-
by RJ, Lund PK, Henning SJ, Helmrath MA.
Bacterial-dependent up-regulation of intesti-
nal bile acid binding protein and transport is
FXR-mediated following ileo-cecal resection.
Surgery. 2008;144(2):174–181. doi: 10.1016/j.
surg.2008.03.035.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
11
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

38. SitkinS, PokrotnieksJ. Bad "Good" Bile Acids
and Gut Microbiota Dysbiosis in Inflammatory
Bowel Disease: Mice and Humans Are Not the
Same. Dig Dis Sci. 2021;66(3):925–927. doi:
10.1007/s10620-020-06650-3.
39. WilsonA, AlmousaA, Tef tWA, KimRB. Attenua-
tion of bile acid-mediated FXR and PXR activa-
tion in patients with Crohn's disease. Sci Rep.
2020;10(1):1866. doi: 10.1038/s41598-020-
58644-w.
40. TorresJ, BaoX, IugaAC, ChenA, HarpazN, Ull-
manT, CohenBL, Pineton de ChambrunG, As-
ciuttiS, OdinJA, SacharDB, GaskinsHR, Setch-
ell K, Colombel JF, Itzkowitz SH. Farnesoid
Xreceptor expression is decreased in colonic
mucosa of patients with primary sclerosing
cholangitis and colitis-associated neoplasia.
Inflamm Bowel Dis. 2013;19(2):275–282. doi:
10.1097/MIB.0b013e318286ff2e.
41. Wilson A, Wang Q, Almousa AA, Jansen LE,
ChoiYH, SchwarzUI, KimRB. Genetic variation
in the farnesoid X-receptor predicts Crohn's
disease severity in female patients. Sci Rep.
2020;10(1):11725. doi: 10.1038/s41598-020-
68686-9.
42. Fiorucci S, Carino A, Baldoni M, Santucci L,
Costanzi E, Graziosi L, Distrutti E, Biagioli M.
Bile Acid Signaling in Inflammatory Bowel
Diseases. Dig Dis Sci. 2021;66(3):674–693. doi:
10.1007/s10620-020-06715-3.
43. Gadaleta RM, van Erpecum KJ, OldenburgB,
WillemsenEC, RenooijW, MurzilliS, KlompLW,
Siersema PD, Schipper ME, Danese S, Pen-
naG, LavernyG, Adorini L, Moschetta A, van
Mil SW. Farnesoid X receptor activation in-
hibits inflammation and preserves the in-
testinal barrier in inflammatory bowel dis-
ease. Gut. 2011;60(4):463–472. doi: 10.1136/
gut.2010.212159.
44. Biagioli M, Carino A, Cipriani S, Francisci D,
MarchianòS, ScarpelliP,SorciniD, ZampellaA,
FiorucciS. The Bile Acid Receptor GPBAR1Reg-
ulates the M1/M2 Phenotype of Intestinal
Macrophages and Activation of GPBAR1Res-
cues Mice from Murine Colitis. J Immunol.
2017;199(2):718–733. doi: 10.4049/jimmu-
nol.1700183.
45. CiprianiS, MencarelliA, Chini MG, DistruttiE,
RengaB, BifulcoG, BaldelliF, DoniniA, Fioruc-
ci S. The bile acid receptor GPBAR-1 (TGR5)
modulates integrity of intestinal barrier and
immune response to experimental colitis.
PLoS One. 2011;6(10):e25637. doi: 10.1371/
journal.pone.0025637.
46. Yoneno K, HisamatsuT, Shimamura K, Kama-
daN, IchikawaR, KitazumeMT, MoriM, UoM,
Namikawa Y, Matsuoka K, Sato T, KoganeiK,
SugitaA, KanaiT, HibiT. TGR5signalling inhib-
its the production of pro-inflammatory cyto-
kines by in vitro differentiated inflammatory
and intestinal macrophages in Crohn's disease.
Immunology. 2013;139(1):19–29. doi: 10.1111/
imm.12045.
47. van der LugtB, Vos MCP,Grootte BromhaarM,
Ijssennagger N, Vrieling F, Meijerink J, Stee-
genga WT. The effects of sulfated second-
ary bile acids on intestinal barrier function
and immune response in an inflammatory
in vitro human intestinal model. Heliyon.
2022;8(2):e08883. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.
e08883.
48. HueberW, SandsBE, LewitzkyS, Vandemeule-
broeckeM, ReinischW, HigginsPD, WehkampJ,
FeaganBG, YaoMD, Karczewski M, Karczews-
kiJ, PezousN, BekS, BruinG, MellgardB, Berg-
er C, Londei M, Bertolino AP,Tougas G, Tra-
visSP;Secukinumab in Crohn's Disease Study
Group. Secukinumab, a human anti-IL-17A
monoclonal antibody, for moderate to severe
Crohn's disease: unexpected results of aran-
domised, double-blind placebo-controlled tri-
al. Gut. 2012;61(12):1693–1700. doi: 10.1136/
gutjnl-2011-301668.
49. Шелыгин ЮА, Ивашкин ВТ, Белоусова ЕА,
Решетов ИВ, Маев ИВ, Ачкасов СИ, Абдул-
ганиева ДИ, Алексеева ОА, Бакулин ИГ,
Барышева ОЮ, Болихов КВ, Варданян АВ,
ВеселовАВ, ВеселовВВ, ГоловенкоОВ, Губо-
нинаИВ, ДенисенкоВЛ, ДолгушинаАИ, Каш-
никовВН, КнязевОВ, КостенкоНВ, ЛахинАВ,
МакарчукПА, МоскалевАИ, НанаеваБА, Ни-
китинИГ, НикитинаНВ, ОдинцоваАХ, Оме-
льяновский ВВ, Ощепков АВ, Павленко ВВ,
Полуэктова ЕА, Ситкин СИ, Сушков ОИ,
ТарасоваЛВ, Ткачев АВ, Тимербулатов ВМ,
Успенская ЮБ, Фролов СА, Хлынова ОВ,
Чашкова ЕЮ, Чеснокова ОВ, Шапина МВ,
ШептулинАА, ШифринОС, ШкуркоТВ, Щу-
кина ОБ. Язвенный колит (К51), взрослые.
Колопроктология. 2023;22(1):10–44. doi:
10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-44. [She-
lygin YuA, Ivashkin VT, BelousovaEA, Reshe-
tovIV, MaevIV, AchkasovSI, AbdulganievaDI,
AlekseevaOA, BakulinIG, Barysheva OYu, Bolik-
hovKV, VardanyanAV, VeselovAV, VeselovVV,
Golovenko OV, Gubonina IV, Denisenko VL,
Dolgushina AI, Kashnikov VN, Knyazev OV,
Kostenko NV, Lakhin AV, Makarchuk PA,
Moskalev AI, Nanaeva BA, Nikitin IG, Nikiti-
na NV, Odintsova AK, Omelyanovskiy VV,
Оshchepkov AV, PavlenkoVV, PoluektovaEA,
SitkinSI, SushkovOI, TarasovaLV, TkachevAV,
ТimerbulatovVM, Uspenskaya YuB, FrolovSA,
Khlynova OV, Chashkova EYu, Chesnoko-
vaOV, ShapinaMV, SheptulinAA, ShifrinOS,
Shkurko TV, Shchukina OB. Ulcerative colitis
(K51), adults. Koloproktologia. 2023;22(1):10–
44. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-
44.]
50. Yu S, Sun Y, Shao X, Zhou Y, Yu Y, Kuai X,
ZhouC. Leaky Gut in IBD: Intestinal Barrier–
Gut Microbiota Interaction. J Microbiol Bio-
technol. 2022;32(7):825–834. doi: 10.4014/
jmb.2203.03022.
51. Zheng L, Wen XL, Duan SL. Role of metabo-
lites derived from gut microbiota in inflam-
matory bowel disease. World J Clin Cases.
2022;10(9):2660–2677. doi: 10.12998/wjcc.
v10.i9.2660.
52. YangM, GuY, LiL, LiuT, SongX, SunY, CaoX,
WangB, JiangK, CaoH. Bile Acid– Gut Microbi-
ota Axis in Inflammatory Bowel Disease: From
Bench to Bedside. Nutrients. 2021;13(9):3143.
doi: 10.3390/nu13093143.
53. Ansari I, Raddatz G, Gutekunst J, Ridnik M,
CohenD, Abu-RemailehM, TuganbaevT, Sha-
piroH, Pikarsky E, ElinavE, LykoF, BergmanY.
The microbiota programs DNA methylation
to control intestinal homeostasis and inflam-
mation. Nat Microbiol. 2020;5(4):610–619. doi:
10.1038/s41564-019-0659-3.
54. LarabiAB, Masson HLP,BäumlerAJ. Bile acids as
modulators of gut microbiota composition and
function. Gut Microbes. 2023;15(1):2172671.
doi: 10.1080/19490976.2023.2172671.
55. MarionS, StuderN, DesharnaisL, MeninL, Es-
crigS, MeibomA, Hapfelmeier S, Bernier-Lat-
mani R. In vitro and in vivo characterization
of Clostridium scindens bile acid transforma-
tions. Gut Microbes. 2019;10(4):481–503. doi:
10.1080/19490976.2018.1549420.
56. ŁukawskaA, MulakA. Impact of Primary and
Secondary Bile Acids on Clostridioides difficile
Infection. Pol J Microbiol. 2022;71(1):11–18.
doi: 10.33073/pjm-2022-007.
57. Sinha SR, Haileselassie Y, Nguyen LP, Tro-
pini C, Wang M, Becker LS, Sim D, Jarr K,
Spear ET, SinghG, Namkoong H, Bittinger K,
Fischbach MA, Sonnenburg JL, Habtezion A.
Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Defi-
ciency Promotes Intestinal Inflammation. Cell
Host Microbe. 2020;27(4):659–670.e5. doi:
10.1016/j.chom.2020.01.021.
58. YangZH, LiuF, ZhuXR, SuoFY, JiaZJ, YaoSK. Al-
tered profiles of fecal bile acids correlate with
gut microbiota and inflammatory responses in
patients with ulcerative colitis. World JGastro-
enterol. 2021;27(24):3609–3629. doi: 10.3748/
wjg.v27.i24.3609.
59. Pineda Torra I, Claudel T, DuvalC, KosykhV,
Fruchart JC, Staels B. Bile acids induce the
expression of the human peroxisome pro-
liferator-activated receptor alpha gene via
activation of the farnesoid X receptor. Mol
Endocrinol. 2003;17(2):259–272. doi: 10.1210/
me.2002-0120.
60. Zhang L, XieC, Nichols RG, ChanSH, JiangC,
HaoR, SmithPB, CaiJ, SimonsMN, HatzakisE,
MaranasCD, GonzalezFJ, PattersonAD. Farne-
soid X Receptor Signaling Shapes the Gut
Microbiota and Controls Hepatic Lipid Metab-
olism. mSystems. 2016;1(5):e00070-16. doi:
10.1128/mSystems.00070-16.
61. Gadaleta RM, Garcia-Irigoyen O, Cariel-
lo M, ScialpiN, PeresC, VetranoS, FiorinoG,
Danese S, Ko B, LuoJ, PorruE, Roda A, Sab-
bà C, Moschetta A. Fibroblast Growth Factor
19 modulates intestinal microbiota and in-
flammation in presence of Farnesoid X Re-
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
12 Обзор

Aim: To summarize the state- of-the-art dat a on the
molecular mechanisms of bile acid (BA) synthesis
and absorption, their impaired absorption and
receptor-dependent signaling, as well as on the
effects of the gut microbiota on BA metabolism in
inflammatory bowel diseases (IBD).
Key messages: BA malabsorption is one of
the relevant mechanisms in the development
of diarrhea in IBD. It may occur due to various
disorders of the ileum, such as terminal ileitis,
ileocolitis or ileocecal resection in Crohn's
disease and ileoanal reservoir in ulcerative colitis.
Molecular me chanisms of BA malabsorption in IBD
are related to adefect in the BA up take by the apical
sodium dependent bile acid transporter (ASBT), as
well as to adecrease in the e xpression of pregnane
X receptor (PXR) and farnesoid X receptor (FXR),
whose activation by glucocorticoids results in an
increase in the BA reabsorption in the ileum and
a decrease in hologenic diarrhea. The metabolic
profile of luminal BA in IBD is characterized by
an increased content of conjugated and 3-OH-
sulfated BA and reduced levels of secondary BA.
The decrease in the relative abundance of the
Lachnospiraceae and Oscillospiraceae spp. in IBD
patients leads to adecrease in the efficiency of
microbial biotransformation of BA. Changes in
the BA metabolic profile in IBD affect the gut
microbiota, and impaired interaction with the
FXR, PXR, G protein-coupled bile acid receptor
(GPBAR1), retinoid-related orphan receptors
(RORs) and vitamin D receptor (VDR) results in
a pro-inflammatory response and increased
intestinal permeability, bacterial translocation,
and IBD progression. BA metabolism in IBD-
associated primary sclerosing cholangitis (PSC-
IBD) is characterized by a significant decrease
in the luminal BA pool, and the microbiota
composition is remarkable for an increase in
the relative abundance of Fusobacterium and
Ruminococcus spp., and a decrease in Veillonella,
Dorea, Blautia, Lachnospira and Roseburia.
Conclusion: Disordered synergistic interplay of
BA with intestinal microbiota results in disruption
of the ligand-receptor interaction and BA
metabolic transformation, which contributes to
the activation of the immune system, formation
of avicious circle of chronic inflammation and IBD
progression. Further studies into mutual inf luence
of the gut microbi ota, BA metabolism and rece ptor
signaling may promote the development of new
methods for the diagnosis and treatment of IBD.
Key words: bile acids, bile acid metabolism, bile
acid malabsorption, gut microbiota, FXR, GPBAR1,
PXR, RORγt, VDR, inflammatory bowel diseases
For citation: Kuznetsova DA, Lapin SV, GuboninaIV.
Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel dis-
eases. Almanac of Clinical Medicine. 2023;51(1):1–13.
doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.
Received 4 April 2023; revised 21 April 2023; accepted
24 April 2023; published online 10May 2023
D.A. Kuznetsova1 • S.V. Lapin1 • I.V. Gubonina2
Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel diseases
1
Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State
Medical University; ul. L'va Tolstogo 6–8, Saint
Petersburg, 197022, Russian Federation
2
Military Medical Academy named after S.M. Kirov;
ul. Akademika Lebedeva 6, Saint Petersburg,
194044, Russian Federation
Daria A. Kuznetsova– MD, PhD, Clinical Laboratory
Diagnostics Doctor, Laboratory of Autoimmune
Diseases Diagnostics, Center of Molecular Medicine1;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5318-354X
*Ul. L’va Tolstogo 6–8, Saint Petersburg, 197022,
Russian Federation. E-mail: lariwar@mail.ru
Sergey V. Lapin– MD, PhD, Head of Laboratory
of Autoimmune Diseases Diagnostics, Center of
Molecular Medicine1; ORCID: https://orcid.org/0000-
0002-4998-3699. E-mail: svlapin@mail.ru
Irina V. Gubonina– MD, PhD, Associate Professor,
Chair of Therapy No. 2 (Postgraduate Training)2;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6302-7767.
E-mail: giv70@bk.ru
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions
D.A. Kuznetsova, the paper concept and design, literature collection and analysis, data management, analysis and
interpretation of the results, text writing, preparation of the illustrations; S.V. Lapin, the paper concept and design,
processing of the scientific and intellectual content of the manuscript, text editing, preparation of the illustration;
I.V.Gubonina, text editing, approval of the final version of the manuscript. All the authors have read and approved the
final version of the manuscript before submission, agreed to be accountable for all aspects of the work in ensuring that
questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
ceptor. EBioMedicine. 2020;54:102719. doi:
10.1016/j.ebiom.2020.102719.
62. HeL, LiuT, ShiY, TianF, HuH, DebDK, ChenY,
BissonnetteM, LiYC. Gut Epithelial Vitamin D
Receptor Regulates Microbiota-Dependent
Mucosal Inflammation by Suppressing Intes-
tinal Epithelial Cell Apoptosis. Endocrinology.
2018;159(2):967–979. doi: 10.1210/en.2017-
00748.
63. WuS, ZhangYG, LuR, XiaY, ZhouD, PetrofEO,
Claud EC, Chen D, Chang EB, Carmeliet G,
SunJ. Intestinal epithelial vitamin D receptor
deletion leads to defective autophagy in coli-
tis. Gut. 2015;64(7):1082–1094. doi: 10.1136/
gutjnl-2014-307436.
64. Torres J, Palmela C, Brito H, Bao X, Ruiqi H,
Moura-Santos P, Pereira da Silva J, Olivei-
ra A, Vieira C, Perez K, Itzkowitz SH, Co-
lombel JF, HumbertL, Rainteau D, CravoM,
RodriguesCM, HuJ. The gut microbiota, bile
acids and their correlation in primary scle-
rosing cholangitis associated with inflam-
matory bowel disease. United European
Gastroenterol J. 2018;6(1):112–122. doi:
10.1177/2050640617708953.
65. Vaughn BP,Kaiser T, Staley C, Hamilton MJ,
ReichJ, GraizigerC, SingroyS, KabageAJ, Sad-
owskyMJ, KhorutsA. Apilot study of fecal bile
acid and microbiota profiles in inflammatory
bowel disease and primary sclerosing chol-
angitis. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:9–19.
doi: 10.2147/CEG.S186097.
Almanac of Clinical Medicine. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
13