Available via license: CC BY-NC 4.0
Content may be subject to copyright.
Нарушение метаболизма желчных кислот
при воспалительных заболеваниях кишечника
Кузнецова Д.А.1 • Лапин С.В.1 • Губонина И.В.2
Обзор
Цель– обобщить современные представления
о молекулярных механизмах синтеза иабсор-
бции желчных кислот (ЖК), нарушении их вса-
сывания и рецептор-зависимой сигнализации,
а также влиянии микробиоты кишечника на
метаболизм ЖК при воспалительных заболева-
ниях кишечника (ВЗК).
Основные положения. Мальабсорбция ЖК –
один из значимых механизмов в развитии ди-
арейного синдрома при ВЗК. Она может быть
обусловлена различной патологией подвздош-
ной кишки: терминальным илеитом, илеоколи-
том или илеоцекальной резекцией при болез-
ни Крона и илеоанальным резервуаром при
язвенном колите. Молекулярные механизмы
нарушения всасывания ЖК при ВЗК связаны
сдефектом захвата ЖК апикальным натрий-за-
висимым транспортером (англ. apical sodium-
dependent bile acid transporter, ASBT), а также
снижением экспрессии прегнанового (англ.
pregnane Xreceptor, PXR) ифарнезоид ного (англ.
farnesoid X receptor, FXR) Х рецепторов, акти-
вация глюкокортикоидами которых приводит
кувеличению реабсорбции ЖК вподвздошной
кишке иуменьшению хологенного компонента
диареи. Метаболический профиль люминаль-
ных ЖК при ВЗК характеризуется повышенным
содержанием конъюгированных и 3-ОН-
сульфатированных ЖК и сниженной концен-
трацией вторичных ЖК. Уменьшение относи-
тельной численности семейств Lachnospiraceae
и Oscillospiraceae у пациентов с ВЗК приводит
к снижению эффективности микробной био-
трансформации ЖК. Изменение метаболиче-
ского профиля ЖК при ВЗК влияет на микро-
биоту кишечника, анарушение взаимодействия
с FXR, PXR, G-белок-связанным мембранным
рецептором ЖК (англ. G protein-coupled bile
acid receptor 1, GPBAR1), ретиноид-связанными
орфанными рецепторами (англ. retinoid-related
orphan receptors, RORs) и рецептором витами-
наD (англ. vitaminD receptor, VDR) обусло вливает
провоспалительный ответ иповышение прони-
цаемости кишечника, бактериальную трансло-
кацию и прогрессирование ВЗК. Метаболизм
ЖК при первичном склерозирующем холан-
гите (ПСХ), ассоциированном с ВЗК (ПСХ-ВЗК),
характеризуется существенным снижением
люминального пула ЖК, асостав микробиоты–
увеличением относительного количества рода
Fusobacterium иRuminococcus, иуменьшением–
Veillonella, Dorea, Blautia, Lachnospira иRoseburia.
Заключение. Нарушение синергического вза-
имодействия ЖК и микробиоты кишечника
приводит к нарушению лиганд-рецепторного
взаимодействия и метаболической трансфор-
мации ЖК, что способствует активации иммун-
ной системы, формированию порочного круга
хронического воспаления ипрогрессированию
ВЗК. Дальнейшее изучение взаимовлияния ми-
кробиоты кишечника, метаболизма и рецеп-
торной сигнализ ации ЖК может способст вовать
разработке новых методов диагностики илече-
ния ВЗК.
Ключевые слова: желчные кислоты, метабо-
лизм желчных кислот, мальабсорбция желчных
кислот, микробиота кишечника, FXR, GPBAR1,
PXR, RORγt, VDR, воспалительные заболевания
кишечника
Для цитирования: Кузнецова ДА, Лапин СВ,
ГубонинаИВ. Нарушение метаболизма желчных кис-
лот при воспалительных заболеваниях кишечника.
Альманах клинической медицины. 2023;51(1):1–13.
doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.
Поступила 04.04.2023; доработана 21.04.2023; при-
нята кпубликации 24.04.2023; опубликована онлайн
10.05.2023
Воспалительные заболевания кишечни-
ка (ВЗК), включая болезнь Крона (БК)
и язвенный колит (ЯК), представля-
ют собой группу хронических иммуно-
опосредованных расстройств желудочно-кишеч-
ного тракта у генетически предрасположенных
лиц [1]. Дисбиотические изменения кишечника
признаны одним из основных факторов нару-
шения регуляции кишечного иммунитета при
ВЗК, однако химические медиаторы, опосреду-
ющие взаимодействие микробиоты кишечника
и иммунной системы хозяина, полностью еще
не определены [2]. Как важный класс метаболи-
тов, желчные кислоты (ЖК) не только известны
своей ролью в переваривании пищевых липи-
дов, но ипредставляют собой семейство биоло-
гически активных молекул, нарушение обмена
и рецептор-зависимой передачи сигналов кото-
рых связано сразвитием метаболических ивос-
палительных заболеваний, включая ВЗК [3].
Мальабсорбция ЖК, обусловленная воспалитель-
ным повреждением слизистой оболочки и/или
резекцией кишечника,– один из важных, но ча-
сто игнорируемых симптомов ВЗК [4]. Кроме
того, нарушение взаимодействия ЖК и микро-
биоты кишечника приводит кдисбиозу, наруше-
нию метаболической трансформации и состава
люминального пула ЖК, что способствует ак-
тивации иммунной системы и формированию
порочного круга хронического воспаления при
ВЗК. По этой причине ЖК иактивируемые ими
рецепторы представляют собой потенциальную
терапевтическую мишень для разработки новых
методов лечения ВЗК [5].
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
1
В настоящем обзоре отражены современные
представления о молекулярных механизмах син-
теза иабсорбции ЖК, нарушении их всасывания
и лиганд-рецепторного взаимодействия, а также
влиянии дисбиоза кишечника на метаболизм ЖК
при ВЗК. Для раскрытия темы был осуществлен
поиск, отбор и анализ систематических обзоров,
метаанализов и оригинальных статей в между-
народных и отечественных электронных базах
данных PubMed, Scopus, Web of Science иE-library
сиспользованием следующих ключевых слов: “bile
acids”, “metabolism”, “bile acid malabsorption”, “gut
microbiota”, “inflammatory bowel diseases”, «желч-
ные кислоты», «метаболизм», «мальабсорбция
желчных кислот», «кишечная микробиота», «вос-
палительные заболевания кишечника». Заданная
глубина поиска библиографических источников–
период с1967 по 2023 г.
Основные функции иметаболизм
желчных кислот
Желчные кислоты– стероидные монокарбоновые
кислоты, производные холановой кислоты, ко-
торые входят всостав желчи ипредставляют со-
бой конечный продукт метаболизма холестерина.
Наличие липофильного кольца, гидроксильных
икарбоксильных групп вмолекулах ЖК придает
им выраженные детергентные свойства для обра-
зования мицелл, эмульгирования иабсорбции пи-
щевых жиров, растворения холестерина и всасы-
вания жирорастворимых витаминов вкишечнике.
Выступая вроли сигнальных молекул, ЖК регули-
руют собственный синтез, конъюгацию идеток-
сикацию, участвуют в метаболизме глюкозы, ли-
пидов, холестерина илекарственных препаратов,
а также способствуют нормальному функциони-
рованию кишечной микробиоты [6, 7].
Синтез первичных ЖК может осуществляться
классическим (нейтральным) и альтернативным
(кислотным) путем. Классический путь отвечает
за синтез около 90% первичных ЖК, происходит
исключительно вгепатоцитах, катализируется хо-
лестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) иприводит
к образованию холевой (ХК) ихенодезоксихоле-
вой (ХДХК) кислот. Альтернативный путь синтеза
вносит вклад не более 30% в общий пул первич-
ных ЖК, инициируется стерол-27-гидроксилазой,
его основным продуктом является ХДХК [8].
В гепатоцитах ХК иХДХК амидируются гли-
цином или таурином с образованием конъю-
гированных солей ЖК. Сульфатирование пер-
вичных ЖК происходит в 3-OH-положении
посредством сульфотрансферазы (SULT2A1)
с образованием сульфатов конъюгированных
инеамидированных ЖК. Реакции конъюгирова-
ния и сульфатирования способствуют детокси-
кации ЖК, увеличивают их растворимость, ми-
нимизируют пассивную абсорбцию вкишечнике
и повышают устойчивость к расщеплению фер-
ментами поджелудочной железы. После синтеза
в гепатоцитах конъюгированные и сульфати-
рованные ЖК выводятся в желчные капилляры
при помощи экспортирующей помпы ЖК (англ.
bile salt export pump, BSEP) ибелка 2-го типа, свя-
занного с множественной лекарственной устой-
чивостью, (англ. multiple drug resistance protein2,
MRP2) соответственно [9]. Билиарные ЖК на-
капливаются в желчном пузыре и секретируют-
ся в двенадцатиперстную кишку после приема
пищи. В просвете тонкой кишки ЖК образуют
смешанные мицеллы спищевыми жирами, моно-
ацилглицеринами и жирными кислотами, кото-
рые увеличивают площадь поверхности липидов,
способствуя перевариванию панкреатическими
липазами и абсорбции на мембране щеточной
каймы тонкого кишечника [10].
В физиологических условиях 90–95% ЖК под-
вергается обратному всасыванию. Пассивное
всасывание неконъюгированных и небольшой
фракции конъюгированных с глицином ЖК
происходит по всей длине кишечника, тогда как
сульфатированные ЖК не всасываются втонкой
кишке и в неизмененном виде переходят в тол-
стую кишку. Захват конъюгированных ЖК через
апикальную мембрану энтероцитов требует при-
сутствия переносчика, аименно апикального на-
трий-зависимого транспортера ЖК (англ. apical
sodium dependent bile acid transporter, ASBT),
расположенного в щеточной кайме микровор-
синок дистального отдела подвздошной кишки
(ПК) с незначительной экспрессией в толстой
кишке. Реабсорбированные первичные ЖК от
апикальной кбазолатеральной мембране энтеро-
цита перемещаются при помощи подвздошного
протеина, связывающего ЖК (англ. ileal bile acid-
binding protein, IBABP), затем транспортируются
в портальную циркуляцию с помощью гетеро-
димерного транспортера OSTα/β (англ. organic
solute transporter alpha-beta), после чего возвра-
щаются в печень. Посредством синусоидального
полипептида, транспортирующего таурохолат
натрия, (англ. sodium taurocholate cotransporting
polypeptide, NTCP) иорганического анион-транс-
портирующего полипептида (англ. organic anion-
transporting polypeptid, OATP) реабсорбирован-
ные ЖК попадают в гепатоциты и при помощи
BSEP/MRP2 повторно секретируются в желчные
капилляры (рис. 1) [11].
Кузнецова Дарья
Александровна–
канд. мед. наук,
врач клинической
лабораторной
диагностики
лаборатории
диагностики
аутоиммунных
заболеваний Научно-
методического центра
Минздрава России
по молекулярной
медицине1; ORCID:
https://orcid.org/0000-
0001-5318-354X
*197022, г.Санкт-
Петербург, ул.
Льва Толстого, 6–8,
Российская Федерация.
E-mail: lariwar@mail.ru
Лапин Сергей
Владимирович– канд.
мед. наук, заведующий
лабораторией
диагностики
аутоиммунных
заболеваний Научно-
методического центра
Минздрава России
по молекулярной
медицине1; ORCID:
https://orcid.org/0000-
0002-4998-3699.
E-mail: svlapin@mail.ru
Губонина Ирина
Владимировна– канд.
мед. наук, доцент, доцент
2-й кафедры терапии
(усовершенствования
врачей)2; ORCID: https://
orcid.org/0000-0002-
6302-7767.
E-mail: giv70@bk.ru
1
ФГБОУ ВО «Первый
Санкт-Петербургский
государственный
медицинский универ-
ситет имени акаде-
мика И.П.Павлова»
Минздрава России;
197022, г. Санкт-
Петербург, ул. Льва
Толстого, 6–8, Российская
Федерация
2
ФГБВОУ ВО «Военно-
медицинская академия
имени С.М.Кирова»
Минобороны
России; 194044,
г. Санкт-Петербург, ул.
Академика Лебедева, 6,
Российская Федерация
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
2Обзор
Около 5% первичных ЖК не абсорбируются
вПК, подвергаются многоступенчатой биотранс-
формации кишечной микробиотой, включая
реакции деконъюгации бактериальными гидро-
лазами солей ЖК (англ. bile salt hydrolase, BSH),
7α-дегидроксилирования и эпимеризации с об-
разованием вторичных ЖК – гидрофобных де-
зоксихолевой (ДХК) илитохолевой (ЛХК) кислот,
а также гидрофильной урсодезоксихолевой кис-
лоты (УДХК, эпимер 7β-ДХК). ДХК ив меньшей
степени ЛХК частично пассивно абсорбируются
втолстой кишке, остальная часть экскретируется
скалом. 3-OH-cульфатированные конъюгирован-
ные и неамидированные ЖК десульфатируются
втолстой кишке итакже претерпевают бактери-
альную трансформацию собразованием вторич-
ных ЖК. Обратно впечень поступает комплекс,
состоящий из свободных и конъюгированных
ЖК, вторичных, окси- и b-гидроксилированных
ЖК (см. рис. 1) [6, 7].
Клеточные рецепторы исигнализация
желчных кислот
Первичные и вторичные ЖК были идентифици-
рованы как лиганды ядерных (FXR, PXR, VDR
и RORγt) и связанных с G-белком рецепторов
(GPBAR1), экспрессированных в различных клет-
ках энтерогепатической ииммунной системы ииз-
вестных под названием «рецепторы, активируемые
желчной кислотой» [12].
Фарнезоидный Х рецептор (англ. farnesoid
X receptor, FXR) – ядерный рецептор, активируе-
мый ЖК, экспрессируется в эпителиальных клет-
ках кишечника и печени, макрофагах, моноцитах,
дендритных клетках (ДК) и NKT-клетках. В энте-
роцитах человека наиболее эффективным лиган-
дом FXR является ХДХК (тогда как β-мурихолевая
кислота, производное ХДХК, специфичная для
грызунов, действует как антагонист FXR), за ко-
торой с уменьшающейся аффинностью следуют
ДХК, ЛХК и ХК. В энтероцитах FXR контролирует
Рис. 1. Метаболизм желчных кислот (ЖК) внорме; 7-α-ДГ– 7-α-дегидроксилаза, ЖП– желчные протоки, Т(Г)– таурин (глицин), FGF19 (англ. fibroblast growth
factor 19)– фактор роста фибробластов 19, FXR (англ. farnesoid X receptor)– фарнезоидный Х рецептор, GPBAR1 (G protein-coupled bile acid receptor 1)– G-белок-
связанный мембранный рецептор ЖК, MRP3 (multiple drug resistance protein 3)– белок 3-го типа, связанный смножественной лекарственной устойчивостью,
PXR (англ. pregnane X receptor)– прегнановый Х рецептор, VDR (англ. vitamin D receptor)– рецептор витамина D; * значения концентраций общих ЖК
Примечание: Синтез первичных желчных кислот (ПЖК)– холевой (ХК) ихенодезоксихолевой (ХДХК)– происходит вгепатоцитах собразованием тауро
(глико)-конъюгатов (Т(Г)-ПЖК) исульфатированных ПЖК (S-ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК). Затем ПЖК выводятся вжелчные капилляры при помощи помпы, экспортирующей
ЖК (англ. bile salt export pump, BSEP), ибелка 2-го типа, связанного смножественной лекарственной устойчивостью (англ. multiple drug resistance protein2,
MRP2). Билиарные ПЖК накапливаются вжелчном пузыре исекретируются вдвенадцатиперстную кишку (ДПК) после приема пищи. Вдистальном отделе
подвздошной кишки 90–95% Т(Г)-ПЖК подвергается обратному всасыванию посредством апикального натрий-зависимого транспортера ЖК (англ. apical
sodium dependent bile acid transporter, ASBT), тогда как S-ПЖК иS-Т(Г)-ПЖК не всасываются ив неизмененном виде переходят втолстую кишку. Посредством
подвздошного протеина, связывающего ЖК (англ. ileal bile acid-binding protein, IBABP), реабсорбированные ПЖК переносятся от апикальной кбазолатеральной
мембране энтероцита, гетеродимерного транспортера α/β (англ. organic solute transporter alpha-beta, OSTα/β)– впортальную циркуляцию, синусоидального
полипептида, транспортирующего таурохолат натрия (англ. sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP), иорганического анион-транспортирующего
полипептида (англ. organic anion-transporting polypeptid, OATP)– вгепатоциты иBSEP/MRP2– повторно вжелчные капилляры. Около 5% ПЖК не абсорбируются
вподвздошной кишке, подвергаются деконъюгации бактериальными гидролазами (англ. bile salt hydrolase, BSH) и7α-дегидроксилированию собразованием
вторичных желчных кислот (ВЖК)– дезоксихолевой (ДХК) илитохолевой (ЛХК), которые частично абсорбируются втолстой кишке (остальная часть
экскретируется скалом). S-ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК десульфатируются втолстой кишке итакже претерпевают бактериальную трансформацию собразованием ВЖК
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
3
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника
поглощение ивнутриклеточный транспорт ЖК, ре-
гулируя транскрипцию генов ASBT иIBABP, атакже
базолатеральный отток ЖК. Активация кишечного
FXR вызывает поляризацию макрофагов М2 иТrеg
всторону противовоспалительного фенотипа, повы-
шая продукцию IL-10, иингибирует активацию ДК,
врожденных лимфоидных клеток 3-го типа (англ.
type 3 innate lymphoid cells, ILC3) иTh17 за счет сни-
жения продукции провоспалительных цитокинов
(IL-6, IL-1β, TNF-α иIL-17). Показано, что активация
FXR играет решающую роль впредотвращении син-
дрома избыточного бактериального роста (СИБР)
дистального отдела тонкой кишки и поддержании
целостности кишечного эпителия [13].
G-белок-связанный мембранный рецеп-
тор ЖК (англ. G protein-coupled bile acid receptor,
GPBAR1) экспрессируется в энтероэндокринных
L-клетках кишечника, клетках Купфера, холангио-
цитах, бурой жировой ткани, скелетных мышцах,
макрофагах имоноцитах. Гидрофобные вторичные
ЖК, включая ДХК и ЛХК, являются агонистами
GPBAR1 и обладают выраженными провоспали-
тельными свойствами за счет ингибирования ак-
тивности NLRP3-инфламмасомы или стимуляции
поляризации макрофагов М2 в сторону противо-
воспалительного фенотипа [2].
Прегнановый Х рецептор (англ. pregnane
X receptor, PXR) экспрессируется в гепатоцитах
и эпителиальных клетках кишечника, активация
которого способствует транскрипции CYP3A,
участвующего в метаболизме идетоксикации ЖК
иксенобиотиков, иподавляет синтез ЖК, ингиби-
руя транскрипцию CYP7A. Активация PXR оказы-
вает выраженное цитопротективное ипротивовос-
палительное воздействие на эпителиальные клетки
кишечника, а также регулирует структуру микро-
биоты кишечника илюминального пула ЖК. При
этом микробиота кишечника, напротив, может
модулировать PXR посредством продукции ЛХК
и бактериального метаболита индол-3-пропионо-
вой кислоты (лиганд PXR) [14, 15].
Ретиноид-связанные орфанные рецепторы
(англ. retinoid-related orphan receptors, RORs)– се-
мейство ядерных рецепторов: RORα, -β и -γ, из
которых RORγ генерирует две разные изоформы:
RORγ1 и RORγt, кодируемые геном RORC. В то
время как RORγ1 регулирует транскрипцию цир-
кадных и метаболических генов в жировой ткани
ипечени, экспрессия RORγt представлена вTh17-
клетках, ILC и γδ-Т-клетках. В кишечнике RORγt
необходим для поддержания гомеостаза симбио-
тической микробиоты [16]. Вторичные ЖК, такие
как 3-оксо-ЛХК и изо-ЛХК, подавляют функцию
клеток Th17 путем ингибирования RORγt [17].
Рецептор витамина D (англ. vitamin D receptor,
VDR) экспрессируется во многих тканях, включая
остеобласты, почечные клетки иэнтероциты, акти-
вируется 1,25-дигидроксивитамином D иучаствует
вмодуляции метаболических ииммунологических
процессов. В2002 г. кишечный VDR был идентифи-
цирован как ядерный рецептор, который активиру-
ется ЛХК [18]. Как иPXR, связывание ЛХК сVDR
способствует транскрипции ферментов CYP3A, ко-
торые метаболизируют ЖК идругие токсины. VDR
был определен как ген восприимчивости к ВЗК,
нуклеотидные полиморфизмы которого влияют на
микробиоту кишечника иметаболизм ЖК [19].
Нарушение метаболизма и рецептор-зависи-
мой сигнализации ЖК, обусловленное дефектами
абсорбции и дисбиозом кишечника, вносит вклад
в развитие метаболических ивоспалительных за-
болеваний энтерогепатической системы, включая
ожирение, неалкогольную жировую болезнь пече-
ни, первичный билиарный цирроз, сахарный диа-
бет 1-го типа, синдром раздраженного кишечника
[8], что требует отдельного обсуждения ивыходит
за рамки настоящего обзора.
Метаболизм желчных кислот при
воспалительных заболеваниях кишечника
Нарушение всасывания желчных кислот
впатогенезе диареи при воспалительных
заболеваниях кишечника
Диарейный синдром – характерный признак ВЗК,
который встречается почти в 80% случаев [20].
Этиопатогенез диареи при ВЗК включает в себя
множество факторов ипо сути служит результатом
воспалительного повреждения слизистой оболочки
кишечника, что приводит кповышению проницае-
мости кишечного барьера, нарушению всасывания/
секреции воды и электролитов, а также дефекту
специфических транспортных механизмов в ки-
шечнике, включая абсорбцию ЖК. Наличие воспа-
лительного процесса или резекции ПК уменьшает
или устраняет зону всасывания ЖК, в результате
чего их большое количество попадает в толстую
кишку, что, всвою очередь, приводит кразвитию
мальабсорбции ЖК 1-го типа (рис. 2). Повышенные
концентрации ЖК в толстой кишке обладают ци-
тотоксическим эффектом, ускоряют продвижение
каловых масс и усиливают позывы к дефекации
[8]. Кроме того, при повреждении эпителиально-
го барьера толстой кишки ХДХК иДХК, достигая
базолатеральной мембраны колоноцитов, инду-
цируют активность циклического аденозинмоно-
фосфата исекрецию Cl-, что приводит кразвитию
секреторного типа диареи (основная характеристи-
ка хологенной диареи) [21]. Золотым стандартом
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
4Обзор
диагностики мальабсорбции ЖК признается тест
стаурин-75-селен-гомохолевой кислотой (SeHCAT,
в России недоступен для использования), также
могут применяться 14С-гликохолатный дыхатель-
ный тест, определение сывороточных уровней 7αC4
(7α-гидрокси-4-холестен-3-она) иFGF-19, содержа-
ния ЖК вкале [22].
Мальабсорбция ЖК при БК была впервые опи-
сана в1967 г. A.F. Hofmann упациентов, перенесших
резекцию ПК [23]. Удаление части ПК значительно
сокращает время прохождения ЖК и препятству-
ет их адекватному всасыванию. При длине резе-
цированного участка менее 100 см возникает зна-
чительная потеря ЖК, в то время как при длине
более 100см наблюдается существенное снижение
интрадуоденального пула ЖК, нарушение всасы-
вания жиров и развитие стеатореи [4, 24]. Важно
отметить, что стеаторея при мальабсорбции ЖК
упациентов сВЗК может возникать на фоне СИБР,
вызывая преждевременное и усиленное деконъю-
гирование первичных ЖК, нарушая их способность
образовывать мицеллы спищевыми липидами [4].
При поражении дистального отдела ПК, где
нарушается активная реабсорбция конъюгирован-
ных ЖК, возникает тяжелая мальабсорбция ЖК,
тогда как при локализации БК только в толстой
кишке нарушения всасывания ЖК не происходит.
Исследование М. Camilleri исоавт. продемонстри-
ровало, что 50% пациентов с БК с терминальным
илеитом или резекцией ПК имели высокий уровень
сывороточного маркера 7αC4, тесно связанного
с фекальной потерей ЖК, по сравнению со здо-
ровыми лицами контрольной группы (622,1, 955,1
и 125,1 нг/мл соответственно) [25]. Аналогичным
Рис. 2. Метаболизм желчных кислот (ЖК) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК); 7-α-ДГ– 7-α-дегидроксилаза, ВЖК– вторичные желчные кислоты,
ДПК– двенадцатиперстная кишка, ДХК– дезоксихолевая кислота, ЖП– желчные протоки, ЛХК– литохолевая кислота, Т(Г)– таурин (глицин), Т(Г)-ПЖК–
тауро(глико)-конъюгаты первичных желчных кислот, ПЖК– первичные желчные кислоты, ХДХК– хенодезоксихолевая кислота, ХК– холевая кислота, ASBT (англ.
apical sodium dependent bile acid transporter)– апикальный натрий-зависимый транспортер ЖК, BSEP (англ. bile salt export pump)– помпа, экспортирующая
ЖК, BSH (англ. bile salt hydrolase)– бактериальные гидролазы, FGF19(англ. fibroblast growth factor 19)– фактор роста фибробластов 19, FXR (англ. farnesoid
Xreceptor)– фарнезоидный Х рецептор, GPBAR1(англ. G protein-coupled bile acid receptor 1)– G-белок-связанный мембранный рецептор ЖК, IBABP (англ. ileal
bile acid-binding protein)– подвздошный протеин, связывающий ЖК, MRP2(англ. multiple drug resistance protein 2)– белок 2-готипа, связанный смножественной
лекарственной устойчивостью, MRP3(англ. multiple drug resistance protein 3)– белок 3-готипа, связанный смножественной лекарственной устойчивостью,
NTCP (англ. sodium taurocholate cotransporting polypeptide)– синусоидальный полипептид, транспортирующий таурохолат натрия, OATP (англ. organic
anion-transporting polypeptid)– органический анион-транспортирующий полипептид, OSTα/β (англ. organic solute transporter alpha-beta)– гетеродимерный
транспортер α/β, PXR (англ. pregnane X receptor)– прегнановый Х рецептор, S-ПЖК– сульфатированные ПЖК, S-Т(Г)-ПЖК– сульфатированные тауро (глико)-
конъюгаты ПЖК, VDR (англ. vitamin D receptor)– рецептор витамина D; * значения концентраций общих ЖК
Примечание: при ВЗК за счет дисбиотической микробиоты (синдром избыточного бактериального роста, СИБР) втощей кишке часть пула Т(Г)-ПЖК претерпевает
преждевременное иусиленное деконъюгирование BSH, врезультате чего повышенное количество токсичных неконъюгированных ПЖК попадает
вподвздошную кишку; часть Т(Г)-ПЖК, не подвергшаяся воздействию СИБР, поступая вподвздошную кишку, вследствие снижения экспрессии ASBT (илеит,
резекция) не абсорбируется илеоцитами, иповышенное содержание люминальных конъюгированных, неконъюгированных инеизмененного количества
сульфатированных ПЖК попадает втолстую кишку. Дисбиоз микробиоты толстой кишки при ВЗК приводит кснижению деконъюгации и7а-дегидроксилирования
ПЖК, врезультате чего не происходит их эффективной микробной трансформации во ВЖК иувеличивается внутрипросветная концентрация конъюгированных
инеконъюгированных ПЖК, что приводит кразвитию хологенной диареи. Сульфатированные ПЖК также вследствие дисбиоза эффективно не проходят реакцию
десульфатирования ив большом количестве экскретируются скалом. Снижение образования ВЖК приводит кнедостаточной активации GPBAR1, FXR, PXR иVDR,
что, всвою очередь, вызывает нарушение иммунного гомеостаза кишечника, прогрессирование дисбиоза ивоспаления при ВЗК
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
5
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника
образом, повышенный уровень 7αC4 отмечался
у23% детей сБК, из которых 70% были схрониче-
ской диареей итолько 15%– без нарушений стула
[26]. Висследовании R. Battat исоавт. также было
показано, что практически у всех пациентов с БК
с диареей, но с низким уровнем активности за-
болевания, отмечался повышенный уровень сы-
вороточного 7αC4, что позволяет предположить:
мальабсорбция ЖК, не связанная с воспалением
в кишечнике, может служить основной причиной
диареи у этих пациентов. Авторы отметили, что
пороговая концентрация сывороточного 7αC4 бо-
лее 48,3 нг/мл определяет пациентов с диареей,
обусловленной мальабсорбцией ЖК [27]. Вработе
M. Lenicek и соавт. было показано, что у пациен-
тов сБК толстой кишки содержание сывороточно-
го 7αC4 не отличалось от здоровых лиц контроля,
упациентов стерминальным илеитом без хирурги-
ческого лечения было в2 раза выше по сравнению
сконтролем, вто время как упациентов сБК, пере-
несших умеренную и обширную (более 70 см) ре-
зекцию дистального отдела ПК, соответственно, в5
или 20 раз выше. Напротив, концентрация FGF19
была ниже упациентов сБК имальабсорбцией ЖК
по сравнению спациентами без нарушений всасы-
вания ЖК, так как уровни FGF19 всыворотке об-
ратно пропорциональны уровням 7αC4 [28].
Результаты исследования профиля ЖК у па-
циентов с БК показали повышенное содержание
конъюгированных и сниженную концентрацию
вторичных ЖК вкале пациентов стерминальным
илеитом иилеоколитом [29]. Снижение фекальной
концентрации ЖК упациентов сВЗК коррелирова-
ло свысоким уровнем воспалительной активности
вкишечнике [30]. Висследовании N.S. Ding исоавт.
было показано, что пациенты с БК с более высо-
ким уровнем сывороточной ДХК имеют более эф-
фективный ответ на анти-ФНО-терапию по срав-
нению спациентами сБК снизким уровнем ДХК
и высокими концентрациями первичных ЖК (ХК
иХДХК) вкрови [31]. Кроме того, вкале пациентов
сактивной БК было обнаружено гораздо более вы-
сокое содержание 3-ОН-сульфатированных ЖК по
сравнению спациентами встадии ремиссии издо-
ровыми лицами контрольной группы [32].
Согласно результатам исследования Т.А. Miet-
tinen, диарея у пациентов с ЯК была обусловлена
только снижением абсорбции иповышенной поте-
рей воды иэлектролитов через поврежденную сли-
зистую толстой кишки, но не мальабсорбцией ЖК
[33]. Вэтом же исследовании применение холести-
рамина не оказало положительного воздействия на
общее состояние идиарейный синдром, подтверж-
дая тем самым, что ЖК не играют роли впатогенезе
диареи ЯК, так как заболевание ограничивается
толстой кишкой. Однако мальабсорбция ЖК была
продемонстрирована у пациентов с ЯК, перенес-
ших проктоколэктомию сформированием илеоа-
нального резервуарного анастомоза, при котором
повышается скорость кишечного транзита, снижа-
ется площадь всасывающей поверхности ПК и, как
следствие, процент реабсорбции ЖК (77,1% против
94,1% здоровых лиц контрольной группы). Кроме
того, уэтих пациентов отмечалось увеличение экс-
креции ХК и ХДХК, как следствие сниженной ре-
абсорбции, с заметным уменьшением доли ДХК
иЛХК [34].
Результаты исследований за последние 15 лет
демонстрируют, что нарушение захвата ЖК пе-
реносчиком ASBT служит наиболее вероятной
причиной мальабсорбции ЖК при БК (см. рис. 2).
Потеря ASBT при БК обусловлена удалением или
разрушением абсорбирующих клеток вдистальном
отделе ПК. Исследование J. Jahnel исоавт. показало
снижение на 36% экспрессии мРНК ASBT вбиопта-
тах ПК упациентов сБК как при активном илеите,
так ив стадии ремиссии, что позволяет предполо-
жить потенциальный механизм мальабсорбции
ЖК идиареи вне зависимости от активности забо-
левания [35]. D. Jung исоавт. установили, что у69%
пациентов сБК отмечается значительное снижение
экспрессии ASBT [36]. При этом показано, что акти-
вация гена ASBT происходила путем прямого свя-
зывания дексаметазона и будесонида срецептора-
ми глюкокортикоидов впромоторной области гена.
Поэтому положительный эффект гормонального
лечения БК может быть связан не только сподавле-
нием воспаления слизистой оболочки кишечника,
но ис увеличением всасывания ЖК за счет индук-
ции экспрессии ASBT иуменьшением хологенного
компонента диареи.
У пациентов с ЯК в биоптатах слизистой обо-
лочки толстой кишки было отмечено снижение
синтеза мРНК других транспортеров ЖК, включая
MRP3, MRP4, OSTα/β, а также ядерных рецепто-
ров PXR иVDR. При этом подавление экспрессии
переносчиков и ядерных рецепторов ЖК было
значительным при тотальном поражении толстой
кишки, особенно во время обострения, но не при
левосторонней локализации ЯК [2].
C.M. Dekaney и соавт. было сделано интерес-
ное наблюдение, показывающее появление ASBT,
IBABP иOSTα/β втолстой кишке после илеоцекаль-
ной резекции у мышей [37]. Авторы предположи-
ли, что аномальная экспрессия транспортеров ЖК
может выполнять адаптивную функцию, защищая
слизистую толстой кишки от высоких уровней лю-
минальных ЖК врезультате резекции ПК.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
6Обзор
Рецепторы желчных кислот ииммунный
ответ слизистой оболочки кишечника при
воспалительных заболеваниях кишечника
Согласно результатам экспериментальных и кли-
нических исследований метаболизма ЖК при ВЗК,
биологические эффекты каждой конкретной ЖК
зависят от степени гидрофильности, концентрации
и продолжительности воздействия ЖК на слизи-
стую оболочку кишечника, эффективности их аб-
сорбции и рецепторного взаимодействия, локали-
зации очага воспаления в кишечнике и, наконец,
видовой принадлежности организма хозяина [38].
Соответственно, взависимости от сочетания раз-
личных условий ЖК могут проявлять либо про-
воспалительные, либо противовоспалительные эф-
фекты.
Показано, что упациентов с ВЗК снижение ре-
абсорбции первичных ЖК втерминальном отделе
ПК приводит как к прямому цитотоксическому
повреждению эпителия толстого кишечника за
счет избыточной концентрации ХК и ХДХК, так
ипровоспалительному воздействию вследствие не-
достаточной активации FXR иPXR. Результаты ис-
следования A. Wilson исоавт. продемонстрировали
значительное снижение экспрессии PXR иFXR упа-
циентов сБК [39]. Значительное снижение экспрес-
сии FXR в проксимальном отделе толстой кишки
наблюдалось упациентов сЯК с первичным скле-
розирующим холангитом (ПСХ)– 24% против 56%
пациентов сЯК без ПСХ. При этом экспрессия FXR
обратно коррелировала с прогрессированием ко-
лит-ассоциированной неоплазии сполной потерей
экспрессии рецептора в38, 50 и88,5% случаев дис-
плазии низкой, высокой степени иколоректально-
го рака соответственно [40]. Вдругом исследовании
было показано, что снижение экспрессии гена FXR
у женщин-носительниц минорного аллеля -1G> T
(-1T) (rs56163822) ассоциировано с высоким ри-
ском проведения раннего хирургического лечения
БК (отношение шансов 6,28; 95% доверительный
интервал 3,62–10,90) [41]. Умышей снокаутом гена
FXR отмечалась легкая или умеренная клеточная
инфильтрация слизистой оболочки толстой киш-
ки, повышенная проницаемость кишечника, СИБР
и высокая скорость бактериальной транслокации
в брыжеечные лимфатические узлы [42]. Кроме
того, умышей FXR -/- отмечалась повышенная экс-
прессия провоспалительных цитокинов итяжелое
течение колита, вызванного 2,4,6-тринитробензо-
лсульфоновой кислотой (ТНБС) и декстрансуль-
фатом натрия (ДСН), вто время как применение
лиганда FXR– обетихолевой кислоты (INT-747) по-
давляло экспрессию TNF-α, IL-1β, IL-6 изначитель-
но улучшало течение колита [43].
Установлено, что уменьшение содержания сы-
вороточной ЛХК– основного агониста PXR– при-
водит к подавлению рецепторной сигнализации
ЖК, что вызывает снижение активности деток-
сифицирующих ферментов (например, CYP3A4)
иFGF-19. Клинически это может повлиять на оп-
тимальную дозировку субстратных препаратов
CYP3A4 (глюкокортикоидов) у пациентов с БК.
Кроме того, сниженный уровень FGF-19 усиливает
синтез ЖК впечени, приводя кдальнейшему уве-
личению люминальной концентрации первичных
ЖК иусугублению хологенной диареи при БК [39].
Активация PXR рифаксимином при ВЗК способ-
ствовала подавлению воспалительного сигнально-
го пути NF-κB, стимуляции p38 MAP-зависимой
миграции эпителиальных клеток и заживлению
слизистой оболочки кишечника [44]. Вдоклиниче-
ских исследованиях мыши сдефицитом PXR были
более восприимчивы ктяжелому колиту, тогда как
активация PXR агонистами подавляла развитие
воспаления вкишечнике [2, 45].
Снижение люминального пула вторичных
ЖК также вносит вклад в подавление GPBAR1-
зависимой сигнализации ЖК ипрогрессирование
ВЗК, поскольку ДХК иЛХК являются основными
лигандами GPBAR1 в толстой кишке. Результаты
исследований S. Cipriani и соавт. показали, что
у мышей с нокаутом гена GPBAR1 возникает
нарушение молекулярной структуры плотных
межклеточных контактов кишечного эпителия
сповышенной экспрессией ианомальным субкле-
точным распределением зонулина, что приводит
к повышению кишечной проницаемости и раз-
витию тяжелого колита [45]. Мыши с дефицитом
GPBAR1 были более восприимчивы к ТНБС-
индуцированному колиту, имели более высокую
скорость транзита кишечного содержимого и ча-
стоту дефекаций по сравнению смышами дикого
типа, тогда как активация GPBAR1 синтетическим
агонистом BAR501 вызывала сдвиг вфенотипе M1/
M2 кишечных макрофагов и снижение уровней
провоспалительных цитокинов [44]. Показано, что
эндогенные ЖК– ДХК, ЛХК и агонист GPBAR1–
метилхолевая кислота (S-EMCA/INT-777)– могут
активировать GPBAR1 и подавлять продукцию
TNF-α и IL-12 в макрофагах, индуцированных
комменсальными бактериальными антигенами
и липополисахаридами при БК [46]. Кроме того,
противовоспалительный эффект вторичных ЖК
был продемонстрирован на модели хронического
воспаления кишечника in vitro с использованием
культур клеток Caco-2 и HT29-MTX-E12, в ко-
торой воздействие ДХК оказывало активирую-
щее влияние на экспрессию генов-мишеней FXR,
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
7
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника
а также приводило квосстановлению проницае-
мости кишечника [47].
На мышиной модели химически индуциро-
ванного колита было показано, что введение
3-оксо-ЛХК ингибировало дифференцировку
Th17-клеток путем прямого связывания с RORγt
и увеличивало дифференцировку Treg-клеток
всобственной пластине кишечника, облегчая тем
самым колит умышей [12]. Установлено, что упа-
циентов с ВЗК экспрессия IL-17 была повышена
в слизистой оболочке кишечника и сыворотке
крови, атакже коррелировала сувеличением экс-
прессии RORγt и количеством Th17-клеток, од-
нако фармакологическое ингибирование RORγt
секукинумабом– моноклональным антителом IL-
17A– показало свою неэффективность в лечении
пациентов сБК [48].
Желчные кислоты икишечная микробиота
при воспалительных заболеваниях
кишечника
Результаты клинических иэкспериментальных ис-
следований убедительно свидетельствуют оключе-
вой роли дисбиоза кишечника впатогенезе иммуно-
опосредованного воспаления ипрогрессировании
ВЗК. Таксономический дисбиоз упациентов сВЗК
характеризуется увеличением количества пред-
ставителей филумов Pseudomonadota (семейства
Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae и Neisseriaceae)
и Fusobacteriota, а также сокращением – Bacillota
(семейства Oscillospiraceae и Lachnospiraceae)
и Bacteroidota [49]. При этом изменения микро-
биоты у пациентов с БК более выражены и ха-
рактеризуются уменьшением представленности
семейств Oscillospiraceae и Lachnospiraceae, по-
рядков Erysipelotrichales, Bacteroidales, Clostridiales
и вида Faecalibacterium prausnitzii и повышением
относительного количества бактерий семейств
Enterobacteriaceae, Pasteurellacaea, Veillonellaceae
и Fusobacteriaceae. У пациентов с ЯК было обна-
ружено снижение численности представителей
клостридиального кластера XIVa, Butyricicoccus,
Agathobacter rectalis, F.prausnitzii иRoseburia hominis,
вто время как Ruminococcus gnavus, Thomasclavelia
ramosa и Escherichia coli представлены вповышен-
ном количестве [50]. Дисбиоз кишечника при ВЗК
приводит куменьшению микробного синтеза ко-
роткоцепочечных жирных кислот– ацетата, про-
пионата ибутирата, которые выступают вкачестве
метаболического субстрата эпителиальных кле-
ток кишечника, индуцируют дифференцировку
Treg-клеток, способствуют поддержанию барьер-
ной функции и иммунного гомеостаза кишеч-
ника [51]. При ВЗК, воздействуя на макрофаги,
кишечная микробиота приводит к нарушению
регуляции ILC3 и ILC1 и повышенной продук-
ции провоспалительных цитокинов (IL-22, IL-17
иIFN-γ). Вмодели колита умышей, колонизиро-
ванных ВЗК-ассоциированной микробиотой, от-
мечалось увеличение количества Th17-клеток, IL-
17 иIL-22, снижение количества Treg-клеток, IL-10
иTGF-β иразвитие более тяжелого воспаления по
сравнению с мышами, колонизированными ки-
шечной микробиотой от здоровых доноров [52].
Кроме того, было показано, что вусловиях острого
воспаления микробиота кишечника посредством
метилирования ДНК генов-хозяина приводит
к усилению экспрессии генов, связанных с коли-
том иколоректальным раком генов, включая AP1,
FOSL2 иFRA1 [53].
Микробиота кишечника в значительной степе-
ни регулирует метаболизм ЖК. Деконъюгация иде-
гидроксилирование первичных ЖК в дистальных
отделах тонкой кишки итолстой кишке опосредо-
ваны бактериальными BSH, которыми обладают
представители родов Lactobacillus, Bifidobacterium,
Clostridium, Bacteroides и Enterococcus, и бактери-
альными дегидроксилазами и гидроксистероидде-
гидрогеназами, характерными для клостридиаль-
ного кластера XIVa (Lachnospiraceae, Oscillospiraceae
и Eubacteriaceae). В отсутствие микробных транс-
формаций разнообразие пула ЖК уменьшается.
Кроме того, микробиота кишечника может не толь-
ко регулировать вторичный метаболизм ЖК, но
иподавлять синтез первичных ЖК впечени посред-
ством активации FXR вПК [54]. Вто же самое время
ЖК способны модулировать бактериальный состав
микробиоты кишечника. Например, первичные
ЖК– холат, тауро- игликохолат– могут стимулиро-
вать прорастание спор Clostridioides difficile, однако
ХДХК обладает ингибирующим свойством на дан-
ный процесс. Вместе стем вторичная ДХК подавля-
ет рост как спор, так ивегетативных форм C.difficile.
Установлено, что C. scindens способна превращать
ХК в ДХК и строго ассоциирована с подавлением
колонизации C.difficile. Однако на фоне применения
цефалоспоринов происходит угнетение анаэробной
популяции микроорганизмов инарушение процес-
сов синтеза вторичных ЖК, что способствует раз-
витию инфекции C.difficile [55, 56].
Синергическое взаимодействие ЖК и кишеч-
ной микробиоты было подчеркнуто в патоге-
незе ВЗК [52]. Показано, что содержание пред-
ставителей Blautia coccoides, Clostridium leptum
иF. prausnitzii было значительно снижено упаци-
ентов сВЗК встадии ремиссии иобострения, тогда
как Lactobacillus иE.coli– повышено при активной
форме заболеваний. При этом за счет уменьшения
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
8Обзор
численности клостридий иF.prausnitzii микробио-
та кишечника пациентов с ВЗК продемонстриро-
вала нарушенную способность деконъюгировать
и преобразовывать ЖК: доля конъюгированных
и 3-ОН-сульфатированных ЖК в кале увеличи-
лась, тогда как вторичных ЖК – уменьшилась
[32]. S.R. Sinha и соавт. исследовали микробиоту
кишечника и ЖК у пациентов с ЯК и семейным
аденоматозным полипозом и обнаружили, что
относительное количество бактерий семейства
Oscillospiraceae, а также экспрессия генов бакте-
риальных ферментов, активируемых ЖК, были
значительнее снижены при ЯК, чем при семейном
аденоматозном полипозе. Метаболический про-
филь люминальных ЖК упациентов сЯК показал
заметное снижение количества вторичных ЖК
(ЛХК, ДХК) иповышение ХДХК, что позволило ав-
торам сделать вывод опотере микробного метабо-
лизма вторичных ЖК при ЯК [57]. Вдругом иссле-
довании сообщалось, что концентрации ЛХК, ДХК
и тауро-ЛХК были значительно снижены при ЯК
по сравнению со здоровыми лицами контрольной
группы и достоверно связаны с представителя-
ми родов Faecalibacterium, Roseburia, Butyricicoccus
иClostridium, тогда как уровни ХК, тауро-ХК, гли-
ко- итауро-ХДХК были повышены и ассоцииро-
ваны с Enterococcus, Klebsiella и Streptococcus [58].
Клинические испытания показали, что примене-
ние УДХК способствовало увеличению числен-
ности F. prausnitzii иуменьшению– Ruminococcus
gnavus, атакже снижению риска развития колорек-
тальной аденомы упациентов сЯК [52].
Рецепторы, активируемые ЖК, и микробиота
кишечника также имеют двунаправленное влия-
ние друг на друга. Показано, что введение селек-
тивного нестероидного агониста FXR GW4064 мы-
шам с перевязанным общим желчным протоком
способствовало подавлению СИБР в дистальном
отделе тонкой кишки, атакже равномерному рас-
пределению окклюдина вмежклеточных контактах
энтероцитов [59], вто время как введение антаго-
ниста FXR– глицин-β-мурихолевой кислоты– при-
водило к снижению представленности семейств
Lachnospiraceae и Lactobacillaceae, увеличению –
Bacteroidaceae, Erysipelotrichaceae и Streptococcaceae,
а также классов Clostridia, Actinomycetes и Bacilli
[60]. Кроме того, на мышиной модели ВЗК было
продемонстрировано, что введение лиганда FXR
(INT-747) способствовало подавлению секреции
TNF-α всобственной пластинке слизистой оболоч-
ки кишечника, активации синтеза кателицидина
ипредотвращению развития колита [43].
В 2020 г. R.M. Gadaleta исоавт. провели иссле-
дование роли FGF19 иFXR вмодуляции кишечной
микробиоты и воспаления. Установлено, что уро-
вень FGF19 был значительно снижен упациентов
с БК с активной формой заболевания по сравне-
нию со здоровыми лицами контрольной группы.
Введение мышам снокаутом гена FXR синтетиче-
ского аналога белка FGF19 (FGF19-M52) способ-
ствовало поддержанию целостности кишечного
барьера, снижению количества провоспалитель-
ных цитокинов, атакже нормализации микробио-
ты кишечника [61]. Вдругом исследовании агонист
FXR фексарамин продемонстрировал способность
восстанавливать активность сигнального пути
FXR/FGF15 (аналог человеческого FGF19) имета-
болизм ЖК у мышей с химически индуцирован-
ным колитом за счет увеличения количества бакте-
рий, продуцирующих короткоцепочечные жирные
кислоты.
Микробиота кишечника может модулировать
VDR, изменяя метаболизм ЖК, которые, всвою оче-
редь, служат лигандами ирегуляторами экспрессии
VDR [52]. Вмодели ТНБС-индуцированного коли-
та умышей сделецией VDR было показано тяже-
лое воспаление кишечника с глубоким апоптозом
колоноцитов и высокой проницаемостью кишеч-
ного барьера. Проникающие через слизистую обо-
лочку кишечника бактерии индуцировали CD11b+
CD103+ ДК иTh1/Th17 иммунный ответ. Лечение
ингибитором каспаз Q-VD-OPh снижало тяжесть
колита, апоптоз клеток кишечника и ослабляло
Th1/Th17 иммунный ответ, аистощение пула ком-
менсальных бактерий кишечника антибактериаль-
ной терапией подавляло индукцию CD11b+ CD103+
ДК [62]. Показано, что аномальные клетки Панета
ипониженный уровень лизоцима могут быть при-
чиной дисбиоза и воспаления кишечника у но-
каутных по гену VDR мышей, тогда как введение
бутирата увеличивало экспрессию VDR и умень-
шало тяжесть ДСН-индуцированного колита, де-
монстрируя тем самым двунаправленные эффекты
между кишечной микробиотой иVDR впатогенезе
ВЗК [63].
Отдельного внимания заслуживает влия-
ние микробиоты кишечника и метаболизма ЖК
при ПСХ, ассоциированном с ВЗК (ПСХ-ВЗК).
Исследование J.Torres исоавт. показало значитель-
ное снижение общего пула ЖК вкале упациентов
с ПСХ-ВЗК по сравнению с пациентами только
сВЗК (167,2 мкмоль/л против 282,4мкмоль/л со-
ответственно, p = 0,021). Пациенты с ПСХ-ВЗК
продемонстрировали увеличение относительного
количества представителей родов Fusobacterium
и Ruminococcus, и уменьшение– Veillonella, Dorea,
Blautia, Lachnospira иRoseburia [64]. Интересными
представляются данные B.P. Vaughn и соавт.,
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
9
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника
Дополнительная информация
Финансирование
Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования
со стороны третьих лиц.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов
интересов, связанных спубликацией настоящей статьи.
Участие авторов
Д.А. Кузнецова – концепция и дизайн статьи, сбор и анализ лите-
ратуры по базам данных, обработка исходного материала, анализ
и интерпретация результатов, написание текста, создание рисунков;
С.В.Лапин– концепция идизайн статьи, переработка научного иинтел-
лектуального содержания статьи, редактирование текста, оформление
рисунков; И.В.Губонина– редактирование иутверждение итогового ва-
рианта текста рукописи. Все авторы прочли иодобрили финальную вер-
сию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все
аспекты работы игарантируют, что ими надлежащим образом были рас-
смотрены ирешены вопросы, связанные сточностью идобросовестно-
стью всех частей работы.
Список литературы / References
1. Saez A, Herrero-Fernandez B, Gomez-Bris R,
Sánchez-Martinez H, Gonzalez-Granado JM.
Pathophysiology of Inflammatory Bowel Dis-
ease: Innate Immune System. Int J Mol Sci.
2023;24(2):1526. doi: 10.3390/ijms24021526.
2. SunR, XuC, FengB, GaoX, Liu Z. Critical roles
of bile acids in regulating intestinal muco-
sal immune responses. Therap Adv Gastro-
enterol. 2021;14:17562848211018098. doi:
10.1177/17562848211018098.
3. Kriaa A, Mariaule V, Jablaoui A, Rhimi S,
MkaouarH, HernandezJ, KorkmazB, LesnerA,
MaguinE, AghdassiA, RhimiM. Bile Acids: Key
Players in Inflammatory Bowel Diseases? Cells.
2022;11(5):901. doi: 10.3390/cells11050901.
4. Vítek L. Bile acid malabsorption in inflam-
matory bowel disease. Inflamm Bow-
el Dis. 2015;21(2):476–483. doi: 10.1097/
MIB.0000000000000193.
5. Di Vincenzo F, Puca P, Lopetuso LR, Petito V,
Masi L, Bartocci B, MurgianoM, De FeliceM,
PetronioL, GasbarriniA, ScaldaferriF. Bile Ac-
id-Related Regulation of Mucosal Inflammation
and Intestinal Motility: From Pathogenesis to
Therapeutic Application in IBD and Micro-
scopic Colitis. Nutrients. 2022;14(13):2664. doi:
10.3390/nu14132664.
6. Di Ciaula A, Garruti G, Lunardi Baccetto R,
Molina-Molina E, Bonfrate L, Wang DQ,
PortincasaP. Bile Acid Physiology. Ann Hepa-
tol. 2017;16(Suppl 1:s3–s105):s4–s14. doi:
10.5604/01.3001.0010.5493.
7. Евсютина ЮВ, Ивашкин ВТ. Метаболизм
желчных кислот, заболевания печени ими-
кробиом. Российский журнал гастроэнте-
рологии, гепатологии, колопроктологии.
2018;28(2):4–10. doi: 10.22416/1382-4376-
2018-28-2-4-10. [Yevsyutina YuV, IvashkinVT.
[Metabolism of bile acids, liver diseases and
microbiome]. Russian Journal of Gastro-
enterology, Hepatology, Coloproctology.
2018;28(2):4–10. Russian. doi: 10.22416/1382-
4376-2018-28-2-4-10.]
8. TichoAL, Malhotra P, DudejaPK, GillRK, Al-
refai WA. Intestinal Absorption of Bile Ac-
показывающие, что пероральное введение ван-
комицина пациентам с ПСХ-ВЗК резко снижало
концентрацию вторичных ЖК (в основном ДХК)
в кале, эффективно блокируя их превращение из
первичных ЖК. Снижение вторичной продукции
ЖК прекратилось втечение 3 недель после прекра-
щения приема препарата. Кроме того, после введе-
ния ванкомицина у пациентов с ПСХ-ВЗК отме-
чалось увеличение представленности рода Blautia,
которая оставалась на высоком уровне в течение
нескольких недель после прекращения приема
препарата [65]. Авторами отмечено, что поскольку
первичные ЖК, такие как ХК, служат субстратом
для рода Blautia, ванкомицин, вероятно, создал
благоприятную среду для бактериального роста,
что создает перспективы использования данного
антибиотика в лечении ПСХ-ВЗК за счет воздей-
ствия на кишечную микробиоту и последующий
вторичный метаболизм ЖК.
Заключение
Накапливающиеся результаты клинических
и экспериментальных исследований убедитель-
но подтверждают, что ЖК представляют собой
важные биологически активные молекулы, нару-
шение молекулярных механизмов метаболизма
и рецепторного взаимодействия которых связа-
но сразвитием ипрогрессированием ВЗК. Потеря
ASBT при БК, обусловленная воспалительным раз-
рушением абсорбирующих клеток или резекци-
ей дистального отдела ПК, приводит к развитию
мальабсорбции ЖК 1-го типа, клинически прояв-
ляющейся хологенной диареей. Вследствие наруше-
ния состав а люминального пула ЖК, аименно избы-
точного содержания первичных конъюгированных
и сульфатированных ЖК и низкой концентрации
вторичных ЖК, происходит подавление лиганд-ре-
цепторного взаимодействия сFXR, PXR иGPBAR1
и усиление провоспалительного ответа слизистой
оболочки при ВЗК. Нарушение синергического вза-
имодействия ЖК имикробиоты кишечника влечет
за собой дисбиоз, снижение эффективности бакте-
риальной трансформации и рецептор-зависимой
сигнализации ЖК, что способствует повышению
проницаемости кишечного барьера, активации им-
мунной системы иформированию порочного кру-
га хронического воспаления при ВЗК. Вместе стем
по-прежнему необходимы дальнейшие исследова-
ния метаболического и микробного профиля ЖК
при ВЗК, результаты которых могут стать основой
для разработки новых патогенетически обоснован-
ных методов диагностики илечения.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
10 Обзор
ids in Health and Disease. Compr Physiol.
2019;10(1):21–56. doi: 10.1002/cphy.c190007.
9. Ananthanarayanan M, Balasubramanian N,
Makishima M, Mangelsdorf DJ, Suchy FJ. Hu-
man bile salt export pump promoter is trans-
activated by the farnesoid X receptor/bile acid
receptor. J Biol Chem. 2001;276(31):28857–
28865. doi: 10.1074/jbc.M011610200.
10. Northfield TC, McColl I. Postprandial con-
centrations of free and conjugated bile ac-
ids down the length of the normal human
small intestine. Gut. 1973;14(7):513–518. doi:
10.1136/gut.14.7.513.
11. Dawson PA, Hubbert M, Haywood J, Crad-
dockAL, ZerangueN, ChristianWV, BallatoriN.
The heteromeric organic solute transporter
alpha-beta, Ostalpha-Ostbeta, is an ileal ba-
solateral bile acid transporter. J Biol Chem.
2005;280(8):6960–6968. doi: 10.1074/jbc.
M412752200.
12. BiagioliM, MarchianòS, CarinoA, Di GiorgioC,
Santucci L, Distrutti E, Fiorucci S. Bile Acids
Activated Receptors in Inflammatory Bowel
Disease. Cells. 2021;10(6):1281. doi: 10.3390/
cells10061281.
13. InagakiT, MoschettaA, LeeYK, PengL, ZhaoG,
DownesM, YuRT, SheltonJM, Richardson JA,
Repa JJ, Mangelsdorf DJ, KliewerSA. Regula-
tion of antibacterial defense in the small intes-
tine by the nuclear bile acid receptor. Proc Natl
Acad Sci US A. 2006;103(10):3920–3925. doi:
10.1073/pnas.0509592103.
14. VenkateshM, MukherjeeS, WangH, LiH, SunK,
BenechetAP,QiuZ, MaherL, RedinboMR, Phil-
lipsRS, FleetJC, KortagereS, MukherjeeP,Fa-
sano A, Le Ven J, Nicholson JK, Dumas ME,
Khanna KM, Mani S. Symbiotic bacterial me-
tabolites regulate gastrointestinal barrier func-
tion via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like
receptor 4. Immunity. 2014;41(2):296–310. doi:
10.1016/j.immuni.2014.06.014.
15. PavekP.Pregnane X Receptor (PXR)-Mediated
Gene Repression and Cross-Talk of PXR with
Other Nuclear Receptors via Coactivator In-
teractions. Front Pharmacol. 2016;7:456. doi:
10.3389/fphar.2016.00456.
16. XiaoR, LeiK, KuokH, DengW, ZhuangY, TangY,
GuoZ, QinH, BaiLP,LiT. Synthesis and identi-
fication of lithocholic acid 3-sulfate as RORγt li-
gand to inhibit Th17cell differentiation. JLeu-
koc Biol. 2022;112(4):835–843. doi: 10.1002/
JLB.1MA0122-513R.
17. Cook DN, Kang HS, Jetten AM. Retinoic Ac-
id-Related Orphan Receptors (RORs): Reg-
ulatory Functions in Immunity, Develop-
ment, Circadian Rhythm, and Metabolism.
Nucl Receptor Res. 2015;2:101185. doi:
10.11131/2015/101185.
18. Makishima M, LuTT, XieW, WhitfieldGK, Do-
moto H, Evans RM, Haussler MR, Mangels-
dorfDJ. Vitamin D receptor as an intestinal bile
acid sensor. Science. 2002;296(5571):1313–
1316. doi: 10.1126/science.1070477.
19. WangJ, Thingholm LB, SkiecevičienėJ, Raus-
chP,KummenM, HovJR, DegenhardtF, Hein-
senFA, RühlemannMC, SzymczakS, Holm K,
Esko T, SunJ, Pricop-JeckstadtM, Al-Dury S,
Bohov P,BethuneJ, SommerF, Ellinghaus D,
Berge RK, Hübenthal M, Koch M, Schwarz K,
RimbachG, Hübbe P, PanWH, Sheibani-Tezer-
ji R, Häsler R, Rosenstiel P,D'AmatoM, Clop-
penborg-Schmidt K, Künzel S, Laudes M,
MarschallHU, LiebW, NöthlingsU, KarlsenTH,
BainesJF, FrankeA. Genome-wide association
analysis identifies variation in vitamin D re-
ceptor and other host factors influencing the
gut microbiota. Nat Genet. 2016;48(11):1396–
1406. doi: 10.1038/ng.3695.
20. Anbazhagan AN, Priyamvada S, Alrefai WA,
DudejaPK. Pathophysiology of IBD associated
diarrhea. Tissue Barriers. 2018;6(2):e1463897.
doi: 10.1080/21688370.2018.1463897.
21. Ao M, Sarathy J, Domingue J, Alrefai WA,
Rao MC. Chenodeoxycholic acid stimulates
Cl(-) secretion via cAMP signaling and increas-
es cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator phosphorylation in T84 cells. Am
JPhysiol Cell Physiol. 2013;305(4):C447–C456.
doi: 10.1152/ajpcell.00416.2012.
22. FitzpatrickLR, JenabzadehP.IBD and Bile Acid
Absorption: Focus on Pre-clinical and Clinical
Observations. Front Physiol. 2020;11:564. doi:
10.3389/fphys.2020.00564.
23. Hofmann AF. The syndrome of ileal disease
and the broken enterohepatic circulation:
cholerheic enteropathy. Gastroenterology.
1967;52(4):752–757.
24. Aldini R, RodaA, Festi D, SamaC, Mazzella G,
BazzoliF, MorselliAM, Roda E, BarbaraL. Bile
acid malabsorption and bile acid diarrhea in in-
testinal resection. Dig Dis Sci. 1982;27(6):495–
502. doi: 10.1007/BF01296727.
25. Camilleri M, Nadeau A, Tremaine WJ, Lam-
samJ, BurtonD, OdunsiS, SweetserS, SinghR.
Measurement of serum 7alpha-hydroxy-4-
cholesten-3-one (or 7alphaC4), a surrogate
test for bile acid malabsorption in health,
ileal disease and irritable bowel syndrome
using liquid chromatography-tandem mass
spectrometry. Neurogastroenterol Motil.
2009;21(7):734–e43. doi: 10.1111/j.1365-
2982.2009.01288.x.
26. GotheF, BeigelF, RustC, HajjiM, Koletzko S,
Freudenberg F. Bile acid malabsorption as-
sessed by 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one
in pediatric inflammatory bowel disease: cor-
relation to clinical and laboratory findings.
J Crohns Colitis. 2014;8(9):1072–1078. doi:
10.1016/j.crohns.2014.02.027.
27. Battat R, Duijvestein M, Vande Casteele N,
SinghS, DulaiPS, Valasek MA, MimmsL, Mc-
FarlandJ, HesterKD, RenshawM, JainA, Sand-
born WJ, Boland BS. Serum Concentrations
of 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one Are Associ-
ated With Bile Acid Diarrhea in Patients With
Crohn's Disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2019;17(13):2722–2730.e4. doi: 10.1016/j.
cgh.2018.11.012.
28. Lenicek M, Duricova D, KomarekV, Gabryso-
vaB, LukasM, SmerhovskyZ, VitekL. Bile acid
malabsorption in inflammatory bowel disease:
assessment by serum markers. Inflamm Bow-
el Dis. 2011;17(6):1322–1327. doi: 10.1002/
ibd.21502.
29. RutgeertsP, GhoosY, VantrappenG. Kinetics of
primary bile acids in patients with non-operated
Crohn's disease. Eur JClin Invest. 1982;12(2):135–
143. doi: 10.1111/j.1365-2362.1982.tb00950.x.
30. Lee JWJ, Plichta D, Hogstrom L, Borren NZ,
Lau H, Gregory SM, TanW, Khalili H, Clish C,
Vlamakis H, Xavier RJ, Ananthakrishnan AN.
Multi-omics reveal microbial determinants im-
pacting responses to biologic therapies in in-
flammatory bowel disease. Cell Host Microbe.
2021;29(8):1294–1304.e4. doi: 10.1016/j.
chom.2021.06.019.
31. Ding NS, McDonald JAK, Perdones-Monte-
ro A, Rees DN, Adegbola SO, Misra R, Hen-
dy P, Penez L, Marchesi JR, Holmes E, Sara-
fianMH, HartAL. Metabonomics and the Gut
Microbiome Associated With Primary Re-
sponse to Anti-TNF Therapy in Crohn's Disease.
J Crohns Colitis. 2020;14(8):1090–1102. doi:
10.1093/ecco-jcc/jjaa039.
32. Duboc H, Rajca S, Rainteau D, Benarous D,
MaubertMA, QuervainE, ThomasG, BarbuV,
Humbert L, Despras G, Bridonneau C, Du-
metzF, GrillJP,MasliahJ, BeaugerieL, CosnesJ,
ChazouillèresO, PouponR, WolfC, Mallet JM,
LangellaP,TrugnanG, SokolH, Seksik P.Con-
necting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism
and gut inflammation in inflammatory bow-
el diseases. Gut. 2013;62(4):531–539. doi:
10.1136/gutjnl-2012-302578.
33. Miettinen TA. The role of bile salts in diar-
rhoea of patients with ulcerative colitis. Gut.
1971;12(8):632–635. doi: 10.1136/gut.12.8.632.
34. Hakala K, Vuoristo M, Luukkonen P, Järvin-
en HJ, Miettinen TA. Impaired absorption of
cholesterol and bile acids in patients with an il-
eoanal anastomosis. Gut. 1997;41(6):771–777.
doi: 10.1136/gut.41.6.771.
35. JahnelJ, FickertP,HauerAC, HögenauerC, Avi-
anA, TraunerM. Inflammatory bowel disease
alters intestinal bile acid transporter expres-
sion. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1423–
1431. doi: 10.1124/dmd.114.058065.
36. Jung D, Fantin AC, Scheurer U, FriedM, Kul-
lak-UblickGA. Human ileal bile acid transporter
gene ASBT (SLC10A2) is transactivated by the
glucocorticoid receptor. Gut. 2004;53(1):78–
84. doi: 10.1136/gut.53.1.78.
37. DekaneyCM, von AllmenDC, GarrisonAP,Rig-
by RJ, Lund PK, Henning SJ, Helmrath MA.
Bacterial-dependent up-regulation of intesti-
nal bile acid binding protein and transport is
FXR-mediated following ileo-cecal resection.
Surgery. 2008;144(2):174–181. doi: 10.1016/j.
surg.2008.03.035.
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
11
Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника
38. SitkinS, PokrotnieksJ. Bad "Good" Bile Acids
and Gut Microbiota Dysbiosis in Inflammatory
Bowel Disease: Mice and Humans Are Not the
Same. Dig Dis Sci. 2021;66(3):925–927. doi:
10.1007/s10620-020-06650-3.
39. WilsonA, AlmousaA, Tef tWA, KimRB. Attenua-
tion of bile acid-mediated FXR and PXR activa-
tion in patients with Crohn's disease. Sci Rep.
2020;10(1):1866. doi: 10.1038/s41598-020-
58644-w.
40. TorresJ, BaoX, IugaAC, ChenA, HarpazN, Ull-
manT, CohenBL, Pineton de ChambrunG, As-
ciuttiS, OdinJA, SacharDB, GaskinsHR, Setch-
ell K, Colombel JF, Itzkowitz SH. Farnesoid
Xreceptor expression is decreased in colonic
mucosa of patients with primary sclerosing
cholangitis and colitis-associated neoplasia.
Inflamm Bowel Dis. 2013;19(2):275–282. doi:
10.1097/MIB.0b013e318286ff2e.
41. Wilson A, Wang Q, Almousa AA, Jansen LE,
ChoiYH, SchwarzUI, KimRB. Genetic variation
in the farnesoid X-receptor predicts Crohn's
disease severity in female patients. Sci Rep.
2020;10(1):11725. doi: 10.1038/s41598-020-
68686-9.
42. Fiorucci S, Carino A, Baldoni M, Santucci L,
Costanzi E, Graziosi L, Distrutti E, Biagioli M.
Bile Acid Signaling in Inflammatory Bowel
Diseases. Dig Dis Sci. 2021;66(3):674–693. doi:
10.1007/s10620-020-06715-3.
43. Gadaleta RM, van Erpecum KJ, OldenburgB,
WillemsenEC, RenooijW, MurzilliS, KlompLW,
Siersema PD, Schipper ME, Danese S, Pen-
naG, LavernyG, Adorini L, Moschetta A, van
Mil SW. Farnesoid X receptor activation in-
hibits inflammation and preserves the in-
testinal barrier in inflammatory bowel dis-
ease. Gut. 2011;60(4):463–472. doi: 10.1136/
gut.2010.212159.
44. Biagioli M, Carino A, Cipriani S, Francisci D,
MarchianòS, ScarpelliP,SorciniD, ZampellaA,
FiorucciS. The Bile Acid Receptor GPBAR1Reg-
ulates the M1/M2 Phenotype of Intestinal
Macrophages and Activation of GPBAR1Res-
cues Mice from Murine Colitis. J Immunol.
2017;199(2):718–733. doi: 10.4049/jimmu-
nol.1700183.
45. CiprianiS, MencarelliA, Chini MG, DistruttiE,
RengaB, BifulcoG, BaldelliF, DoniniA, Fioruc-
ci S. The bile acid receptor GPBAR-1 (TGR5)
modulates integrity of intestinal barrier and
immune response to experimental colitis.
PLoS One. 2011;6(10):e25637. doi: 10.1371/
journal.pone.0025637.
46. Yoneno K, HisamatsuT, Shimamura K, Kama-
daN, IchikawaR, KitazumeMT, MoriM, UoM,
Namikawa Y, Matsuoka K, Sato T, KoganeiK,
SugitaA, KanaiT, HibiT. TGR5signalling inhib-
its the production of pro-inflammatory cyto-
kines by in vitro differentiated inflammatory
and intestinal macrophages in Crohn's disease.
Immunology. 2013;139(1):19–29. doi: 10.1111/
imm.12045.
47. van der LugtB, Vos MCP,Grootte BromhaarM,
Ijssennagger N, Vrieling F, Meijerink J, Stee-
genga WT. The effects of sulfated second-
ary bile acids on intestinal barrier function
and immune response in an inflammatory
in vitro human intestinal model. Heliyon.
2022;8(2):e08883. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.
e08883.
48. HueberW, SandsBE, LewitzkyS, Vandemeule-
broeckeM, ReinischW, HigginsPD, WehkampJ,
FeaganBG, YaoMD, Karczewski M, Karczews-
kiJ, PezousN, BekS, BruinG, MellgardB, Berg-
er C, Londei M, Bertolino AP,Tougas G, Tra-
visSP;Secukinumab in Crohn's Disease Study
Group. Secukinumab, a human anti-IL-17A
monoclonal antibody, for moderate to severe
Crohn's disease: unexpected results of aran-
domised, double-blind placebo-controlled tri-
al. Gut. 2012;61(12):1693–1700. doi: 10.1136/
gutjnl-2011-301668.
49. Шелыгин ЮА, Ивашкин ВТ, Белоусова ЕА,
Решетов ИВ, Маев ИВ, Ачкасов СИ, Абдул-
ганиева ДИ, Алексеева ОА, Бакулин ИГ,
Барышева ОЮ, Болихов КВ, Варданян АВ,
ВеселовАВ, ВеселовВВ, ГоловенкоОВ, Губо-
нинаИВ, ДенисенкоВЛ, ДолгушинаАИ, Каш-
никовВН, КнязевОВ, КостенкоНВ, ЛахинАВ,
МакарчукПА, МоскалевАИ, НанаеваБА, Ни-
китинИГ, НикитинаНВ, ОдинцоваАХ, Оме-
льяновский ВВ, Ощепков АВ, Павленко ВВ,
Полуэктова ЕА, Ситкин СИ, Сушков ОИ,
ТарасоваЛВ, Ткачев АВ, Тимербулатов ВМ,
Успенская ЮБ, Фролов СА, Хлынова ОВ,
Чашкова ЕЮ, Чеснокова ОВ, Шапина МВ,
ШептулинАА, ШифринОС, ШкуркоТВ, Щу-
кина ОБ. Язвенный колит (К51), взрослые.
Колопроктология. 2023;22(1):10–44. doi:
10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-44. [She-
lygin YuA, Ivashkin VT, BelousovaEA, Reshe-
tovIV, MaevIV, AchkasovSI, AbdulganievaDI,
AlekseevaOA, BakulinIG, Barysheva OYu, Bolik-
hovKV, VardanyanAV, VeselovAV, VeselovVV,
Golovenko OV, Gubonina IV, Denisenko VL,
Dolgushina AI, Kashnikov VN, Knyazev OV,
Kostenko NV, Lakhin AV, Makarchuk PA,
Moskalev AI, Nanaeva BA, Nikitin IG, Nikiti-
na NV, Odintsova AK, Omelyanovskiy VV,
Оshchepkov AV, PavlenkoVV, PoluektovaEA,
SitkinSI, SushkovOI, TarasovaLV, TkachevAV,
ТimerbulatovVM, Uspenskaya YuB, FrolovSA,
Khlynova OV, Chashkova EYu, Chesnoko-
vaOV, ShapinaMV, SheptulinAA, ShifrinOS,
Shkurko TV, Shchukina OB. Ulcerative colitis
(K51), adults. Koloproktologia. 2023;22(1):10–
44. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-
44.]
50. Yu S, Sun Y, Shao X, Zhou Y, Yu Y, Kuai X,
ZhouC. Leaky Gut in IBD: Intestinal Barrier–
Gut Microbiota Interaction. J Microbiol Bio-
technol. 2022;32(7):825–834. doi: 10.4014/
jmb.2203.03022.
51. Zheng L, Wen XL, Duan SL. Role of metabo-
lites derived from gut microbiota in inflam-
matory bowel disease. World J Clin Cases.
2022;10(9):2660–2677. doi: 10.12998/wjcc.
v10.i9.2660.
52. YangM, GuY, LiL, LiuT, SongX, SunY, CaoX,
WangB, JiangK, CaoH. Bile Acid– Gut Microbi-
ota Axis in Inflammatory Bowel Disease: From
Bench to Bedside. Nutrients. 2021;13(9):3143.
doi: 10.3390/nu13093143.
53. Ansari I, Raddatz G, Gutekunst J, Ridnik M,
CohenD, Abu-RemailehM, TuganbaevT, Sha-
piroH, Pikarsky E, ElinavE, LykoF, BergmanY.
The microbiota programs DNA methylation
to control intestinal homeostasis and inflam-
mation. Nat Microbiol. 2020;5(4):610–619. doi:
10.1038/s41564-019-0659-3.
54. LarabiAB, Masson HLP,BäumlerAJ. Bile acids as
modulators of gut microbiota composition and
function. Gut Microbes. 2023;15(1):2172671.
doi: 10.1080/19490976.2023.2172671.
55. MarionS, StuderN, DesharnaisL, MeninL, Es-
crigS, MeibomA, Hapfelmeier S, Bernier-Lat-
mani R. In vitro and in vivo characterization
of Clostridium scindens bile acid transforma-
tions. Gut Microbes. 2019;10(4):481–503. doi:
10.1080/19490976.2018.1549420.
56. ŁukawskaA, MulakA. Impact of Primary and
Secondary Bile Acids on Clostridioides difficile
Infection. Pol J Microbiol. 2022;71(1):11–18.
doi: 10.33073/pjm-2022-007.
57. Sinha SR, Haileselassie Y, Nguyen LP, Tro-
pini C, Wang M, Becker LS, Sim D, Jarr K,
Spear ET, SinghG, Namkoong H, Bittinger K,
Fischbach MA, Sonnenburg JL, Habtezion A.
Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Defi-
ciency Promotes Intestinal Inflammation. Cell
Host Microbe. 2020;27(4):659–670.e5. doi:
10.1016/j.chom.2020.01.021.
58. YangZH, LiuF, ZhuXR, SuoFY, JiaZJ, YaoSK. Al-
tered profiles of fecal bile acids correlate with
gut microbiota and inflammatory responses in
patients with ulcerative colitis. World JGastro-
enterol. 2021;27(24):3609–3629. doi: 10.3748/
wjg.v27.i24.3609.
59. Pineda Torra I, Claudel T, DuvalC, KosykhV,
Fruchart JC, Staels B. Bile acids induce the
expression of the human peroxisome pro-
liferator-activated receptor alpha gene via
activation of the farnesoid X receptor. Mol
Endocrinol. 2003;17(2):259–272. doi: 10.1210/
me.2002-0120.
60. Zhang L, XieC, Nichols RG, ChanSH, JiangC,
HaoR, SmithPB, CaiJ, SimonsMN, HatzakisE,
MaranasCD, GonzalezFJ, PattersonAD. Farne-
soid X Receptor Signaling Shapes the Gut
Microbiota and Controls Hepatic Lipid Metab-
olism. mSystems. 2016;1(5):e00070-16. doi:
10.1128/mSystems.00070-16.
61. Gadaleta RM, Garcia-Irigoyen O, Cariel-
lo M, ScialpiN, PeresC, VetranoS, FiorinoG,
Danese S, Ko B, LuoJ, PorruE, Roda A, Sab-
bà C, Moschetta A. Fibroblast Growth Factor
19 modulates intestinal microbiota and in-
flammation in presence of Farnesoid X Re-
Альманах клинической медицины. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
12 Обзор
Aim: To summarize the state- of-the-art dat a on the
molecular mechanisms of bile acid (BA) synthesis
and absorption, their impaired absorption and
receptor-dependent signaling, as well as on the
effects of the gut microbiota on BA metabolism in
inflammatory bowel diseases (IBD).
Key messages: BA malabsorption is one of
the relevant mechanisms in the development
of diarrhea in IBD. It may occur due to various
disorders of the ileum, such as terminal ileitis,
ileocolitis or ileocecal resection in Crohn's
disease and ileoanal reservoir in ulcerative colitis.
Molecular me chanisms of BA malabsorption in IBD
are related to adefect in the BA up take by the apical
sodium dependent bile acid transporter (ASBT), as
well as to adecrease in the e xpression of pregnane
X receptor (PXR) and farnesoid X receptor (FXR),
whose activation by glucocorticoids results in an
increase in the BA reabsorption in the ileum and
a decrease in hologenic diarrhea. The metabolic
profile of luminal BA in IBD is characterized by
an increased content of conjugated and 3-OH-
sulfated BA and reduced levels of secondary BA.
The decrease in the relative abundance of the
Lachnospiraceae and Oscillospiraceae spp. in IBD
patients leads to adecrease in the efficiency of
microbial biotransformation of BA. Changes in
the BA metabolic profile in IBD affect the gut
microbiota, and impaired interaction with the
FXR, PXR, G protein-coupled bile acid receptor
(GPBAR1), retinoid-related orphan receptors
(RORs) and vitamin D receptor (VDR) results in
a pro-inflammatory response and increased
intestinal permeability, bacterial translocation,
and IBD progression. BA metabolism in IBD-
associated primary sclerosing cholangitis (PSC-
IBD) is characterized by a significant decrease
in the luminal BA pool, and the microbiota
composition is remarkable for an increase in
the relative abundance of Fusobacterium and
Ruminococcus spp., and a decrease in Veillonella,
Dorea, Blautia, Lachnospira and Roseburia.
Conclusion: Disordered synergistic interplay of
BA with intestinal microbiota results in disruption
of the ligand-receptor interaction and BA
metabolic transformation, which contributes to
the activation of the immune system, formation
of avicious circle of chronic inflammation and IBD
progression. Further studies into mutual inf luence
of the gut microbi ota, BA metabolism and rece ptor
signaling may promote the development of new
methods for the diagnosis and treatment of IBD.
Key words: bile acids, bile acid metabolism, bile
acid malabsorption, gut microbiota, FXR, GPBAR1,
PXR, RORγt, VDR, inflammatory bowel diseases
For citation: Kuznetsova DA, Lapin SV, GuboninaIV.
Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel dis-
eases. Almanac of Clinical Medicine. 2023;51(1):1–13.
doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007.
Received 4 April 2023; revised 21 April 2023; accepted
24 April 2023; published online 10May 2023
D.A. Kuznetsova1 • S.V. Lapin1 • I.V. Gubonina2
Bile acid dysmetabolism in inflammatory bowel diseases
1
Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State
Medical University; ul. L'va Tolstogo 6–8, Saint
Petersburg, 197022, Russian Federation
2
Military Medical Academy named after S.M. Kirov;
ul. Akademika Lebedeva 6, Saint Petersburg,
194044, Russian Federation
Daria A. Kuznetsova– MD, PhD, Clinical Laboratory
Diagnostics Doctor, Laboratory of Autoimmune
Diseases Diagnostics, Center of Molecular Medicine1;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5318-354X
*Ul. L’va Tolstogo 6–8, Saint Petersburg, 197022,
Russian Federation. E-mail: lariwar@mail.ru
Sergey V. Lapin– MD, PhD, Head of Laboratory
of Autoimmune Diseases Diagnostics, Center of
Molecular Medicine1; ORCID: https://orcid.org/0000-
0002-4998-3699. E-mail: svlapin@mail.ru
Irina V. Gubonina– MD, PhD, Associate Professor,
Chair of Therapy No. 2 (Postgraduate Training)2;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6302-7767.
E-mail: giv70@bk.ru
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions
D.A. Kuznetsova, the paper concept and design, literature collection and analysis, data management, analysis and
interpretation of the results, text writing, preparation of the illustrations; S.V. Lapin, the paper concept and design,
processing of the scientific and intellectual content of the manuscript, text editing, preparation of the illustration;
I.V.Gubonina, text editing, approval of the final version of the manuscript. All the authors have read and approved the
final version of the manuscript before submission, agreed to be accountable for all aspects of the work in ensuring that
questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
ceptor. EBioMedicine. 2020;54:102719. doi:
10.1016/j.ebiom.2020.102719.
62. HeL, LiuT, ShiY, TianF, HuH, DebDK, ChenY,
BissonnetteM, LiYC. Gut Epithelial Vitamin D
Receptor Regulates Microbiota-Dependent
Mucosal Inflammation by Suppressing Intes-
tinal Epithelial Cell Apoptosis. Endocrinology.
2018;159(2):967–979. doi: 10.1210/en.2017-
00748.
63. WuS, ZhangYG, LuR, XiaY, ZhouD, PetrofEO,
Claud EC, Chen D, Chang EB, Carmeliet G,
SunJ. Intestinal epithelial vitamin D receptor
deletion leads to defective autophagy in coli-
tis. Gut. 2015;64(7):1082–1094. doi: 10.1136/
gutjnl-2014-307436.
64. Torres J, Palmela C, Brito H, Bao X, Ruiqi H,
Moura-Santos P, Pereira da Silva J, Olivei-
ra A, Vieira C, Perez K, Itzkowitz SH, Co-
lombel JF, HumbertL, Rainteau D, CravoM,
RodriguesCM, HuJ. The gut microbiota, bile
acids and their correlation in primary scle-
rosing cholangitis associated with inflam-
matory bowel disease. United European
Gastroenterol J. 2018;6(1):112–122. doi:
10.1177/2050640617708953.
65. Vaughn BP,Kaiser T, Staley C, Hamilton MJ,
ReichJ, GraizigerC, SingroyS, KabageAJ, Sad-
owskyMJ, KhorutsA. Apilot study of fecal bile
acid and microbiota profiles in inflammatory
bowel disease and primary sclerosing chol-
angitis. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:9–19.
doi: 10.2147/CEG.S186097.
Almanac of Clinical Medicine. 2023; 51(1): 1–13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007
13