100 Jahre Glucagon

Abstract

100 Jahre Glucagon

Full text

100 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 32, 2/2023
MEDIZINGESCHICHTE / HISTORY OF MEDICINE
100 Jahre Glucagon
V. Jörgens
Zahlreiche Artikel gedachten des
100.Jahrestages der Entdeckung des
Insulins, viel weniger bekannt ist, dass
ein Jahr nach der ersten erfolgreichen In-
sulinbehandlung in Toronto Prof. John
Raymund Murlin (Abb.1) und seine
Mitarbeiter 1923 im Institut für Phy-
siologie an der Universität in Rochester
das Glucagon entdeckten und ihm auch
seinen Namen gaben (Abb.2).
Murlin hatte sich bereits vor 1916 mit
Pankreasextrakten beschäftigt. Aber der
Eintritt der USA in den ersten Weltkrieg
beendete zunächst seine Forschungen. Er
hätte möglicherweise schon vor Banting
und Best ein brauchbares Insulinpräpa-
rat gewonnen – aber wie im Fall von
Scott, Zülzer und Paulescu verhinderte
der Krieg weitere Arbeit an diesem The-
ma [Jörgens 2022].
Nach 1918 nahm Murlin mit seiner Ar-
beitsgruppe die Herstellung von Pank-
reasextrakten wieder auf und es gelang
ihm sogar im Mai 1922 einen Fall von
diabetischer Ketoazidose zu behandeln.
In der US-Presse fand dies ein breites
Echo. Aber Collip hatte bereits im Janu-
ar desselben Jahres brauchbares Insulin
hergestellt und somit verpasste Murlin
knapp den Nobelpreis.
Murlin erfindet den Namen
Glucagon
Bei der Untersuchung der Stoffwechsel-
wirkungen seiner Extrakte fiel ihm auf,
dass es nach der Injektion der Insulin-
präparate zu einer kurzfristigen Erhö-
hung des Blutzuckerspiegels kam, erst
danach entfaltete das in den Extrakten
enthaltene Insulin seine Wirkung und
der Blutzucker fiel ab. Murlin postu-
lierte, dass in dem Extrakt neben Insu-
lin auch eine weitere Substanz enthalten
sein musste. Er nannte diese Substanz
Glucagon – abgeleitet von Gluc(ose)
agon(ist) [Murlin 1923, Kimball 1923].
Es gelang ihm aber nicht, Glucagon wei-
ter zu reinigen und Murlin wandte sich
anderen Themen zu. Er wurde ein be-
deutender Stoffwechselforscher und war
Gründer des 1928 erstmals erschienenen
Journals of Nutrition. Hochgeehrt starb
er 1960 im Alter von 86Jahren.
Zunächst untrennbar verbunden
im Pankreasextrakt
In Deutschland beschäftigte sich der zu
dieser Zeit noch in Bonn tätige Internist
Max Bürger (1885 – 1966) mit Gluca-
gon, fälschlicherweise wurde er später
in einigen deutschen Publikationen als
der Entdecker des Glucagons bezeich-
net. Bürger konnte an Kaninchen den
Effekt des Glucagons auf die Glykämie
belegen, der Blutglukosespiegel stieg im
Tierversuch nach Injektion seines Präpa-
rats bis zu eine Stunde lang um 50 % an.
Aber es gelang ihm nicht, die beiden
Hormone der Pankreasinseln in seinen
Extrakten sauber zu trennen – er folgerte
fälschlicherweise, dass dies unmöglich
sei [Bürger 1935]. Bürger, der später den
Lehrstuhl für Innere Medizin in Leipzig
innehatte, wurde durch seine Arbeiten
zur Gerontologie bekannt.
Sutherland und de Duve
Der Belgier Christian Vicomte de Duve
(1917 – 2013), dessen Familie von der
niedersächsischen Adelsfamilie von
Duve abstammt, begann 1944 an der
Universität Louvain mit Arbeiten über
Glucagon. Er bemerkte, dass es nach
Injektion von Lilly Insulin zunächst zu
einem kurzen Blutzuckeranstieg kam
(Lilly verbesserte bald darauf den Rei-
nigungsprozess). Danach ging de Duve
nach St. Louis ins Labor des berühmten
Ehepaars Carl und Gerty Cori. 1947 er-
hielt das Ehepaar Cori den Nobelpreis
für die Entdeckung des Cori Zyklus.
In diesem Labor arbeitete damals auch
Earl Wilbur Sutherland (1914 – 1974),
der 1957 das zyklische AMP entdeckte
und dafür 1971 den Nobelpreis erhielt
(Abb.3).
Sutherland und de Duve extrahierten
einen „hyperglykämischen glykoge-
nen Faktor“. Sie konnten zeigen, dass
dieser in der Leber die Glukogenolyse
und im Fettgewebe die Lipolyse stei-
gerte [Sutherland, de Duve 1948]. Erst
später erkannte de Duve, dass es sich
dabei um das bereits früher entdeck-
te Glucagon handeln musste. De Duve
kehrte 1951 nach Louvain zurück und
entdeckte die Lysosomen und die Per
-
oxisomen, dafür erhielt er 1974 den
Nobelpreis. De Duve und Sutherland
erhielten 1969 und 1970 als Erste die
höchste Auszeichnung der European
Association for the Study of Diabetes
(EASD), die Claude Bernard Medaille.
De Duve entdeckte später auch, dass
Glucagon in den Alpha Zellen der Pank-
reasinseln gebildet wird: er beobachtete,
dass eine Schädigung der Alpha Zellen
durch Cobalt die Glucagonproduktion
bei Kaninchen verminderte [De Duve
1953].
Abb 1: Prof. John Raymund Murlin
(1874 – 1960), der Entdecker des Glucagons.
Abb 2: Erste Erwähnung des Terminus Glucagon (Murlin 1923).
John R. Murlin Papers, History of Medicine Collection, Vanderbilt University

102 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 32, 2/2023
MEDIZINGESCHICHTE / HISTORY OF MEDICINE
Fortschritte bei der Aufreinigung
Ein großer Fortschritt war die Herstel-
lung einer kristallinen Form von Glu-
cagon. Dies gelang im Forschungslabor
der Firma Eli Lilly der Arbeitsgruppe
von Otto Karl Behrens [Staub 1953].
Nun war die Produktion wesentlich
besser gereinigter Präparate möglich.
Im selben Labor wurde auch die Ami-
nosäuresequenz des Glucagon aufge-
klärt [Bromer 1956]. Ein großes Prob-
lem blieb aber die genaue Messung der
Konzentration des Glucagons im Blut.
Zwar hatte Alfred Staub bei Eli Lilly
eine Meßmethode entwickelt, die auf
dem Blutzuckeranstieg nach Injektion
von Glucagon bei Katzen beruhte. Erst
die Entwicklung der Radioimmunassays
brachte den Durchbruch.
Yalow, Berson und Unger
Rosalyn Yalow, geb Sussmann (1921 –
2011) erhielt 1977 den Nobelpreis für
die Entwicklung der Radioimmunme-
thoden zur Messung der Konzentration
von Peptidhormonen. Der erste Immu-
nassay, den sie mit Salomon Aaron Ber-
son (1918 – 1972) entwickelte, diente
der Bestimmung des Insulinspiegels und
wurde 1960 publiziert [Yalow 1960].
Schon kurz zuvor hatte der Texaner
Roger Unger über den ersten Radioim-
munassay zur Bestimmung des Gluca-
gon publiziert [Unger 1959]. Warum
erhielt nicht er, sondern Yalow den No-
belpreis? Unger hat den genauen Her-
gang in einem Brief an seinen Schüler
und Freund Pierre Lefèbvre dargestellt
[Lefèbvre 2020]. Unger hatte eine Pu-
blikation von Berson gelesen, in der
dieser über Jod
131
markiertes Insulin
berichtete. Unger hatte vergeblich ver-
sucht, dies selbst herzustellen und rief
Berson an, um mehr über die Methode
zu erfahren. Berson fragte, was er mit
dem markierten Insulin zu tun gedach-
te. Als Unger ihm sagte, er plane damit
einen Radioimmunassay zur Insulin-
und Glucagon Bestimmung entwickeln,
lud Berson Unger ein, sein Labor zu
besuchen.
Glucagon-Bestimmung gelingt
durch Radioimmunassay
Dort erfuhr Unger, dass Yalow und
Berson bereits einen Radioimmunas-
say für Insulin entwickelt hatten, dass
aber die Publikation vom Herausgeber
des Journals of Clinical Investigation
schon längere Zeit herausgezögert wür-
de, weil der Editor die Daten einfach
nicht „glaubte“. Ein entsprechender As-
say für Glucagon war ihnen aber noch
nicht gelungen.
Roger Unger entwickelte mit der bei
Berson und Yalow erlernten Methode
den ersten Radioimmunassay für die
Bestimmung des Glucagon. Harte Ar-
beit, nur zwei von 259 immunisierten
Kaninchen entwickelten genug Antikör-
per. Unger publizierte die Ergebnisse
1959. Unger war so fair, immer darauf
hinzuweisen, dass die eigentlichen Ent-
decker der Radioimmunassays Yalow
und Berson waren. Er nominierte sie
für den Nobelpreis 1971, der Preis ging
aber an Sutherland [Lefèbvre 2022].
Da Berson schon 1972 verstarb, bekam
allein Rosalyn Yalow 1977 den Nobel-
preis für die Entwicklung der Radioim-
munassays.
Dank der neuen Messmethode wur-
de es nun möglich, die Funktion des
Glucagon auf den Stoffwechsel genau-
er zu untersuchen. Der detaillierte Ver-
lauf der Fortschritte der Glucagonfor-
schung würde den Rahmen dieses Arti-
kels sprengen, Interessierte seien auf die
Claude-Bernard-Vorlesung von Roger
Unger beim Annual Meeting der EASD
1980 [Unger1981] und den ausgezeich-
neten Artikel über die Entwicklung der
Glukagonforschung von André Scheen
und Pierre Lefèbvre verwiesen [Scheen,
Lefèbvre 2023].
Glucagon in der klinischen
Medizin
Während Insulin seinen Siegeszug in der
Diabetestherapie erlebte, war sein Ant-
agonist Glucagon Thema vieler wissen-
schaftlicher Arbeiten, aber in der kli-
nischen Medizin spielte es keine Rolle.
Zwar wurde schon 1966 erstmals ein
Fall mit dem extrem seltenen Glucago-
nom beschrieben [Mc Gavren 1966]. Es
ist mit nekrolytischer Dermatitis, Dia-
betes mellitus und Gewichtsverlust ver-
bunden. Wer konnte ahnen, dass eines
Tages der Gewichtsverlust durch Gluca-
gongabe therapeutische Möglichkeiten
eröffnen könnte?
Seit gereinigtes Glucagon in kristalli-
ner Form verfügbar war, lag es nahe, es
nicht nur zu Forschungszwecken, son-
dern auch zur Behandlung von Hypo-
glykämien einzusetzen [Greben 1957].
Manche Psychiater behandelten schwere
endogene Psychosen mit Insulinschocks.
Zeitweise wurde statt einer Glukoseinfu-
sion Glucagon zur Beendigung des Insu-
linschocks eingesetzt – glücklicherweise
hat man dies und auch die gefährliche
und die nie korrekt kontrolliert evalu-
ierte Insulinschock“therapie“ verlassen.
Glucagon hilft Menschen mit
Diabetes
Ganz im Gegenteil dazu war der Einsatz
von Glucagon zur Behandlung schwerer
Hypoglykämien bei Menschen mit insu-
Abb 3: Earl Wil-
bur Sutherland
(1914 – 1974)
und Christian
Vicomte de Du-
ve (1917 – 2013)
[Dank an Prof.
Pierre Lefèbvre für
die Abbildung].

103Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 32, 2/2023 www.diabetologie-online.de
MEDIZINGESCHICHTE / HISTORY OF MEDICINE
linbehandeltem Diabetes eine segensrei-
che Erfindung. 1960 wurde erstmals ein
Glucagonpräparat mit dieser Indikation
von der FDA zugelassen.
Angehörige sollten schon früh
die Glucagoninjektion erlernen
Angehörige konnten lernen, das Prä-
parat im Falle einer Bewusstlosigkeit
durch Hypoglykämie zu injizieren. In
einem von der Amerikanischen Diabe-
tesgesellschaft herausgegebenen Buch
wird schon 1964 geraten, die Angehö-
rigen hinsichtlich einer Glucagoninjek-
tion zu instruieren. Erstaunlicherweise
wird damals auch noch die nicht unge-
fährliche Injektion von Adrenalin durch
die Angehörigen erwähnt, aber der Au-
tor präferiert schon die Glucagongabe
[Sussmann 1964].
Die ersten Ärzte, die sich in Europa
dafür einsetzten, generell die Angehöri-
gen diabetischer Kinder mit Glucagon
zu versorgen, waren die Pädiater: Le-
stradet schreibt 1971 im Pfeiffer’schen
Handbuch, dass die Patienten zwei bis
drei Glucagon-Packungen bei sich haben
und auch auf Reisen mitnehmen sollten
[Lestradet 1971]. Manche deutschen in-
ternistischen Diabetologen waren zu-
nächst zurückhaltend, aber Glucagon
setzte sich langsam auch in Deutsch-
land durch.
Allerdings war es nicht so einfach,
den Angehörigen Zubereitung und In-
jektion des Glucagon zu instruieren. In
das kristallin in einem Fläschchen vor-
liegende Glucagon musste Flüssigkeit
gespritzt werden. Größtes Problem war,
dass es zunächst keine leeren Packungen
zum Üben mit den Angehörigen gab,
Novo stellte diese Anfang der achtziger
Jahre einzelnen Schulungszentren gratis
zur Verfügung.
Fortschritte in der Pharma-
Forschung
1982 gelang es, die Gensequenz von
Glucagon zu entschlüsseln, allerdings
zuerst beim Anglerfisch, der für die
Forscher den Vorteil hat, dass sich die
Pankreasinseln in einem separaten Or-
gan befinden. 1998 wurde Glucagon
gentechnologisch hergestellt. Aber auch
die so hergestellten Glucagonpräparate
(Glucagen
®
HypoKit) müssen erst ge
-
löst werden.
Nicht die großen Insulinhersteller,
sondern ein Start-up machte dann für
die Patienten eine sehr hilfreiche Erfin-
dung: Die Firma Locemia in Québec
entwickelte ein über die Nasenschleim-
haut applizierbares Glucagonpulver. Die
überzeugenden Ergebnisse wurden auf
dem EASD Meeting 2015 vorgetragen.
Kurz darauf erwarb Eli Lilly die Rechte
daran und brachte das Präparat unter
dem Namen Baqsimi® auf den Markt.
Mittlerweile ist es auch gelungen,
stabile Lösungen von Glucagon zu ent-
wickeln, die bei Zimmertemperatur halt-
bar bleiben. Das hat nicht nur praktische
Vorteile für die Notfallbehandlung, es
ermöglicht auch die Entwicklung von
Pumpen, die nicht nur Insulin sondern
auch Glucagon liefern.
Im von der Firma Zealand Pharma
entwickelten Dasiglucagon sorgt die
Veränderung von sieben Aminosäuren
für stabile Löslichkeit des Präparats.
Zealand Pharma kooperiert jetzt mit
Novo Nordisk. In den USA wird das
Mittel bereits unter dem Namen Zega-
logue© vertrieben.
Xeris Pharmaceuticals in Chicago
entwickelte mit staatlicher Unterstüt-
zung ein Präparat, in dem Dimethyl-
sulfoxid humanes Glucagon stabil in
Lösung hält. Es wird unter dem Han-
delsnamen Ogluo® vertrieben
Im noch nicht zugelassenen Biocha-
peron
®
Glucagon der französischen Fir-
ma Adocia bilden Polymere Komplexe
mit Glucagon und dadurch bleibt die
Lösung stabil.
Besuchen Sie uns auf dem Diabetes Kongress DDG. 17.- 20. Mai 2023. City Cube Berlin
WISSEN. SCHULUNG. FORTBILDUNG.
232.0006
IHR DIABETES-VERLAG

104 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 32, 2/2023
MEDIZINGESCHICHTE / HISTORY OF MEDICINE
Wachsendes Interesse an der
Glucagonforschung
Die Zahl der Publikationen zum Thema
Glucagon ist in den letzten Jahren erheb-
lich angestiegen (Abb4). Grund dafür ist
das wachsende Interesse an Inkretinen.
GLP-1, der kleine Bruder des Glucagon
(beide stammen vom Proglucagon ab)
hat mittlerweile einen wichtigen Platz in
der Diabetestherapie. Und auch der Glu-
cagonrezeptor wird klinisch interessant:
Noch wirksamer zur Gewichtsreduk-
tion als duale Inkretinagonisten wirkt
ein dreifacher Agonist, nicht nur des
GLP-1 und des GIP sondern auch des
Glucagon. Noch nie in den 100Jahren
seiner Geschichte stand die Glucagon-
forschung derart im Zentrum des Inte-
resses der Diabetologie [Müller 2022].
Literatur
1.
Bromer W W, Sinn LG , Staub A, Behrens OK:
The amino acid sequence of glucagon. J Am
Chem Soc 1956; 78, 3858–3860
2.
Bürger M , Brandt W: Über das Glukagon, die
hyperglykämisierende Substanz des Pankre-
as. Ztsch Ges exper Med 1935; 96: 375-379
3.
De Duve C: Glucagon, the hyperglycaemic
glycogenolytic fac tor of the pancreas. Lancet
1953; 265: 99-104
4. Greben SE , Schulman J L. The effect of glu-
cagon on the blood glucose level and the cli-
nical state in the presence of marked insulin
hypoglycemia. J C lin Invest. 1957; 36: 74-80
doi: 10.1172/JCI103412
5.
Jörgens V: Sie waren fast am Ziel: Zülzer,
Scott und Paulescu. In: Die Geschichte
der Diabetesforschung. Kirchheim Verlag,
Mainz, 2022
6.
Kimball CP, Murlin JR: Aqueous extracts
of pancreas: 3. Some precipitation reactions
of Insulin. J Biol Chem 1923; 58: 337-346
7.
Lefèbvre P: The discovery of glucagon and
glucagon related peptides. I n: Jörgens V, Por-
ta M (Eds): Historical milestones in diabe-
tology. Front diabetes, Basel, Karger 2020;
29: 191-201
8.
Lestradet H: Der Diabetes des K indes und des
Jugendlichen. In: Pfeiffer (Hrsg) Handbuch
des Diabetes. Band 2, J F L ehmanns Verlag,
München, 1971, pp 555-570
9.
McGavran MH , Unger RH, Recant L: A glu-
cagon-secreting alpha-cell carcinoma of the
pancreas. NEJMED 1966; 274:1408–1413
10.
Müller T D, Tschöp MH: Gut-hormone triple
agonist s: clinical sa fety and metabolic bene-
fits. Lancet. 2022; 400: 1826-1828
11. Murlin JR, Clough HD, Gibbs CBF, Stokes
AM: Aqueous extracts of the pancreas. 1.
Influence on the carbohydrate metabolism of
depancreatized animals. J Biol Chem 1923;
56: 253 -296
12.
Scheen AJ, Lefèbv re PJ: Glucagon, from past
to present: a century of intensive research and
controversies. Lancet Diabetes Endocrinol.
2023; 11: 129-138
13.
Staub A, Sinn L , Behrens OK: Purification
and crystallization of hyperglycemic glyco-
3 000
2 500
2 000
1 500
1 000
500
0
Anzahl der Publikationen
Abb. 4: Publikationen über Glucagon pro Jahr in Pubmed 1947 bis 2022.
1984
Jahr
1998 20211947
genolytic factor (HGF). Science 1953; 117:
628-9 doi:10.1126/science.117628.
14. Sussmann KE: Acute problems: Hypoglyce-
mia. In: Danowski T (Ed) Diabetes mellitus,
diagnosis and treatment. 1964 American Di-
abetes Association New York pp 131-135
15. Sutherland EW, De Duve C: Origin and dis-
tribution of the hyperglycemic-glycogenolytic
factor of the pancreas. J Biol Chem 1948;
175: 6 63 -74
16.
Unger RH, Eisentraut AM, Mc Call MS:
Glucagon antibodies and their use for im-
munoassay for glucagon. Proc Soc Exp Biol
Mol 1959; 102: 621-23
17.
Unger RH. The milieu interieur and the islets
of Langerhans. Diabetolog ia. 1981; 20: 1-11.
doi: 10.1007/BF002 53809
18.
Yalow R S, Berson, S A. Immunoassay of
endogenous plasma insulin in man. J Clin
Invest 1960; 39: 1157-1175
Korrespondenzadresse
Dr. med. Viktor Jörgens
Fuhlrottweg 15
405912 Düsseldorf
Dr-Viktor-Joergens@t-online.de