Hipertension pulmonar de altura

Abstract

La hipertensión pulmonar de altura (HPA) es una enfermedad producto de la exposición crónica a la altitud. La prevalencia de la HPA es variable según la localización geográfica, ambiental y genética. La población que vive en altura está expuesta crónicamente a una hipoxia alveolar debido a que la presión parcial de oxigeno se encuentra disminuido, este hecho ocasiona vasoconstricción y posteriormente una remodelación vascular pulmonar, ocurrida por la neomuscularización proliferativa de las arterias pulmonares distales y capilares previamente no muscularizados y el engrosamiento de la capa adventicial por la acumulación de fibroblastos y matriz. La HPA generalmente es asintomático, recién en estadios avanzados produce sintomatología caracterizado por disnea de esfuerzo, y fatiga. El diagnóstico preciso es con cateterismo cardiaco derecho con valores de presión arterial media (PAPm) mayor a 30 mmHg y/o presión arterial pulmonar sistólica (PAPS) mayor a 50 mmHg. El tratamiento ideal es el descenso del poblador a lugares bajos. Su pronóstico es bueno en la mayoría de casos.

Full text

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Rev Peru Cienc Salud. 2022; 4(1):
Universidad de Huánuco, Huánuco, Perú
Este es un artículo bajo la licencia de
Creative Commons, CC-BY 4.0
Revista Peruana de Ciencias de la Salud
https://doi.org/10.37711/rpcs.2022.4.1.367
ISSN (Digital): 2707-6946
RESUMEN
El propósito del artículo es revisar la patogenia y manejo de la hipertensión
pulmonar de altura (HPA), que es una enfermedad producto de la exposición
crónica a la altitud y, en la actualidad, no está denido si es problema de
salud pública o una enfermedad rara. La prevalencia de la HPA es variable
según la localización geográca, ambiental y genética. La población que
vive en altura está expuesta crónicamente a una hipoxia alveolar; este hecho
ocasiona vasoconstricción y después una remodelación vascular pulmonar.
La HPA generalmente es asintomática; recién en estadios avanzados produce
sintomatología caracterizada por disnea de esfuerzo y fatiga. El diagnóstico
preciso es cateterismo cardiaco derecho con valores de presión arterial
media mayores a 30 mmHg o presión arterial pulmonar sistólica mayor a 50
mmHg. El tratamiento ideal es el descenso del poblador a lugares bajos. Su
pronóstico es bueno en la mayoría de los casos.
Palabras clave: hipoxia, hipertensión pulmonar, altitud, prevalencia (Fuente:
DeCS - BIREME).
ABSTRACT
The purpose of this article is to review the pathogenesis and management
of altitude pulmonary hypertension (APH), which is a disease resulting
from chronic exposure to altitude and, at present, it is not dened whether
it is a public health problem or a rare disease. The prevalence of APH
varies according to geographic, environmental and genetic location. The
population living at high altitude is chronically exposed to alveolar hypoxia;
this causes vasoconstriction and then pulmonary vascular remodeling. APH
is usually asymptomatic; only in advanced stages does it produce symptoms
characterized by exertional dyspnea and fatigue. The accurate diagnosis is
right heart catheterization with mean arterial pressure values greater than
30 mmHg or systolic pulmonary artery pressure greater than 50 mmHg. The
ideal treatment is the descent of the patient to low places. Prognosis is good
in most cases.
Keywords: hypoxia, pulmonary hypertension, altitude, prevalence (Source:
MeSH-NLM).
Hipertensión pulmonar de altura: patogenia y manejo de la
enfermedad
High altitude pulmonary hypertension: pathogenesis and disease management
Aníbal Valentín Díaz-Lazo 1,2,a, José Guillermo Ercilla Sánchez 3,a
Filiación y grado académico
1
Hospital Daniel Alcides Carrión, Huancayo, Peru.
2
Facultad de Medicina Humana. Universidad
Peruana Los Andes, Huancayo, Peru.
3
I nstituto Nacional EsSalud Cardiovascular, Lima,
Perú.
a
Médico cardiólogo.
ORCID iD de Aníbal Díaz-Lazo
https://orcid.org/0000-0002-9282-9435
ORCID ID de José Ercilla Sánchez
https://orcid.org/0000-0001-7421-9871
Contribución de los autores
AVDL: análisis de resultados, discusión y revisión
nal del artículo.
JGES: análisis de resultados, discusión y revisión
nal del artículo.
Fuentes de nanciamiento
La investigación fue realizada con recursos propios.
Conictos de interés
Los autores declaran no tener conictos de interés.
Recibido: 20-10-2021
Arbitrados por pares
Aceptado: 03-01-2022
Citar como
Díaz-Lazo A, Ercilla J. Hipertensión pulmonar de al-
tura. Rev Peru Cienc Salud. 2022;
4
(1):
00-00.
doi:
https://doi.org/10.37711/rpcs.2022.4.1.367
Correspondencia
Aníbal Valentín Díaz Lazo
Dirección: Calle Ricardo Palma 553. Lima, Perú
CP: 15112
Telf.: 04810838
Email: andiaz55@hotmail.com

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Hipertensión pulmonar de altura
Díaz-Lazo AV, et al
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INTRODUCCIÓN
Se estima que, aproximadamente, más de 81,6 millones
de personas habitan entre los 2500 y 5500 metros sobre
el nivel del mar (m s. n. m.)
(1)
; asimismo, millones de
personas viajan cada año a dichas zonas por motivos
laborales, practicar deporte o para hacer turismo
(2-5)
.
Según Tremblay et al.
(1)
, cerca de 7,8 millones de peruanos
habitan entre los 2500 y 5000 m s. n. m., de altitud y
alrededor de 4 millones entre los 3500 y 5000 m s. n. m.
En la altitud existe mayor radiación ultravioleta, fuertes
vientos, temperaturas bajas y disminución de la humedad,
lo que ha determinado un ambiente propio
(2-4)
. Hurtado
et al. realizaron estudios en nativos sanos en los andes
peruanos en las décadas de 1950 y 1960, explicando
el proceso de aclimatación, policitemia, hipertensión
pulmonar y presión arterial sistémica baja
(6)
.
La exposición a la hipoxia hipobárica se acompaña
de cambios siológicos en el ser humano, siendo las
modicaciones más relevantes a nivel del sistema
cardiopulmonar
(7,8)
. La hipoxia ambiental asociada con
la exposición a grandes altitudes facilita la detección
de disfunción vascular pulmonar y sistémica en una
etapa temprana
(9)
. Asimismo, se ha establecido una
categorización sobre los niveles de altitud del siguiente
modo: altura moderada (1500-2500 m), altura elevada
(2500-3500 m), altura muy elevada (3500-5800 m) y
altura extremadamente elevada (mayor a 5800 m)
(10)
;
en ese contexto, la gran altitud constituye un laboratorio
natural para la investigación médica
(9)
.
Según la duración de la exposición a la hipoxia existe
la forma aguda, crónica e intermitente
(11)
, y la hipoxia
hipobárica puede incrementar los niveles de estrés
oxidativo ocasionando daño celular y generar varias
enfermedades de altura (12). Las principales enfermedades
de altura que se presentan por desadaptación al entorno
ambiental son: el mal agudo de montaña (MAM), el edema
cerebral agudo de altura (ECAA), el edema pulmonar
agudo de altura (EPAA), el mal subagudo de montaña
(MSM), la hipertensión pulmonar de altura (HPA) y el
mal de montaña crónico (MMC), las cuales se presentan
de acuerdo al tiempo de exposición de la altura
(13-16)
.
La HPA es una enfermedad crónica relacionada con
la altitud, caracterizada por hipoxemia y deterioro del
rendimiento al ejercicio. Afecta a los residentes que habitan
permanentemente en altitudes superiores a 2500 m s.
n. m.,
(17,18)
y está asociada a una remodelación vascular
pulmonar caracterizada por una neomuscularización
proliferativa de vasos pulmonares arteriales distales
con engrosamiento de la adventicia
(2)
. En el transcurso
del tiempo se han realizado múltiples estudios con el
propósito de conocer los efectos de la hipoxia aguda
y crónica en las personas, para lo cual se utilizaron
laboratorios simulados creando ambientes de baja presión
a nivel del mar (hipoxia normobárica) o se estudiaron
en ambientes naturales a diferentes niveles de altitud
(hipoxia hipobárica)
(19)
.
En la actualidad, no se sabe con certeza si la HPA
es un problema de salud pública o una enfermedad
rara para los habitantes de la altura
(20)
. En nuestro
país, donde existen varias ciudades y localidades
rurales ubicadas a más de 3000 m s. n. m. de altitud
donde es posible su aparición, la misma que no es
diagnosticada oportunamente porque no se realiza
una evaluación sistemática con dicho propósito. En ese
contexto, el objetivo del artículo es revisar los aspectos
epidemiológicos, patogenia, diagnóstico y manejo de
la HPA a partir de lo cual se deban tomar las decisiones
oportunas para un mejor control de la enfermedad.
METODOS
Se buscaron estudios que evaluaran la HPA y que estuvieran
registradas en las bases de datos bibliográcas ubicadas
en Internet, tales como Medline, Scopus, Web of Science,
EMBASE y Scielo, entre enero y abril del 2021. La búsqueda
se hizo con PubMed y Google Académico. Los términos
de búsqueda fueron obtenidos a partir de la interrelación
de las siguientes palabras: hipertensión pulmonar en
altitud, hipertensión pulmonar en altura, mal de montaña
crónica, hipertensión pulmonar por hipoxia crónica, y
la combinación de estos. Adicionalmente se revisaron
la lista de referencias bibliográcas de los artículos más
relevantes que hacían referencia al tema principal de
investigación en revistas arbitradas o repositorios de
universidades. Se elaboró el contenido por subtemas
(21)
.
Hipertension pulmonar de altura
Denición
La HPA es denida por consenso cuando las personas que
habitan a más de 2500 m s. n. m. de altitud presentan un
nivel de presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor
a 30 mmHg o la presión arterial pulmonar sistólica (PAPs)
mayor a 50 mmHg, medido en reposo y a la altura del
corazón, con ausencia de enfermedad cardiaca y pulmonar.
Para realizar la medición se emplea el cateterismo cardiaco
derecho porque permite la valoración directa de las
presiones y de forma indirecta de los ujos
(11,16)
.
Epidemiologia
La HPA es una de las patologías que afectan a las
poblaciones que viven a gran altitud por períodos

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prolongados
(2,16,22)
. Se ha reportado que las personas
que habitan en la altura presentan respuestas variables
de la presión arterial pulmonar frente a la hipoxia; así,
mientras que algunos presentan respuestas exageradas,
otros lo hacen en menor intensidad, lo que generalmente
es evidenciado en aquellas personas que han vivido a
gran altura durante muchas generaciones de años
(23,24)
.
Según investigaciones previas, en diferentes poblaciones
del mundo se reporta una prevalencia de HPA entre
el 3,23 % y 20,0 % cuando la exposición a la altura es
crónica, en casos de exposición crónica intermitente
es del 9,0 % y en casos de exposición aguda oscila
alrededor del 4,0
%
(11,22, 25-27)
, siendo más frecue nte en
los varones
(22,26,27)
. Actualmente, en nuestro medio no
se dispone de datos precisos sobre la prevalencia de
la HPA, porque no se evalúa sistemáticamente para el
diagnóstico de esta enfermedad.
Clasicación
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la HPA
está considerada en el grupo tres con la denominación de
hipoxia sin enfermedad pulmonar
(6,10)
. Asimismo, existen
diversidad de clasicaciones de la severidad de HPA según
el nivel de corte del valor de la PAPm, de acuerdo a los
estudios hemodinámicos o ecocardiográcos realizados;
sin embargo, consideramos que la siguiente clasicación
es la más adecuada para pobladores de altura (15,28): HPA
leve (PAPm = 31-49 mmHg), HPA moderada (PAPm =
50-69 mmHg) y HPA severa (PAPm = > 70 mmHg).
Etiologia
En altitudes superiores a 2500 m s. n. m., la presión
barométrica es menor, lo que resulta en una disminución
de la presión parcial de oxígeno en el aire, permaneciendo
invariable la fracción inspirada de oxígeno (21 %), por lo
que la cantidad de oxígeno que llega a los alvéolos es
mucho menor que a nivel del mar, lo que produce hipoxia e
hipoxemia
(25)
. En una persona con predisposición genética,
la hipoxia desencadena vasoconstricción pulmonar,
posteriormente ocurre remodelación vascular pulmonar
y disminución de la disponibilidad intrínseca del óxido
nítrico (ON); estos cambios traen como consecuencia
la generación de la HPA
(22)
.
Fisiopatologia
La patogenia de la HPA es multifactorial y se caracteriza
por un incremento de la presión de la arteria pulmonar,
siendo en la mayoría de los casos de grados leves a
moderados; sin embargo, en algunas personas es posible
evidenciar las formas severas
(8,17,29)
.
Efecto de la hipoxia crónica sobre el sistema vascular
pulmonar
La hipoxia crónica produce una serie de cambios
siológicos en el individuo que habita en la altura,
principalmente en el pulmón donde se produce
vasoconstricción pulmonar sostenida y remodelación
vascular, lo que progresivamente ocasionará incremento
de la resistencia vascular e hipertensión pulmonar (8,22,29).
La HPA puede ocurrir en el pulmón sano en respuesta a un
nivel bajo de oxígeno atmosférico, lo que se observa en
poblaciones que viven a gran altura (30). Se ha reportado
que frente a la hipoxia existe una respuesta siológica
que está dirigida a reducir la perfusión de las áreas
pulmonares pobremente ventiladas y redistribuir más
el ujo sanguíneo a zonas mejor ventiladas
(31)
.
Durante las primeras etapas de la exposición a la
hipoxia existe una contracción de los vasos pulmonares
en respuesta a la hipoxia alveolar. Esta situación puede
ser reversible con un aumento de la concentración
de oxígeno inspirado; sin embargo, con la hipoxia
crónica, hay liberación de vasoconstrictores como la
endotelina y serotonina, que también sirven como
factores de crecimiento. Estos factores conducen a
hiperplasia de la íntima e hipertroa de la media; la
hipoxia parece estimular la proliferación de broblastos
a partir de los miobroblastos locales, para dar inicio a la
neomuscularización, todo lo cual lleva a un incremento
del tono vascular
(31,32)
. La remodelación vascular, en
algunos casos parcialmente, se revierte con oxígeno
(32)
(ver gura 1).
HIPOXIA
HIPOBÁRICA
HIPOXIA
AGUDA Vasoconstricción pulmonar
exagerada Hipertensión
pulmonar
Edema
agudo
pulmonar
de altura
Hipertensión
pulmonar de
altura
Insuficiencia
cardiaca
derecha
Remodelación pulmonar
pulmonar
Vasoconstricción pulmonar
sostenida
HIPOXIA
CRÓNICA
Figura 1. Fisiopatología de la hipertensión pulmonar de altura
(30-32)

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Se ha demostrado que existe una relación inversa entre
la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión arterial
alveolar (PAO
2
), presentándose una PAP más alta en
aquellos con una PAO2 más baja (32); sin embargo, existe
una variabilidad signicativa entre las respuestas de los
pacientes a la hipoxia. Las razones de esta variabilidad,
no están claras, pero en algunos pacientes hay un mayor
aumento de la PAP cuando son hipóxicos, lo que se
traduce en un mayor riesgo de remodelado vascular
a largo plazo
(32)
. Las personas que habitan en la altura
frente a la hipoxia crónica muestran diferencias en la
respuesta vascular pulmonar; en ese sentido, se ha
reportado que las poblaciones indígenas de las mesetas
tibetanas y andinas dieren en sus respuestas fenotípicas
adaptativas a la hipoxia a gran altitud. Estas diferencias
se maniestan a nivel de la ventilación en reposo, de
la respuesta ventilatoria hipóxica, de la saturación de
oxígeno y en la concentración de hemoglobina (15, 24, 33) .
El principal mecanismo de la detección de oxígeno
celular implicado en la hipertensión pulmonar inducida por
hipoxia es la vía del factor inducible por hipoxia (FIH). Los
FIH son factores de transcripción que inducen la activación
de varios genes en respuesta a la hipoxia, inicialmente
identicados como reguladores de la eritropoyetina (EPO),
la hormona responsable del aumento de los glóbulos
rojos en respuesta a niveles bajos de oxígeno. Además,
se ha descubierto que los FIH regulan la expresión de
genes que son importantes para la angiogénesis, el
metabolismo celular, el desarrollo cardiovascular y el
control cardiovascular
(34)
.
Los tibetanos exhiben presiones arteriales pulmonares
normales o hipertensión pulmonar leve y no presentan
cambios patológicos de la remodelación vascular
(10,11,24)
,
a diferencia de los pobladores andinos quienes muestran
cambios siopatológicos evidentes
(24)
. Estas diferencias
están relacionadas con el tiempo de habitad en altura;
los tibetanos llevan residiendo entre los 25 000 y 50 000
años mientras que los andinos residen un menor tiempo,
aproximadamente entre 11 000 y 13 000 años
(8,10,24)
.
El incremento del hematocrito y de la hemoglobina
inuyen negativamente con la presión arterial pulmonar
y la resistencia vascular
(10,24).
Los tibetanos tienen menor
concentración de hematocrito que los andinos; la
distensibilidad vascular y la respuesta al gasto cardiaco
están deteriorados en los pobladores de la altura con
variabilidad individual y racial
(24)
. En los pacientes con HPA,
la producción endógena de vasodilatadores pulmonares
es baja, incluida el óxido nítrico sintetasa endotelial
(eNOS), la enzima responsable de producir el óxido nítrico
vasodilatador
(2)
. Los niveles de prostanoides, que son
la otra clase de vasodilatadores, están disminuidos en
pacientes con HPA y la administración de prostaglandina
I2 (prostaciclina) puede mejorar los síntomas y disminuir
la presión arterial pulmonar en el grupo de pacientes
con HPA
(3,35)
.
La variabilidad fenotípica de la HPA estaría relacionada
con la biodisponibilidad del óxido nítrico (ON), siendo más
alta en los tibetanos en comparación a los andinos
(10,24)
.
Siques et al demostraron que la hipoxia continua
disminuye la síntesis y la biodisponibilidad del ON
(36)
.
Estudios previos han demostrado que los tibetanos
nativos, en comparación con los chinos “han” o los nativos
sudamericanos de gran altitud, tienen una notable falta
de muscularización de las arterias pulmonares y una
menor respuesta vasoconstrictora pulmonar hipóxica
y concentración de hemoglobina
(37)
. Esto sugiere que
la protección de los tibetanos contra las enfermedades
relacionadas con la altitud podría deberse a factores
genéticos
(37)
(ver Tabla 1).
Tabla 1. Diferencias demográcas, clínicas y genéticas entre los andinos y tibetanos
Características Andinos Tibetanos
Tiempo de vivir en altura
22,34
+- 11 000 años +- 25 000 años
Saturación arterial de oxigeno (SO
2
)
19,22
Menor Mayor
Concentración de hemoglobina
19,22,35
Incrementado Normal o leve incremento
Capacidad ventilatoria
5
Leve incremento Mayor incremento
Presión arterial pulmonar
19,22,35
Elevado Normal o mínima elevación
Resistencia vascular pulmonar
5,19
Elevado Normal o mínima elevación
Biodisponibilidad del óxido nítrico (ON)
33
Normal incrementado
Proceso de adaptación
36
Fenotípica Genotípica
Diámetro torácico
19,37
Incrementado normal
Mutación de Genes
36
parcialmente (haplotipos/heterocigotos) haplotipos/homocigotos
Variantes EGLN1
(35,38)
Sí Sí
Variantes EPAS1
(34,35,38)
No Sí

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Efecto de la hipoxia crónica a nivel molecular
La hipoxia altera la actividad de los canales iónicos,
regula la actividad de los canales de potasio y modula
la actividad de los canales de calcio, ocasionando un
incremento del calcio intracelular. Estos cambios aumentan
la proliferación de la célula muscular lisa, reducen la
apoptosis de las células musculares lisas y alteran la
actividad endotelial, favoreciendo la producción de
sustancias vasoconstrictoras tales como la endotelina,
tromboxano A
2
, y otros
(31)
.
El ON es un vasodilatador importante en la circulación
pulmonar, lo cual está disminuido en la hipertensión
pulmonar
(31)
. La alteración en el transporte de potasio
(K
+
) y calcio (Ca2
+
) a través de sus respectivos canales
iónicos modula estos procesos al afectar el volumen
celular, el potencial de membrana, la concentración de
Ca
2+
citosólico, la transcripción de genes, la apoptosis
y la progresión del ciclo celular
(30)
. No está claro cómo
los canales de K+ y Ca
2
+
“perciben” los cambios en la
tensión del oxígeno o cómo su actividad y expresión se
“adaptan” de alguna manera a altitudes más elevadas
(30)
.
Asimismo, la evidencia acumulada sugiere un papel del
proceso de la inamación y el estrés oxidativo en la
hipertensión pulmonar hipóxica
(24)
.
Factor inducible por hipoxia (FIH)
El factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) está conformado
por dos subunidades: HIF-1α sensible al oxígeno y
el HIF-1β que es expresada constitutivamente; el
HIF-1 activa la transcripción de genes que codican
enzimas transportadoras y proteínas mitocondriales
que disminuyen la utilización de oxígeno al cambiar
el metabolismo oxidativo al metabolismo glicolítico;
también promueve la angiogénesis y la diferenciación
celular
(43)
. En condiciones de normoxia, el FIH-1 se
degrada mediante la vía de señalización de Von Hippel-
Lindau (VHL), la poliubiquinitizacion y la degradación
proteosomal; por otro lado, el FIH-1 en condiciones de
hipoxia se estabiliza, se dimeriza con la subfracción FIH-1β,
formando el complejo de respuesta al estímulo hipóxico,
a partir del cual se expresan los genes adaptativos contra
la hipoxia
(43,44)
(ver Figura 2).
Figura 2. Regulación de los niveles del factor α inducible por hipoxia según disponibilidad de oxígeno
(10,24,44,46)
Degradación proteosomal
Ubiquitina
FLIHα
FLIHα
FIHαFLIHα
FIHbFIHα
complejo
Historia aciltransferasa p300
Elementos de
respuesta a la hipoxia
en el ADN
FIHb = Factor b inducible por hipoxia
Transcripción de los
genes diana para
adaptarse a la hipoxia
FIHb
Normoxia Hipoxia
dimerización
Factor α inducible por hipoxia
(FIHα)
Proteína de Von
Hippel Lindau
Grupo hidroxilo
(OH)
Enzima prolil
hidroxilasa
Fe2+
O2
+

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Hipertensión pulmonar de altura
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Factores relacionados con HPA
Diversos factores, que serán descritos a continuación,
intervienen en el comienzo y la progresión de la HPA
(18,27)
:
A.- Edad
Por cada década de vida, la PAPs se incrementa en
aproximadamente 1,5 mmHg(45). Según Gou et al. (25), el
incremento de la edad fue asociado a riesgo independiente
de HPA (60 años vs 40 años; OR = 2,92; IC95 % = 1,28-6,66).
B.- Sexo
Las tasas más bajas de HPA se reportan en mujeres
premenopáusicas en comparación con los hombres
que viven en altitudes elevadas, lo que pudiera estar
en relación a las hormonas sexuales femeninas y a un
aumento asociado en la frecuencia respiratoria
(21,46)
.
C.- Genetico
Los estudios sostienen que los factores genéticos
juegan un rol importante
(36)
. Existen diversos patrones
genéticos que permiten adaptarse a la vida en las alturas
sin ningún problema de salud y el sistema del factor
inducible por hipoxia (FIH) es la mejor vía genética que
permite controlar la respuesta a la hipoxia celular
(24,43)
.
El análisis del genoma ha revelado que los factores 1 y
2 inducibles por la hipoxia (FIH-1 y FIH-2) desempeñan
un papel importante en la adaptación a la hipoxia (47).
En los tibetanos se han identicado los siguientes genes
de proteína 1 del dominio endotelial Per-Arnt-Sim (PAS)
(EPAS1 codicado al FIH-2α) y el homologo 1 del EGL-
nine (EGLN1, codicado al FIH-prolil hidroxilasa 2); estas
variantes estarían relacionados con la disminución de
la concentración de hemoglobina
(10,24,48)
, mientras que
en los andinos se ha reportado la variante EGLN1 pero
sin asociación signicativa sobre la concentración de
hemoglobina (26). La hematoxigenasa 2 (HDMX2) ha sido
recientemente identicada como un modicador del
metabolismo de la hemoglobina en los tibetanos (10,24).
La baja concentración de la hemoglobina y la reducción
de la viscosidad sanguínea pueden ser mecanismos que
permitan mantener normal el sistema cardiopulmonar
de los tibetanos
(10,24)
.
La hipoxia continua ocasiona una disminución
de la síntesis y disponibilidad del óxido nítrico (ON)
en el pulmón, sin embargo, en los tibetanos nativos
se ha reportado elevadas concentraciones de ON en
comparación a otras poblaciones a similar altitud; en
la guanilato ciclasa (GUCY1A3) la variante A680T-1α,
puede proteger contra el desarrollo de la HPA a través del
incremento del ON celular
(31,49)
. El grupo étnico sherpa
que vive en Nepal tiene el alelo G del polimorsmo
Glu 298Asp del gen óxido nítrico sintetasa
(24)
. El alelo
I está asociado con un nivel reducido de la actividad
de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), lo
cual tiene un efecto vasodilatador sobre la circulación
pulmonar debido a la disponibilidad reducida de la
angiotensina II
(31)
. En la población etíope existirían
diferentes genes involucrados en la siología vascular
como la quimiocina 17 (CXC17) y el factor activador
plaquetario acetil hidralasa 1b subunidad catalítica 3
(PAFAH1B3C)
(24)
. Estudios realizados en peruanos que
habitan en altura han encontrado que la variante EGLN1,
producto de la selección natural, mejora el aporte de
oxigeno durante el ejercicio en los andinos quechuas
(50)
.
Asimismo, en otro estudio realizado en residentes de
Cerro de Pasco, ciudad ubicada a 4380 m de altitud,
se reportan las variantes genéticas CAST y MCTP2, las
cuales podrían estar asociadas a hipertensión pulmonar
y obesidad en el MMC
(51)
.
D.- Altitud
La gran altitud es denida convencionalmente por encima
de 2500 m s. n. m. ó 8 250 pies; a partir de ese nivel, los
niveles de saturación de oxígeno en la sangre arterial
comienzan a caer en la mayoría de las personas
(52)
. La
hipoxia hipobárica ocurre cuando al ascender a la altura
existe menor presión barométrica
(13)
; a pesar de que la
concentración de oxigeno permanece igual (21%), existe
disminución de la presión parcial de oxigeno inspirado
(POi2) y de la saturación de hemoglobina arterial (Sat
O
2
)
(13)
. Se ha reportado que el ascenso a una altitud terrestre
entre los 3 800 y 4 600 m s. n. m. se asocia con una
elevación de la presión arterial pulmonar media de hasta
20-25 mmHg y la presión arterial pulmonar sistólica de
hasta 30-40 mmHg
(8)
.
E.- Obesidad
La obesidad ha sido asociada al incremento de la
resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión arterial,
enfermedades cardiovasculares y para algunos tipos
de cáncer; también se ha reportado su asociación con
enfermedades de altura (mal agudo de altura, hipertensión
pulmonar de altura y mal crónico de montaña), lo que
estaría en relación a las alteraciones metabólicas y al
deterioro de la ventilación por la obesidad, lo que a
su vez se agrava la hipoxia hipobárica, llevando a una
hipoxemia y originando el desarrollo de las enfermedades
de altura
(53)
. En pacientes obesos a una altitud de 2240 m
se ha sugerido que una combinación de obesidad y gran
altitud conduce al desarrollo de HPA
(54,55)
, reportándose
una prevalencia del 96,5% de HPA en pacientes con
obesidad mórbida (54,55). Los mecanismos involucrados
incluyen a la insuciencia respiratoria, la alteración
de las vías del óxido nítrico, el estado inamatorio, el

201
Hipertensión pulmonar de altura
Díaz-Lazo AV, et al
Rev Peru Cienc Salud. 2022; 4(1):
desequilibrio de especies reactivas de oxígeno y otros
cambios metabólicos
(11)
. Gou et al.
(26)
reportan que el
síndrome metabólico es un factor de riesgo asociado
a HPA (OR = 3,12; IC95
% = 1,11-1,81). Asimismo, la
hipoventilación alveolar y el índice de masa corporal
(IMC) son factores de riesgo independientes para la
gravedad de HPA
(56)
F.- Eritrocitosis excesiva
Es considerada eritrocitosis exagerada con niveles de
hemoglobina ≥ a 21 mg/dL en hombres y ≥ a 19 mg/dL
en mujeres
(8,16)
. El aumento de la masa de glóbulos rojos
durante la exposición a grandes altitudes aumenta la
viscosidad de la sangre
(8)
. La relación entre la resistencia
vascular pulmonar y la viscosidad sanguínea es lineal,
mientras que la relación entre el hematocrito y la
viscosidad sanguínea es curvilínea. Las estimaciones
de la resistencia vascular pulmonar para el diagnóstico
de enfermedad vascular pulmonar a grandes altitudes
pueden corregirse por el hematocrito, que es más fácil
de medir que la viscosidad
(20)
.
G.- Apnea del sueño
Un estudio previo, hace referencia a que la prevalencia
de la apnea del sueño es mayor en pacientes que habitan
en altura, comparativamente en relación a quienes viven
a nivel del mar (77 % vs. 54 %; p < 0,001) (57). La HPA en
los pobladores de altura se asocia con apnea del sueño
e hipoxemia, incluso cuando se ajusta por edad, sexo e
índice de masa corporal, lo que sugiere interacciones
siopatológicas entre la hemodinámica pulmonar y la
apnea del sueño
(18)
.
H.- Deciencia de hierro
Durante condiciones hipóxicas, el proceso de degradación
proteosomal de la FIH-α se inhibe por lo que aumenta
dicho factor. Las enzimas del dominio del prolil-hidroxilasa
(PHD) son los responsables de la degradación para lo
cual requiere de dioxígeno, oxoglutarato y el hierro
ferroso para catalizar
(42)
. Cuando existe deciencia de
hierro es probable que la degradación proteosomal del
FIH-alfa no se diera con efectividad. Según Smith et
al. (2009), la infusión de hierro produce una caída de
PASP en cuestión de horas a pesar de que los individuos
estén expuestos a hipoxia hipobárica durante varios
días
(58)
. Por otro lado, la deciencia de hierro inducida
por sangría repetida en pacientes con mal de montaña
crónica resulta en un aumento signicativo en la presión
sistólica arterial pulmonar
(58)
.
En la HPA al inicio de la enfermedad puede cursar
de forma asintomática; posteriormente, la presentación
clínica inicial es de tipo inespecíca, incluyéndose disnea
de esfuerzo, fatiga, dolor torácico, tos, décit cognitivo
y síncope
(15,19,31)
. Asimismo, dolor toráxico opresivo,
hemoptisis, sincope y, en estadios avanzados, es posible
apreciar los siguientes signos: incrementos del segundo
ruido cardiaco, soplo sistólico de insuciencia tricúspidea,
impulso ventricular derecho intenso, reujo hepatoyugular,
ingurgitación yugular, edema de miembros inferiores,
hepatoesplenomegalia y ascitis
(31)
.
Criterios de diagnostico
Según el consenso internacional, los criterios de
diagnóstico para la HPA incluyen una PAPm mayor a
30 mmHg o una PAPs mayor a 50 mmHg medida en
habitantes sanos de altura. Otros criterios adicionales
considerados son: hipertroa ventricular derecha, signos
de insuciencia cardíaca, hipoxemia moderada en ausencia
de enfermedad cardiopulmonar coexistente y eritrocitosis
excesiva (concentración de hemoglobina >19 g/dL en
mujeres y > 21 g/dL en hombres)
(16,18)
. La saturación de
oxigeno arterial (Sat O
2
) en sangre a determinada altitud
no está relacionado con la edad, el peso, el tabaquismo,
la frecuencia cardiaca o incluso con experiencias previas a
la altura
(59)
; el cálculo de la Sat O2 responde a la siguiente
fórmula: Sat O
2
= 103,3 – (altitud x 0,0047) + Z, siendo Z
= 0,7 en varones y 1,4 en mujeres
(59)
.
Exámenes de apoyo al diagnóstico
La radiografía de tórax puede ser normal o mostrar
cardiomegalia con signos de congestión pulmonar.
El electrocardiograma (ECG) puede mostrar signos de
hipertroa ventricular derecha con sobrecarga sistólica,
bloqueo completo de la rama derecha, presencia de
onda T prominentes en derivaciones inferiores
(32,47)
.
Las pruebas de función pulmonar son empleadas
para determinar la presencia de alguna enfermedad
pulmonar
(15)
. La ecocardiografía es la herramienta de
detección más útil para la HPA
(30)
. Una forma indirecta
de realizar la medición no invasiva de la PAPs es a través
del empleo de la ecocardiografía doppler, que consiste
en la determinación de la presión sistólica del ventrículo
derecho y se calcula mediante la ecuación de Bernoulli
modicada (PAPs = 4V
2
+ PAD), considerando V = gradiente
pico de insuciencia tricúspidea y PAD = la presión de
aurícula derecha. La PAD se puede calcular mediante el
diámetro de la vena cava inferior y su variación con la
inspiración. Chemla et al. han reportado que la PAPm, en
reposo puede predecirse a partir de la PAPs aplicando
la siguiente formula: PAPm = 0,61 × PAPs + 2 mmHg.
(45)
,
asimismo, se encontró una fuerte correlación entre la
PAPm y PAPs (r = 0,98) utilizando la ecocardiografía
doppler
(23)
. Kojonazarov et al.
(60)
evaluando a 60
(100
%) personas que viven entre 2600 y 3500 m s. n.

202
Hipertensión pulmonar de altura
Díaz-Lazo AV, et al
Rev Peru Cienc Salud. 2022; 4(1):
m., encontró hipertensión pulmonar (HP) en el 62%
de las personas mediante estudio ecocardiográco
a través de la medición del tiempo de aceleración
del ujo pulmonar; y mediante cateterismo cardiaco
derecho encontró en el 46,77 %; asimismo, el índice de
correlación entre la ecocardiografía y los estudios de
cateterismo fue de r
2
= 0,78. La gammagrafía de ventilación
y perfusión resulta útil para descartar enfermedades
tromboembolicas a través de la demostración de defectos
de perfusión
(15)
. La angiotomograa sirve para evaluar la
severidad y extensión del proceso tromboembolico
(15)
.
El cateterismo cardíaco derecho es el estándar de oro
para el diagnóstico de la HPA
(30)
; mide las presiones de la
arteria pulmonar sistólica, diastólica y media. La presión
capilar pulmonar, la resistencia vascular pulmonar y otras
variables hemodinámicas de estraticación de riesgo
que pueden determinar la severidad y pronóstico.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras
enfermedades que pueden asociarse a la HPA, tales
como el asma bronquial, enfermedad del tejido conectivo,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (VI), disfunción
sistólica del VI, enfermedad pulmonar intersticial, apnea
obstructiva del sueño, y brosis quística
(10,22,32)
.
Complicaciones
En la hipertensión pulmonar, la sobrecarga de presión
del ventrículo derecho conduce a una función diastólica
del VI anormal
(56)
. La HPA se asoció con una frecuencia
cardíaca nocturna más alta, hipoxemia e intervalo QTc
más prolongado en comparación con personas sanas
que habitan en altura y a nivel del mar, lo cual puede
representar un sustrato para un mayor riesgo de arritmias
cardíacas malignas
(61)
.
Tratamiento
Existen múltiples opciones
(30,31)
. El principal manejo
ideal satisfactorio en la mayoría de pacientes es la
migración a baja altitud
(15,30)
; existe también tratamiento
farmacológico con diferentes mecanismos de acción: los
inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenalo, tadalalo)
que promueven la vasodilatación y la disminución de
la presión arterial pulmonar
(31)
. Se ha reportado que
el sildenalo puede ser predominantemente ecaz
durante la hipoxia en condiciones de reposo y puede
mejorar la respuesta atenuada en la contractilidad del
ventrículo derecho observada con el ejercicio
(62)
. Otro
medicamento es la acetazolamida, que es un inhibidor
de la anhidrasa carbónica, un fármaco que se utiliza
con relativa frecuencia que tiene efecto diurético débil
e incrementa la saturación de oxigeno nocturno por
reducción de la hipoventilación, lo que ocasiona una
reducción de la policitemia secundaria y disminución de
la resistencia vascular pulmonar
(30,63)
. Otro fármaco que
se emplea es el bosentán, que actúa como bloqueador
de los receptores de la endotelina. También en algunas
situaciones especiales puede ser benecioso el empleo
de la oxigenación extracorpórea membrana venovenoso
y, por último, el transplante pulmonar cuando se presenta
hipertensión pulmonar irreversible
(64)
.
Pronóstico
Las investigaciones reportan que después de dos años
de descender a niveles bajos de altitud, la presión arterial
pulmonar media se puede normalizar; sin embargo,
la hipertensión pulmonar pudiera incrementarse si
retorna a la altura. En otras ocasiones puede progresar
a hipertensión pulmonar irreversible, donde la única
opción es el transplante pulmonar, reportándose un
promedio de sobrevida de 10,7 años después de haber
sido transplantado
(63)
.
Figura 3. La velocidad máxima de regurgitación tricuspidea y la gradiente transvalvular de aurícula y ventrículo derecho, que permite medir de
forma indirecta la PSAP (A) y crecimiento auricular y ventricular derecho (B)
A B

203
Hipertensión pulmonar de altura
Díaz-Lazo AV, et al
Rev Peru Cienc Salud. 2022; 4(1):
Conclusiones
La revisión ha permitido conocer los efectos de la
hipoxia hipobárica a que están expuestos un porcentaje
importante de la población peruana que habita en
lugares y ciudades de gran altitud, quienes están en
riesgo potencial de padecer de HPA, que se presenta
como consecuencia de una vasoconstricción pulmonar y
remodelamiento vascular ocasionado por hipoxia crónica
en habitantes de altura con predisposición genética y
la presencia de otros factores. Al inicio de la HPA no
existen síntomas, posteriormente suele presentar disnea
de esfuerzo y en casos de gravedad hay síntomas de falla
cardiaca derecha. De acuerdo a protocolos internacionales
ante la sospecha de HPA, la primera evaluación que
debe realizarse para evaluar la baja o alta probabilidad
de HPA es con ecocardiografía doppler color, siendo el
diagnóstico certero a través del cateterismo cardiaco
derecho. El tratamiento ideal es el cambio de residencia
a lugares más bajos.
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