Growth Hormone Deficiency in Adults - Indications and Dosage

Full text

Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2022;17(3-4)
Revista Portuguesa
de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
www.spedmjournal.com
133
Déce da Hormona do Crescimento no Adulto:
Indicações e Posologia
Sara Correia a,*, José Diogo Silva a, Patrícia Tavares a, Gustavo Rocha a, Maria João Oliveira a
a Serviço de Endocrinologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia e Espinho, Vila Nova de Gaia, Portugal
Artigo Revisão
INFORMAÇÃO SOBRE O ARTIGO RESUMO
A deciência da hormona do crescimento pode desenvolver-se durante a infância ou a idade adul-
ta, resultante de uma variedade de causas. Na infância tipicamente resulta num crescimento anor-
malmente lento e baixa estatura. Por sua vez, na idade adulta é caracterizada por alterações do
metabolismo, da composição corporal, da função física e psicossocial, diminuição da qualidade
de vida e um aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular. O tratamento com a reposição
da hormona do crescimento melhora a maioria destas alterações. Em Portugal, os doentes adultos
elegíveis para tratamento abrangem aqueles com uma deciência isolada em somatropina com início
na idade pediátrica e adultos com deciência grave de somatropina no contexto de uma insuciência
hiposária múltipla. O tratamento é fornecido gratuitamente pelo Sistema Nacional de Saúde. A
aprovação para a prescrição hospitalar passa obrigatoriamente pelo parecer da Comissão Nacional
para a Normalização da Hormona do Crescimento. Os riscos e benefícios da terapêutica devem ser
sempre discutidos com cada doente.
Historial do artigo:
Received/ Recebido: 2022-05-01
Accepted/Aceite: 2022-09-29
Publicado / Published: 2023-01-18
© Autor (es) (ou seu (s) empregador (es)) e
Revista SPEDM 2022. Reutilização permitida
de acordo com CC BY-NC. Nenhuma
reutilização comercial.
© Author(s) (or their employer(s)) and SPEDM
Journal 2022. Re-use permitted under CC BY-NC.
No commercial re-use.
Palavras-chave:
Hormona do Crescimento/administração e dosagem;
Hormona do Crescimento/deciência;
Perturbações do Crescimento/tratamento farmacológico.
https://doi.org/10.26497/ar220024
1646-3439/© 2022 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e
Metabolismo. Este é um artigo Open Access sob uma licença CC BY-NC (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).
* Autor Correspondente / Corresponding Author.
E-Mail: saracostacorreia@live.com.pt (Sara Correia)
Rua Conceição Fernandes, S/N, 4434-502, Vila Nova de Gaia, Portugal
ABSTRACT
Growth hormone deciency can develop during childhood or adulthood, resulting from a variety
of causes. In childhood it typically results in abnormally slow growth and short stature. In turn, in
adulthood it is characterized by changes in metabolism, body composition, physical and psychoso-
cial function, decreased quality of life and an increase in cardiovascular morbidity and mortality.
Treatment with growth hormone replacement improves most of these changes. In Portugal, adult
patients eligible for treatment include those with an isolated somatropin deciency with pediatric
onset and adults with severe somatropin deciency in the context of multiple pituitary insufciency.
Treatment is provided free of charge by the National Health System. Approval for hospital prescrip-
tions must be submitted by the National Commission for the Normalization of Growth Hormone.
The risks and benets of therapy should always be discussed with each patient.
Growth Hormone Deciency in Adults: Indications and Dosage
Keywords:
Growth Disorders/drug therapy;
Human Growth Hormone/administration & dosage;
Human Growth Hormone/deciency.

134 Correia S / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2022;17(3-4)
Introdução
Até 1985, a hormona do crescimento (HC) era escassa e so-
mente usada para o tratamento de crianças com problemas de cres-
cimento, sendo suspensa quando se atingia a estatura alvo preten-
dida.1 Nos adultos, a reposição da HC permaneceu um tema alvo
de controvérsia durante vários anos. O elevado custo da terapia, a
disponibilidade reduzida, a diculdade na realização de testes de
estimulação e as preocupações inerentes a possíveis efeitos adver-
sos a longo prazo foram alguns dos obstáculos que limitaram o seu
uso.2 Contudo, a evidência acumulada de benefícios na reversão
de várias alterações metabólicas, fez com que se pensasse na sua
reposição em determinados contextos.2 Atualmente, o déce da
HC no adulto é uma entidade clínica bem reconhecida com conse-
quências adversas à saúde, que inclui alterações do metabolismo,
da composição corporal, da função psicossocial e um aumento da
morbilidade e mortalidade cardiovascular.2-6 Em Portugal, desde
2017, a HC pode ser fornecida gratuitamente a adultos com déce
da HC isolado de início na idade pediátrica e em indivíduos com
déce da HC, no contexto de uma insuciência adenohiposária
múltipla, após o parecer favorável da Comissão Nacional para a
Normalização da Hormona do Crescimento (CNNHC).7 Esta co-
missão foi criada em 1992 e compete-lhe a denição e a individu-
alização das condições de administração da HC.8
Síntese da HC
A HC ou somatrona é uma proteína com 191 aminoácidos,
produzida pelas células somatotrócas na adeno-hipóse, sob in-
uência de estímulos com origem no hipotálamo, no intestino, no
fígado e nas gónadas.9-12 A secreção da HC é caracterizada por
pulsos episódicos ao longo do dia, intercalados com uma secre-
ção basal mínima.6,13 O principal pulso ocorre à noite, durante o
sono profundo.6,10 A nível do hipotálamo, são dois os peptídeos
principais que a regulam: a hormona hipotalâmica estimuladora
da HC (GHRH) ou somatorrelina e a hormona inibidora da li-
bertação da HC ou somatostatina.9,12 A síntese destas hormonas é
inuenciada por diversos neurotransmissores, tais como a seroto-
nina, a dopamina, a acetilcolina e a noradrenalina e por hormonas
periféricas, como a insulina e os glicocorticóides.11,12 A grelina,
oriunda do trato gastrointestinal e do núcleo ventromedial e arque-
ado do hipotálamo, vai atuar a nível do seu recetor hipotalâmico
e em sinergismo com a GHRH, induzir a secreção da HC.6,12,13 A
maioria da HC circula ligada a proteínas de transporte especí-
cas e apenas 20% circula na forma monomérica.12 Os efeitos da
HC podem resultar de uma ação direta, desencadeada pela sua
ligação ao respectivo receptor na membrana plasmática ou serem
mediados indirectamente pelo IGF-1.11,12,14,15 Tanto o IGF-1 como
a HC, exercem um mecanismo de feedback negativo a nível do
hipotálamo, regulando a sua síntese. Outros fatores como a idade,
o sexo, a puberdade, a alimentação, a atividade física, o estado
nutricional e o índice de massa corporal também inuenciam a
sua secreção.9-12 As mulheres apresentam níveis superiores de HC
comparativamente a indivíduos do sexo masculino da mesma ida-
de e estes são ainda afetados pela fase do ciclo menstrual, sendo
mais elevados na fase lútea.11,16 As concentrações da HC são mais
elevadas no período neonatal imediato, diminuem ao longo da in-
fância e aumentam novamente na puberdade, em consequência do
aumento da amplitude dos pulsos. Posteriormente, há um decrés-
cimo ao longo do processo de envelhecimento.12,14
Ação da HC
Os efeitos da HC são mediados essencialmente pelo IGF-1,
produzido a nível hepático e que atua nos tecidos periféricos como
cartilagem, músculo e osso, promovendo o crescimento linear
(ação anabólica) (Tabela 1).13 Os efeitos metabólicos ocorrem so-
bretudo pela ação direta da HC sobre o metabolismo dos hidratos
de carbono, dos lípidos e das proteínas.9,10,11,13,15
Descoberta da HC
O estudo da hipóse iniciou-se pela curiosidade inerente à
descrição de pessoas com gigantismo e características acromegá-
licas. Em 1912, Harvey Cushing concebe a existência da HC, des-
crevendo-a pela primeira vez no livro da sua autoria “A glândula
hiposária” e promovendo a partir daí, mais investigação nesta
área.6 A primeira metade do século XX é pautada por observa-
ções clínicas e estudos anatómicos e bioquímicos que permitiram
formar a base para o entendimento da estrutura da HC e o conhe-
cimento dos seus efeitos metabólicos.17 Em 1922 é descrita por
Evans e Long, o papel da glândula pituitária no crescimento, após
observação de um crescimento excessivo em ratinhos, aos quais
foi fornecido extracto de HC de origem bovina.19 Este período, foi
Tabela 1. Efeitos siológicos da HC e do IGF-1.
Ação da HC Ação do IGF-1
Composição corporal Diminuição da massa gorda, aumento da massa magra Evidência conituante- pode ter efeitos similares à HC
Desempenho físico Aumento da massa e força muscular, aumento do VO2
máximo e da frequência cardíaca máxima Aumento do VO2 máximo,
Efeito anabólico nos
músculos respiratórios
Aumento da massa ventricular esquerda com aumento
correspondente no débito cardíaco
Regulação dos tónus vascular. Níveis correlacionam-se
com hemoglobina, potenciando a entrega de oxigénio
Alterações cardiovasculares Aumento da massa ventricular esquerda com aumento
correspondente no débito cardíaco
Regulação dos tónus vascular. Níveis correlacionam-se
com hemoglobina, potenciando a entrega de oxigénio
Metabolismo da glicose Induz insulinorresistência, reduz a captação periférica da
glucose
Aumenta a sensibilidade à insulina a nível muscular e do
tecido adiposo
Gordura Lipólise com o aumento de ácidos gordos livres e glicerol ----
Proteínas Aumenta síntese proteica Aumenta síntese proteica
Osso Aumento do crescimento longitudinal do osso, aumento
da densidade mineral óssea Aumento do crescimento longitudinal do osso
HC: hormona do crescimento; IGF-1: fator de crescimento tipo insulina I; VO2: volume de oxigénio máximo.

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dedicado à puricação de preparações da HC de diferentes espé-
cies e à sua testagem em animais e humanos. Em 1932, Engelbach
inicia a reposição com HC de origem animal em crianças, contudo
sem sucesso, dada a especicidade da HC humana, que apenas foi
reconhecida anos mais tarde, em 1956, por Ernest Knobil. Nesse
ano, a HC humana é isolada no laboratório pela primeira vez por
Li e Papkoff na Califórnia e por Raben em Massachussetts.17 O
período seguinte (1958-1985), durante o qual a HC humana deri-
vada da hipóse foi usada, gerou um conhecimento mais aprofun-
dado sobre o seu papel siológico e permitiu o seu uso em crian-
ças.6,17 Contudo, dada a sua disponibilidade reduzida, o seu uso
era limitado e as crianças não podiam ser tratadas continuamente,
denindo-se um limite de altura de 152 cm.17,18 Em 1961, é fun-
dada nos Estados Unidos da América, a Agência Nacional da Hi-
póse, uma organização responsável por colectar as glândulas pi-
tuitárias a partir de cadáveres e pela sua distribuição, combatendo
assim o mercado negro que havia surgido. Outros países seguiram
este exemplo.18 Entre 1963 e 1985, 27 000 crianças foram tratadas
a nível mundial com HC humana, com excelentes resultados. Po-
rém em 1985, a Food and Drug Administration (FDA) foi noti-
cada de quatro casos de jovens adultos com doença de Creuzfeldt
Jacob, receptores de HC de origem humana na década de 1960.17
A conexão com a toma da HC na infância foi reconhecida e a sua
distribuição suspensa.17 A era seguinte caracterizou-se pela identi-
cação da estrutura bioquímica da HC e pelo surgimento da tecno-
logia recombinante que permitiu a simplicação da sua produção,
a distribuição em larga escala e eliminou os riscos inerentes ao
uso de derivados da hipóse humana.6,20 É também reconhecido o
benefício da HC recombinante em distúrbios que não o déce da
HC. O tratamento com HC para adultos foi aprovado pela FDA
em 1996.6,17 Em Portugal em 2010, foi aprovada a indicação para
adultos com déce da HC diagnosticada na infância e em 2017,
foi revisto o seu uso na população adulta.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas do déce da HC são variáveis e
dependem de vários fatores: a idade de início, a intensidade do
déce hormonal, o tempo decorrido desde o início da patologia, a
etiologia e a concomitância com outros déces hormonais.
No período neonatal o sintoma mais frequente é a hipoglice-
mia, que pode associar-se a convulsões. O recém-nascido pode
apresentar-se hipotérmico, com hiperbilirrubinemia conjugada e
prolongada e os meninos podem apresentar um micropénis.21
Na criança e adolescente pode manifestar-se por diminuição
na velocidade de crescimento, baixa estatura, implantação anóma-
la dos dentes e adiposidade troncular.13,14
No adulto caracteriza-se por sintomas e sinais inespecícos:
astenia, depressão, labilidade emocional, redução da massa ma-
gra, da força muscular, aumento da massa gorda, osteoporose, es-
teatose hepática, aumento do colesterol total, das lipoproteínas de
baixa densidade (LDL) e diminuição moderada das lipoproteínas
de alta densidade (HDL) (Tabela 2).3,19,22 A maior morbimortalida-
de cardiovascular relaciona-se, pelo menos em parte, à alta pre-
valência da síndrome metabólica.13 As alterações do metabolismo
dos hidratos de carbono são mais comuns em indivíduos obesos e
vericam-se nos indivíduos com índice de massa corporal (IMC)
normal de forma proporcional à adiposidade central. O excesso de
massa gorda parece ser a principal causa destas disfunções.22 Ape-
sar da heterogeneidade nos estudos, as alterações ósseas incluem
modicações na remodelação óssea e diminuição da densidade
mineral com aumento do risco de osteoporose e fratura.22,23 Os
doentes auto-percepcionam terem menos saúde e menos energia
do que os indivíduos saudáveis da mesma idade e aqueles com
início na infância e persistência na idade adulta têm manifestações
clínicas geralmente mais acentuadas.24,25
Etiologia
O déce da HC no adulto é frequentemente associado a le-
sões ocupantes de espaço na região hipotálamo-hiposária e/ou
relaciona-se com o tratamento desses tumores, na sequência de
cirurgia ou radioterapia.2,4,10,26 Outras causas encontram-se descri-
tas na Tabela 3. A secreção da HC é tipicamente a primeira a ser
afetada na maioria dos casos de hipopituitarismo.26,27 Quando a
deciência ocorre na infância devido a uma causa orgânica, esta
quase sempre persiste no adulto.28 Em contraste, a deciência
idiopática raramente persiste, não estando claro se o diagnóstico
foi erróneo ou se tratou de uma forma parcial ou transitória de
déce da HC.28,29 Podemos assim estabelecer três grupos de indi-
víduos adultos: aqueles com diagnóstico prévio de déce da HC
de início na infância, déce da HC adquirido e secundário a lesões
estruturais ou trauma e aqueles com déce idiopático.
Diagnóstico
Dada a inespecicade da sintomatologia no adulto, o diagnós-
tico pode ser um desao.10 A decisão de testar para o déce da
HC deve ser baseada num contexto clínico apropriado, com uma
elevada probabilidade pré teste e quando existe intenção de tra-
tamento.2,16,30 O diagnóstico requer assim a integração da história
clínica e de parâmetros laboratoriais e imagiológicos. O indivíduo
deve ser questionado sobre o seu crescimento (observando-se se
possível o boletim infantil de saúde) e sintomas sugestivos de ou-
tros déces hormonais.31 Antecedentes de exposição a radiação
craniana, déce da HC na infância, história de traumatismo cra-
niano ou infeção do sistema nervoso central, consanguinidade e/
ou um membro da família afetado devem também ser inquiridos.
Características dismórcas, particularmente defeitos da linha mé-
dia craniofacial, podem alertar para o atingimento da hipóse.14,21
Mas o exame físico pode não revelar nenhum achado signica-
tivo.16 A investigação laboratorial baseia-se na determinação do
Tabela 2. Manifestações clínicas da deciência da HC.
Deciência hormonal de HC Sinais e sintomas
Período neonatal Micropénis, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia conjugada e prolongada
Crianças Atraso na velocidade de crescimento, atraso na maturação óssea, baixa estatura, implantação anómala dos dentes, adiposidade
abdominal, hipotroa muscular.
Adultos
Fraqueza, depressão, osteoporose, labilidade emocional, redução na massa magra e na capacidade para o exercício, aumento
da massa gorda (com distribuição predominantemente troncular), esteatose hepática, aumento do colesterol LDL e aumento do
risco de doença cardiovascular
Adaptada de Vilar L. Endocrinologia Clínica. 7ª ed. São Paulo: Guanabara Koogan; 2020.13
HC: hormona do crescimento; LDL: lipoproteínas de baixa densidade.

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IGF-1 e nos testes de estimulação da HC.13,19 Os níveis basais de
HC são pouco úteis, dada a sua secreção pulsátil e semivida cur-
ta.9,32 Por sua vez, o IGF-1 varia relativamente pouco ao longo do
dia e a interpretação do seu nível deve ser adaptada ao género e à
idade.2,8 A presença de um IGF-1 baixo aumenta a probabilidade
de déce da HC, mas não conrma o diagnóstico, uma vez que
pode ser encontrado perante outras condições (desnutrição, doen-
ça hepática, hipotiroidismo, doença sistémica ou diabetes melli-
tus (DM) mal controlada).4,10,11,13 O IGF-1 tem também um baixo
valor diagnóstico particularmente em adultos acima de 40 anos,
dada a sobreposição dos níveis entre indivíduos saudáveis e com
déce da HC.2,14,22 Por outro lado, em até 30% dos casos de déce
da HC, o IGF-1 pode ser normal.4,13,32 Mas se a suspeita clínica
permanecer alta, os testes diagnósticos devem ser realizados. Pe-
rante um indivíduo bem nutrido e sem doença hepática, um IGF-1
baixo (< –2 desvio padrão) e pelo menos três deciências hormo-
nais pituitárias (não incluindo a HC), existe uma forte evidência
de déce da HC. Neste contexto, alguns autores, consideram a
realização de testes de estimulação opcionais, enquanto outros
defendem a realização de pelo menos um teste para conrmar o
diagnóstico.16 No caso de suspeita de déce isolado da HC ou hi-
popituitarismo parcial (uma suspeita de déce da HC mais um
déce hormonal hiposário adicional), os doentes devem ser sub-
metidos a dois testes provocativos para estabelecer o diagnóstico,
particularmente se o IGF-1 não for baixo.16,50 Estas provas devem
ser efetuadas numa unidade de Endocrinologia com experiência
na sua realização.4,10 Para indivíduos com diagnóstico de déce
da HC “de novo”, o passo seguinte consiste na realização de uma
RM da hipóse.29 A investigação genética não é realizada por ro-
tina, à excepção de um quadro clínico característico: uma falha no
crescimento precoce, história familiar positiva, altura mais do que
3 desvio padrão abaixo da média, valores de resposta aos testes de
estimulação da HC e níveis de IGF-1 muito baixos.14
Testes de estimulação
O diagnóstico do déce da HC exige a demonstração de um
aumento subnormal do pico sérico da HC em resposta a um ou
mais testes de estimulação. Atualmente, são vários os testes dispo-
níveis, enfatizando a complexidade envolvida na realização de um
diagnóstico preciso.16 Nenhum deles é ideal e a escolha deve ter
em consideração características individuais e a sua validade.10,16,33
O teste de tolerância à insulina (TTI) é considerado o teste de
eleição pelas principais directrizes internacionais.10,16 Caso contra-
-indicação, o teste com glucagon pode ser utilizado como alterna-
tiva.16,32 O teste combinado de GHRH e arginina, foi no passado
também realizado, contudo a descontinuação da produção do aná-
logo GHRH em 2008, levou à sua suspensão.30 O teste de cloni-
dina não é útil nos adultos, dado ser um secretagogo fraco.16 Os
testes de estimulação apresentam várias ressalvas: a variabilidade
inter-individual, os diferentes pontos de corte da HC dependendo
do teste usado, a relativa falta de dados normativos validados com
base na idade, no sexo, no IMC, na homeostase da glicose e para
as diversas etiologias do déce da HC.2,29 Falsos positivos podem
ser observados em indivíduos obesos e idosos.10 Com a idade, há
um declínio na produção da HC. No caso da obesidade, esta cor-
responde a um estado de déce da HC funcional, caracterizando-
-se por uma diminuição da secreção espontânea e estimulada da
HC, pelo que devem ser considerados pontos de corte especícos
de acordo com o IMC. A patogénese da redução da secreção da
HC na obesidade é desconhecida.16 Os níveis de IGF-1 não são
afetados, e acredita-se que essa discordância entre HC e IGF-1
seja o resultado do aumento da sensibilidade hepática à HC. Os
testes de estimulação devem ser assim evitados em indivíduos
obesos com baixa probabilidade pré-teste. A questão sobre qual o
teste de estimulação que deve ser usado num indivíduo obeso não
pode ser respondida de forma geral. O Endocrinologista deve ter
em consideração as ressalvas de cada teste e interpretar os resul-
tados, contextualizando com outros parâmetros, nomeadamente
com os valores IGF-1 ou a presença ou ausência de outras de-
ciências hormonais pituitárias. Caso deciência de uma ou mais
hormonas hiposárias, é necessário a sua reposição antes da reali-
zação de qualquer teste.16 Foi também descrita uma variabilidade
signicativa entre os doseamentos da HC obtidos com diferentes
imunoensaios.16,34 A HC circulante está presente em várias isofor-
mas, incluindo a variante mais comum de 22 kDa e outras molé-
culas menores, como a variante de 20 kDa.33 Um método analítico
especíco para a deteção da isoforma de 22 kDa é recomendado,
mas muitos ensaios ainda contêm anticorpos que detectam outras
formas circulantes.16 Outras moléculas semelhantes, como a HC
placentária e a prolactina podem reagir cruzadamente e afetar o
doseamento da HC. Neste sentido, todos os métodos analíticos
devem especicar a validação do seu ensaio, incluindo a especi-
cação das isoformas detectadas, as especicidades dos anticorpos
utilizados e a presença ou ausência de interferência proteica.16,33
Tabela 3. Causas de deciência da HC.
Congénita
• Defeitos dos fatores de transcrição (PIT-1, PROP-1, LHX3/4, HESX-1,
PITX-2), mutações nos genes da HC, do recetor do GHRH
• Mutações no receptor da HC
- Síndrome de Laron (Nanismo por insensibilidade à hormona do cresci-
mento)
• Defeitos estruturais: agenesia do corpo caloso, displasia septo-óptica,
hidrocefalia, quisto aracnóide, Síndrome da sela turca vazia
Adquirida
• Tumores da região hipotálamo-hipóse
- adenoma hiposário
- craniofaringeoma
- quisto da bolsa de Rathke
- glioma/astrocitoma
- germinoma
- cordoma
- meningioma
- metástase
• Doenças inltrativas/granulomatosas (sarcoidose, tuberculose, hemocro-
matose, histiocitose de células de Langerhans)
• Doenças inamatórias (hiposite)
• Induzida por fármacos (inibidores do checkpoint imunitário, interferon-α,
quimioterápicos)
• TCE
• Hemorragia subaracnoideia
• Acidente vascular cerebral
• Infeções do sistema nervoso central (meningite, encefalite)
• Síndrome de Sheehan
• Pós-cirurgia da região hipotálamo-hipóse
• Pós-radioterapia
• Apoplexia hiposária
• Idiopática
Adaptada de Yuen KC, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College
of Endocrinology Guidelines for management of growth hormone deciency in adults and patients
transitioning from pediatric to adult Care. Endocr Pract. 2019;25:1191-232.2
HC: hormona do crescimento; GHRH: hormona hipotalâmica estimuladora da secreção da hormona do
crescimento; TCE: traumatismo crânio-encefálico.
Correia S / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2022;17(3-4)

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Teste de tolerância à insulina
A fundamentação deste teste reside no facto da insulina, ao pro-
vocar hipoglicemia, desencadeia por estimulação α-adrenérgica, a
secreção de GHRH e HC, ACTH e cortisol. O procedimento exige
jejum de pelo menos 8 horas e consiste na administração endove-
nosa de insulina regular: indivíduos saudáveis: 0,10 U/kg; estados
de insulinorresistência, como na obesidade: 0,2 U/kg. Deve efetu-
ar-se colheita de sangue aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos e avaliar a
glicemia capilar, HC e cortisol séricos em todos os tempos.
Interpretação:
• Estímulo válido de secreção HC: glicemia <40 mg/dL.
• Déce de HC nos adultos: pico de resposta [HC] ≤5 µg/L.2,10
• Déce da HC grave: [HC] ≤3 µg/L
Limitações: Perante uma DM descompensada, a prova não é
interpretável. Pode ocorrer hipoglicemia tardia.10,30 Dada a hipogli-
cemia e o risco de convulsão, há necessidade de supervisão médi-
ca.16 Está contra-indicada se antecedentes de convulsão/epilepsia,
patologia cardíaca isquémica ou cerebrovascular, gravidez e nos
idosos.16 Na maioria dos estudos realizados com o TTI, nunca foi
proposto um ponto de corte da HC relacionado com o IMC.35 Nal-
guns estudos, foi demonstrado que um cut off de 3 µg/L permite
a distinção entre indivíduos saudáveis e com déce da HC, mes-
mo perante condições que resultem numa redução da sua secreção,
como a idade e a obesidade.16 Em 2020, o Departamento de Endo-
crinologia, Diabetes e Metabolismo de Turin publicou um estudo
com doentes com antecedentes de doença hipotálamo-hiposária
em que deniu o ponto de corte da HC no TTI de acordo com o
IMC: 3,5 μg/L em indivíduos com IMC < 25 kg/m2 (sensibilidade
82,1%, especicidade 85,7%), 1,3 μg/L em indivíduos com excesso
de peso (sensibilidade 74,1%, especicidade 85,7%) e 2,2 μg/L em
indivíduos obesos (sensibilidade 90,0%, especicidade 50,0%).35
Os autores ressalvam contudo que o ponto de corte identicado em
indivíduos com excesso de peso e obesos é caracterizado por uma
acuidade diagnóstica muito reduzida, pelo que consideram que o
TTI pode não representar a ferramenta diagnóstica de primeira es-
colha nestes indivíduos.35 Mais estudos são necessários nesta área.
Teste de estimulação com glucagon
O mecanismo pelo qual o glucagon estimula a secreção de
HC é mal compreendido.34 O procedimento deve ser realizado em
jejum de pelo menos 8 horas e consiste em colher sangue aos 0
minutos, seguida da administração intramuscular de 1-1,5 mg de
glucagon (≤90 kg: 1 mg; >90 kg: 1,5 mg). De seguida, devem
ser efetuadas colheitas aos 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 e 240
minutos e avaliação da glicemia capilar, cortisol e HC séricos em
todos os tempos.34
Considera-se déce de HC nos adultos2:
• [HC] <3 µg/L
1. IMC <25 kg/m2;
2. 25 kg/m2≤ IMC ≤30 kg/m2 se elevada suspeita clínica.
• [HC] <1 µg/L
1. 25 kg/m2≤ IMC ≤30 kg/m2 se baixa suspeita clínica;
2. IMC >30 kg/m2.
Este teste tem uma sensibilidade e especicidade de 100%
em indivíduos normo- ponderais, é mais seguro nos idosos e tem
uma menor variabilidade com o género e o ciclo menstrual.30 Li-
mitações: Necessidade de múltiplas colheitas. Pode desencadear
cefaleias, diaforese, cólicas abdominais, náuseas, vómitos,10,16
hipotensão grave, hipoglicemia e convulsões.30 A resposta da HC
ao glucagon pode ser mais atenuada pela idade e pela obesidade
em comparação com o TTI.16 Em pacientes com intolerância à
glicose, a precisão diagnóstica deste teste permanece incerta.2 A
hiperglicemia foi associada com uma menor resposta de pico da
HC, mas mais estudos prospectivos são necessários.34
Teste de estimulação com macimorelina
A macimorelina é um agonista sintético do receptor da greli-
na, capaz de estimular a secreção da HC.10,32,36 Está disponível na
forma de grânulos que são dissolvidos em água e tomados por via
oral. A dose recomendada é de 0,5 mg/kg. De seguida, são recolhi-
das quatro amostras de sangue aos 30, 45, 60 e 90 minutos.10,33
Um aumento subnormal na concentração sérica da HC (<2,8
μg/L) conrma o déce da HC.33 Este parece ser um teste promis-
sor e atraente pela simplicidade na sua realização, alta reproduti-
bilidade, segurança e melhor tolerabilidade.33,36,37 Limitações: Os
efeitos secundários incluem um sabor amargo/metálico, cefaleias,
náuseas, tonturas e diarreia.33 Deve evitar-se o uso concomitante
com indutores do CYP3A4 e fármacos que prolonguem o interva-
lo QT.10,33 Mais estudos com idosos, obesos, DM e doenças renais
ou hepáticas, são necessários para determinar a sua sensibilidade
e especicidade nestas populações.34,37 Uma saqueta de macimo-
relina de 60 mg custa aproximadamente 4150 euros.13,33 Ainda não
se encontra disponível em Portugal.
Quem deve ser avaliado
Segundo as recomendações do Consenso para o Diagnóstico e
Tratamento com Déce da HC no Adulto de 2007, os indivíduos
que devem ser testados incluem aqueles com evidência de doença
hipotálamo-hiposária e nos quais há intenção de tratar4,10:
1. Indivíduos com sinais e sintomas de doença hipotálamo-
-hiposária
2. Indivíduos que realizaram radioterapia craniana ou cirurgia
envolvendo a região hipotálamo-hiposária
3. Indivíduos com TCE ou hemorragia sub-aracnóide
4. Indivíduos com antecedentes de déce da HC na infância,
na fase de transição para a idade adulta
A directriz da Endocrine Society de 2011 para a avaliação e tra-
tamento do déce da HC no adulto recomenda que indivíduos com
déce da HC prévio na infância sejam submetidos a uma reavaliação
do eixo somatotróco na fase de transição, após suspensão da tera-
pêutica pelo menos um mês. Perante a combinação de uma doença
hiposária ou hipotalâmica ou com uma causa genética conhecida,
múltiplas (≥3) deciências hormonais hiposárias e uma concen-
tração subnormal do IGF-1 (< -2 Z score do desvio padrão), pode
estabelecer-se o diagnóstico de déce da HC, sem necessidade de
realizar os testes adicionais.5,9,19,29,38 Caso etiologia idiopática, são re-
comendados dois testes para corroborar o diagnóstico.10 A maioria
das crianças quando retestadas têm uma função somatotróca nor-
mal, sem a necessidade de manter a reposição.16 Para indicações pe-
diátricas não- déce da HC, incluindo a deciência do gene SHOX,
tamanho pequeno para idade gestacional em pacientes que não alcan-
çam os percentis normais de crescimento, insuciência renal crónica,
síndrome de Turner ou Noonan e baixa estatura idiopática, a HC é
geralmente interrompida quando o crescimento linear é atingido, com
excepção do síndrome de Pradder Willi (SPW), que pode apresentar
um déce de HC. No caso do SPW, os adolescentes que param o tra-
tamento pioram ao longo do tempo relativamente aos parâmetros de
composição corporal. Assim, se com o tratamento com somatrona
se notarem melhorias, ou pelo menos estabilização, o tratamento é
mantido na idade adulta para regular a composição corporal.39,40

138
Indicações e contra-indicações para o uso da HC
Segundo as indicações da CNNHC de 2020, a HC pode ser
fornecida a doentes com déce da HC grave e com repercussão na
qualidade de vida (QV).41
Com base na evidência disponível, a denição de deciência
grave deve ser estabelecida de acordo com os seguintes pressu-
postos:
1. Na presença de lesões estruturais irreversíveis hipotálamo-
-hiposárias acompanhadas de hipopituitarismo, com pelo
menos 3 déces estabelecidos das hormonas segregadas na
hipóse (da HC e outras duas hormonas) e níveis de IGF-1
inferiores aos valores de referência para a idade e género
(< -2DP).
2. Perante um quadro clínico compatível com déce da HC na
sequência de traumatismo crânio-encefálico ou hemorragia
sub-aracnoideia.
3. Existência de déce da HC diagnosticado na infância e per-
sistente na idade adulta.
A terapêutica está contraindicada se doença maligna ativa, re-
tinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa, hipertensão
intracraniana benigna, DM mal controlada, obesidade grau 3, ap-
neia do sono não tratada, psicose ativa, insuciência hepática ou
renal, gravidez e nos idosos (estas duas últimas não são consensu-
ais na literatura).4,13,41
Benefícios e riscos
Em vários estudos, a reposição da HC demonstrou efeitos be-
nécos a nível da composição corporal, da QV, da capacidade de
exercício, na integridade esquelética e na melhoria dos biomarca-
dores cardiovasculares.2,4,5,38 Polimorsmos a nível do recetor da
HC podem inuenciar a resposta individual ao tratamento.37 O seu
uso é considerado seguro.2,4 Dado o risco da HC induzir insulinor-
resistência, em doentes diabéticos pode ser necessário proceder
ao ajuste da terapêutica hipoglicemiante.38 A decisão de iniciar/
manter a terapêutica deve ser partilhada com o doente, equacio-
nando sempre os benefícios e riscos (Tabela 4).38 Em países como
a Alemanha, Brasil, Dinamarca e Holanda, a melhoria da QV foi
quanticada atráves da aplicação de um questionário – “Avalia-
ção da QV no déce da HC do Adulto” (QOL-AGHDA).42-44 Em
Portugal, não existe nenhum questionário validado na língua por-
tuguesa para avaliar a QV nestes pacientes. A adição destes ques-
tionários seria uma mais-valia na prática clínica.
Formulações da HC
Em Portugal, são comercializadas soluções injetáveis de HC
de administração diária (Tabela 5), não havendo diferenças entre
si. A toma deve ser à noite, de forma a simular a maior secre-
ção siológica da HC.4 Os custos podem alcançar os 6800 a 9
104 euros/ano para um doente com uma dose média de 0,5 mg/
dia.2,46 Apesar da elevada quantia, um estudo realizado na Suécia
em 2013 relata que esta é uma terapia economicamente rentável,
quando se considera a morbilidade e a mortalidade associadas ao
déce da HC.47 O facto da injeção ser diária pode tornar-se incon-
veniente a longo prazo.37,45 Nos últimos anos, alguns laboratórios
têm-se dedicado à síntese de formulações da HC de longa duração
que vão permitir reduzir a frequência da toma para semanal, quin-
zenal ou mensal e desta forma, melhorar a adesão terapêutica.45-49
Dose e titulação
Segundo as indicações da CNNHC, a dose inicial de HC
deve ser:
a) > 60 anos: 0,1- 0,2 mg/dia;
b) 30-60 anos: 0,2- 0,3 mg/dia;
c) < 30 anos: 0,4- 0,5 mg/dia;
d) Em doentes com DM ou anomalia da glicemia em jejum,
iniciar com 0,1-0,2 mg/dia.
A dose é titulada gradualmente, a cada 4-6 semanas, até à nor-
malização de IGF-1 sérico para a idade e sexo e posteriormente
a avaliação é semestral.20,38 Alguns estudos indicam que este deve
ser mantido entre o valor médio e o limite superior da norma-
lidade.4,5 Em média, indivíduos do sexo masculino necessitam
de 0,43 mg/dia e do sexo feminino de 0,53 mg/dia.13 A dose de
Tabela 4. Benefícios e riscos associados à terapêutica com HC.
Benefícios Riscos
Composição corporal Redução da massa gorda, aumento da massa magra,
aumento da força muscular
Aumento do IMC, perímetro abdominal e aumento do
índice cintura-anca
Metabolismo ósseo Aumento da DMO Efeito sobre incidência de fraturas não foi demonstrado
Qualidade de vida relacionada
com a saúde Melhor em questionários de qualidade de vida
Não há melhoria em todos os parâmetros relacionados
com a qualidade de vida.
Provável ausência de efeitos em doentes com qualidade
de vida normal.
Marcadores de risco
cardiovasculares
Aumento do colesterol HDL
Redução do colesterol total e LDL
Redução da pressão arterial diastólica
Redução da PCR
Redução da espessura da íntima-média carotídea
Redução da sensibilidade à insulina
Aumento da glicemia e insulinemia
Tendência a aumento da síndrome metabólica
Aumento da lipoproteína (a)
Eventos cardiovasculares Redução da incidência de enfartes agudos do miocárdio Tendência a um aumento dos AVC
Neoplasias
Não aumenta a taxa de recidiva ou progressão dos
tumores hipotálamo-hiposários.
Não aumenta o risco global de neoplasias.
Tendência a um aumento do risco de neoplasias em sobre-
viventes de cancro infantil tratados com HC na infância.
Mortalidade Tendência a diminuição da mortalidade global
e cardiovascular
Persistência de maior mortalidade em relação à população
geral em alguns estudos
Adaptada de: Díez JJ, et al. Benets and risks of growth hormone in adults with growth hormone deciency. Med Clín. 2014; 21;143:354-9.3
HC: hormona do crescimento; DMO: densidade mineral óssea; PCR: proteína C reativa; IMC: índice de massa corporal; AVC: acidente vascular cerebral..
Correia S / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2022;17(3-4)

139
Correia S / Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2022;17(3-4)
manutenção raramente excede 1 mg/dia.13 Não é recomendada a
determinação da dose baseada no peso corporal, dada a variabili-
dade inter-individual na absorção, na sensibilidade à HC e na falta
de evidências de que uma dose de reposição maior seja necessária
em indivíduos com um maior IMC.2,45 Os efeitos secundários do
uso de HC recombinante incluem: edemas periféricos, cefaleias,
artralgias, síndrome do túnel cárpico, mialgias e parestesias. São
geralmente auto-limitados, dose dependentes e podem reque-
rer redução da dose.3,13 As mulheres devem preferir preparações
transdérmicas ou transvaginais de estrogénio, pois a toma oral an-
tagoniza os efeitos da HC, sendo necessário o uso de doses mais
elevadas, o que aumenta o custo do tratamento.13
Monitorização
No caso de ajuste da dose da HC, a avaliação deve ser rea-
lizada não antes de 6 semanas após a alteração.4 Deve também
ser monitorizada a glicose em jejum, a hemoglobina glicada e o
perl lipídico periodicamente (a cada 6-12 meses) ou após alte-
ração da dose.5 As funções tiroideia e adrenal devem também ser
vigiadas.13,38 A HC causa redução da T4 livre, associada ou não
à elevação dos níveis de T3. Assim, 36% a 47% dos pacientes
previamente eutiroideus podem necessitar da reposição de levo-
tiroxina após a introdução da HC.13 No déce da HC observa-se
um aumento da atividade da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase
tipo 1 (HSD11B1), enzima que converte a inativa cortisona em
cortisol. Com a reposição da HC, cessa a hiperatividade da HS-
D11B1 e o hipocortisolismo pode tornar-se evidente.13 A avalia-
ção da composição corporal através de medidas antropométricas
deve ser realizada pelo menos anualmente. A densitometria óssea
deve ser realizada no início do estudo e a cada 2 anos.4 Em doentes
com história prévia de tumores da região hipotálamo-hipóse e
com doença residual, a ressonância magnética (RM) deve ser rea-
lizada 6 meses após o início da terapêutica. Na ausência de tumor
residual, a RM deve ser realizada 12 meses após.5
Conclusão
O diagnóstico de déce da HC na população adulta é um de-
sao. A decisão de testar deve ser baseada num contexto clínico
apropriado, com uma elevada probabilidade pré teste e quando
existe intenção de tratamento. O diagnóstico requer a integração
da história clínica e de parâmetros laboratoriais e imagiológicos.
Esta terapêutica está associada a um custo elevado para o sistema
de saúde, devendo ser equacionados os benefícios e riscos para o
indivíduo.
Contributorship Statement / Declaração de Contribuição:
SC: Pesquisa de literatura e escrita do texto.
JDS: Revisão crítica.
PT, GR e MJO: Revisão crítica e aprovação nal.
Todos os autores aprovaram a versão nal.
Responsabilidades Éticas
Conitos de Interesse: Os autores declaram não possuir conitos
de interesse.
Suporte Financeiro: O presente trabalho não foi suportado por
nenhum subsidio o bolsa ou bolsa.
Proveniência e Revisão por Pares: Não comissionado; revisão
externa por pares.
Ethical Disclosures
Conicts of Interest: The authors have no conicts of interest to
declare.
Financial Support: This work has not received any contribution
grant or scholarship.
Provenance and Peer Review: Not commissioned; externally
peer reviewed.
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Tabela 5. Formulações disponíveis em Portugal.
Titular Dosagens
disponíveis
Frequência da
administração
Via de
administração Apresentação Custos por caneta
Genotropin®Laboratórios Pzer, Lda. 5; 5,3; 12 mg/1 mL Diária Subcutânea Caneta pré cheia; cartucho 130,08€
Norditropin
Nordiex ®Novonorisk A/S 10; 15 mg/1,5 mL Diária Subcutânea Caneta pré cheia 250,60€; 369,69€
Saizen®
Saizen “Click Easy”®Merck, S.A.
5,83; 8 mg/mL
8 mg/1,37 mL
Diária Subcutânea; via
intramuscular Cartucho 138.71 €- 264.69 €
Humatrope®Lilly-Portugal, Produtos
Farmacêuticos, Lda.
12; 24 mg/3,15 mL
6 mg/3,17 mL Diária Subcutânea; via
Intramuscular Cartucho 369,69€
Omnitrope®Sandoz GmbH 5; 10 mg/1,5 mL Diária Subcutânea Caneta pré cheia 111,88€; 209,54€
Zomacton®Ferring Portuguesa Lda 4 mg/3,5 mL Diária Subcutânea Frasco 271,87 €
NutropinAq®Ipsen TLD 10 mg/2 mL Diária Subcutânea Cartucho 363,92€

140
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