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[Working Paper of Public Health 2022; 10:9543]
BACKGROUND
La terapia genica personalizzata con CAR-T (chimeric antigen
receptor T cells) rappresenta una terapia innovativa che agisce diret-
tamente sul sistema immunitario del paziente in modo da renderlo
capace di riconoscere e distruggere le cellule tumorali (immunote-
rapie); nello specifico, la strategia si basa sull’ingegnerizzazione
genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per riconoscere
e attaccare cellule dell’organismo anomale.1,2
Le cellule immunitarie (i linfociti T) vengono prelevate da un
campione di sangue del paziente (procedura aferetica), modificate
geneticamente in laboratorio (“ingegnerizzate”) per permettere l’e-
spressione del recettore CAR sulla loro superficie e reinfuse nel
paziente stesso per attivare la risposta del sistema immunitario con-
tro la malattia.3 Il CAR è una struttura chimerica, costituita da due
molecole diverse: la porzione extracellulare di tipo immunoglobuli-
nico, che riconosce l’antigene, cioè il bersaglio che si vuole aggre-
dire, e la porzione intracellulare costituita da domini co-stimolatori
Working Paper of Public Health 2022; volume 10:9543
Original Article
ABSTRACT
Background: L’ambito delle terapie con CAR-T è un campo ancora nuovo e la gestione delle tossicità è nella sua fase
iniziale; è necessaria, dunque, una ricerca mirata che affronti le questioni critiche relative agli outcomes dei pazienti.
Scopo dello studio è quello di monitorare l’incidenza di complicanze da tossicità dovuta a CAR-T durante il periodo
relativo al ricovero ospedaliero.
Metodi: Studio osservazionale, prospettico, monocentrico. Il campione sarà composto da tutti i pazienti di età ≥18 anni
candidati a trattamento con CAR-T da aprile 2022 ad aprile 2025. Al fine della raccolta dati verranno utilizzate le
seguenti scale di valutazione: Numeric Rating Scale for Pain, Scheda Eventi Avversi, Immune Effector Cell-associated
Encephalopathy Score, Grading WHO, EuroQol-5D-3L, Hospital Anxiety Scale, Scored Patient-Generated Subjective
Global Assessment, Contentment with Life Assessment Scale.
Conclusioni: L’immunoterapia e le CAR-T hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento di alcune neoplasie
maligne, ma possono essere associate a tossicità diverse e non completamente comprese che possono essere fatali se non
identificate precocemente e trattate in modo appropriato. La comprensione delle complicanze potrebbero migliorare gli
outcomes dei pazienti.
Background: CAR-T therapies are still a new field and toxicity management is in its early stages; targeted research addressing crit-
ical issues related to patient outcomes is therefore needed. The study aims to monitor the incidence of toxicity complications due to
CAR-T during the period related to hospitalization.
Methods: Observational, prospective, monocentric study. The sample will consist of all patients aged ≥18 years who are candidates
for treatment with CAR-T from April 2022 to April 2025. The following rating scales will be used for data collection: Numeric Rating
Scale for Pain, Adverse Events Sheet, Immune Effector Cell-associated Encephalopathy Score, Grading WHO, EuroQol-5D-3L,
Hospital Anxiety Scale, Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment, Contentment with Life Assessment Scale.
Conclusions: Immunotherapy and CAR-T have shown promise in treating some malignancies. Still, they may be associated with dif-
ferent and not fully understood toxicities that can be fatal if not identified early and treated appropriately. Understanding complica-
tions could improve patient outcomes.
Monitoraggio delle complicanze da tossicità nei pazienti sottoposti a CAR-T:
studio osservazionale, prospettico
Monitoring of toxicity complications in patients undergoing CAR-T:
observational, prospective study
Francesca Palmisano,1 Roberta Di Matteo,2 Chiara Cannici,1 Martina Milioto,1
Martina Riccomagno,1 Rosanna Gaino,1 Ignazio Favata,1 Paolo Rivela,1 Simona Arcidiacono,3
Lorella Gambarini,3 Tatiana Bolgeo,2 Antonio Maconi2
1S.C.D.U. Ematologia e Centro Trapianti, Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria;
2Department of Research, Training and Innovation, Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo,
Alessandria; 3SC Direzione Professioni Sanitarie, Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo,
Alessandria, Italy
Key words: CAR-T therapy; toxicity complications; quality of life.
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tipici dei linfociti T, che danno l’input al linfocita di attivarsi contro
quel bersaglio e di proliferare quando lo incontrano.4 Il legame del
CAR con il rispettivo antigene innesca meccanismi che portano alla
morte del target neoplastico per necrosi, attraverso il rilascio di enzi-
mi perforanti (perforine e granzimi).5 Le terapie con CAR-T attual-
mente autorizzate in Italia riguardano il trattamento delle seguenti
patologie: linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
(Determina AIFA n. 1264/2019), linfoma primitivo del mediastino a
grandi cellule B (primary mediastinal large B cell lymphoma,
PMBCL) refrattario o recidivante, dopo due o più linee di terapia
sistemica (Determina AIFA n. DG/1643/2019), leucemia linfoblasti-
ca acuta (LLA) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in
seconda o ulteriore recidiva in pazienti pediatrici e giovani adulti
fino a 25 anni di età (Determina AIFA n. 1264/2019). Si tratta di tera-
pie rivolte a pazienti in fase avanzata di malattia, per le quali le pre-
cedenti terapie standard non si sono dimostrate efficaci. La letteratu-
ra mostra che le CAR-T hanno permesso di ottenere la remissione
completa dalla malattia per circa l’80% dei casi di leucemia linfobla-
stica acuta e per il 40% dei pazienti con DLBCL.6
La produzione e la somministrazione di una terapia CAR-T è
complessa e per quanto riguarda l’operatività sul campo ha rimarca-
to come sia fondamentale la multidisciplinarietà: ematologi, infer-
mieri, biologi, farmacisti, neurologi, infettivologi, cardiologi, ane-
stesisti specializzati nel gestire le complicanze derivate da CAR-T.3
L’utilizzo di terapie con CAR-T è associato al rischio di eventi
avversi anche gravi, che possono addirittura richiedere il ricovero in
unità di terapia intensiva.3
Le tossicità legate al trattamento con CAR-T sono rappresentate
dalla “Sindrome da rilascio di citochine” (CRS), dalla “Sindrome da
neurotossicità associata alle cellule immunitarie” (ICANS), da even-
ti avversi post-infusione CAR-T quali citopenie, infezioni, ipogam-
maglobulinemia e la Sindrome da lisi tumorale (TLS),7 da conside-
rare nella pratica clinica.8,9 È importante sottolineare che i due effetti
tossici correlati al trattamento più frequenti e temuti della terapia con
cellule CAR-T sono la CRS la ICANS. La Sindrome da rilascio di
citochine è una risposta infiammatoria sistemica che può presentarsi
sotto varie forme partendo da una sindrome prodromica fino ad arri-
vare a manifestazioni più gravi, che possono mettere il paziente in
pericolo di vita.10 L’incidenza generale della CRS varia dal 30% al
100% e per la CRS di grado 3 o 4 dal 10% al 30% a seconda del tipo
di CAR-T impiegate e dalle caratteristiche della malattia.11 Il tratta-
mento per i casi severi consiste nell’infusione di tocilizumab3 e di
corticosteroidi in pazienti che non hanno risposto a terapia preceden-
ti.7,10 La sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunita-
rie effettrici è un disordine caratterizzato da un processo patologico
che coinvolge il sistema nervoso centrale in seguito a qualsiasi tera-
pia immunitaria che ha come risultato l’attivazione o l’impegno di
cellule T endogene o infuse e/o altre cellule effettrici del sistema
immunitari.3 La sua incidenza varia dal 12% al 55%.11,12
Gli esiti riportati dal paziente (PRO) rappresentano un metodo
per misurare lo stato di salute direttamente dal paziente senza l’in-
terpretazione del medico e hanno dimostrato essere uno strumento
affidabile per la valutazione delle tossicità correlate al trattamen-
to.13,14 I PRO possono essere utilizzati per valutare il grado dei sin-
tomi, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e lo stato
funzionale del paziente associato all’assistenza sanitaria o al tratta-
mento.15 Numerosi studi hanno utilizzato i PRO per valutare i sinto-
mi nei pazienti oncologici14,16,17 e la tendenza è quella di incorporare
anche i pazienti sottoposti a terapia con CAR-T in questa valutazio-
ne;18 ad oggi la letteratura mostra carenti evidenze relative all’utiliz-
zo di PRO in questa popolazione.
L’ambito delle terapie con CAR-T è un campo ancora nuovo e,
allo stesso tempo, la gestione delle tossicità è nella sua fase iniziale;
per fornire un’assistenza ottimale è necessaria una ricerca mirata che
affronti le questioni critiche relative agli outcomes dei pazienti.
La raccolta dei PRO in più momenti nelle prime fasi dopo infu-
sione di cellule CAR-T è importante per valutare l’impatto della
terapia sul percorso dei sintomi segnalati dai pazienti nelle fasi
acute, riconoscendo il suo potenziale nel migliorare l’assistenza
sanitaria attraverso un processo di patient engagement; tuttavia, ad
oggi rimane un’esigenza insoddisfatta.
Scopo dello studio è quello di monitorare l’incidenza da tossicità
nei pazienti sottoposti a trattamento con CAR-T e misurare i PROs
riferiti dai pazienti durante il periodo di ricovero.
OBIETTIVI
L’obiettivo primario dello studio è quello monitorare l’incidenza
di complicanze da tossicità dovuta a CAR-T durante il periodo rela-
tivo al ricovero ospedaliero.
Come obiettivi secondari si intende:
• Misurare i PRO riferiti dai pazienti
• Valutare il grado di tossicità nei pazienti che presentano com-
plicanze
• Correlare le complicanze riscontrate con le scale di valutazione
sotto riportate ed i PRO durante la degenza
• Valutare la durata media della degenza ospedaliera per CAR-T
MATERIALI E METODI
Si tratta di uno studio osservazionale, prospettico, monocentrico
finalizzato al miglioramento della pratica clinica quale parte inte-
grante dell’assistenza sanitaria non a fini industriali in accordo al
D.M. 17-12-2004 (sperimentazione no-profit).
La popolazione in studio sarà composta da pazienti di età ≥18
anni con malattia ematologica a qualsiasi stadio, candidati a tratta-
mento con CAR-T presso l’A.O. SS. Antonio e Biagio e Cesare
Arrigo di Alessandria, che abbiano sottoscritto il consenso informato
e il modulo per il trattamento dei dati personali. Saranno esclusi
pazienti che presentino analfabetismo, incapacità di comprensione
della lingua italiana, deterioramento cognitivo rilevante in atto (pun-
teggio Six Item Screener <4). L’acquisizione del consenso informato
dei pazienti avverrà in forma scritta su appositi moduli, previa esau-
stiva descrizione e condivisione del protocollo di studio.
Saranno raccolti dati demografici (età, sesso) e dati relativi alla
storia clinica: diagnosi, data della diagnosi, caratteristiche biologi-
che/stadiazione, terapie precedenti, refrattarietà a terapie precedenti,
terapia bridge, stato della malattia alla reinfusione CAR-T, comorbi-
dità, infezioni presenti/pregresse.
Inoltre verranno raccolti dati relativi al trattamento terapeutico
(tipologia CAR-T, data raccolta, numero di cellule raccolte, data di
infusione, numero di CAR-T infuse, tipo di chemioterapia linfode-
pletiva) e dati clinici (Esami ematici, esami colturali, durata del rico-
vero, eventi avversi e relativo trattamento, eventuale ricovero in
terapia intensiva, somministrazione di tocilizumab.
I dati dello studio verranno raccolti attraverso CRF elettroniche
attraverso la piattaforma informatizzata online “Electronic Data
Capture” (REDCap), attualmente in uso presso il Centro promotore
e adeguata alle specificità dello studio.
Al fine della raccolta dati verranno utilizzate le seguenti scale di
valutazione:
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– Scheda PRIMA (Piano Regionale Integrato Monitoraggio
Allertamento): In riferimento al protocollo n. 24113 /A1414B
del 21/11/18 Regione Piemonte - Direzione Sanità “Emergenza
Intraospedaliera: avvio a regime del PRIMA. Per il nostro studio
verrà compilata la scheda PRIMA al fine di valutare periodica-
mente: stato di coscienza, FR, PAOs, PAOd, SPo2, O2 terapia,
FC, TC, diuresi, perdite ematiche.
– Numeric Rating Scale for Pain (NRS). La NRS per il dolore è
una misura unidimensionale dell’intensità del dolore negli adul-
ti. La NRS è una versione numerica segmentata della scala ana-
logica visiva (VAS) in cui l’intervistato seleziona un numero
intero (da 0 a 10) che riflette meglio l’intensità del proprio dolo-
re. Il formato comune è una barra o linea orizzontale/verticale.
La scala numerica è composta da 11 punti: da zero che rappre-
senta l’estremo «nessun dolore» e 10 che rappresenta l’altro
estremo del dolore «peggior dolore immaginabile». Al paziente
viene chiesto di indicare il valore numerico sulla scala segmen-
tata che meglio descrive la propria intensità del dolore.19
– Scheda eventi avversi durante infusione MOd.Car-TN 08. La
gestione delle complicanze da infusione rare deve cercare di
garantire che il trattamento sia effettuato salvo rarissimi casi e
sempre dopo discussione con il responsabile del programma
CAR-T. In questa scheda verranno segnalati eventuali effetti
avversi a un’ora dall’infusione CAR-T: nessuna reazione, feb-
bre, brividi, rash cutaneo, orticaria, dispnea, broncospasmo, ipo-
tensione, nausea, angioedema, rinite, congiuntivite, tachicardia,
anafilassi; ed eventuale grado di insorgenza.
GRADO 1: terapia di supporto (decisa dal medico) e si continua
l’infusione alla stessa velocità
GRADO 2: terapia di supporto (decisa dal medico) e si rallenta
la velocità di infusione
GRADO 3: si interrompe l’infusione, trattamento sintomatico
(deciso dal medico) si riprende l’infusione a velocità ridotta sino alla
risoluzione dei sintomi
GRADO 4: si interrompe l’infusione, trattamento sintomatico
(deciso dal medico) si sospende l’infusione
– ICE SCORE, Gli strumenti di valutazione neurologica utilizzati
nella pratica clinica includono una versione modificata del
CARTOX-10 (CAR T-cell therapy–associated toxicity, chiamata
valutazione ICE immune effector cell-associated encephalo-
pathy, University of Texas MD Anderson Cancer Center, 2017).
Il grado di tossicità neurologica totale (gradi 1-4) è determinato
dal punteggio ICE in combinazione con le alterazioni dello stato
di coscienza, la presenza o meno di convulsioni, la presenza o
meno di alterazioni motorie e sintomi di pressione intracranica
elevata. Il grado ICANS è determinato dall’evento con grado
maggiore (ICE score, stato di coscienza, crisi epilettiche, altera-
zioni motorie, ipertensione endocranica/edema cerebrale) non
attribuibile ad altre cause. Un paziente con ICE 0 in presenza di
afasia, se risvegliabile è considerato un ICANS 3, se non risve-
gliabile un ICANS 4. L’ipertensione endocranica può essere
valutata tramite neuroimaging (ripetuto, specie se grado 3-4),
fundus oculi (papilledema), misurazione della pressione liquora-
le in posizione supina e sempre dopo neuroimaging.
L’emorragia cerebrale, con o senza edema associato, non è con-
siderata un aspetto di neurotossicità e non rientra nel grading
ICANS. Per monitorare sintomi più aspecifici (tremore, cefalea,
mioclonia, allucinazioni, afasia) non inclusi nell’ICANS va uti-
lizzato il grading CTCAE v 5.0. Essi, tuttavia, possono rappre-
sentare dei red flags per l’instaurarsi di un quadro di vera neuro-
tossicità e vanno monitorati sistematicamente. La ICE SCORE
per questo protocollo verrà somministrata ogni otto ore.
– Scala grading WHO. La mucosite rappresenta una complicanza
infiammatoria grave a carico delle mucose del cavo oro-farin-
geo, dell’esofago e del tubo gastro enterico. L’infiammazione
del cavo orale si manifesta inizialmente con eritema della muco-
sa e sensazione di bruciore e successivamente con comparsa di
ulcerazioni. Soggettivamente i pazienti lamentano dolore anche
molto severo, incapacità ad alimentarsi, bere, deglutire e anche
parlare. La World Health Organization (WHO) ha messo a punto
alla fine degli anni ’70 una scala di valutazione che ad oggi è
ancora la più utilizzata a livello mondiale per le sue caratteristi-
che di semplicità, validità nei molteplici contesti e riproducibi-
lità. È caratterizzata dall’attribuzione di uno score numerico che
va da 0 a 4 sulla base di elementi oggettivabili, come il rossore
e la presenza di ulcerazioni mucose, ed elementi funzionali
(capacità di assumere cibi solidi e liquidi).20
– L’EuroQol-5D (EQ-5D): uno strumento per la misura della qua-
lità della vita. Il questionario indaga 5 dimensioni della vita quo-
tidiana: capacità di movimento, cura della persona, attività abi-
tuali, dolore, fastidio o malessere, ansia/depressione. Inoltre, il
paziente dovrà indicare su una scala graduata da 0 a 100 il suo
grado di salute (0 = peggiore stato di salute immaginabile, 100
= miglior stato di salute immaginabile).21
– Scala HAD. La scala HAD (Hospital Anxiety Scale) ha come
doppio obiettivo quello di individuare la presenza di disturbi
ansiosi e depressivi e di valutarne la gravità. È costituita da 14
domande avendo come doppio obiettivo quello di valutare lo
stato ansioso (7 domande) e lo stato depressivo (7 domande).
Ogni domanda è valutata da 0 a 4 in funzione della gravità dei
sintomi avvertiti. Questa scala non ha come obiettivo quello di
individuare gli stati depressivi gravi. Si richiede al paziente di
rispondere alle domande sulla base dello stato emotivo avvertito
nel corso dell’ultima settimana.22
– PGSGA. Lo Scored Patient-Generated Subjective Global
Assessment (PG-SGA©) è una valutazione del paziente relativa
a peso, assunzione di alimenti, sintomi, stato funzionale, stato di
malattia, stress metabolico ed esame fisico nutrizionale. Il pun-
teggio PG-SGA comprende una prima parte di autovalutazione:
Storia del peso, assunzione di cibo, sintomi e attività e funzione.
La seconda parte è gestita dall’operatore sanitario che la sommi-
nistra ed indaga diagnosi, età, stress metabolico, ed esame fisico.
Il Global Assessment fornisce il grado di malnutrizione (A = ben
nutrito, B = moderatamente malnutrito o sospetta malnutrizione,
C = gravemente malnutrito), erogando un punteggio numerico
totale e le raccomandazioni del triage nutrizionale.23
– CLAS. Un questionario utilizzato per misurare il benessere
generale e i principali domini della qualità della vita (benessere
mentale, fisico, emotivo, sociale e spirituale) nei pazienti in tera-
pia oncologica.24
Le scale di valutazione incluse nello studio verranno così som-
ministrate:
• SCHEDA PRIMA: I parametri vitali verranno rilevati a 5 minuti
dall’infusione, ogni 15 minuti per la prima ora, ogni ora per le
successive 4 ore, ogni 4 ore sino a 24 ore dall’infusione, succes-
sivamente una volta ogni 8 ore e se le condizioni cliniche lo
richiedono.
• La scala NRS per questo studio verrà applicata 2 volte al giorno,
dal giorno del ricovero al giorno della dimissione. Verrà utiliz-
zata la scala NRS presente nella scheda PRIMA
• Scheda eventi avversi durante infusione MOd.Car-TN 08: com-
pilazione il giorno dell’infusione CAR-T
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• ICE SCORE: somministrazione ogni 8 ore dal giorno dell’infu-
sione CAR-T al giorno +14
• Scala grading WHO: la scala WHO verrà somministrata una
volta al giorno
• EuroQol-5D (EQ-5D): il questionario verrà somministrato al
giorno 0, +7, +14
• Scala HAD: verrà somministrata al giorno 0, giorno + 7 e giorno
+ 14
• Scala PG-SGA: verrà somministrata al giorno 0, giorno + 7 e
giorno + 14
• Scala CLAS: verrà somministrata al giorno 0, giorno + 7 e gior-
no + 14
ANALISI STATISTICA
Verranno utilizzate metodiche di analisi statistica descrittiva e
metodiche di correlazione semplice con i principali parametri clinici
disponibili.
Nello specifico, il tipo di strumenti previsti per la raccolta dati si
prestano a un’analisi di distribuzioni di frequenza. I dati verranno
raccolti e analizzati su REDCap. Successivamente, verranno genera-
te tabelle e grafici con percentuale e distribuzione delle risposte
cumulative. Per ogni voce verrà calcolata la frequenza assoluta e la
percentuale, utilizzando le sopracitate correlazioni.
I dati saranno analizzati utilizzando tecniche descrittive, tra cui
media, mediana, deviazione standard, intervallo, valore minimo e
massimo per variabili continue, frequenze assolute e relative per
variabili categoriali. La possibile associazione tra le variabili sarà
valutata utilizzando test statistici parametrici e non parametrici. Si
potrebbe necessitare del T di Student per l’analisi statistica per veri-
ficare, in presenza di valori ordinali provenienti da una distribuzione
continua, se il valore medio di una distribuzione si discosta signifi-
cativamente da un certo valore di riferimento.
Le distribuzioni di sopravvivenza saranno stimate utilizzando lo
stimatore Limite del prodotto di Kaplan-Meier. Le curve di inciden-
za cumulativa saranno stimate utilizzando il metodo non parametri-
co appropriato. Per tutte le statistiche, un valore di p<0,05 è stato
considerato statisticamente significativo.
Le analisi saranno condotte con l’ausilio del software SPSS
versione 25.
CONCLUSIONI
L’immunoterapia e le CAR-T hanno mostrato risultati promet-
tenti nel trattamento di alcune neoplasie maligne, ma possono essere
associate a tossicità diverse e non completamente comprese che pos-
sono essere fatali se non identificate precocemente e trattate in modo
appropriato. La comprensione delle complicanze potrebbero miglio-
rare gli outcomes dei pazienti; i risultati dello studio vogliono evi-
denziare l’importanza della prevenzione e dell’attento monitoraggio
da parte del personale infermieristico, al fine di riconoscere in
maniera tempestiva eventi avversi gravi.
Il monitoraggio degli esiti segnalati dal paziente (PRO) nella
gestione dei pazienti oncologici può, inoltre, migliorare la soddisfa-
zione del paziente e gli esiti del trattamento, inclusa la sopravviven-
za e la qualità della vita (QoL). L’uso dei PRO per i pazienti in tera-
pia con è ancora in fase sperimentale; secondo una recente revisione
sistematica (Kamal et al. 2021) solo tre studi hanno affrontato l’uso
dei PRO in questa popolazione di pazienti. Vi è un crescente interes-
se clinico e di ricerca nell’utilizzo dei PRO durante e dopo la terapia
con cellule CAR T, ma i dati pubblicati rimangono scarsi e sono
necessari studi clinici prospettici per migliorare l’uso e l’implemen-
tazione dei PRO nella gestione della terapia con cellule CAR T.
Un attento monitoraggio dei PRO durante la terapia e l’acquisi-
zione di dati sulla tossicità acuta, consentirebbero interventi precoci
per ridurre al minimo il carico dei sintomi e forse prevenire lo svi-
luppo o la progressione a gradi di tossicità più elevati.
I risultati attesi si riferiscono alla promozione di una scienza che
dia sempre più concretezza alla prospettiva del paziente, portando
le esperienze delle persone nella ricerca scientifica e nello sviluppo
dei sistemi sanitari attraverso il patient engagement.
I nostri risultati potrebbero fornire un supporto per comprendere
meglio il ruolo dei PRO nella terapia cellulare CAR T, ma anche per
identificare i migliori strumenti PRO utilizzabili in diverse popola-
zioni di pazienti e per incorporare i PRO nella terapia le linee guida
per la gestione della terapia cellulare CAR T.
Correspondence: Tatiana Bolgeo.
E-mail: tbolgeo@ospedale.al.it. Tel. 0131-206309.
Authors’ contributions: FP, RDM, TB and AM: Substantial contributions to
the conception, design of the work, acquisition, analysis and interpretation
of data for the work, drafting of the work and revising it critically for
important intellectual content, final approval of the version to be published,
agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that
questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are
appropriately investigated and resolved. CC, MM, MR, RG, IF, PR:
Substantial contributions to the design of the work, acquisition, analysis
and interpretation of data for the work, drafting of the work and revising it
critically for important intellectual content, final approval of the version to
be published, agreement to be accountable for all aspects of the work in
ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the
work are appropriately investigated and resolved. SA and LG:
Interpretation of data for the work, drafting of the work and revising it crit-
ically for important intellectual content, final approval of the version to be
published, agreement to be accountable for all aspects of the work in ensur-
ing that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work
are appropriately investigated and resolved.
Conflict of interest: The authors declare no potential conflict of interest.
Funding: None.
Availability of data and materials: All data generated or analyzed during
this study are included in this published article.
Received for publication: 9 June 2022.
Accepted for publication: 6 July 2022.
Publisher’s note: All claims expressed in this article are solely those of the
authors and do not necessarily represent those of their affiliated organiza-
tions, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product
that may be evaluated in this article or claim that may be made by its man-
ufacturer is not guaranteed or endorsed by the publisher.
©Copyright: the Author(s), 2022
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doi:10.4081/wpph.2022.9543
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