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Comité Editorial: González Andrade, M.; Hernández Alcántara, G.; Martínez González, J.J.;
Meraz Cruz, N.; Ramírez Silva, L.H. y Vilchis Landeros, M.M.
© ISSN-0188-137X
Memoria del XLIX Taller de Actualización Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM
Una introducción a la bioinformática: avances en la biología
y ciencias de la salud.
An introduction to bioinformatics: advances in biology and health sciences.
Portillo Bobadilla, Tobías1*; Pérez Hernández, Bertha2; Pérez Hernández, Valentín3 y
Hernández Guzmán, Mario4.
1. Red de Apoyo a la Investigación (RAI), Coordinación de la Investigación Científica, Universidad Nacional Autónoma de
México - Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
2. Red de Biodiversidad y Sistemática, Instituto de Ecología A.C.
3. Instituto Tecnológico de Tuxtla Gutierrez.
4. Laboratorio de Ecología del Suelo, Cinvestav, Instituto Politécnico Nacional.
*Correspondencia: RAI, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Edificio de Radio-Oncología, 2o piso
Vasco de Quiroga 15, Belisario Domínguez Sección XVI, Tlalpan, C.P. 14080, CDMX, México.
Tel. +52(55)54870900 ext. 6327, tobias@cic.unam.mx
Resumen
Se presenta una introducción sobre la
bioinformática, sus orígenes y campo de aplicación
mostrando las herramientas computacionales
necesarias para el análisis de secuencias. Se revisa
el estado del arte de los repositorios internacionales
de datos biológicos, así como de las tecnologías de
alto rendimiento, con su aplicación en la medicina y
ciencias de la salud. Por ejemplo, se aborda el
NCBI, PubMed, RefSeq, PDB, InterPro, entre otras
bases de datos, algunas aplicaciones en la
biomedicina y se presenta un protocolo para el
análisis de datos de secuenciación masiva
(microbiota usando el gen 16S rRNA); se detalla el
flujo de trabajo, software y requerimientos mínimos
de cómputo. Se menciona el alcance de la
bioinformática en la interpretación de los
resultados, formulación de hipótesis y en general su
relevancia para la investigación en la biología y
ciencias biomédicas.
Abstract
An introduction to bioinformatics, its origins and
field of application is presented, showing the
computational tools for the analysis of sequences.
The state of the art of international databases or
repositories of biological data and high-
performance technologies, with their application in
medicine and health sciences, is reviewed. For
example, the NCBI, PubMed, RefSeq, PDB,
InterPro, and others. Some applications in
biomedicine are addressed and a protocol for the
analysis of NGS sequencing data (microbiota using
the 16S rRNA gene) is presented, detailing the
workflow, software, and minimum computing
requirements. The scope of bioinformatics in the
interpretation of results, formulation of hypotheses
and in general its relevance for research in biology
and biomedical sciences is mentioned.
Palabras claves: bioinformática, secuenciación
masiva NGS, QIIME, bases de datos, biomedicina.
Keywords: bioinformatics, next generation
sequencing NGS, QIIME, databases, biomedicine.
Versión electrónica en http://bq.facmed.unam.mx/tab
MENSAJE BIOQUÍMICO
Mens. Bioquím. 46 (2022) 1-12
Portillo Bobadilla, et al. Mens. Bioquim. 46 (2022): 1-12
© 2022 Mensaje Bioquímico. Todos los derechos reservados. ISSN-0188-137X
Comité Editorial: González Andrade, M.; Hernández Alcántara, G.; Martínez González, J.J.;
Meraz Cruz, N.; Ramírez Silva, L.H. y Vilchis Landeros, M.M.
Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.
2
Introducción
Definición y orígenes de la bioinformática
La bioinformática es una disciplina científica que
desarrolla software, bases de datos, algoritmos y
métodos computacionales, que son incorporados en
sistemas, flujos de trabajo y diversas estrategias de
investigación con el objeto de estudiar y comprender
los sistemas biológicos (1). La bioinformática ha
tenido un impacto relevante en las ciencias
biológicas, en particular en la investigación
biomédica o medicina de precisión, mejorando el
diagnóstico o la práctica clínica (2, 3).
Los inicios de la bioinformática se dan a partir del
estudio de las proteínas y de los ácidos nucleicos (4,
5) (ver Tabla 1). Primero se secuenciaron las
proteínas y prácticamente dos décadas después el
ácido desoxirribonucleico o ADN. En 1949 Pehr
Edman introdujo el método para la secuenciación de
péptidos utilizando la degradación con proteasas y un
marcaje con isótopos radiactivos (6). Así, en 1953
Fred Sanger, Tuppy y Thomson lograron secuenciar
la proteína de la insulina, que consta de una cadena
de 20 y otra de 30 residuos de aminoácidos (7, 8).
Pero se deben recordar tres momentos: a) los
experimentos de Frederick Griffith sobre el principio
transformador, b) los de Avery, MacLeod y McCarty
en 1944 (9), c) el trabajo de Hershey y Chase en
1952 (10). En su conjunto estos trabajos nos
permitieron entender que es justo en el ADN, y no en
otras moléculas, en donde se almacena la herencia.
En 1953 Watson y Crick descifraron la estructura
química del ADN a partir de las imágenes de
cristalografía de rayos-X obtenidas por Rosalind
Franklin (11, 12), lo que permitió saber la forma en
que se almacena, replica y hereda la información
genética. Con ello se postuló el dogma central de la
biología molecular y se descubrió el código genético
universal (Crick 1957, 1958, 1961, 1970). A partir de
estas bases, de 1950 a 1970 se desarrolla tanto la
biología molecular como la bioinformática. Margaret
Dayhoff fue de las pioneras enfocando sus
conocimientos de computación a la biología,
bioquímica y medicina. Se sabe que se enfrentó a una
visión de género desfavorable para la mujer, pues se
les veía haciendo tareas secretariales o repetitivas
(13). Dayhoff hizo grandes aportes sobre el estudio
de las secuencias de proteínas, el cambio evolutivo a
nivel molecular y elaboró los primeros programas de
cómputo para analizar las secuencias. Los resultados
experimentales de diversos grupos de investigación
los integró en su Atlas of Protein Sequence and
Structure. También, creó las matrices de sustitución
(Dayhoff o PAM) utilizadas en los alineamientos de
secuencias, así como el código de una letra de los
aminoácidos en aras de simplificar el cómputo. El
atlas, resultó ser la primera base de datos de
secuencias, éste se almacenó en tarjetas perforadas
que se ingresaban a la computadora y permitiendo
ejecutar los programas que ella misma desarrolló (5,
14). Con el tiempo, el atlas pasó a cintas magnéticas
y luego a su versión on line en los inicios de internet
en 1978. Sin duda Dayhoff es considerada la madre
de la bioinformática.
Campo de acción del bioinformático
A veces la bioinformática no es totalmente
entendida (13, 15) y resulta complejo establecer una
línea propia de investigación, con objetivos, tiempos
y financiamiento adecuados. No pocas veces la
bioinformática es vista sólo como una herramienta,
servicio (16) u oficina de asesoramiento, lo que la
deja totalmente supeditada a las preguntas o
valoración de otros laboratorios o departamentos. Se
debe considerar el hecho de que la bioinformática es
una actividad de origen y naturaleza interdisciplinaria
(17). El bagaje de un bioinformático es heterogéneo,
con formación de biólogo, médico, informático,
actuario, químico, físico, matemático u otro. Por otro
lado, las estrategias y métodos empleados cambian al
ritmo de los mismos avances científicos y
tecnológicos. El bioinformático no tiene una técnica
estandarizada, método o pipeline ya establecido que
pueda aplicarse, sin una revisión crítica o
modificaciones para una correcta interpretación de
los resultados, pues el conjunto de datos y el contexto
de la investigación es distinto en cada caso (18). Por
otro lado, nace la ciencia de datos y queda por ver si
esta vertiente absorberá o fortalecerá a la
bioinformática, ampliando sus horizontes y
complejidades (ciencia de datos, big data, medicina
de precisión o bioinformática) (19, 20). En México se
han identificado fortalezas y oportunidades pero hay
retos importantes que hace falta resolver (21).
Habilidades y herramientas del bioinformático
Además de poseer conocimientos de biología,
biología molecular y de biomedicina, se han descrito
habilidades y recomendaciones para el
bioinformático (22–24). Entre las herramientas más
versátiles que posee está Linux, pues este sistema
operativo facilita automatizar tareas repetitivas,
explorar múltiples archivos, binarios o de texto
simple, con miles de millones de secuencias, usando
sólo la línea de comandos. Algunas distribuciones
Linux son RedHat, Debian, Ubuntu, Fedora o
Slackware.
Portillo Bobadilla, et al. Mens. Bioquim. 46 (2022): 1-12
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Tabla 1. Algunas aportaciones relevantes que dieron origen a la Bioinformática.
Año
Aportaciones en biología, genética y medicina
Autores
1928
Descubrimiento del principio transformador en los neumococos como
causante de enfermedades.
Frederick Griffith
1944
Se descubrió que el principio transformador (hereditario) que permite
conferir virulencia en los neumococos está compuesto de ADN y no de
ARN o de proteína.
Oswald T. Avery, Colin M.
MacLeod, and Maclyn
McCarty
1949
Un método para determinar la secuencia de los residuos de
aminoácidos en las proteínas (Degradación de Edman)
Edman Pehr
1952
El ADN y no la proteína es la molécula que almacena la información
hereditaria. Experimentos con fagos T2 y bacterias para discriminar
más allá de cualquier duda, usando marcaje radiactivo para el ADN
(fósforo P-32) y las proteínas (azufre S-35).
Alfred Hershey y Martha
Chase
1951 -
1953
Secuenciación de la primera proteína: la insulina. Primeras
predicciones de la estructura de las proteínas (hélices y hojas)
Fred Sanger; Pauling and
Corey
1953
Descubrimiento de la estructura del ADN
Watson y Crick
1958
La mioglobina es la primera estructura tridimensional de una proteína
determinada por cristalografía de rayos-X
Kendrew JC, Bodo G, Dintzis
HM, et al.
1955,
1961,
1965
Desciframiento del código genético.
Severo Ochoa, Marshall W.
Nirenberg, Har Gobind
Khorana
1963 -
1965
Comparación de secuencias de proteínas de la hemoglobina o
“paleogenética”. En 1965 se establece la hipótesis evolutiva del reloj
molecular. En 1962 se determinó el tiempo de divergencia de especies
basándose en la idea del reloj molecular y en el registro paleontológico
para su calibración.
Linus Pauling, Emile
Zuckerkandl
1965
Atlas de la Secuencia y Estructura de Proteínas
Dayhoff, M.O., Eck, Richard
V., Chang, Marie A. y
Sochard, Minnie R.
1967
Secuenciador de proteínas
Edman Pehr
1972
Aislamiento y amplificación de genes cortando con enzimas de
restricción e insertando ADN en bacterias transformadas.
Jackson, Symons and Berg
1977
Origen de los métodos de secuenciación de ADN. Primero basado en la
reacción de Maxam-Gilbert y posteriormente en polimerasas usando
dinucleótidos modificados.
Maxam AM, Gilbert W. A;
Sanger F, Nicklen S, Coulson
1987
Invención de la técnica de la PCR
Kary Mullis
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Tabla 1. Algunas aportaciones relevantes que dieron origen a la Bioinformática. Continuación.
Año
Aportaciones en computación y estadística
Referencia
1962
COMPROTEIN: un programa de cómputo para determinar la estructura
primaria de una proteína, evaluado con éxito en una computadora
IBM 7090
Dayhoff, Margaret O y Ledley
Robert S.
1970
Se desarrolló el primer algoritmo de programación dinámica
para la alineaciones pareada de secuencias de proteínas
Needleman SB y Wunsch CD
1974,
1975
Intel 8080 microprocesadores con circuitos integrados y el sistema
Altair 8800.
Roberts E, Yates W
1977
Surgimiento de las primeras computadoras personales como la
Commodore PET, Apple II y la Tandy TRS-80.
Commodore Business
Machines, Inc.; Wozniak, S.
1978
Primer modelo de sustitución de aminoácidos, publicado en el Atlas de
la Secuencia y Estructura de Proteínas, basado en 1572 mutaciones
aceptadas (PAM) con árboles filogenéticos de 71 familias de proteínas
con más del 85% de identidad.
Dayhoff, Schwartz and Orcutt
1979
El primer software dedicado a analizar la secuenciación de Sanger,
incluyendo un alfabeto para codificar los caracteres inciertos en las
secuencias.
Rodger Staden
1981
Método de máxima verosimilitud para inferir árboles filogenéticos a
partir de secuencias de ADN. Filogenias moleculares.
Joseph Felsenstein
1984
La primera colección de software paquete CGC con 33 comandos en
línea, dedicado al análisis de secuencias e implementado en la
computadora DEC VAX-11.
Devereux J, Haeberli P,
Smithies O.
1987
Primera aproximación al problema del alineamiento múltiple de
secuencias. Se crea el lenguaje de programación PERL.
Da-Fei Feng and Russell F.
Doolitle; Larry Wall
1988
CLUSTAL: paquete de cómputo para realizar alineamientos múltiples
en una computadora personal.
Higgins DG, Sharp PM
1996
Métodos bayesianos para inferir las filogenias moleculares.
Rannala B, Yang Z.
1996,
1999
SWISS-PROT y el TrEMBL que incluye las traducciones de las
secuencias codificantes o CDS provenientes del EMBL.
Hermjakob H, Fleischmann W,
Apweiler Rolf; Bairoch, A.
2000
EMBOSS: the European molecular biology open software suite.
Utilidades de software libre para el análisis.
Rice P, Longden I, Bleasby A.
2002
The Bioperl Toolkit: módulos en Perl para las ciencias de la vida, para
el acceso, procesamiento y análisis de secuencias.
Stajich JE, Block D, Boulez K, et
al.
2005
Secuenciación masiva, tecnología de pirosecuenciación 454.
Margulies M, Egholm M,
Altman WE, et al.
Otras características importantes de Linux son sus
sistemas de archivos, jerárquicos, con una raíz
inicial, el uso de permisos de usuario y de un entorno
o ambiente de trabajo llamado shell. Esta es la clásica
pantalla (blanca o negra) en la que se escriben los
comandos o instrucciones de texto. Bash, tcsh y zsh,
son ejemplos del shell y se puede programar en todos
ellos. Identificar el PATH de los programas, las rutas
de trabajo, modificar un código o script, hacer una
instalación e incluso compilar programas, son tareas
rutinarias del bioinformático en Linux. Otra
herramienta que se integra muy bien a las rutinas
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bioinformáticas es Github. Un administrador de
versiones que permite llevar el control de las
modificaciones que realizamos a nuestro código, así
como visualizar, documentar y publicar (online) el
trabajo que se realiza. También se utilizan otros
lenguajes de programación. AWK por ejemplo,
permite procesar textos manipulando columnas en
textos (tablas). Perl, Python y Java son lenguajes de
programación de alto nivel muy populares entre los
bioinformáticos, o bien C o C++. En cuanto a bases
de datos se dispone de MySQL o PostgreSQL, pero
también existen otros paradigmas noSQL como
MongoDB y Cassandra, entre otros.
Bioconductor, R y RStudio (una IDE para escribir
y ejecutar código en R) son ampliamente
recomendados. Los paquetes de R se encuentran en
repositorios públicos, son implementados y
distribuidos por la comunidad, lo que favorece la
implementación de otros paquetes. En R podemos
manipular y explorar datos, realizar pruebas
estadísticas y presentar resultados mediante gráficos
de calidad profesional. Además, se facilita la
automatización y reproducibilidad de los análisis.
Phyloseq, edgeR, DESeq, ShortRead,
metagenomeSeq son algunos paquetes en R para
análisis bioinformáticos.
El software Anaconda o miniConda y los
contenedores Docker, Kubernetes o Mesos permiten
crear ambientes de trabajo que facilitan la creación
de código y flujos de trabajo. Anaconda, por
ejemplo, está orientada a Python y R, es de
distribución libre y cuenta con herramientas de
bioinformática, ciencia de datos, inteligencia
artificial, big data, análisis predictivo, cómputo
científico, entre otras. Los contenedores como
Docker permiten incluir versiones específicas de
software (o el núcleo de otros sistemas operativos)
para ejecutar un flujo de trabajo. El usuario destino
no requiere instalar bibliotecas de código o un nuevo
sistema operativo o distribución Linux. De esta
forma, cuando un flujo de trabajo es complejo, se
evitan errores técnicos en la compilación o ejecución
de los programas que son difíciles de resolver para
alguien que no es informático. Así, se construye el
contenedor o dockerfile, se incluye la imagen del
ambiente de trabajo y se puede ejecutar en cualquier
otra computadora. Es como tener una mochila para ir
a acampar con todo lo necesario, sin tener que
improvisar o prepararla uno mismo.
Finalmente, también se dispone de servidores en
la nube para el análisis de datos, lo que simplifica la
infraestructura y los recursos requeridos en la
administración de servidores. Las mismas empresas
de secuenciación ofrecen servicios de análisis en sus
plataformas web. Otras grandes compañías como
Google (Cloud Life Sciences, antes Google
Genomics) y Amazon (AWS) también están
ofreciendo servicios genómicos o de big data.
Bases de datos biológicas y de información científica
Se dispone de grandes bases de datos sobre la
literatura científica e información biológica. Por
ejemplo, PubMed, la Biblioteca Pública del gobierno
de los Estados Unidos de Norteamérica, comprende
más de 33 millones de citas de literatura biomédica
provenientes de MEDLINE, revistas y libros en
línea. MEDLINE, el componente principal de
PubMed, es una base de datos bibliográfica de la
Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) dependiente
de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los
Estados Unidos de Norteamérica. En ella se tienen
más de 28 millones de referencias de publicaciones
que datan de 1966 a la fecha. Las áreas que abarca
son ciencias de la vida, biomedicina y salud,
incluyendo investigación básica, clínica, salud
pública, política en salud, actividades educativas, y
temas de biología, ciencias ambientales, biofísica y
química. Además, incluye más de 5200 revistas, a
través de criterios de selección definidos por un
comité de selección. Estos registros son indexados
con palabras de temas médicos (MeSH) y metadatos
sobre el fondeo, la genética o química. PubMed
Central (PMC) es un repositorio de texto completo de
las publicaciones científicas en ciencias biológicas y
biomedicina.
Por otro lado, se tienen las bases de datos
biológicas primarias y derivadas. Las primarias
resultan de la secuenciación de genes o genomas, de
la determinación de la estructura de las proteínas y de
experimentos de expresión. El GenBank del NCBI
aloja las secuencias de genes y comparte diariamente
la información obtenida por otras dos bases de datos
de ácidos nucleicos, el DNA Data Bank of Japan
(DDBJ) y el European Nucleotide Archive (ENA)
del EMBL-EBI. Estas tres bases de datos conforman
la Colaboración Internacional de Bases de Datos de
secuencias de nucleótidos (INSDC) con el objetivo
de facilitar su acceso y actualización a nivel global.
En su sitio web se describe la Feature Table o
definiciones que son reglas para la anotación de los
genes. Por ejemplo, las palabras utilizadas para
identificar un CDS o secuencia codificante, un origen
de la replicación rep_origin, un sitio de unión a
proteína protein_bind, o un RNA de transferencia
tRNA. Estas palabras o keys son la forma de anotar
el significado biológico que se esconde per se en las
secuencias de nucleótidos. La estructura 3D de las
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proteínas se encuentra en la base de datos (primaria)
Protein Data Bank (PDB). Esta información es
obtenida a partir de métodos experimentales por
resonancia magnética nuclear o cristalografía de
rayos X y contiene las coordenadas atómicas de estas
moléculas. Se puede afirmar que para todo enfoque o
estudio existe alguna base de datos (p. ej. algunas de
uso frecuente son GenBank, SNPs, WGS, PDB, RDP,
Silva, ArrayExpress).
Las bases de datos derivadas son las que utilizan
las bases de datos primarias, agregan valor con nueva
información y están elaboradas por terceros. Es a
través de software, algoritmos computacionales y del
trabajo de curadores que se construyen estas bases de
datos. Una base de datos es curada cuando existe un
equipo técnico y científico que la revisa
cuidadosamente. Por ejemplo, el RefSeq incluye
secuencias curadas que eliminan redundancia y son
utilizadas como referencia para otros estudios. Otro
ejemplo, son las bases de datos de familias y
dominios de proteínas (Conserved Domain o pfam).
Además, todas están relacionadas de alguna u otra
forma, comparten y cruzan información a través del
internet «en la nube». Otro ejemplo, el KEGG
(Enciclopedia de Genes y Genomas de la
Universidad de Kyoto en Japón) alberga las rutas
metabólicas de los genomas.
Para la clasificación en familias o dominios y el
análisis funcional de las proteínas es útil InterPro que
se vincula a otras bases de datos para ofrecer una
descripción más completa de las proteínas. En su
sitio web podemos realizar búsquedas mediante
secuencia, texto o palabras clave, o incluso a través
de la arquitectura de dominios. La búsqueda incluye
los resultados de otras bases de datos relacionadas
tales como CATCH, Pfam, HAMAP, Panther,
Prosite, que son bastante conocidas. Las bases de
datos en general disponen de páginas o sitios web
con herramientas para la consulta y el análisis. La
revista Nucleic Acid Research dedica anualmente en
enero un número especial con nuevas bases de datos
y la revisión o actualización de las publicadas en
números anteriores (25).
Tecnologías de alto rendimiento
Las tecnologías de secuenciación masiva o de
siguiente generación, por sus siglas en inglés: NGS
next generation sequencing, son un conjunto de
tecnologías de alto rendimiento que permiten obtener
secuencias de nucleótidos en poco tiempo y a gran
escala. Las principales son: Roche 454 o
pirosecuenciación, secuenciación Illumina (NextSeq,
HiSeq y MiSeq), SOLiD de Applied Biosystems, Ion
Torrent (Proton, S5, Chef, PGM), Helicos, BGISeq-
500 que se basa en la síntesis de sondas de anclaje, y
las más recientes PacBio (SMRT) y Oxford
Nanopore (MinION, GridION, PromethION). Para
llevar a cabo la secuenciación masiva usando las
tecnologías de Roche, Illumina, Ion Torrent y SOLID
se debe amplificar la molécula de interés, es decir, se
requiere de un paso que es la amplificación. Esto
significa que se hacen muchas copias del ADN, para
posteriormente realizar la reacción de secuenciación
por síntesis o ligación y así obtener lecturas
(secuencias) que son de tamaño pequeño, esto es 100,
150, 200, 300 o 400 nucleótidos en promedio. Las
tecnologías Oxford Nanopore o PacBio, por el
contrario, permiten obtener secuencias de mucho
mayor tamaño, del orden de unos miles o decenas de
miles de nucleótidos. Esto es relevante desde el
punto de vista de la bioinformática, por ejemplo para
lograr ensamblar genomas complejos, o resolver
regiones difíciles. Por otro lado, la secuenciación se
da en tiempo real conforme avanza la reacción de
secuenciación a partir de una sóla molécula. Así, en
un sólo experimento se puede obtener el genoma o
transcriptoma de una o muchas células
individualmente. De estos experimentos obtenemos
los datos crudos ‘raw data’ y se deben analizar a
través de un flujo de trabajo o pipeline. Es natural
que a partir de estos adelantos tecnológicos exista un
crecimiento exponencial de la información y un
aumento en la demanda por estrategias
bioinformáticas para acceder, analizar e interpretar
los datos y obtener información, modelar o hacer
predicciones.
Aplicaciones en biología y biomedicina
Las tecnologías de secuenciación han ayudado a
la evaluación del cáncer hereditario, permitiendo
realizar perfiles genéticos partiendo de cantidades
pequeñas de tejido tumoral, inclusive de células
individuales. También contribuyen a entender los
mecanismos de resistencia a los medicamentos lo que
conlleva a una mejora en el tratamiento. Otro gran
aporte de estas aplicaciones son los paneles de genes
que permiten analizar mutaciones específicas para un
tipo de cáncer en particular u otras enfermedades,
con un enfoque dirigido con aplicación en la clínica.
Estas tecnologías contribuyen a personalizar los
tratamientos basándose en la información genética y
biomarcadores farmacogenéticos. Se mejora el
diagnóstico de las enfermedades y se busca un
tratamiento integral y dirigido al paciente en lo que
se conoce como medicina de precisión. Otra de las
aplicaciones, es la vigilancia de patógenos y
detección de genes de resistencia a antibióticos. Esto
es a través de la identificación de la diversidad de
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bacterias en una muestra (secuenciación microbioma
o del gen del ARN ribosomal 16S) o mediante la
detección de genes de virulencia y de resistencia a
patógenos. Se hace también secuenciación de
genoma completo de nuevos organismos. Los
experimentos de transcriptoma o RNA-Seq permiten
explorar la regulación o expresión génica, y la
secuenciación ChIP-Seq, DNaseI-seq, BS-seq o
sRNA-Seq obtener información epigenómica (26).
Protocolos de análisis bioinformático: flujos de
trabajo
Un flujo de trabajo en bioinformática es una
secuencia de pasos para el análisis de los datos,
implica revisar y preparar los datos, correr software
especializado y proceder con las entradas y salidas de
los programas. Esto es así porque siempre se utiliza
más de un programa para el análisis. Generalmente,
los flujos de trabajo se encuentran bien
documentados, en manuales, Github o sitios web. Un
pipeline bioinformático hace también referencia a las
instrucciones que se ejecutan paso a paso como parte
del análisis primario, secundario o terciario. El
análisis primario empieza con la secuenciación y
termina con la evaluación de la calidad y limpieza de
las secuencias. Le sigue el análisis secundario que es
un pipeline específico para cada tipo de experimento
o aplicación. Por ejemplo, es diferente determinar las
variantes genéticas de interés médico en exomas de
pacientes a obtener el genoma completo de un
individuo. Y por último, el análisis terciario, es la
interpretación y evaluación de esos resultados,
realizado no solo por el bioinformático sino por todo
el grupo de investigadores y especialistas en el tema.
Podemos decir que cada tipo de estudio o análisis en
particular tiene su propio flujo de trabajo, por lo que
siempre se remite a las guías y/o referencias de uso
de los programas y al flujo de trabajo que definen los
investigadores. Para ello, se suelen utilizar conjuntos
de datos reducidos y guías de instrucciones que
copiamos y pegamos en nuestras propias consolas de
trabajo.
Ejemplo de flujo de trabajo
(https://github.com/MaryoHg/portillo_etal)
Materiales
Equipo: Una laptop o computadora de escritorio,
con mínimo 8 GB de memoria RAM (se
recomiendan 16GB o más, dependiendo de la
cantidad de datos). Software: Suite QIIME 1.9 (o
imagen VirtualBox), RStudio o Bioconductor.
Procedimiento para el análisis de la microbiota
Este procedimiento está enfocado en muestras
preparadas en bibliotecas con índices duales
(Illumina). En las cuales los índices o barcodes están
dentro de las secuencias en ambos extremos. Se
emplea el pipeline bioinformático QIIME 1.9
(Quantitative Insights Into Microbial Ecology) (27,
28). Se pueden usar los datos del BioProject del
NCBI con número de acceso PRJNA545497 (29).
1.- Verificar que el mapping file tenga el formato
requerido por QIIME 1.9. Este es un formato de
texto plano delimitado por tabulaciones que debe
incluir la descripción de cada muestra
(metadatos). Es obligatorio que el archivo
mapping_file.tsv contenga las siguientes
columnas con los nombres específicos:
#SampleID, BarcodeSequence,
LinkerPrimerSequence, Sample, Description
(obligatorio como última columna):
Se usa la instrucción validate_mapping_file.py
escribiendo en línea de comandos lo siguiente:
$ validate_mapping_file.py -m mapping_file.tsv -o
mapping_verificado/
Explicación: -m (abreviado) --mapping_fp
(completo) indica la ruta del archivo; -o --output_dir
indica el directorio en donde se guardan los archivos
generados. En el directorio mapping_verificado/ se
genera un archivo HTML que muestra los errores que
pudiera existir en el mapping file.
2.- Extraer los índices (barcodes). Los índices
están unidos a las secuencias y requieren ser
extraídos. En secuencias pareadas (paired end),
existe una secuencia forward y otra reverse. La
instrucción genera un archivo llamado
barcodes.fastq que contiene los índices de ambas
secuencias. Este archivo se usará en el paso 3.
$ extract_barcodes.py -f forward.fastq -r
reverse.fastq -c barcode_paired_end -l 8 -L 8 -o
barcodes/
Explicación: -f, --fastq1 indica la ruta del archivo
forward.fastq; -r, --fastq2 la ruta del reverse.fastq; -c,
--input_type el tipo de secuencia de entrada, por
ejemplo: barcode_paired_end; -l, --bc1_len la
longitud que tiene el índice en pares de bases del
#SampleID
BarcodeSeq
LinkerPrimerSeq
Sample
Description
Portillo Bobadilla, et al. Mens. Bioquim. 46 (2022): 1-12
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Comité Editorial: González Andrade, M.; Hernández Alcántara, G.; Martínez González, J.J.;
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Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.
8
archivo forward, por ejemplo: 8; -L, --bc2_len la
longitud del índice en pares de bases del archivo
reverse, por ejemplo: 8; -o, --output_dir es la ruta de
salida. Ejemplo: barcodes/
3.- Unir las secuencias forward y reverse en un
solo archivo fastq. Se generarán los archivos
fastqjoin.join.fastq y
fastqjoin.join_barcodes.fastq, que se usarán en el
paso siguiente.
$ join_paired_ends.py -f forward.fastq -r
reverse.fastq -b barcodes/barcodes.fastq -j 100 -p 10
-o join/
Explicación: -f --forward_reads_fp indica la ruta
del archivo forward.fastq; -r --reverse_reads_fp la
ruta del archivo reverse.fastq; -b, --index_reads_fp la
ruta del archivo barcodes.fastq generado en el paso
anterior; -j --min_overlap es el número de pares de
bases que se sobrelapan en la unión. Ejemplo: 100; -
p, --perc_max_diff es el porcentaje (%) de
diferencias permitidas en la región de sobrelape; -o, -
-output_dir es la salida para los archivos generados.
Ejemplo: join/
4.- Separar las secuencias por nombre de la
muestra que se especifica el mapping file
(#sampleID). El índice se elimina de las
secuencias y se lleva a cabo el filtrado por calidad
Phred. La instrucción genera un archivo llamado
seqs.fna que contiene las secuencias filtradas con
una calidad mínima de Q=25.
$ split_libraries_fastq.py -i join/fastqjoin.join.fastq -b
join/fastqjoin.join_barcodes.fastq -m
mapping_file.tsv --max_barcode_errors 2 --
barcode_type 16 -q 25 -o split/
Explicación: -i --sequence_read_fps es la ruta
del archivo fastqjoin.join.fastq; -b --
barcode_read_fps ruta del archivo
fastqjoin.join_barcodes.fastq; -m --mapping_fps ruta
del archivo mapping_file.tsv; --max_barcode_errors
número máximo de errores en los índices; --
barcode_type tipo de índice empleado, por ejemplo:
16; -q --phred_quality_threshold calidad mínima
Phred que tendrán las secuencias, por ejemplo 25; -o
--output_dir es la ruta de salida. Ejemplo: split/
5.- Descartar las secuencias quiméricas. Las
secuencias quiméricas son artefactos generados
principalmente en el proceso de amplificación por
PCR, siendo errores, es necesario eliminarlas.
Primero se identifican las quimeras obteniendo un
archivo chimeras.txt que contiene la lista de
muestras con quimeras:
$ identify_chimeric_seqs.py -i split/seqs.fna -r
gg_13_8_otus/rep_set/97_otus.fasta -m usearch61 -
-threads 4 -o quimeras/
Explicación: -i --input_fasta_fp ruta del archivo
seqs.fna; -r --reference_seqs_fp directorio de las
secuencias de referencia greengenes database_13.8,
se puede usar print_qiime_config.py -t para ubicar
97_otus.fasta; -m --chimera_detection_method
método para la identificación de quimeras, por
ejemplo: usearch61; --threads el número de hilos de
ejecución empleados para la identificación de las
quimeras, 4; -o, --output_fp es la ruta de salida.
Ejemplo: quimeras/. Posteriormente, las secuencias
identificadas se filtran del archivo seqs.fna:
$ filter_fasta.py -f split/seqs.fna -s
quimeras/chimeras.txt -n -o non_chim_seqs.fna
Explicación: -f --input_fasta_fp ruta del archivo
seqs.fna; -s --seq_id_fp ruta del archivo chimeras.txt
generado en el paso anterior; -n --negate indica que
todas las secuencias identificadas como quimeras se
eliminen del archivo seqs.fna; -o --output_fasta_fp
nombre del archivo de salida con las secuencias
filtradas. Ejemplo: non_chim_seqs.fna. Este archivo
contiene las secuencias sin quimeras.
6.- Agrupar las secuencias en unidades
taxonómicas operativas (OTU) y asignación
taxonómica. Los OTUs se forman en función del
porcentaje de similitud de las secuencias,
generalmente se emplea el 97% de similitud para
la agrupación de las secuencias. QIIME permite
agrupar las secuencias con tres enfoques: de
novo, referencia cerrada y referencia abierta (ver
más detalles en Navas-Molinas et al. 2013). En
este flujo de trabajo se emplea la referencia
abierta que permite el uso de una base de datos de
referencia y compara las secuencias con ella. El
comando pick_open_reference_otus.py realiza la
agrupación en OTUs, construye un árbol
filogenético y realiza la asignación taxonómica de
las secuencias. Es necesario crear un archivo de
texto con el nombre parametros.txt que contenga
la siguiente línea: “enable_rev_strand_match:
True”. Este parámetro permite la anotación
taxonómica de las secuencias en orientación
reversa.
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$pick_open_reference_otus.py -i non_chim_seqs.fna
-p parametros.txt -s 0.1 -m usearch61 -r
97_otus.fasta -a -O 2 -o otus -v
Explicación: -i --input_fps ruta del archivo
non_chim_seqs.fna creado en el paso anterior; -p --
parameter_fp ruta del archivo parametros.txt; -s --
percent_subsample porcentaje de falla de las
secuencias para incluir en la agrupación de novo, por
ejemplo: 0.1; -m --otu_picking_method método de
agrupamiento de OTUs, por ejemplo: usearch61; -r -
-reference_fp son las secuencias de referencia, por
defecto, gg_13_8_otus/rep_set/97_otus.fasta; -a --
parallel permite que el proceso se realice en paralelo;
-O --jobs_to_start es el número de trabajos a realizar
en paralelo, por ejemplo: 2; -o --output_dir directorio
de salida. Ejemplo: otus/; -v --verbose muestra en la
pantalla los pasos que se están realizando mientras se
ejecuta el comando.
Los resultados que se obtienen son dos archivos:
otu_table_mc2_w_tax_no_pynast_failures.biom
(tabla en formato BIOM que contiene las secuencias
agrupadas en OTUs y con su asignación taxonómica)
y rep_set.tre (árbol filogenético creado con las
secuencias representativas). El archivo BIOM se
puede emplear para realizar diversos análisis
(diversidad alfa y beta, análisis estadísticos, gráficos)
en R, Rstudio, Origin, etc.
7.- En QIIME 1.9 se pueden realizar diversos
gráficos y análisis para presentar los resultados.
Por ejemplo, usando core_diversity_analyses.py
se ejecutan otros scripts alpha_rarefaction.py,
beta_diversity_through_plots.py,
summarize_taxa _through_plots.py,
make_distance_boxplots.py,
compare_alpha_diversity.py y group
_significance .py. Se obtienen gráficos de barras
con las abundancias relativas de las secuencias,
análisis de componentes principales (PCoA),
gráficos de cajas y bigotes. Además, se realizan
los análisis de diversidad alfa Observed_species,
Chao1, Shannon, Simpson, entre otros. Esta
instrucción requiere que indiquemos la
profundidad media de nuestras secuencias para el
análisis de rarefacción (usado para los análisis de
diversidad alfa). Para conocer la profundidad a
partir de nuestra tabla BIOM escribimos: biom
summarize-table (https://biom-
format.org/documentation).
$ biom summarize-table -i out_table_mc2_w_tax
_no_pynast_failures.biom -o otu_table_summary.txt
Explicación: -i ruta del archivo BIOM creado en
el paso anterior; -o archivo de salida. Ejemplo:
otu_table_summary.txt.
El archivo otu_table_summary.txt contiene el
número de muestras, nombre de las muestras, media,
mediana y otros datos obtenidos de la tabla BIOM.
Se recomienda emplear el valor de la media de las
muestras para el análisis de diversidad. Para
especificar los diferentes métodos empleados para el
análisis de diversidad es opcional crear el archivo
parametros_core.txt con lo siguiente:
beta_diversity:metrics bray_curtis, euclidean,
unweighted_unifrac,weighted_unifrac
alpha_diversity:metrics observed_species,chao1
$core_diversity_analyses.py --recover_from_ failure i
otu_table_mc2_w_tax_no_pynast_ failures. biom -m
mapping_file.txt -t rep_set.tre -e 900 -p
parametros_core.txt -a -O 4 -v -o diversity/
Explicación: -i --input_biom_fp ruta del archivo
BIOM; -m --mapping_fp ruta del archivo
mapping_file.txt; -t --tree_fp ruta del árbol
filogenético rep_set.tre creado en el paso 6; -e --
sampling_depth profundidad de las muestras,
calculado con biom summarize-table; -p --
parameter_fp ruta del archivo parametros_core.txt; -
a --parallel indica que el proceso se realice en
paralelo; -O --jobs_to_start número de trabajos a
realizar en paralelo, por ejemplo: 4; -o --output_dir
directorio de salida de los archivos generados.
Ejemplo: diversity/. Se recomienda el uso de la
opción --recover_from_failure para recuperar el
avance del trabajo tras cierto fallo computacional o
de suministro de energía. Los resultados en formato
HTML incluyen gráficas y documentos de texto
(Figura 1).
Conclusiones
La bioinformática permite almacenar, procesar, y
analizar la información biológica, ordenarla y
generar nuevo conocimiento. Es una herramienta y
disciplina en la intersección entre áreas muy diversas,
como son la estadística, las ciencias de la
computación y la biología. La bioinformática es
interdisciplinaria por lo que se nutre de muchas otras
disciplinas relacionadas. La bioinformática tiene un
papel relevante en los avances de la biología y la
biomedicina, hace uso de protocolo de análisis y
flujos de trabajo empleando diversas herramientas
computacionales. Los resultados obtenidos con la
bioinformática se deben interpretar de forma crítica,
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el análisis no puede ser una caja negra en donde sólo
se ingresan datos y se obtienen resultados. El
bioinformático puede participar en todo el proceso de
la investigación, desde la recolección de la
información, planteamiento de los objetivos y
planeación del experimento, además del
procesamiento, análisis e interpretación.
Figura 1. Pipeline del análisis de la microbiota en QIIME 1.9. El tiempo estimado para realizar los análisis dependen del número de
secuencias y de la capacidad computacional. Para 3x106 secuencias pareadas y empleando una portátil de 4 hilos, 16 GB de RAM y 2.4
GHz de frecuencia, las estimaciones de tiempo son: 15 minutos para validación del mapping file, extracción de barcode, unión de las
secuencias forward y reverse, separación de las secuencias por nombre. Siendo los procesos que consumen mayor tiempo: identificación
y filtro de secuencias quiméricas (15-25 min), agrupación de las secuencias en unidades taxonómicas operacionales (40-80 min) y
análisis de alfa y beta diversidad (60-120 min). Opcionalmente se puede emplear comandos específicos (según se requiera) incluidos
dentro del script core_diversity_analyses.py para sólo calcular índices o hacer ciertos gráficos y reducir tiempos de cómputo:
alpha_diversity.py que calcula los índices tradicionales de diversidad alfa ó alpha_rarefaction.py que nos arroja los gráficos de
rarefacción. La OTU table se puede convertir a un archivo de texto tabular (tsv ó csv) y este puede ser empleado para realizar análisis y
gráficos en programas externos a QIIME 1.9. Siendo R y Rstudio los más populares para realizar diversos análisis (heatmap, barplots,
PCA, PCoA, diagramas de Sankey, perMANOVA, ANOVA).
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M. en C . TOBÍAS PORTILLO
BOBADILLA
ORCID: 0000-0002-3448-7959
Biólogo egresado de la Facultad de Ciencias de la
UNAM, realizó un diplomado en Desarrollo e
Implementación de Sistemas con Software Libre en Linux
en la Dirección General de Cómputo Académico
(DGSCA, UNAM). Es autor del software educativo
multimedia Interacciones macromoleculares ver. 1.0 y
1.6, que fue elaborado como tesis de licenciatura en el
Departamento de Programas Audiovisuales de la Facultad
de Química (DePA), Instituto de Investigaciones
Biomédicas, Facultad de Ciencias y Academia de San
Carlos de la UNAM en su versión 2.0. Obtuvo mención
Honorífica y Segundo Lugar en el Concurso
Latinoamericano a la Mejor Aplicación multimedia en
2001. En el Instituto de Ecología de la UNAM realizó
estudios de posgrado sobre la dinámica evolutiva de los
genomas de las enterobacterias. Posteriormente, fue
miembro del Consorcio Genoma Taenia solium. La
Maestría en Ciencias Biológicas la realizó en la Unidad
de Medicina Experimental de la Facultad de Medicina en
la UNAM, estudiando el desarrollo de la microbiota
intestinal en la comunidad de Xoxocotla, Morelos.
En docencia ha impartido pláticas de divulgación
sobre la estructura de las proteínas en la Universidad
Autónoma del Estado de Morelos UAEM, Facultad de
Ciencias, FES Iztacala de la UNAM y en Universum. Es
profesor de asignatura nivel B en la Facultad de Ciencias
de la UNAM.
Actualmente es Técnico Académico Asociado C de
Tiempo Completo, a cargo de los servicios de
bioinformática en la Unidad de Bioinformática,
Bioestadística y Biología Computacional de la Red de
Apoyo a la Investigación (RAI), Coordinación de la
Investigación Científica (CIC) UNAM e Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán (INCMNSZ). Proporciona asesorías
especializadas en bioinformática, genómica,
secuenciación masiva y es responsable de la
administración de servidores y del diseño del sitio web de
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Meraz Cruz, N.; Ramírez Silva, L.H. y Vilchis Landeros, M.M.
Publicado por el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina; UNAM.
12
la Red de Apoyo a la Investigación. Coautor en diversos artículos de investigación y de divulgación de la ciencia.
