ArticlePDF Available

Kankerbehandeling transformeert - moleculaire diagnostiek uit de houdgreep

Authors:

Abstract

Position paper over de inrichting van toekomstbestendige moleculaire diagnostiek op basis van de bevindingen van het PATH-project (2017-2021, gefinancierd door research program “Personalised Medicine” in het thema “Goed Gebruik Geneesmiddelen” van ZonMw, project number 846001001)
1
Kankerbehandeling transformeert
moleculaire diagnostiek uit de houdgreep
Position paper over de inrichting van toekomstbestendige moleculaire diagnostiek op
basis van de bevindingen van het PATH-project (2017-2021, gefinancierd door
research program Personalised Medicine in het thema “Goed Gebruik
Geneesmiddelen” van ZonMw, project number 846001001)
Katrien Grünberg1*, Lieneke Steeghs2,3, Marjolijn Ligtenberg1,4, Bastiaan Tops5, Anne Jansen6,7, Stefan
Willems7,8, Veerle Coupé9, Harry Groen10, Ed Schuuring8
1 Department of Pathology, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands
2 Department of Pathology, the Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital, The Netherlands
3 Department of Pathology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
4 Department of Human Genetics, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands
5 Princess Máxima Center for pediatric oncology, Utrecht, The Netherlands
6 Department of Pathology, Utrecht University Medical Center, Utrecht, The Netherlands
7 PALGA Foundation, Houten, The Netherlands
8 Department of Pathology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
9 Department of epidemiology and Biostatistics, Amsterdam UMC, Amsterdam, The Netherlands
10 Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
*Contactpersoon (email)
Publicatie: 22-5-2022
De implementatiekloof bestaat
Bij het ontwerpen van het PATH-project, zo’n 7 jaar geleden, was de probleemstelling dat
topkwaliteit innovatieve moleculaire diagnostiek en doelgerichte behandelopties in Nederland
weliswaar beschikbaar zijn, maar niet voor iedereen bereikbaar. Het PATH-project heeft dit
onderbouwd. De kwaliteit en toegankelijkheid van moleculaire diagnostiek is gemiddeld hoog, maar
er is beduidende variatie tussen de 21 uitvoerende laboratoria en tussen techniekenPATH1-3. Single
geneanalyse en sequentiële teststrategieën voor longkanker leveren minder doelgerichte
behandelopties opPATH3, kosten voor de gemiddelde patiënt meer tijd en zijn op populatieniveau
duurderPATH4. Next Generation Sequencing (NGS), de state of the arttechnologie, is daarentegen
niet doelmatig wanneer uitgevoerd op kleine schaal zoals gebruikelijk isPATH3,5. Kortom, de innovatie-
en implementatie-leercurve worden niet overal even snel doorlopen, waardoor er een ongelijke
toegang tot behandelopties is: de implementatiekloof bestaat.
Kankerbehandeling transformeert. De vraag naar en de kosten voor behandeling en diagnostiek
van kanker stijgen
1
. De eisen aan innovatie en expertise stijgen. De innovatiekracht van UMC’s staat
onder druk. Private partijen met diepe zakken doen hun intrede. “Penny wise” inkopen van zorg
voor de patiënt van nu is “pound foolish” voor de patiënt van de toekomst. Verbreding van de kloof
dreigt.
Dure geneesmiddelen waaronder doelgerichte behandeling en immunotherapie worden nu al
gekenschetst als het koekoeksjong van de gezondheidszorg: de uitgaven aan dure geneesmiddelen
maakte in de laatste jaren een steeds groter deel van het budget voor medisch-specialistische zorg
uit: zo’n 9,5 procent van het budget en 2,3 miljard euro per jaar
2
,
3
. Moleculaire diagnostiek zal naar
onze verwachting in de komende 5 jaar verdubbelen.
1
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01717-2
2
https://www.nza.nl/actueel/nieuws/2020/11/30/zorginstituut-en-nza-schetsen-in-advies-randvoorwaarden-passende-zorg (NB Dit
omvat naast oncologische behandeling m.n. ook reuma en andere chronische inflammatoire ziekten). .
3
https://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2020-0059.pdf
2
Hoeveel gezondheidszorg mag (gaan) kosten en hoe de kosten beheerst kunnen worden, is een
maatschappelijke en politieke discussie. Ongelijke toegankelijkheid tot goede diagnostiek kan niet
beschouwd of geaccepteerd worden als valide sturingsmechanisme op inzet van dure behandelingen
voor kanker.
Intussen lopen patiënten met kanker nu al betekenisvolle doelgerichte behandeling mis, zowel
reguliere behandeling als experimentele of off-label behandeling. Als alle betrokkenen het ergens
over eens zijn, dan is het dat dit een onwenselijke situatie is. Het kan beter. Wij menen dat
toekomstbestendige hoogwaardige, innovatieve en betaalbare moleculaire diagnostiek in Nederland
mogelijk is, ook voor het groeiend aantal patiënten en indicaties.
Zo simpel als de oplossing lijkt, zo ingewikkeld is het om uit de houdgreep te komen waar
zorgverleners, verzekeraars en overheid zich in bevinden. In deze position paper geven wij een
analyse, doen een aantal aanbevelingen en schetsen ons beeld van een toekomstbestendige
organisatie van moleculaire diagnostiek. De opbrengsten, uitkomsten en ervaringen van het PATH-
project (zie alle PATH Error! Reference source not found.) bieden er goede grondstof voor: meer a
ctuele en grondige data uit de dagelijkse praktijk waren in Nederland (in lijn met het beeld in de
V.S.
4
) nog niet eerder beschikbaar. We richten ons in dit artikel primair op de medische professional
maar de boodschap is ook voor andere belanghebbenden relevant.
Ruimte voor precision oncology
Targeted therapy heeft een paradigmaverschuiving teweeggebracht, die we hier aanduiden met
precision oncology: het doelgericht behandelen op basis van kennis van het type tumorgenetische
afwijking en de betrokken molecular pathways. Nu gaat het voornamelijk om tumor DNA-
afwijkingen, maar tumorstratificatie op basis van afwijkende profielen van transcriptie,
eiwitexpressie en (tumor-) afweer liggen in het verschiet. Precision oncology gaat verder dan
behandeling volgens richtlijnen en empirische ervaring. Het potentiële behandelvoordeel voor de
individuele patiënt is groot, ook in experimentele setting (trial, compassionate use of named
patient/early access program).
De Moleculaire Tumor Boards (MTB’s), met experts uit verschillende disciplines die betrokken zijn
bij moleculaire diagnostiek en oncologische behandeling, vertalen tumorgenetische afwijkingen naar
een passend behandeladvies6,7. De Drug Rediscovery Protocol (DRUP studie), een mondiaal
toonaangevend Nederlands initiatief, maakt off-label behandeling in onderzoekverband mogelijk en
evalueert systematisch de (in-)effectiviteit van deze behandelingen. Daarnaast zorgt het DRUG
access programma dat veelbelovende, maar niet in Nederland in het basispakket vergoede
medicatie in named patient- en compassionate use-programma’s toegankelijk gemaakt wordt.
Zorgverzekeraars en farma steunen dit programma. Zo is er gaandeweg een experimenteerruimte
gecreëerd die potentieel effectieve behandelingen voor meer kankerpatiënten toegankelijk maakt,
inzicht geeft om ineffectieve behandelingen te stoppen, en real world evidence genereert die
voeding geeft aan de nieuwe richtlijnen.
Voorwaardelijk voor precision oncology is moleculaire diagnostiek die hoogwaardig, volledig,
tijdig en robuust is: comprehensive genomic profiling (CGP)
5
. Voor veel tumortypes betekent dit het
gebruik van een breed NGS-panel of Whole Exome Sequencing (WES) aangevuld met gerichte RNA
sequencing, of Whole Genome Sequencing (WGS), tezamen met een interpretatie en vertaling naar
een behandeladvies op maat. Dit wordt gesteund door de patiëntenorganisatie “leven met kanker”
6
en is in lijn met de Tweede Kamer initiatiefnota van Sazias en de recent aangenomen motie de Haan
en Kuiken.
4
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9592
5
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01717-2
6
NFK: “Als een follow-up van het PATH project (en van andere projecten als TANGO en WIDE) moet discussie plaats vinden
over de inzet van moleculaire diagnostiek, meer specifiek over wanneer welke vorm van diagnostiek (meer of minder
uitgebreide gen-panels, WGS, ctDNA, etc.) ingezet moet worden”.
3
Precision oncology is zowel een betekenisvolle verworvenheid als een voortgaande ontwikkeling
die de belofte in zich heeft op langer overleven met een goede kwaliteit van leven voor mensen met
kanker. Deze hoop en verwachting kan alleen vervuld worden als we hoog inzetten op een passende,
adaptieve organisatie, waar hoogwaardige en doelmatige moleculaire diagnostiek integraal
onderdeel van uitmaakt, en die toegankelijk is ongeacht waar in Nederland de patiënt als eerste
gediagnosticeerd wordt.
De innovatieve diagnostiek in de houdgreep
Moleculaire diagnostiek houdt veel belanghebbenden bezig: de betrokken beroepsgroepen en hun
wetenschappelijke verenigingen en koepels (FMS, NFU, NVZ), patiëntenorganisaties,
zorgverzekeraars, VWS en Zorginstituut Nederland, de Nederlandse Zorg Autoriteit,
wetenschappers, farma en andere private partijen zoals o.a. Foundation Medicine en Hartwig
Medical Foundation. Hoewel er vele vergaderuren aan zijn besteed en de onderlinge relaties goed
zijn, is een oplossing voor toekomstbestendige inrichting van moleculaire diagnostiek niet binnen
bereik. We kunnen spreken van een (onbedoelde) houdgreep. De houdgreep wordt gevormd door
drie conflicterende belangen
7
:
1. Precision oncology, de bijbehorende diagnostiek en experimenteerruimte naast richtlijnzorg
wordt door experts en patiëntenorganisaties van grote meerwaarde geacht voor patiënten
voor wie geen goede andere behandelopties zijn. Het is state of the art zorg. Voor
beleidsmakers en verzekeraars past dit paradigma niet goed binnen de vigerende
systematiek van toelaatbaarheid en vergoeding. Het concept roept soms argwaan op dat
oneigenlijke bekostiging van wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt via de verzekerde zorg
en roept de reflex op om meer greep te krijgen op de kosten.
2. De snelheid van farmaceutische, medische en technologische ontwikkelingen loopt uit de
pas met de beleidscycli van de overheid (bekostiging, organisatie), zodanig dat beleid te ver
achter de medische actualiteit aanloopt. Dat effect wordt versterkt doordat beleid meer
wordt gebaseerd op historische analyses dan op verwachtingen voor de toekomst. Beleid
over (bekostiging van -) diagnostiek loopt bovendien achter op besluiten tot toelating van
nieuwe middelen. Deze zaken zorgen voor een onvoldoende adaptief systeem.
3. De gereguleerde marktwerking met productieprikkels op ziekenhuisniveau belemmert -vele
pogingen ten spijt- de samenwerking tussen ziekenhuizen en versnippert de innovatie-
inspanningen. Ook in de wetenschappelijke verenigingen staan kwaliteit en innovatie steeds
op gespannen voet met het directe beroeps- en bedrijfsbelang, wat een voortvarend en
ambitieus kwaliteitsbeleid en de beoordeling van stand van wetenschap en praktijk
bemoeilijkt. Het staat te bezien of de recent beschikbaar gekomen facultatieve
prestatiebekostiging hierin soelaas biedt. In de recente aankondiging van NZA om
moleculaire diagnostiek als add-on te financieren zien wij géén positieve prikkel tot
samenwerking.
Drie aanbevelingen voor inrichting en organisatie
Wij doen drie aanbevelingen voor toekomstbestendige organisatie van moleculaire diagnostiek die
tezamen tegemoetkomen aan de leidende principes van kwaliteit, innovatiekracht en doelmatigheid;
een drie-eenheid. De aanbevelingen vormen dan ook één, ondeelbaar geheel.
i. Voor de kwaliteit van diagnose en behandeladvies is het, gegeven de snelle ontwikkeling van het
wetenschappelijke, technologische, farmaceutische en klinische veld, rationeel om
multidisciplinaire expertise te concentreren in enkele centra. Dit geldt evenzeer voor advies over
zeldzame mutaties en behandeling in trial, compassionate use of early access programma’s,
kortom: de experimenteerruimte rondom precision oncology. Erkenning en bekostiging van de
MTB’s en van de infrastructuur voor systematische evaluatie en genereren van real world
7
Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D6441
4
evidence is nodig. Erkenning en regulering van de experimenteerruimte eveneens. Concentratie
van expertise moet gepaard gaan met laagdrempelige beschikbaarheid van deze expertise voor
alle oncologisch behandelaren en pathologen-afnemers in het oncologisch netwerk
8
.
ii. Innovatiekracht wordt bepaald door de beschikbaarheid van multidisciplinaire expertise
(pathologie, longziekten, medische oncologie, klinische genetica, apotheek, bioinformatische
expertise) en goede samenwerking tussen deze disciplines, de toegang tot hoogwaardige
technologie en knowhow, verbinding met en inzet voor de wetenschap, het onderwijs en het
opleiden, de trackrecord in zowel wetenschap als diagnostische innovatie en implementatie en
de inzet voor systematische evaluatie. De UMCs en categorale ziekenhuizen hebben zich
bewezen als voortrekkers op al deze vlakken.
iii. Doelmatigheid van NGS-gebaseerde bepalingen wordt in belangrijke mate bepaald door
schaalgrootte. Factoren die bijdragen aan efficiëntie op niveau van het laboratorium zijn
inkoopkracht, optimale benutting van sequencing apparatuur en faciliteiten, automatisering en
robotisering, de optimale verhouding en differentiatie in operators, analisten-vakspecialisten,
KMBP en bioinformatici. De huidige schaal van uitvoering van NGS-gebaseerde tests, verspreid
over 16 laboratoria, is niet doelmatig en dus onnodig duur. Concentratie kan daarbij de
doorlooptijd verkorten door frequentere runs. Ook dat is een onderdeel van kwaliteit. Daar
tegenover staan hogere kosten voor logistiek, transport van monsters en ICT-oplossingen voor
aanvragen en uitslagen. De aanstaande innovaties naar grote NGS-panels, WES en WGS en de
daarvoor benodigde investering in technologie, validatie, kwaliteitsborging, bioinformatische
analyse, opleiding en expertise maken het belang van schaalvergroting eens te meer urgent.
Nota bene: doelmatigheid van organisatie dient beschouwd te worden voor het geheel van
predictieve én diagnostische moleculaire diagnostiek, voor alle tumortypes, en voor het
groeiend overlapgebied tussen tumorgenetica en kiembaangenetica. Het gedeeld gebruik van
faciliteiten en integrale benadering van diagnostiek tussen pathologie en genetica (en vervolgens
ook hematologie, microbiologie, transplantatiegeneeskunde en apotheek) vormt een tweede,
beproefde route naar schaalvergroting met concentratie van expertise. Meerdere UMC’s hebben
hiervoor de trackrecord en de vergunning (Genetica-WBMV) en zijn hiervoor de voor de hand
liggende plaats.
Het plaatje van toekomstbestendige moleculaire diagnostiek
Uit de conclusies van PATH en onze aanbevelingen vloeit het volgende plaatje waarop de business
case uitgewerkt kan worden. Er zijn meerdere uitwerkingen denkbaar maar vergaande centralisatie
van testuitvoering en gezamenlijke verantwoordelijkheid voor kwaliteit, innovatiekracht en
doelmatigheid vormen de kern.
1. Concentratie van moleculaire diagnostiek in zon 4-8 expertisecentra met onderlinge
differentiatie en specialisatie voor zeldzame bepalingen. Deze expertisecentra hebben regie
over uitvoering en kwaliteit van moleculaire diagnostiek, innovatie, wetenschappelijk
onderzoek, onderwijs en opleiden. De expertisecentra hebben een Moleculaire Tumor Board
waarvan de toegankelijkheid van deze moleculaire expertise voor alle betrokken
zorgverleners in het oncologisch netwerk8 geborgd is.
2. Regelmatige, systematische evaluatie van toegankelijkheid, kwaliteit, doelmatigheid en
kosteneffectiviteit met gebruik van/voortbouwend op PATH-infrastructuur. Deze evaluaties
voeden kwaliteitsbeleid, genereren real world evidence voor het bepalen van de effectiviteit
van precision oncology en voeden de beleidscyclus via cieBOD, cieBAG, ZIN en VWS.
Uit de houdgreep: drie scenario’s
Zo voor de hand liggend als het plaatje voor toekomstbestendige moleculaire diagnostiek lijkt, zo
ingewikkeld is de onbedoelde houdgreep. Deze is te doorbreken langs 3 wegen:
8
Rapport oncologische netwerken in beeld. April 2022.
5
1. Krachtige marktverstoring in diagnostiek (o.a. door prijsstunten en “seeding” programma’s)
2. Selectief contracteren van moleculaire diagnostiek door zorgverzekeraars
9
.
3. Selectieve vergunningverlening door de Overheid onder Wet Bijzondere Medische
Verrichtingen (WBMV).
Elk van deze scenario’s zal neveneffecten en risico’s hebben en vergen zorgvuldige uitwerking en
overweging. We doen een voorzet:
Het eerste scenario, krachtige marktverstoring, de facto al gaande, kan ertoe leiden dat
moleculaire diagnostiek in handen komt van enkele (buitenlandse -) partijen met de diepe zakken.
Zon oligopolie in een nichemarkt zal op termijn de prijzen waarschijnlijk doen oplopen. Dit zal leiden
tot een onwenselijke verwijdering van professionals in de pathologie (pathologen, KMBP) en
oncologische behandelaars tot de technologie en de interpretatie, met verlies van grip op kwaliteit
en innovatie en afkalven van wetenschappelijk onderzoek. Ook is onzeker of en hoe systematische
evaluatie van de effectiviteit van de keten kan plaatsvinden. Het valt te betwijfelen of precision
oncology en bijbehorende experimenteerruimte ten volle benut kan worden. Deze optie vraagt
voorts om een heldere datastrategie van de ziekenhuizen om te voorkomen dat kostbare
diagnostische data onvoldoende gevaloriseerd worden en uiteindelijk opnieuw betaald worden in
een doorontwikkeld product. Het logische tegenwicht aan deze ontwikkeling zou zijn dat
ziekenhuizen in Nederland de handen ineenslaan en overgaan tot vergaande coöperatie, met steun
van de verzekeraars en overheid, aansluitend bij de ontwikkeling van oncologische netwerken7.
De tweede optie, het selectief contracteren door verzekeraars, brengt de verzekeraar in de rol
van oligopolist die én de eisen aan kwaliteit en doelmatigheid stelt én de zorg inkoopt. Het risico
bestaat dat de prijzen onder hoge druk gezet worden, met hoge eisen aan transparantie
(=administratielast) en ten koste van kwaliteit, experimenteerruimte en innovatiekracht. “Pound
foolish” voor de patiënt van de toekomst.
De derde optie, selectieve vergunningverlening volgens de handreiking van de Gezondheidsraad
(2021), analoog aan de situatie bij genetica, komt het meest tegemoet aan de bovengenoemde
leidende waardes, aanbevelingen en het voorgestelde plaatje, zij het met een intrinsiek risico op een
onvoldoende adaptief systeem. Het legt de verantwoordelijkheid en beoordelingskader voor de
eisen aan kwaliteit, innovatiekracht en doelmatigheid bij de overheid, en borgt de inhoudelijke
inbreng en verantwoordelijkheid van de professionals, patiëntenorganisaties en de belangen van
zorgverzekeraars. Deze benadering sluit aan bij het regeerakkoord 2022 om onderdelen van hoog-
specialistische en kapitaal-intensieve zorg te concentreren.
Juist nu er een transitie is ingezet naar comprehensive genomic profiling (breder testen) van
steeds meer patiënten, steeds meer verschillende indicaties en steeds meer predictieve markers is
het belangrijk ons te bezinnen op de toekomstbestendige, betaalbare organisatie. Op verzoek van
patiëntvertegenwoordigers en volksvertegenwoordigers heeft VWS de opdracht gegeven aan het
Zorginstituut om de toegankelijkheid van moleculaire diagnostiek in Nederland te optimaliseren.
Vele belanghebbenden, ook de betrokken beroepsgroepen, leveren een bijdrage aan dit traject en
bevindingen vanuit het PATH-project worden hierin nadrukkelijk meegewogen
10
,
11
. We hopen dat dit
traject leidt tot een optimale organisatie- en financieringsstructuur met voldoende ruimte voor
kwaliteit, innovatie en doelmatigheid, zodat de beloftevolle transformatie van behandeling van
kanker daadwerkelijk en optimaal ten goede komt aan kankerpatiënten in Nederland, nu en in de
toekomst.
9
Visiedocument CZ
10
Advies Zorginstituut 13-4-2021
11
ZIN eerste voortgangsrapportage Q1 2022
6
Disclosures (2017-2022)
Katrien Grünberg: patholoog, hoogleraar pathologie, volledige aanstelling Radboudumc, hoofd
afdeling Pathologie sinds 2015. Penvoerder ZONMW-PATH (2016-2021), Secretaris van bestuur
NVVP 2013-2015. Voorzitter van bestuur NVVP 2015-2018. Past-president- bestuurslid NVVP 2018-
2019. Lid van NVVP cieBOD sinds 2022. Lid adviesgroep ZIN moleculaire diagnostiek in de oncologie,
eerste tranche. Contract research for Sakura, Milestone, Philips, Illumina, BMS. Scientific advisor for
profit: Roche, BMS, Bayer, AstraZeneca, MedicalPHIT, Aiosyn. Scientific Advisory Board IKNL, DRUP
study. Verantwoordelijk voor alle publiek-private samenwerkingen van de afdeling. Alle inkomsten
gaan naar afdeling Pathologie Radboudumc Nijmegen.
Lieneke Steeghs: KMBP i.o. in het Antoni van Leeuwenhoek en LUMC (2021-heden).
Projectmedewerker/postdoc PATH-project in het Radboudumc (2017-2021).
Marjolijn Ligtenberg: KMBP, Laboratoriumspecialist Genetica, hoogleraar Molecular Tumor
Genetics, volledige aanstelling Radboudumc, hoofd laboratorium tumorgenetica.
Hoofdaanvrager ZONMW-PATH (2016-2021). Lid executive council ZonMW - Personalised
Medicin - COIN (2018-2022). Werkpakket leider KWF-infrastructuurproject COMPRAYA
sinds 2018. Lid adviescommissie ZIN over Moleculaire Pathologie namens VKGL (2019-
2023). Lid van cieBOD namens de VKGL sinds 2022. Lid van het bestuur van de sectie klinisch
moleculaire en experimentele pathologie (KMEP) van de NVVP sinds 2020. Lid van de
wetenschappelijke adviesraad van het Cancer UK Catalyst Program CanGene-CanVar sinds
2019. Voorzitter van de projectgroep tumor- en erfelijkheidsdiagnostiek van de NVVP, VKGN
en VKGL sinds 2019. Lid van het plenair bestuur van de VKGL sinds 2016. (co-)PI op
researchprojecten goedgekeurd sinds 2019: AstraZeneca/Roche/ Novartis; Stichting Sacha
Swarttouw-Hijmans; KWF (2x). Participatie advisory boards/betaalde lezingen sinds 2019:
AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Illumina, Janssen
Pharmaceuticals, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche. Alle inkomsten gaan naar
Radboudumc Nijmegen.
Bastiaan Tops: KMBP, volledige aanstelling Princes Maxima Centrum sinds 2017. Lid executive
council ZONMW-PATH (2017-2021). Lid van NVVP cieBOD. Bestuurslid NVVP sectie KMEP. Advisory
board Illumina (IVDR).
Anne Jansen: KMBP, volledige aanstelling Universitair Medisch Centrum Utrecht sinds 2018. KMBP
in opleiding 2018-2020. Bestuurslid stichting PALGA sinds 2020. Lid Expertisegroep Moleculaire
Pathologie van de NVVP. Lid executive council ZONMW-PATH (2020-2021). Lid Molecular Expert
Board (MEB) bij de Drug Rediscovery Protocol (DRUP) studie sinds 2019.
Stefan Willems: Patholoog, hoogleraar pathologie, afdelingshoofd Pathologie en Medische Biologie
UMCG, volledige aanstelling UMCG; voorzitter bestuur Pathologie Noord; voorzitter Expertisegroep
Moleculaire Pathologie van de NVVP, IDMC DRUP, vice-voorzitter PALGA, lid wetenschappelijke
adviesraad KWF, lid executive council ZONMW-PATH (2017-2021). Contract research op gebied van
moleculaire pathologiestudies met gelden van Amgen, AstraZeneca, Bayer, Lilly, MSD, Novartis,
Pfizer, Roche.
Veerle Coupé: volledige aanstelling AmsterdamUMC, hoofd Decision Modelling Center locatie
VUmc. Lid executive council ZONMW-PATH (2017-2018). Werkpakketleider bij ZonMW -
Personalised Medicine project COIN (2018-2022). Participatie advisory board AstraZeneca (2018).
Betrokken bij diverse doelmatigheidsstudies op het terrein van personalisatie van kanker diagnostiek
en behandeling.
Harry Groen: Longarts, emeritus-hoogleraar RUG; Lid executive council ZONMW-PATH (2017-2021).
Consultant voor Eli Lilly. Betrokken bij fase 1, 2 en 3 studies vanuit UMCG naar targeted therapies en
checkpoint inhibitors; Voorzitter NELSON Board.
Ed Schuuring: KMBP, hoogleraar Moleculaire Oncologische Pathologie, volledige aanstelling UMCG,
hoofd laboratorium voor Moleculaire Pathologie. Secretaris van bestuur cieBOD (2021-heden).
7
Voorzitter van bestuur van sectie KMEP binnen NVVP 2015-2020; past-president KMEP 2021-2022.
Lid executive council ZONMW-PATH (2017-2021), ZonMW Personalised Medicin COIN (2018-
2022) en DI-CUP protocol steering committee (2020-2022). Adviescommissie ZIN over Moleculaire
Pathologie: tranche 2, projectgroep 1 (2019-2023). Lectures for Bio-Rad, LGC Seracare, Roche,
Janssen Cilag, Biocartis, Illumina, Lilly and Agena Bioscience, consultant role in advisory boards for
MSD/Merck, AstraZeneca, Roche, Novartis, Bayer, BMS, Lilly, Amgen, Illumina, Agena Bioscience, CC
Diagnostics, Astellas Pharma, Diaceutics, Janssen Cilag (Johnson&Johnson); leadership role for ESP
and ELBS, and received research grants from Abbott, Biocartis, AstraZeneca, Invitae/Archer, Bayer,
Bio-Rad, Roche, Agena Bioscience, CC Diagnostics, Boehringer-Ingelheim. Alle inkomsten gaan naar
afdeling Pathologie UMCG.
Publicaties PATH project
1. Nationwide evaluation of mutation-tailored anti-EGFR therapy selection in patients with
colorectal cancer in daily clinical practice. Steeghs et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34675090/ DOI: 10.1136/jclinpath-2021-207865
2. Nationwide evaluation of mutation-tailored treatment of gastrointestinal stromal tumors in
daily clinical practice. Steeghs et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909171/
DOI: 10.1007/s10120-021-01190-9
3. Mutation-tailored treatment selection in non-small cell lung cancer patients in daily clinical
practice. Steeghs et al.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500222003907 (DOI:
DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.04.001)
4. Cost-effectiveness of parallel and sequential testing of gene aberrations for stage IV non-
small cell lung cancer in the Netherlands. Wolff and Steeghs et al. (provisionally accepted)
5. Micro-costing diagnostics in oncology: from single-gene testing to whole- genome
sequencing. Pasmans et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33852815/
DOI: 10.1080/14737167.2021.1917385
6. Relevance and Effectiveness of Molecular Tumor Board Recommendations for Patients With
Non-Small-Cell Lung Cancer With Rare or Complex Mutational Profiles. Koopman et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35050740/ DOI: 10.1200/PO.20.00008
7. Multicenter Comparison of Molecular Tumor Boards in The Netherlands: Definition,
Composition, Methods, and Targeted Therapy Recommendations. Koopman et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33111480/ DOI: 10.1002/onco.13580
8. Comprehensive routine diagnostic screening to identify predictive mutations, gene
amplifications, and microsatellite instability in FFPE tumor material. Steeghs et al.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32264863/ DOI: 10.1186/s12885-020-06785-6
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
Article
Full-text available
Background Molecular analysis of KIT and PDGFRA is critical for tyrosine kinase inhibitor treatment selection of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and hence recommended by international guidelines. We performed a nationwide study into the application of predictive mutation testing in GIST patients and its impact on targeted treatment decisions in clinical practice. Methods Real-world clinical and pathology information was obtained from GIST patients with initial diagnosis in 2017–2018 through database linkage between the Netherlands Cancer Registry and the nationwide Dutch Pathology Registry. Results Predictive mutation analysis was performed in 89% of the patients with high risk or metastatic disease. Molecular testing rates were higher for patients treated in expertise centers (96%) compared to non-expertise centers (75%, P < 0.01). Imatinib therapy was applied in 81% of the patients with high risk or metastatic disease without patient’s refusal or adverse characteristics, e.g., comorbidities or resistance mutations. Mutation analysis that was performed in 97% of these imatinib-treated cases, did not guarantee mutation-tailored treatment: 2% of these patients had the PDGFRA p.D842V resistance mutation and 7% initiated imatinib therapy at the normal instead of high dose despite of having a KIT exon 9 mutation. Conclusion In conclusion, nationwide real-world data show that over 81% of the eligible high risk or metastatic disease patients receive targeted therapy, which was tailored to the mutation status as recommended in guidelines in 88% of cases. Therefore, still 27% of these GIST patients misses out on mutation-tailored treatment. The reasons for suboptimal uptake of testing and treatment require further study.
Article
Full-text available
Purpose: Predictive diagnostics play an increasingly important role in personalized medicine for cancer treatment. Whole genome sequencing (WGS) based treatment selection is expected to rapidly increase worldwide. This study aimed to calculate and compare the total cost of currently used diagnostic techniques and of WGS in treatment of non-small cell lung carcinoma (NSCLC), melanoma, colorectal cancer (CRC) and gastrointestinal stromal tumor (GIST) in the Netherlands. Methods: The activity-based costing (ABC) method was conducted to calculate total cost of included diagnostic techniques based on data provided by Dutch pathology laboratories and the Dutch centralized cancer WGS facility. Costs were allocated to four categories: capital costs, maintenance costs, software costs and operational costs. Results: The total cost per cancer patient per technique varied from € 58 (Sanger sequencing, 3 amplicons) to € 2925 (paired tumor-normal WGS). The operational costs accounted for the vast majority (over 90 %) of the total per cancer patient technique costs. Conclusion: This study outlined in detail all costing aspects and cost prices of current and new diagnostic modalities used in treatment of NSCLC, melanoma, CRC and GIST in the Netherlands. Detailed cost differences and value comparisons between these diagnostic techniques enable future economic evaluations to support decision-making.
Article
Full-text available
PURPOSE Molecular tumor boards (MTBs) provide physicians with a treatment recommendation for complex tumor-specific genomic alterations. National and international consensus to reach a recommendation is lacking. In this article, we analyze the effectiveness of an MTB decision-making methodology for patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC) with rare or complex mutational profiles as implemented in the University Medical Center Groningen (UMCG). METHODS The UMCG-MTB comprises (pulmonary) oncologists, pathologists, clinical scientists in molecular pathology, and structural biologists. Recommendations are based on reported actionability of variants and molecular interpretation of pathways affected by the variant and supported by molecular modeling. A retrospective analysis of 110 NSCLC cases (representing 106 patients) with suggested treatment of complex genomic alterations and corresponding treatment outcomes for targeted therapy was performed. RESULTS The MTB recommended targeted therapy for 59 of 110 NSCLC cases with complex molecular profiles: 24 within a clinical trial, 15 in accordance with guidelines (on label) and 20 off label. All but 16 recommendations involved patients with an EGFR or ALK mutation. Treatment outcome was analyzed for patients with available follow-up (10 on label and 16 off label). Adherence to the MTB recommendation (21 of 26; 81%) resulted in an objective response rate of 67% (14 of 21), with a median progression-free survival of 6.3 months (interquartile range, 3.2-10.6 months) and an overall survival of 10.4 months (interquartile range, 6.3-14.6 months). CONCLUSION Targeted therapy recommendations resulting from the UMCG-MTB workflow for complex molecular profiles were highly adhered to and resulted in a positive clinical response in the majority of patients with metastatic NSCLC.
Article
Full-text available
Background: Sensitive and reliable molecular diagnostics is needed to guide therapeutic decisions for cancer patients. Although less material becomes available for testing, genetic markers are rapidly expanding. Simultaneous detection of predictive markers, including mutations, gene amplifications and MSI, will save valuable material, time and costs. Methods: Using a single-molecule molecular inversion probe (smMIP)-based targeted next-generation sequencing (NGS) approach, we developed an NGS panel allowing detection of predictive mutations in 33 genes, gene amplifications of 13 genes and microsatellite instability (MSI) by the evaluation of 55 microsatellite markers. The panel was designed to target all clinically relevant single and multiple nucleotide mutations in routinely available lung cancer, colorectal cancer, melanoma, and gastro-intestinal stromal tumor samples, but is useful for a broader set of tumor types. Results: The smMIP-based NGS panel was successfully validated and cut-off values were established for reliable gene amplification analysis (i.e. relative coverage ≥3) and MSI detection (≥30% unstable loci). After validation, 728 routine diagnostic tumor samples including a broad range of tumor types were sequenced with sufficient sensitivity (2.4% drop-out), including samples with low DNA input (< 10 ng; 88% successful), low tumor purity (5-10%; 77% successful), and cytological material (90% successful). 75% of these tumor samples showed ≥1 (likely) pathogenic mutation, including targetable mutations (e.g. EGFR, BRAF, MET, ERBB2, KIT, PDGFRA). Amplifications were observed in 5.5% of the samples, comprising clinically relevant amplifications (e.g. MET, ERBB2, FGFR1). 1.5% of the tumor samples were classified as MSI-high, including both MSI-prone and non-MSI-prone tumors. Conclusions: We developed a comprehensive workflow for predictive analysis of diagnostic tumor samples. The smMIP-based NGS analysis was shown suitable for limited amounts of histological and cytological material. As smMIP technology allows easy adaptation of panels, this approach can comply with the rapidly expanding molecular markers.
Article
Objectives The number of targeted drugs in non-small cell lung cancer (NSCLC) is ever-expanding and requires testing of an increasing number of predictive biomarkers. We present a comprehensive real-world evaluation of molecular testing and treatment selection in stage IV NSCLC patients in the Netherlands from 2017-2019. Materials and Methods Molecular pathology reports of NSCLC patients were collected from the Dutch Pathology Registry in time intervals between Oct-2017 and April-2019 (N=5,038 patients) to study diagnostic yield. Linkage between the Dutch Pathology Registry and the Netherlands Cancer Registry enabled studying molecular testing rates for stage IV NSCLC initially diagnosed in 2017-Q4 (N=1,193) and application of targeted therapy in stage IV NSCLC patients with potentially druggable alterations reported between Oct-2017 and June-2018 (N=401). Results Predictive molecular testing was performed in 85.0% of adenocarcinomas, 60.4% of NSCLC-not otherwise specified (NOS) and 17.4% of squamous cell carcinomas. Testing rates were highest for EGFR and ALK (adenocarcinoma: 82.7% and 80.7%, respectively). Incidence of molecular driver alterations (i.e. EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, MET, ERBB2, FGFR1) was 61.1% for adenocarcinomas, 42.3% for NSCLC-NOS, and 24.7% for squamous cell carcinomas. Therapeutically relevant alterations were detected at a higher frequency by NGS- versus non-NGS-approaches (adenocarcinoma: 62.4% versus 56.5%, respectively (P=0.004)) due to a lower failure rate, more comprehensive testing and higher sensitivity. Uptake of treatment with a registered targeted therapy in eligible patients varied per actionable target, i.e. EGFR: 85.8%, ALK: 74.7%, ROS1: 33.7%, BRAF: 51.5%. Treatment with agents in clinical studies/compassionate use was lower, i.e. MET: 22.8%, HER2: 18.9%, RET: 6.7%. Conclusion Real-world data show NGS-based approaches to be superior to non-NGS. Uptake of molecular testing and the corresponding targeted treatments was less than expected based on guidelines and even more so for trials, off-label use and compassionate use, indicating less than optimal access to rational treatment options.
Scientific advisor for profit: Roche, BMS, Bayer, AstraZeneca, MedicalPHIT, Aiosyn. Scientific Advisory Board IKNL, DRUP study. Verantwoordelijk voor alle publiek-private samenwerkingen van de afdeling. Alle inkomsten gaan naar afdeling Pathologie Radboudumc Nijmegen
Katrien Grünberg: patholoog, hoogleraar pathologie, volledige aanstelling Radboudumc, hoofd afdeling Pathologie sinds 2015. Penvoerder ZONMW-PATH (2016-2021), Secretaris van bestuur NVVP 2013-2015. Voorzitter van bestuur NVVP 2015-2018. Past-president-bestuurslid NVVP 2018-2019. Lid van NVVP cieBOD sinds 2022. Lid adviesgroep ZIN moleculaire diagnostiek in de oncologie, eerste tranche. Contract research for Sakura, Milestone, Philips, Illumina, BMS. Scientific advisor for profit: Roche, BMS, Bayer, AstraZeneca, MedicalPHIT, Aiosyn. Scientific Advisory Board IKNL, DRUP study. Verantwoordelijk voor alle publiek-private samenwerkingen van de afdeling. Alle inkomsten gaan naar afdeling Pathologie Radboudumc Nijmegen. Lieneke Steeghs: KMBP i.o. in het Antoni van Leeuwenhoek en LUMC (2021-heden).
Bestuurslid stichting PALGA sinds 2020. Lid Expertisegroep Moleculaire Pathologie van de NVVP
Anne Jansen: KMBP, volledige aanstelling Universitair Medisch Centrum Utrecht sinds 2018. KMBP in opleiding 2018-2020. Bestuurslid stichting PALGA sinds 2020. Lid Expertisegroep Moleculaire Pathologie van de NVVP. Lid executive council ZONMW-PATH (2020-2021). Lid Molecular Expert Board (MEB) bij de Drug Rediscovery Protocol (DRUP) studie sinds 2019.
Longarts, emeritus-hoogleraar RUG; Lid executive council ZONMW-PATH
  • Harry Groen
Harry Groen: Longarts, emeritus-hoogleraar RUG; Lid executive council ZONMW-PATH (2017-2021).
Betrokken bij fase 1, 2 en 3 studies vanuit UMCG naar targeted therapies en checkpoint inhibitors
  • Consultant Voor
  • Eli Lilly
Consultant voor Eli Lilly. Betrokken bij fase 1, 2 en 3 studies vanuit UMCG naar targeted therapies en checkpoint inhibitors;
  • Nvvp Voorzitter Van Bestuur Van Sectie Kmep Binnen
Voorzitter van bestuur van sectie KMEP binnen NVVP 2015-2020; past-president KMEP 2021-2022. Lid executive council ZONMW-PATH (2017-2021), ZonMW -Personalised Medicin -COIN (2018-