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Objetivos: La osteoporosis es una enfermedad sistémica ósea caracterizada por un deterioro en la calidad y cantidad de hueso que determina un riesgo de fracturas. Existen múltiples opciones de tratamiento para disminuir este desenlace. Sin embargo, algunos pacientes las presentan, a pesar del tratamiento, y otros tienen un riesgo muy alto de sufrirlas. En particular, los pacientes con fractura reciente, T-score <-3.0, fracturas durante el uso de glucocorticoides y pacientes mayores de 70 años tienen un mayor riesgo comparado con otros pacientes. En estos casos, las terapias osteoanabólicas brindan una mejor protección ósea y deben considerarse la primera línea de tratamiento. En este manuscrito se revisa la evidencia de romosozumab Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura acerca del medicamento romosozumab. Discusión: El descubrimiento del gen alterado de la esclerostina en la génesis de la enfermedad de Van Buchem y la esclerosteosis, permitió el desarrollo de un anticuerpo monoclonal contra esta proteína, el romosozumab. Este medicamento es un anabólico óseo que disminuye el riesgo de fracturas y es de uso recomendado en pacientes con osteoporosis de muy alto riesgo. Su uso es por 12 meses, aunque existe evidencia de re-tratamiento. Este medicamento brinda una oportunidad para los pacientes más difíciles de tratar o con osteoporosis de muy alto riesgo Conclusiones: El romosozumab es una nueva opción de tratamiento para los casos más graves de osteoporosis
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Volumen 8, número 3 de 2021
https://doi.org/10.53853/encr.8.3.687
E-ISSN: 2805-5853 | L-ISSN: 2389-9786
Cómo citar: Román-González A, Builes-Barrera CA, Cons Molina FF. Papel del romosozumab en la práctica clínica
a la luz de la evidencia. Rev Colomb Endocrinol Diabet Metab. 2021;8(3):e687. https://doi.org/10.53853/encr.8.3.687
Recibido: 28/Jul/2020 Aceptado: 12/Nov/2021 Publicado: 17/Dic/2021
Objetivos: La osteoporosis es una enfermedad sistémica ósea caracterizada por un deterioro en la calidad y cantidad
de hueso que determina un riesgo de fracturas. Existen múltiples opciones de tratamiento para disminuir este desenlace.
Sin embargo, algunos pacientes las presentan, a pesar del tratamiento, y otros tienen un riesgo muy alto de sufrirlas. En
particular, los pacientes con fractura reciente, T-score <-3.0, fracturas durante el uso de glucocorticoides y pacientes
mayores de 70 años tienen un mayor riesgo comparado con otros pacientes. En estos casos, las terapias osteoanabólicas
brindan una mejor protección ósea y deben considerarse la primera línea de tratamiento. En este manuscrito se revisa la
evidencia de romosozumab
Métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura acerca del medicamento romosozumab.
Discusión: El descubrimiento del gen alterado de la esclerostina en la génesis de la enfermedad de Van Buchem y la
esclerosteosis, permitió el desarrollo de un anticuerpo monoclonal contra esta proteína, el romosozumab. Este medicamento
es un anabólico óseo que disminuye el riesgo de fracturas y es de uso recomendado en pacientes con osteoporosis de muy
alto riesgo. Su uso es por 12 meses, aunque existe evidencia de re-tratamiento. Este medicamento brinda una oportunidad
para los pacientes más difíciles de tratar o con osteoporosis de muy alto riesgo
Conclusiones: El romosozumab es una nueva opción de tratamiento para los casos más graves de osteoporosis.
Palabras clave: osteoporosis, romosozumab, esclerostina, denosumab, teriparatida, fracturas.
Resumen
Papel del romosozumab en la práctica clínica
a la luz de la evidencia
Alejandro Román-González 1, Carlos Alfonso Builes-Barrera 1,
Francisco Fidencio Cons Molina 2
1Hospital Universitario San Vicente Fundación, Facultad de Medicina,
Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
2Centro de Investigación en Artritis y Osteoporosis, Mexicali, Baja California, México
Correspondencia: Alejandro Román-González, Calle 64 # 51D–154, Bloque 6 de Pensionados, Hospital Universitario
San Vicente Fundación, Medellín, Colombia. Correo-e: alejandro.roman@udea.edu.co
Revisión
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Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
Role of romosozumab in clinical practice
in the light of evidence
Destacados
La enfermedad de Van Buchem y
la esclerosteosis se producen por
alteraciones en la esclerostina.
Romosozumab es un
anticuerpo monoclonal contra la
esclerostina.
Romosozumab mejora la
densidad mineral ósea.
Romosozumab ha demostrado
disminuir fracturas.
Romosozumab no debe ser
usado en pacientes con historia
de infarto o ictus.
Introducción
La osteoporosis es un trastorno óseo,
caracterizado por pérdida en la cantidad y calidad
de hueso, que predispone a un mayor riesgo
de fractura (1). Las fracturas son un evento
catastróco con una expresión clínica amplia,
desde las asintomáticas, hasta las fracturas de
cadera (2). Muchos de los pacientes mayores
de 60 años no son evaluados para detectar
osteoporosis, a pesar de que es una enfermedad
que aumenta con la edad y se asocia con una
mortalidad elevada. Además de su alta incidencia,
es costosa, dado que las fracturas, desenlace
principal de la osteoporosis, pueden requerir
tratamiento quirúrgico. Por citar un ejemplo, el
reemplazo total de cadera tiene un promedio de
estancia intrahospitalaria de once días y un costo
estimado de 2459 dólares en Colombia (3).
Otras consecuencias de las fracturas de cadera
son una mortalidad del 10 % al 20 % a un año, y
una segunda fractura en el 40 % al 86 % de los
casos. Después de la fractura un 25 % requerirá
asistencia en casa y el 60 % no recuperará la
funcionalidad previa (3).
El tratamiento ideal para la osteoporosis,
además de prevenir fracturas, debe mejorar la
calidad del hueso, restaurar la microarquitectura
y estimular la formación de hueso nuevo para
contrarrestar la pérdida de la densidad mineral
ósea (DMO) e incluso aumentar la misma. La
primera línea de tratamiento farmacológico para
la osteoporosis son los bisfosfonatos. Estos son
un grupo de fármacos antirresortivos entre los
cuales se encuentran: alendronato, risedronato,
ibandronato y zoledronato, que, aunque aumentan
la masa ósea, no restauran la microarquitectura
esquelética.
Por otra parte, los agentes anabólicos óseos
como teriparatida y abaloparatida tienen la
propiedad de mejorar tanto la cantidad como la
calidad de la microarquitectura del hueso, a través
de la activación del modelado óseo que permite
generar hueso nuevo; aunque activan las unidades
de resorción ósea con osteoclastos, responsables
del proceso de remodelado óseo, predomina
Abstract
Objective: Osteoporosis is a systemic bone disease characterized by a deterioration in bone
quality and quantity that determines a risk of fractures. There are multiple treatment options
to reduce this outcome. However, some patients develop fractures, despite treatment, and
others have a very high risk of suering them. In particular, patients with recent fracture,
T-score <-3.0, fractures during glucocorticoid use and patients older than 70 years are at
higher risk compared to other patients. In these cases, osteoanabolic therapies provide better
bone protection and should be considered the rst line of treatment. In this manuscript we
review the evidence for romosozumab.
Methods: A literature search of the drug romosozumab was performed.
Discussion: The discovery of the altered sclerostin gene in the genesis of Van Buchem
disease and sclerosteosis allowed the development of a monoclonal antibody against this
protein, romosozumab. This drug is a bone anabolic that reduces the risk of fractures and is
recommended for use in patients with very high risk osteoporosis. Its use is for 12 months,
although there is evidence of re-treatment. This drug provides an opportunity for the most
dicult to treat patients or those with very high risk osteoporosis
Conclusions: Romosozumab is a new treatment option for the most severe cases of
osteoporosis
Key words: Osteoporosis, romosozumab, sclerostin, denosumab, teriparatide.
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la formación, lo que proporciona una ventana
anabólica más amplia.
El tiempo de administración de los anabólicos
óseos está limitado por cuestiones de seguridad a
un máximo de dos años (4) y obliga, una vez que
se suspende, a continuar con un antirresortivo
para evitar perder la masa ósea ganada en lo que
se conoce como tratamiento secuencial (4).
Debido a que los antirresortivos fueron los
primeros fármacos disponibles para tratar la
osteoporosis, es una práctica común entre los
médicos iniciar el tratamiento de osteoporosis
con un bisfosfonato. Sin embargo, evidencias
recientes soportan una mayor ecacia de un
tratamiento con un anabólico óseo, seguido de
un antirresortivo a largo plazo, sin olvidar que
la osteoporosis es una enfermedad crónica y
requiere tratamiento continuo (4,5).
Historia del romosozumab y
mecanismo de formación ósea
La esclerostina, clave en el proceso de
formación ósea, es codicada por el gen
SOST (6). El descubrimiento de esta proteína
fue realizado por grupos independientes que
investigaban la etiología de dos síndromes
autosómicos recesivos infrecuentes, asociados
a masa ósea elevada: la esclerosteosis y la
enfermedad de Van Buchem (6). La esclerostina
se produce en los osteocitos y se une al receptor
de lipoproteínas de baja densidad (LRP5 y LRP6).
La vía de señalización Wnt (canónica o relacionada
a β-catenina) constituye un mecanismo esencial
en la regulación del remodelado óseo, es
capaz de ejercer un control global sobre el
osteoblasto, favoreciendo su proliferación,
diferenciación o apoptosis. Además, al activarse
la vía Wnt canónica aumentan los niveles de
β-catenina llevando al aumento de la expresión
de osteoprotegerina (Fig. 1) (7,8). La deciencia
genética de la esclerostina en roedores está
asociada con masa ósea elevada, aumento de
la formación ósea tanto en trabéculas como
en hueso cortical, calidad ósea normal y mayor
resistencia ósea (9).
La esclerosteosis se caracteriza por
sobrecrecimiento óseo progresivo de predominio
en cabeza y mandíbula asociado con sindactilia.
Los neonatos afectados suelen lucir normales,
excepto por la sindactilia y en la progresión de la
niñez a la adultez se desarrolla dismora facial,
así como atrapamiento de nervios craneales que
causan parálisis facial, pérdida visual, neuralgia,
anosmia y pérdida auditiva sensitiva. Se puede
presentar hipertensión endocraneana en la
hiperostosis calvaria (6). Esta enfermedad se
produce por mutaciones en el gen SOST. En las
radiografías se aprecia hiperostosis y aumento
en la densidad de la calota, la base del cráneo y
en la diásis de los huesos tubulares. También se
observan costillas y clavículas densas y amplias,
esclerosis de la escápula y la pelvis, sin aumento
en el tamaño; en la densitometría ósea hay una
densidad mineral ósea incrementada (10). La
enfermedad de Van Buchem se produce por
una deleción bialélica de 52 kb en SOST (11);
las manifestaciones clínicas son más sutiles
en comparación do con la esclerosteosis. Los
casos heterocigotos de ambos trastornos tienen
masa ósea moderadamente elevada, sin otras
características fenotípicas o clínicas.
Romosozumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG2
antiesclerostina con actividad dual antirresortiva y
osteoformadora (12). Este medicamento estimula
la formación de nuevo hueso en las supercies
trabecular y cortical al estimular la actividad
osteoblástica. Se ha demostrado que incrementa el
tamaño y actividad de las células de revestimiento
óseo y los osteoblastos (13). Parece que este
medicamento desacopla parcialmente la resorción
y la formación ósea, esto dado por un incremento
en la producción de osteoprotegerina por el
osteoblasto y las células de revestimiento óseo, lo
que previene la diferenciación del osteoclasto y su
actividad. Esto parece explicar su mecanismo dual
de formación y anti-resorción.
El pico plasmático es de cinco días y la
concentración de estado estable se alcanza en
tres meses. Tiene una vida media de 12.8 días
y un volumen de distribución de 3.92 litros. La
dosis aprobada es 210 mg subcutáneo cada mes,
durante doce meses. No requiere ajuste en falla
renal, aunque en estadios IV y V hay mayor riesgo
de hipocalcemia (14). A la fecha de la realización
de este manuscrito se encontraba aprobado en
Japón, Corea del Sur, Estados Unidos, Canadá y
la Unión Europea.
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Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
Figura 1. Vía de acción de la esclerostina e inhibición por Romosozumab
Nota: Esclerostina es secretada por el osteocito. Romosozumab es un anticuerpo humanizado contra la
esclerostina. Esto previene la unión de esta proteína a LRP 5/6. Por ende, Wnt se une a LRP5/6 y a su correceptor,
frizzled (FZD). Se activa la vía Wnt, con producción de β-catenina y traslocación al núcleo, y esto permite
la diferenciación del osteoblasto, proliferación y supervivencia del mismo, y por ende formación del hueso.
Esclerostina tiene un papel inhibitorio de la formación ósea y romosozumab inhibe esclerostina, incrementando la
formación ósea. Es decir, romosozumab bloquea la inhibición (mediada por esclerostina) de la formación ósea.
Fuente: elaboración propia.
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Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
Estudios clínicos antifracturas de
romosozumab: estudios ARCH, FRAME
Dos estudios fase III han evaluado los efectos
de romosozumab en la reducción del riesgo
de fractura (tabla 1). El primero fue el estudio
FRAME (Fracture Study in Postmenopausal
Women with Osteoporosis) (15). Este fue
publicado en el New England Journal of Medicine
en el 2016 por Cosman y colaboradores. Fue un
estudio internacional, aleatorizado, doble ciego,
con 7180 mujeres, con una edad promedio de 71
años, que recibieron romosozumab 210 mg cada
mes (n=3591) o placebo (n=3589) durante doce
meses, seguido de doce meses adicionales de
terapia con denosumab 60 mg cada seis meses,
en ambos grupos de tratamiento. Durante los
primeros doce meses de terapia romosozumab
redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales
en un 73 %, comparado con placebo (0.5% vs.
1.8%, RR 0.25 p<0.001). En las mujeres con
radiografías de columna disponibles para análisis,
fueron detectadas fracturas vertebrales en 16 de
3321 pacientes en el grupo de romosozumab y
en 59 de 3322 pacientes en el grupo placebo. El
tratamiento con romosozumab reduce el riesgo
de fractura clínica en un 36 % a los doce meses,
y el riesgo de fractura no vertebral en un 25 %
en comparación con placebo. La reducción de
fracturas no vertebrales no fue estadísticamente
signicativa (1.6 % vs. 2.1 % HR 0.75 p=0.10) (15).
Tabla 1. Estudios con desenlaces de fracturas de romosozumab.
Nombre del estudios ARCH FRAME
N= 4093 7180
Población Mujeres postmenopáusicas con
fractura por fragilidad.
Mujeres postmenopáusicas con
T score de -2.5 a -3.5 en cadera
total o cuello femoral.
Intervención y
comparador
Romosozumab 210 mg mes
subcutáneo por un año vs.
alendronato 70 mg/semanal. Fase
abierta de alendronato en ambos
grupos.
Romosozumab 210 mg cada mes
vs. placebo por 12 meses. Luego
denosumab 60 mg cada 6 meses,
por 12 meses en ambos grupos.
Desenlace primario
Incidencia acumulada de nuevas
fracturas vertebrales a 24 meses.
Incidencia acumulada de fracturas
clínicas (no vertebral y sintomática
vertebral.
Incidencia acumulada de nuevas
fracturas vertebrales a 12 y 24
meses.
Resultados
Nuevas fracturas vertebrales grupo
romosozumab 6.2 % (127 de 2046
pacientes vs. alendronato 11.9 %
(243 de 2047) RR 0.52 IC 95 0.40-
0.66 p<0.001. Fracturas clínicas
romosozumab 9.7 % (198 de 2046
pacientes vs. alendronato 13 % (266
de 2047 pacientes) HR 0.73 IC 95
0.61-0.88 p<0.001.
A 12 meses: nuevas fracturas
vertebrales grupo romosozumab
0.5 % (16 de 3322 pacientes).
Placebo 1.8 % (59 de 3322) RR
0.27 IC 95 0.16-0.47 p<0.001.
A 24 meses: grupo romosozumab
0.6 % (21 de 3325). Placebo 2.5 %
(84 de 3327)
RR 0.25 IC 95 0.16-0.49
p<0.001.
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Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
Como hallazgo interesante se observó una
diferencia en la respuesta a la fractura no vertebral
según la localización de los sitios de estudio.
En un análisis preespecicado se encontró una
interacción signicativa del sitio geográco en
la reducción del riesgo de fractura no vertebral
(p=0.041). En Latinoamérica el riesgo de fractura
no vertebral fue menor que en otras partes
del mundo 1.5 % (24 de 1550 pacientes) en el
grupo de romosozumab versus 1.2 % (19 de
1534 pacientes) en el grupo placebo (HR 1.25;
95 % CI, 0.68-2.27) y para el resto del mundo
fue de 1.6 % (32 de 2039 pacientes) en el grupo
de romosozumab versus placebo 2.7 % (56 de
2057). Es decir, el riesgo de fractura no vertebral
en el grupo placebo de Latinoamérica fue inferior
al grupo placebo del resto del mundo (1.2 % vs.
2.7 %), lo que amerita una evaluación más
detallada.
En este estudio no hubo efecto de
romosozumab en la reducción del riesgo de
fracturas no vertebrales (15). Sin embargo, en
un análisis post-hoc se excluyeron los sitios de
estudios de Latinoamérica (n=3084) y el riesgo de
fractura no vertebral se redujo signicativamente
en un 42 % (p=0.012) después de doce meses de
tratamiento con romosozumab. Se ha propuesto
que este hallazgo es explicado por un riesgo de
fractura no vertebral más bajo en Latinoamérica
comparado con el resto del mundo, como ya fue
explicado y de un FRAX® más bajo. La mediana
de FRAX® para fracturas osteoporóticas mayores
fue del 7.3 % vs. 14.5 %, y de fractura de cadera
fue del 3.0 % vs. 5.7 %, respectivamente, para
Latinoamérica vs. resto del mundo (15).
Durante el segundo año del estudio FRAME
se observó una tendencia en la reducción del
riesgo de fracturas no vertebrales y fracturas
clínicas en el grupo que recibió romosozumab, en
comparación con el grupo con placebo, aunque
esto no alcanzó signicancia estadística.
Por lo tanto, este estudio estableció la
ecacia del romosozumab para prevenir las
fracturas vertebrales, mientras que la prevención
de las fracturas no vertebrales no fue respaldada
por completo por este estudio (15). En un
análisis retrospectivo de los datos publicados
recientemente, los autores concluyeron que
las ganancias de la DMO a los dos años en la
columna lumbar y la cadera con romosozumab
se aproximaron al efecto de siete años de
administración continua de denosumab (16).
El segundo estudio fue el ARCH (Active-
Controlled Fracture Study in Postmenopausal
Women with Osteoporosis at High Risk) (17), que
incluyó una población de mayor edad y con mayor
riesgo de fractura. Se compararon los efectos de
romosozumab 210 mg cada mes (n=2.046) contra
alendronato oral 70 mg cada semana (n=2.047)
durante doce meses, seguido de otro año donde
ambos grupos recibieron alendronato. Este es uno
de los pocos estudios publicados en osteoporosis
que compara dos medicamentos cabeza a cabeza.
El total de las 4093 mujeres tenían un riesgo
más alto de fractura comparado con las mujeres
que participaron en el estudio FRAME. La edad
promedio de las participantes en el estudio fue
de 74.3 años, y más de la mitad de las mujeres
tenían 75 años o más. El promedio de T-score
al inicio del tratamiento en columna lumbar fue
de -2.96 y en fémur total de -2.80. El 99 % de
las mujeres tenían antecedentes de fractura por
fragilidad desde los 45 años, y el 96.1 % de las
mujeres tenían al menos una fractura vertebral
y/o fractura de fémur proximal previa. Después de
doce meses de tratamiento se encontraron nuevas
fracturas vertebrales en 4.0 % de las mujeres que
recibieron romosozumab y en 6.1 % de mujeres
tratadas con alendronato, lo que resulta en una
reducción en el riesgo relativo (RR) de fractura
vertebral, en comparación con alendronato, de
37 % (p=0.003) en solo un año de tratamiento.
El riesgo de fractura clínica se redujo en un 28 %
(Hazard Ratio (HR) 0.72; IC 95 %, 0.54-0.96) con
romosozumab en comparación con alendronato.
A los 24 meses se encontró una reducción
del RR de 48 % de fracturas vertebrales en
el grupo romosozumab-alendronato (6.2 %)
comparado con el grupo alendronato-alendronato
(11.9 %) (p<0.001). Las fracturas clínicas ocurrieron
en 9.7 % del grupo romosozumab-alendronato
comparado con 13 % en el grupo alendronato-
alendronato. Esto representa un 27 % menos de
riesgo con romosozumab (p<0.001). El riesgo de
fracturas no-vertebrales fue un 19 % menor en
el grupo romosozumab-alendronato comparado
con el grupo alendronato-alendronato (8.7 % vs.
10.6 %; p=0.04). El riesgo de fractura de cadera
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Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
fue también más bajo (38 % menor, 2.0 % vs. 3.2 %;
p=0.02), aunque ninguno de los estudios de fase III
fue diseñado con el poder suciente para evaluar el
efecto del tratamiento con romosozumab sobre el
riesgo de fractura de cadera.
La DMO en columna aumentó en 13.7 %
después de doce meses de tratamiento con
romosozumab en comparación con el 5.0 % con
alendronato. El aumento de la DMO en fémur
total fue mayor con romosozumab (6.2 %) vs.
alendronato (2.8 %).
Durante el segundo año, 45 mujeres que
habían sido tratadas con romosozumab tuvieron
nuevas fracturas vertebrales mientras 1115
mujeres tratadas con alendronato en los años
1 y 2 tuvieron nuevas fracturas vertebrales.
El aumento de la DMO fue similar en ambos
grupos de tratamiento durante el año 2. Las
mujeres tratadas con romosozumab seguido de
alendronato tuvieron incrementos totales en
columna lumbar y fémur total de 15.2 % y 7.1 %,
respectivamente.
Romosozumab vs. teriparatida
El estudio STRUCTURE (Study evaluating
eect of RomosozUmab Compared with
Teriparatide in the postmenopausal women with
osteoporosis at high risk for fracture previously
treated with bisphosphonate therapy) comparó
romosozumab contra teriparatida en mujeres
postmenopáusicas con osteoporosis en transición
desde un bisfosfonato (18). Este estudio incluyó
pacientes tratadas con bisfosfonatos orales por
tres años o más y alendronato el año previo, con un
T-score de -2.5 o menor en columna lumbar, fémur
total o cuello femoral y antecedente de fractura.
Las pacientes se asignaron a romosozumab 210
mg cada mes (n=218) o teriparatida 20 sc cada
día (n=218). El incremento en la DMO areal de
fémur total fue 3.2 % mayor con romosozumab
comparado con teriparatida (2.6 % vs. -0.6 %,
p<0.001). El cambio porcentual en cuello femoral
y columna lumbar fue estadísticamente mayor con
romosozumab que con teriparatida (18).
Romosozumab en hombres
El estudio fase III BRIDGE (A Study to Compare
the Safety and Ecacy of Romosozumab (AMG
785) versus Placebo in Men With Osteoporosis)
demostró que romosozumab incrementa la DMO
de fémur proximal y columna en hombres con
osteoporosis (19). Este estudio incluyó hombres
con un T-score en columna o fémur total de -2.5
o menor, un T-score en cuello femoral de -1.5 o
menor, pero con antecedente de una fractura no
vertebral por fragilidad o una fractura vertebral.
Los pacientes se asignaron a un tratamiento por
doce meses con romosozumab 210 mg sc cada
mes (n=163) o placebo (n=82). El incremento
en la DMO en columna lumbar fue de 12.1
% y en fémur proximal de 2.5 %. En placebo el
incremento fue de 1.2 % y 0.5 %, respectivamente,
con diferencia estadísticamente signicativa
(p<0.001) (19).
Seguridad del romosozumab
En los ensayos clínicos el romosozumab ha sido
bien tolerado. Se informaron reacciones en el sitio
de inyección en 4.4 % a 5.2 % de los participantes
que recibieron romosozumab 210 mg cada mes
vs. 2.6 % a 2.9 % de los controles. Un paciente en
un estudio de fase I de romosozumab presentó
elevación transitoria y sintomática de transaminasas
hepáticas, pero en general es una terapia segura
desde el punto de vista hepático. Se han descrito
reducciones leves, transitorias y asintomáticas en el
calcio sérico con incrementos recíprocos esperados
en la hormona paratiroidea (PTH) (17).
En el estudio FRAME las reacciones leves
en el sitio de la inyección fueron los efectos
adversos más comunes observados en 5.2 % de
pacientes tratados con romosozumab vs. 2.9 %
de pacientes tratados con placebo. Otros eventos
adversos incluyeron hiperostosis, eventos
cardiovasculares, osteoartritis y cáncer, los cuales
estaban equilibrados entre ambos grupos. Se
observó una fractura femoral atípica y dos casos
de osteonecrosis de la mandíbula en el grupo con
romosozumab (15).
Las pacientes con deciencia de vitamina D
fueron excluidas de los estudios FRAME (11)
y ARCH (15,17). A las mujeres participantes
con concentraciones en suero de 40 ng/ml
de 25-hidroxivitamina D3 se les dio una dosis
de carga de 50000 a 60000 UI de vitamina D3
al inicio del estudio. Adicionalmente, todas las
mujeres recibieron suplementos diarios de calcio
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(500 mg a 1000 mg) y vitamina D3 (600 UI a
800 UI). En el estudio FRAME el calcio sérico
promedio disminuyó en un 2.2 % después de un
mes de tratamiento con romosozumab.
Se han detectado anticuerpos
antiromosozumab en el 15 % y 20 % de los
pacientes durante el primer año de tratamiento.
Aproximadamente el 3 % de pacientes desarrollaron
anticuerpos con actividad neutralizante in vitro.
Sin embargo, no hubo evidencia de que estos
anticuerpos alteraran la ecacia o la seguridad
de tratamiento. Ni la presencia ni el título de
anticuerpos se correlacionó con reacciones en el
sitio de inyección u otros eventos adversos.
Dado que la proliferación celular en muchos
tejidos está regulada por señalización Wnt
canónica, existe una preocupación teórica acerca
de la posibilidad de inducir malignidad con un
tratamiento antiesclerostina. En un estudio
preclínico no se observaron eventos adversos
relacionados con la incidencia de tumores en ratas
tratadas con romosozumab a lo largo de su vida
[20]. Esto diere con los estudios de inducción de
osteosarcoma en ratas tratadas con teriparatida o
abaloparatida. En los pacientes con esclerosteosis
y enfermedad de Van Buchem no se ha reportado
un riesgo elevado de malignidad (6).
Durante el estudio FR AME, que fue realizado
en mujeres con osteoporosis postmenopáusica
de 70.9 años promedio de edad y donde solo
2 de cada 10 mujeres tenían antecedente de
fracturas vertebrales o no vertebrales previas,
no hubo señales de aumento en los eventos
cardiovasculares serios (ECVS) adjudicados en
los primeros doce meses de tratamiento entre
el grupo placebo (1.1 %), y el grupo que recibió
romosozumab (1.2 %); ni durante el segundo año
de tratamiento donde ambos grupos (2.2 % vs.
2.3 %) recibieron denosumab durante doce meses.
Tampoco se encontraron diferencias en la tasa de
mortalidad entre los grupos con romosozumab
(0.8 %) y con placebo (0.6 %).
En el estudio ARCH se observó un desequilibrio
en el número de ECVS con más eventos en el grupo
que recibió romosozumab que en el que recibió
alendronato (2.5 % vs. 1.9 %; OR: 1.31; IC 95 %:
0.85–2.00), durante el primer período doble ciego
de doce meses (17). Las posibles explicaciones
podrían estar en un efecto cardioprotector de
alendronato o la diferencia en las poblaciones
de estudio entre los dos estudios de fase III
con sujetos del estudio ARCH que muestran un
mayor riesgo cardiovascular al inicio del estudio
(21). Con base en estos resultados, la Autoridad
Sanitaria en Estados Unidos (FDA, por sus siglas
en inglés), después de revisar datos adicionales
sobre los eventos adversos cardiovasculares,
aprobó el uso de romosozumab para el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica
a partir de mayo de 2019, con la advertencia
de que “puede aumentar el riesgo de infarto del
miocardio, eventos cerebrovasculares y muerte de
origen cardiovascular, por lo que es importante
seleccionar cuidadosamente a los pacientes para
este tratamiento, evitando su uso en pacientes
que han presentado un infarto del miocardio o un
evento cerebrovascular en el año anterior”.
El promedio de edad en el estudio ARCH fue
de 74.4 años, un poco mayor que el FRAME. En el
ARCH, después de doce meses de tratamiento, se
presentaron eventos cardiovasculares adjudicados.
Estos incluyeron eventos cerebrovasculares,
eventos cardíacos isquémicos, insuciencia
cardiaca, revascularizaciones no coronarias y
muerte por causa cardiovascular. Los ECVS fueron
reportados con mayor frecuencia en el grupo que
recibió romosozumab (2.5 %), comparado con el
grupo que recibió alendronato (1.9 %). Durante
el segundo año de tratamiento, cuando ambos
grupos utilizaron alendronato durante otros doce
meses, los ECVS no fueron diferentes entre ambos
grupos (6.1 % vs. 6.5 %). Treinta de las 2.040
mujeres (1.5 %) en el grupo de romosozumab
murieron durante el primer año de tratamiento en
comparación con 21 de 2.014 mujeres (1.0 %) en
el grupo con alendronato. La diferencia de 0.5 %
en mortalidad persistió durante todo el período de
tratamiento con alendronato (22).
Esta elevada tasa de ECVS y de mortalidad
puede ser explicada en parte por la avanzada edad
de las pacientes, que además presentaban un
riesgo muy alto de fracturas desde el momento de
ingresar al estudio.
El mecanismo del efecto cardiovascular
adverso es desconocido. Cualquier mecanismo
potencial tendría que explicar la disparidad
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326
Volumen 8, número 3 de 2021
Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
de resultados entre el estudio controlado con
placebo (FRAME) y el estudio con comparador
activo (ARCH) (23). Se ha sugerido un benecio
cardiovascular del alendronato o bien, que la
diferencia entre alendronato versus romosozumab
es explicable por azar (24). La ausencia de un
efecto deletéreo cardiovascular en el estudio
contra placebo (FRAME) y el hecho de que las
tasas de eventos cardiovasculares no cambien
cuando se suspende romosozumab, reduce la
posibilidad de que este efecto sea por el fármaco
e incrementa la posibilidad de que sea explicable
por el azar solamente (23).
Un mecanismo potencial que explique los
eventos cardiovasculares es que la terapia
antiesclerostina puede aumentar la calcicación
vascular. Por ejemplo, la actividad de la fosfatasa
alcalina en las células de músculo liso vascular
es un marcador de calcicación y la fosfatasa
alcalina ósea es estimulada transitoriamente
por romosozumab (25). La esclerostina también
aumenta durante la calcicación vascular in vitro,
pero no se sabe si es una causa o un efecto (7). No
obstante, en pacientes con deciencia genética de
esclerostina no se ha demostrado un incremento
en el riesgo cardiovascular aterosclerótico (26).
Adicionalmente, los estudios preclínicos en monos
y murinos con bloqueos del gen de la esclerostina,
no encontraron alteración en la función
cardiovascular, calcicación vascular, progresión
de la aterosclerosis o inamación (20,27). Por
otro lado, estudios recientes (24) sugieren un
potencial efecto causal de romosozumab en los
eventos cardiovasculares, basado en metaanálisis
de los estudios mencionados y por variantes
genéticas de SOST, que pueden estar asociadas
con riesgo mayor de infarto agudo de miocardio,
revascularización, eventos cardiovasculares
mayores, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión
arterial sistólica y adiposidad central (24). Su
uso debe ser limitado a pacientes sin enfermedad
cardiovascular conocida y con un seguimiento de
estudios futuros que aclaren este interrogante.
Ventajas, desventajas y usos
potenciales del romosozumab
El desarrollo de romosozumab ha sido
reconocido como una oportunidad para desarrollar
un nuevo tratamiento para la osteoporosis que,
al bloquear la acción de la esclerostina, activa la
formación de hueso y al mismo tiempo reduce
la resorción ósea, siendo este un mecanismo de
acción único (17). La posibilidad de utilizar un
anticuerpo monoclonal antiesclerostina creció
en probabilidad a medida que las características
clínicas de la deciencia de esclerostina
fueron reconocidas en la esclerosteosis y en
la enfermedad de Van Buchem. Además, en
modelos preclínicos en animales romosozumab
normaliza la masa y fuerza óseas (7). El uso
de romosozumab seguido de un fármaco
antirresortivo reduce el riesgo de fracturas en
forma importante y produce incrementos más
rápidos y más altos en la DMO, y en la resistencia
ósea que con cualquier otro tratamiento actual
contra la osteoporosis (28).
Este medicamento puede tener algunas
limitaciones particulares en el sistema de salud. La
dosis recomendada de romosozumab es de 210
mg requiere una pluma aplicadora precargada que
contiene 105 mg de romosozumab en 1.17 ml de
solución (90 mg/ml). Por ende, deben usarse dos
plumas aplicadoras precargadas para cada dosis
mensual. La segunda inyección debe administrarse
por vía subcutánea inmediatamente después de la
primera, pero en un lugar de la inyección distinto.
Esto debe hacerse una vez al mes durante doce
meses, y al igual que denosumab debe ser aplicado
por personal de la salud.
Dado el efecto importante en la masa ósea,
su uso está limitado a tan solo doce meses y
además entraría a competir con medicamentos
incluidos en el sistema de salud colombiano con
efectivad clínica demostrada como el zoledronato,
denosumab o teriparatida. Se desconoce si el
medicamento puede repetirse en ciclos adicionales,
aunque estudios recientes sugieren que un nuevo
ciclo de romosozumab puede incrementar la DMO
(29) y el uso por 24 meses continua mejorando la
DMO (30). Una ventaja adicional comparada con
teriparatida es la comodidad de la dosis mensual y
que el tratamiento es solo por un año, mientras que
teriparatida son inyecciones diarias por dos años.
Al momento de escribir este artículo se
desconoce el precio del medicamento en
Colombia. Las propiedades de romosozumab
obligan a seleccionar apropiadamente el paciente
327
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Volumen 8, número 3 de 2021
Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
candidato a este tratamiento (23). Si bien es claro
que puede ser usado en pacientes sin tratamientos
previos, el mejor escenario es paciente con riesgo
muy alto de fractura o en riesgo inminente de
fractura. Por otra parte, los potenciales efectos
adversos vasculares de romosozumab obligan a
una evaluación previa del riesgo cardiovascular,
estando contraindicado en todo paciente que haya
presentado un infarto del miocardio o un evento
vascular cerebral en el año previo.
Los escenarios clínicos para utilizar
romosozumab serán en aquellos pacientes con
osteoporosis con muy alto riesgo de fracturas,
es decir aquellos pacientes con fracturas por
fragilidad reciente que tienen un riesgo alto de
refracturas en los primeros dos años (ejemplo con
fracturas vertebrales o de cadera) o que tengan
contraindicación a terapia anabólica ósea con
teriparatida o abaloparatida como antecedente
de radioterapia, neoplasias, falla renal avanzada o
hiperparatiroidismo (31,32).
La actualización de las Guías 2020 de
la Endocrine Society recomienda emplear
romosozumab en pacientes con osteoporosis de
muy alto riesgo de fractura como aquellos con
un T-score <-2.5 y fractura previa o en pacientes
con fracturas vertebrales múltiples (18,31,33).
También se ha propuesto en pacientes con
compromiso importante en cadera, por ejemplo,
pacientes con fractura previa de cadera o un T-score
de -2.5 o menor (34). En este caso, romosozumab
puede ser una terapia para preferir antes que
teriparatida (18,31,33) dado un mayor benecio
en cadera desde el punto de vista densitométrico,
aunque no hay disponibles estudios cabeza a
cabeza que busquen establecer superioridad
en fracturas de romosozumab comparado con
teriparatida. Sin embargo, romosozumab sí ha
demostrado disminución en fracturas de cadera,
este benecio puede ser función del tamaño de la
muestra de los estudios de romosozumab y no una
ausencia de ecacia de teriparatida.
Ahora bien, es claro que el incremento de
la DMO en cadera es mayor con romosozumab
que con teriparatida [35]. Se comparó el
contenido mineral óseo (CMO) de pacientes
mediante tomografía computarizada cuantitativa
(QCT) vertebral, que recibieron romosozumab,
teriparatida y placebo, incrementándose en un
27 % y 19 % con los dos primeros, y declinando
con placebo (-4 %). Así mismo, el CMO aumentó
en cuello femoral en un 3.6 % con romosozumab,
no incrementó con placebo y disminuyó 0.7
% con teriparatida a los doce meses. En un
subestudio con QCT se ganó masa cortical con
romosozumab y teriparatida en un 23.3 % y
10.9 %, respectivamente (35).
En un estudio con análisis de elementos
nitos, la fortaleza de la cadera incrementó a
los doce meses 2.5 % con romosozumab y 0.7 %
con teriparatida (18). Esta evidencia soporta las
recomendaciones de expertos que recomiendan
romosozumab como una mejor opción en
pacientes con riesgo muy alto de fracturas, en
particular en pacientes con fracturas de cadera,
otras fracturas no vertebrales, o DMO muy baja en
cadera, por encima de teriparatida o abaloparatida
(34). Adicionalmente, el riesgo de hipercalcemia
es menor con romosozumab (<1 %) comparado
con teriparatida (10 %) (18).
Se debe tener claro que en pacientes de muy
alto riesgo de fractura (ejemplo, fracturas previas),
el tratamiento secuencial con un agente anabólico,
seguido de un potente antirresortivo, es más
efectivo que iniciar con un antirresortivo (36). En
el estudio FRAME se observó una reducción 80 %
mayor en fractura vertebral en el segundo año en
pacientes que recibieron romosozumab seguido
de denosumab, en comparación con el grupo
placebo-denosumab (15,37,38). En el estudio
ARCH los efectos de la secuencia romosozumab-
alendronato fueron claramente superiores a la
terapia continua con alendronato (17).
Si se analiza el impacto de un tratamiento
secuencial sobre fracturas en pacientes con
osteoporosis, con un riesgo muy alto de
fractura, iniciar el tratamiento con un agente
anabólico óseo parece más apropiado para
reducir rápidamente el riesgo de fractura (37).
Hay que considerar que los tratamientos con
agentes anabólicos óseos están limitados de 12
a 24 meses, y la ecacia disminuirá una vez se
suspenda el tratamiento.
El incremento logrado en la DMO y en la
reducción del riesgo de fracturas por los agentes
anabólicos óseos se puede mantener empleando
antirresortivos luego de la suspensión de los
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328
Volumen 8, número 3 de 2021
Papel del romosozumab en la práctica clínicaA Román-González et al.
anabólicos (36). Al tomar, por ejemplo, un
hipotético agente anabólico óseo que redujo
el riesgo de fractura de cadera en un 70 %, es
decir logra una reducción del RR de 70 %, puede
esperarse que el agente anabólico óseo, seguido
de un antirresortivo para mantener el efecto
durante un total de diez años, salve 33.8 fracturas
de cadera/1000 pacientes años en mujeres de
70 años con una fractura por fragilidad reciente.
En cambio, iniciar el tratamiento antirresortivo
durante los primeros dos años logra una
reducción del RR de 40 %, seguido de un agente
anabólico óseo durante los últimos dos años, de
un tratamiento de diez años ahorraría solo 20.0
fracturas de cadera/1000 pacientes año (36).
Los resultados de los estudios FRAME
y ARCH muestran evidencias sólidas a los
médicos y pagadores de servicios de salud, que
el nuevo paradigma de terapia secuencial en
osteoporosis (comenzar el tratamiento con un
agente anabólico óseo en pacientes con riesgo
muy alto de fractura, seguido de un antirresortivo
potente) es posiblemente la estrategia más ecaz
para la prevención de fracturas en pacientes con
osteoporosis.
Financiación
Los autores no recibieron recursos para la
elaboración o publicación de este artículo.
Conictos de interés
Alejandro Román-González: he recibido
honorarios como conferencista, investigación
o advisory board de las siguientes compañías:
Amgen, Sano, Universidad del Bosque,
Valentech, Colciencias, Baxalta, Novartis, Novo
Nordisk, Ultragenyx, Neuroeconomix, PTC,
Recordati, Pzer, Neurobussiness, Universidad
de los Andes, Biotoscana, Igloo Lab; Carlos
Alfonso Builes-Barrera: he recibido honorarios
como conferencista, investigación o advisory
board de las siguientes compañías: Merck, Sano,
Lily, Abott, MSD, Amgen, Novartis; Francisco
Fidencio Cons Molina: he recibido nanciación
para investigación de Amgen.
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s00198-019-05176-3
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Purpose of Review There are now three anabolic agents available for the treatment of postmenopausal women at high risk for fracture. The purpose of this review is to supply a rationale to aid in determining which agent should be used in which clinical settings. Recent Findings Studies over the last decade have shown that anabolic agents produce faster and larger effects against fracture than antiresorptive agents. Furthermore, trials evaluating anabolic antiresorptive treatment sequences have shown that anabolic first treatment strategies produce the greatest benefits to bone density, particularly in the hip region. However, there are no head-to-head evaluations of the three anabolic therapies with fracture outcomes or bone density, and these studies are not likely to occur. How to decide which agent to use at which time in a woman’s life is unknown. Summary We review the most significant clinical trials of anabolic agents which have assessed fracture, areal or volumetric bone density, microarchitecture, and/or bone strength, as well as information gleaned from histomorphometry studies to provide a rationale for consideration of one agent vs another in various clinical settings. There is no definitive answer to this question; all three agents increase bone strength and reduce fracture risk rapidly. Since the postmenopausal lifespan could be as long as 40–50 years, it is likely that very high-risk women will utilize different anabolic agents at different points in their lives.
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Objective The objective is to provide an update of the 2019 Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline for the pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women using romosozumab. Conclusions We reviewed findings from the meta-analysis and primary clinical trials assessing the efficacy of romosozumab, a monoclonal antibody targeting sclerostin, for the prevention of fractures and concluded that this agent can be considered a treatment option for postmenopausal women at very high risk for osteoporotic fracture. The romosozumab label has a boxed warning, recommending careful consideration by the treating clinician as to cardiovascular risk profile in the individual woman who might receive this agent, since clinical trial data from an active comparator study show an imbalance in serious cardiovascular adverse events between romosozumab and alendronate.
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This 2020 installment of the annual ‘Antibodies to Watch’ series documents the antibody therapeutics approved in 2019 and in regulatory review in the United States or European Union, as well as those in late-stage clinical studies, as of November 2019. At this time, a total of 5 novel antibody therapeutics (romosozumab, risankizumab, polatuzumab vedotin, brolucizumab, and crizanlizumab) had been granted a first approval in either the US or EU, and marketing applications for 13 novel antibody therapeutics (eptinezumab, teprotumumab, enfortumab vedotin, isatuximab, [fam-]trastuzumab deruxtecan, inebilizumab, leronlimab, sacituzumab govitecan, satralizumab, narsoplimab, tafasitamab, REGNEB3 and naxituximab) were undergoing review in these regions, which represent the major markets for antibody therapeutics. Also as of November 2019, 79 novel antibodies were undergoing evaluation in late-stage clinical studies. Of the 79 antibodies, 39 were undergoing evaluation in late-stage studies for non-cancer indications, with 2 of these (ublituximab, pamrevlumab) also in late-stage studies for cancer indications. Companies developing 7 (tanezumab, aducanumab, evinacumab, etrolizumab, sutimlimab, anifrolumab, and teplizumab) of the 39 drugs have indicated that they may submit a marketing application in either the US or EU in 2020. Of the 79 antibodies in late-stage studies, 40 were undergoing evaluation as treatments for cancer, and potentially 9 of these (belantamab mafodotin, oportuzumab monatox, margetuximab, dostarlimab, spartalizumab, 131I-omburtamab, loncastuximab tesirine, balstilimab, and zalifrelimab) may enter regulatory review in late 2019 or in 2020. Overall, the biopharmaceutical industry’s clinical pipeline of antibody therapeutics is robust, and should provide a continuous supply of innovative products for patients in the future.
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Guidance is provided in an international setting on the assessment and specific treatment of postmenopausal women at low, high and very high risk of fragility fractures. Introduction The International Osteoporosis Foundation and European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis published guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in 2019. This manuscript seeks to apply this in an international setting, taking additional account of further categorisation of increased risk of fracture, which may inform choice of therapeutic approach. Methods Clinical perspective and updated literature search. Results The following areas are reviewed: categorisation of fracture risk and general pharmacological management of osteoporosis. Conclusions A platform is provided on which specific guidelines can be developed for national use to characterise fracture risk and direct interventions.
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Inhibition of sclerostin is a therapeutic approach to lowering fracture risk in patients with osteoporosis. However, data from phase 3 randomized controlled trials (RCTs) of romosozumab, a first-in-class monoclonal antibody that inhibits sclerostin, suggest an imbalance of serious cardiovascular events, and regulatory agencies have issued marketing authorizations with warnings of cardiovascular disease. Here, we meta-analyze published and unpublished cardiovascular outcome trial data of romosozumab and investigate whether genetic variants that mimic therapeutic inhibition of sclerostin are associated with higher risk of cardiovascular disease. Meta-analysis of up to three RCTs indicated a probable higher risk of cardiovascular events with romosozumab. Scaled to the equivalent dose of romosozumab (210 milligrams per month; 0.09 grams per square centimeter of higher bone mineral density), the SOST genetic variants were associated with lower risk of fracture and osteoporosis (commensurate with the therapeutic effect of romosozumab) and with a higher risk of myocardial infarction and/or coronary revascularization and major adverse cardiovascular events. The same variants were also associated with increased risk of type 2 diabetes mellitus and higher systolic blood pressure and central adiposity. Together, our findings indicate that inhibition of sclerostin may elevate cardiovascular risk, warranting a rigorous evaluation of the cardiovascular safety of romosozumab and other sclerostin inhibitors.
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Objective: The development of these guidelines is sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Board of Directors and American College of Endocrinology (ACE) Board of Trustees and adheres with published AACE protocols for the standardized production of clinical practice guidelines (CPGs). Methods: Recommendations are based on diligent reviews of the clinical evidence with transparent incorporation of subjective factors, according to established AACE/ACE guidelines for guidelines protocols. Results: The Executive Summary of this 2020 updated guideline contains 52 recommendations: 21 Grade A (40%), 24 Grade B (46%), 7 Grade C (14%), and no Grade D (0%). These detailed, evidence-based recommendations allow for nuance-based clinical decision-making that addresses multiple aspects of real-world care of patients. The evidence base presented in the subsequent Appendix provides relevant supporting information for the Executive Summary recommendations. This update contains 368 citations: 123 (33.5%) evidence level (EL) 1 (highest), 132 (36%) EL 2 (intermediate), 20 (5.5%) EL 3 (weak), and 93 (25%) EL 4 (lowest). New or updated topics in this CPG include: clarification of the diagnosis of osteoporosis, stratification of the patient according to high-risk and very-high-risk features, a new dual-action therapy option, and transitions from therapeutic options. Conclusion: This guideline is a practical tool for endocrinologists, physicians in general, regulatory bodies, health-related organizations, and interested laypersons regarding the diagnosis, evaluation, and treatment of post-menopausal osteoporosis.
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By Bayesian random effects network meta-analysis stratified by prevalent vertebral fracture (PVF), we conclude that different effective drugs should be used to prevent fragility fractures according to postmenopausal women with or without PVF and that there are two drugs (i.e., parathyroid hormone (1-84) and abaloparatide) less tolerated than placebo.IntroductionNo studies have compared various osteoporosis drugs in postmenopausal women (PMW) either with or without prevalent vertebral fracture (PVF). We aimed to compare them in the two different subgroups.Methods We searched different databases to select relevant studies. We performed Bayesian random effects network meta-analysis to synthesize hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) for clinical fracture stratified by PVF and to synthesize risk ratio (RR) for tolerability and vertebral fracture.ResultsWe included 33 trials involving 79,144 PMW. In the PVF ≥ 50% subgroup, teriparatide (HR 0.39, 95% CI 0.28–0.57), romosozumab (HR 0.49, 95% CI 0.29–0.75), risedronate (HR 0.62, 95% CI 0.50–0.79), zoledronate (HR 0.67, 95% CI 0.47–0.96), and alendronate (HR 0.69, 95% CI 0.47–0.97) reduced clinical fracture risk. In the other subgroup, abaloparatide (HR 0.56, 95% CI 0.33–0.92), romosozumab (HR 0.67, 95% CI 0.47–0.95), and denosumab (HR 0.68, 95% CI 0.50–0.85) reduced clinical fracture risk. Five drugs reduced vertebral fracture risk in the PVF ≥ 50% subgroup whereas seven did in the other subgroup. All drugs did not increase withdrawal risk except for parathyroid hormone (1-84) (PTH) (RR 1.9, 95% CI 1.4–2.6) and abaloparatide (RR 1.6, 95% CI 1.2–2.3).Conclusion Different effective drugs should be used to prevent fragility fractures according to PMW with or without PVF, and romosozumab is the only one which can reduce clinical and vertebral fractures in both of the two populations. PTH and abaloparatide are less tolerated than placebo whereas the eight other drugs assessed in the study have the same tolerability as placebo.
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Introduction: Since postmenopausal osteoporosis is a chronic, potentially disabling condition requiring long-term treatment, the physician is expected to decide the optimal treatment strategy, e.g. how to use the available osteoanabolic and antiresorptive agents, sequentially or in combination, in the most effective and safe way, based on personalized patient care. Areas covered: Herein, the authors outline clinical data regarding the efficacy and safety of various sequential treatment strategies. More specifically, they compare the efficacy of osteoanabolic agents when they precede or follow antiresorptive treatment, as well as the efficacy of antiresorptives following other antiresorptives. Finally, the authors quote and discuss available evidence regarding the efficacy and safety of the co-administration of osteoanabolics and antiresorptives in comparison with monotherapies. Expert opinion: Initiation with an osteoanabolic agent followed by an antiresorptive seems to be the optimal treatment sequence, at least in patients with severe osteoporosis. Osteoanabolic treatment following antiresorptives seems to lead in more modest responses in bone mineral density (BMD) and bone turnover markers. Combination therapy with teriparatide and denosumab or zoledronate has achieved higher BMD gains compared to each agent alone; however, due to the high cost, combination therapy is rarely compensated. On the contrary, the combination of teriparatide with alendronate results in smaller BMD increases than TPTD monotherapy.
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The U.S. Food and Drug Administration approved romosozumab as a new osteoporosis drug in April 2019. Marketed under the brand name Evenity (Amgen, Thousand Oaks, CA), it is a sclerostin inhibitor that promotes new bone formation. It is the first in its drug class to work by increasing bone formation and also preventing bone resorption. It has been approved for use in postmenopausal women at greater risk for bone fracture. Romosozumab-aqqg is administered once monthly in injection form for 12 consecutive months.