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Der Nervenarzt
Kurzbeiträge
Nervenarzt
https://doi.org/10.1007/s00115-021-01205-x
Angenommen: 14. September 2021
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2021
Seltene Enzephalitis nach
Impfung gegen SARS-CoV-2
Frédéric Zuhorn1· Tilmann Graf1· Randolf Klingebiel2· Wolf-Rüdiger Schäbitz1·
Andreas Rogalewski1
1Universitätsklinik für Neurologie, Evangelisches Klinikum Bethel, Universitätsklinikum OWL der
Universität Bielefeld, Campus Bielefeld-Bethel,Bielefeld, Deutschland
2Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, Evangelisches Klinikum Bethel,
Universitätsklinikum OWL der Universität Bielefeld, Campus Bielefeld-Bethel,Bielefeld, Deutschland
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Hintergrund
Die globale SARS-CoV-2(„severe acute
respiratory syndrome coronavirus type
2“)-Pandemie hat weltweit zu mehr als
222 Mio. bestätigten Infektionen und
knapp 4,6 Mio. Todesfällen beigetragen
[11]. Es bestehen infolge COVID-19 („coro-
na virus disease 2019“) relevante direkte
und indirekte Auswirkungen auf die Be-
handlung neurologischer Erkrankungen.
Eine SARS-CoV-2-Infektion geht mit einer
erhöhten Inzidenz neurologischer Ma-
nifestationen wie Enzephalopathie und
Enzephalomyelitis, ischämischem Schlag-
anfall und intrazerebralen Blutungen,
Anosmie und neuromuskulären Erkran-
kungen einher [1,7]. Jede neurologische
Manifestation ist mit einem erhöhten
Risiko für einen längeren Krankenhaus-
aufenthalt und einer höheren Morbidität
und Mortalität im Vergleich zu Patien-
ten ohne neurologische Manifestationen
verbunden [7].
Die Schwere der Pandemie hat zu einer
beispiellosen Anstrengung geführt, meh-
rere wirksame Impfstoffe zu entwickeln.
Aufgrund hervorragender Sicherheits-
und Wirksamkeitsdaten aus klinischen
Versuchen wurden mittlerweile mehrere
Impfstoffe zugelassenund weltweit knapp
5,6 Mio. Impfd osen appliziert [11]. Neben
lokalen und systemischen Nebenwirkun-
gen des ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoffs
(AZD1222) des Pharmaunternehmens
AstraZeneca ohne größere klinische Re-
levanz erregten in jüngster Zeit immer
mehr Berichte über autoimmuninduzierte
Thrombozytopenien mit anschließender
Thrombose Besorgnis [3,5,9]. Kürzlich
wurden die ersten drei Fälle postvakzi-
naler Enzephalitiden beschrieben [10],
die im engen zeitlichen Zusammenhang
mit einer ChAdOx1 nCoV-19-Impfung
auftraten.
Fallbeschreibung
Die Patienten (2 Frauen, 1 Mann) im
Alter von 21 bis 63 Jahren zeigten das
klinische Bild einer Enzephalitis mit Auf-
merksamkeits-/Konzentrationsstörungen,
Vigilanzstörung, epileptischem Anfall,
Aphasie sowie einem Myoklonus-Op-
soklonus-Syndrom. Im Liquor zeigte sich
eine lymphozytäre Pleoz ytose und die MR-
Tomographien des Neurokraniums zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung sowie bei
3-monatiger Verlaufskontrolle ergaben
einen Normalbefund. Eine Übersicht der
einzelnen Fälle ist in .Tab. 1dargestellt.
Die Diagnosestellung wurde gestützt
durch: 1. den zeitlichen Zusammenhang
zwischen Impfung und Symptombeginn,
2. die charakteristischen Symptome, 3. den
Ausschluss anderer Ätiologien und 4. das
Ansprechen auf eine immunsuppressive
Therapie mit Kortikosteroiden.
Nach Ausschluss einer erregerinduzier-
ten Enzephalitis durch umfangreiche La-
boruntersuchungen wurden zwei Patien-
ten immunsuppressiv behandelt mit ra-
scher klinischer Besserung. Der dritte Pa-
tient lehnte eine immunsuppressive Be-
handlung ab und besserte sich spontan.
Alle Fälle waren charakterisiert durch ins-
gesamt gutartige Verläufe ohne Folgeer-
scheinungen.
Der Nervenarzt 1
Kurzbeiträge
Tab . 1 Überblick der berichteten Patienten mit Enzephalitis entsprechendder Publikation nach Zuhornet al. [10]
Fall 1 Fall 2 Fall 3
Alter 21 Jahre 63 Jahre 63 Jahre
Geschlecht Weiblich Weiblich Männlich
Symptome Fieber, Kopfschmerzen, Konzentra-
tions-/Aufmerksamkeitsstörungen,
und epileptischer Anfall
Progrediente Gangunsicherheit, Vigilanz-
störung, Myoklonus-Opsoklonus-Syndrom
Fieber und isolierte Aphasie
Symptombeginn (Tage
nach Impfung)
5 6 8
MRT Befund bei Aufnah-
me
Keine Enzephalitis, keine Infarkte
und keine Blutung, intrakranielle
Gefäße ohne eine relevante Läsion,
altersentsprechendescMRT
Kein Hinweis auf eine entzündliche ZNS-
Erkrankung, ke ine intrakraniellen M etas-
tasen, kein Hinweis auf eine Meningeosis
carcinomatosa, bandförmiges Enhance-
ment im linke n Thalamus, korrespondie -
rende Suszeptibilitätsartefakte,z. B. im
Rahmen einer kapillären Teleangiektasie
Altersgerechtes MRT des Neuro-
kraniums ohne sicheres Bildkor-
relat für die aktuelle Klinik, zumal
keine Enzephalitis
EEG-Befund Allgemeinveränderungen mit Theta-
Wellen, keine epilepsietypischen
Potenziale
Allgemeinveränderungen mit Theta- und
Delta-Wellen, keine epilepsietypischen
Potenziale
Normales EEG
Liquorbefund
Normalbefund: Leuko-
zyten <5/μl, Erythrozy-
ten <100/μl, Glukose
im Liquor <75mg/dl
(< 4,2mmol/l), Laktat im
Liquor 1,70–2,60mmol/l,
Gesamteiweiß im Liquor
180–430 mg/l, Albumin im
Liquor <350 mg/l
Leukozyten 46/μl mit lympho-
zytärem Zellbild, Erythrozyten
300/μl, Glukose im Liquor 50 mg/dl
(2,8 mmol/l) (64 % L/S -Quotient),
Laktat im Liquor 1,36 mmol/l, Ge-
samteiweiß im Liquor 233 mg/l,
Albuminquotient L/S 3,9. Positive
oligoklonale Banden i m Serum und
Liquor, systemische Synthese
Leukozyten 115/μl mit lymphozytärem
Zellbild, Erythrozyten 100/μl, Glukose im
Liquor 69 mg/dl (3,8mmol/l) (42 % L/S-
Quotient), Laktat im Liquor 2,56 mmol/l,
Gesamteiweiß im Liquor 470 mg/l, Albu-
minquotient L/S 7,2, oligoklonale Bande n
im Liquor und zusätzlich identische oli-
goklonale Banden in Liquor und Serum,
intrathekale Synthese
Leukozyten 7/μl mit lymphozytä-
rem Zellbild, Erythrozyten 100/μl,
Glukose im Liquor 67mg/dl
(3,7 mmol/l), (65 % L/S-Quotient),
Laktat im Liquor 1,68 mmol/l, Ge-
samteiweiß im Liquor 560 mg/l,
Albuminquotient L/S 10,9, negati-
ve oligoklonale Banden im Serum
und Liquor
Standardisierte Blutun-
tersuchungen
Differenzialblutbild, Nieren- und Leberwerte, Schilddrüsenwerte einschl. Schilddrüsenantikörpern, Serumeiweißelektro-
phorese, HIV-Antikörper, Tuberkulose(TB)-QuantiFERON Test, Vaskulitis screen (ANA, Ena-Screen, ANCA-Screen, RF, anti-
ds-DNA, C3c, C4, IgG, IgA, IgM)
Standardisierte virolo-
gische Untersuchungen
DNA-PCR für Herpe s-Simplex-Virus, Varizella -Zoster-Virus, Zytomegalie- und Epst ein-Barr-Virus.
Masern-IgG, Röteln-IgG, Herpes-Simple x-Virus-1/2-IgG, Varizella-Zoster-Virus-IgG
Antineuronale Antikörper GAD65, NMDA- und GABA-B-Rezeptor, IgLON5, AMPA-R Subtyp 2, DPPX, LGI1, CASPR2, Glycinerezeptor, mGluR5,
mGluR1, Amphiphysin, CV2/CRMP5, Ma2/Ta, Hu, Ri, Yo, Zic4, Recoverin, Sox1, Titin, DNER/Tr
Therapie Dexamethason Methylprednisolon Spontane Remission
Tab . 2 Überblick über gemeldete Enzephalitiden als Nebenwirkungnach COVID-19-Impfung aus öffentlich zugänglichenDatenbanken und Schät-
zung der Häufigkeit
Institution Zeitraum Anzahl an Impfdosen Berichtete Anzahl an Enzephalitiden Referenz
04.01.2021 bis
04.08.2021
ChAdOx1 nCoV-19:
24,8 Mio. 1. Dosis
23,8 Mio. 2. Dosis
40 Enzephalitiden
1 Bickerstaff-Enzephalitis
2 autoimmune Enzephalitiden
1 limbische Enzephalitis
7 nichtinfektiöse Enzephalitiden
Gov.uk
09.12.2020 bis
04.08.2021
Pfizer-BioNTech mRNA-Vakzin (Comirnaty):
20,8 Mio. 1. Dosis
14,7 Mio. 2. Dosis
15 Enzephalitiden
1 autoimmune Enzephalitis
1 limbische Enzephalitis
4 nichtinfektiöse Enzephalitiden
https://www.gov.
uk/
European Medicines
Agency (EMA)
29.01.2021 bis
10.06.2021
ChAdOx1 nCoV-19:
ca.46Mio.Dosen
33 Enzephalitiden
10 ADEM
https://www.ema.
europa.eu
ChAdOx1 nCoV-19:
11,6 Mio. Dosen
18 Enzephalitiden
Pfizer-BioNTech mRNA-Vakzin (Comirnaty):
54,9 Mio. Dosen
11 Enzephalitiden
Paul-Ehrlich-Institut 27.12.2020 bis
30.06.2021
COVID-19-Vakzin Moderna (Spikevax):
6,5 Mio. Dosen
Keine Fälle gemeldet
https://www.pei.
de
ChAdOx1 nCoV-19: insgesamt 102 Fälle bei 106,2 Mio. Dosen, was einer Inzidenz von ca. 0,10 pro 100.000 entspricht
Pzer-BioNTech mRNA-Vakzin (Comirnaty): insgesamt 32 Fälle bei 90,4 Mio.Dosen, was einer Inzidenz von ca. 0,04 pro 100.000 entspricht
2Der Nervenarzt
Abb. 1 8Gegenüberstellungder Inzidenzberechnung postvakzinaler Enzephalitiden aus den öffent-
lich zugänglichen Datenregistern (Paul-Ehrlich-Institut, EMA, UK.gov) mit den zu erwartenden spon-
tanen Enzephalitiden ungek lärter Ätiologie in Anlehnung an eine britische Erhebung [4]
Diskussion
Die Fallserie ist durch das Auftreten von
Enzephalitissymptomen innerhalb von 7
bis 11 Tagen nach Impfung gegen SARS-
CoV-2 mit dem Vakzin ChAdOx1 nCoV-19
gekennzeichnet. Postvakzinale Enzepha-
litiden stellen eine bekannte Entität dar. In
einem Erhebungszeitraum von 20 Jahren
wurden in den Vereinigten Staaten 1396
Fälle postvakzinaler Enzephalitis nach Imp-
fungen gegen Hepatitis B (354 Fälle), In-
fluenza (208 Fälle), Masern, Mumps und
Röteln (208 Fälle) und Haemophilus influ-
enzae Typ B (120 Fälle) berichtet [8]. Bei
708 Patienten (50,7 %) trat die Enzephalitis
innerhalb von 14 Tagen nach der Impfung
auf. Als Ursache der postvakzinalen Neu-
roinflammation wird die starke Expression
proinflammatorischer Zytokine sowie ei-
ne T-Zell-Reaktion vermutet. Dies wurde
auch für den Impfstoff ChAdOx1 nCoV-
19 nachgewiesen [2]. Nach der Impfung
werden Antigene als potenzielle Krank-
heitserreger erkannt. Induktion und Tran-
skription zahlreicher Zielgene führt zur
Synthese und Freisetzung pyrogener Zy-
tokine in den Blutkreislauf. Diese imitie-
ren die Reaktion einer natürlichen Infekti-
on. Nach Stimulation setzt das Immunsys-
tem eine komplexe Kaskade des genuinen
Immunsystems in Gang. Entzündungsme-
diatoren und -metabolite im Blutkreislauf
könnenandere Körpersystemebeeinträch-
tigen und systemische Nebenwirkungen
hervorrufen. Schließlich wird durch Akti-
vierung der Mikroglia eine Neuroinflam-
mation verursacht [6].
Über das Auftreten von Enzephalitiden
nach einer Impfung mit ChAdOx1 nCoV-
19 wird in mehreren öffentlich zugängli-
chen Datenregistern berichtet (.Tab. 2).
Insgesamt wurden bisher 102 Enzephali-
tisfälle bei 106,2 Mio. Impfdosen ChAdOx1
nCoV-19 gemeldet. Anhand der gemelde-
ten Ereignisse und der in diesem Zeitraum
verabreichten Impfungen kann die Inzi-
denz auf etwa 10 pro 10 Mio. Impfdosen
geschätzt werden.
Eine vergleichbare Analyse des mRNA-
Impfstoffs des Pharmaunternehmens Pfi-
zer-BioNTech (Comirnaty) ergab nur 32
gemeldete Enzephalitisfälle bei 90,4Mio.
verabreichten Impfdosen. Die geschätz-
te Inzidenz liegt damit bei etwa 4von
10 Mio. Impfdosen,signifikant niedrigerim
Vergleich zu ChAdOx1 nCoV-19 (ChAdOx1
nCoV-19 vs. Comirnaty; Pearson’s χ2= 26,4;
p< 0,001).
Es erfolgte eine Gegenüberstellung der
Inzidenzen der möglichen postvakzinalen
Enzephalitiden mit spontan auftretenden
Enzephalitiden ungeklärter Ätiologie. Da-
für war die Definition einer vergleichbaren
Zeitspanne erforderlich. In den gemelde-
ten Impfregisterdaten wurde durch das
Robert-Koch-Institut ein Auftreten inner-
halb von maximal 91 Tagen nach Imp-
fung berichtet, während die EMA und die
englischen Registerdaten keine Zeitspan-
ne benannten. Entsprechend der US-Er-
hebung von 1396 Enzephalitisfällen mit
50,7 % aller aufgetretenen Fälle innerhalb
von 14 Tagen [8] definierten wir dieses
Intervall als relevanten Zeitraum nach er-
folgter Impfung. Dies entsprach für die in
den öffentlich zugänglichen Datenregis-
tern gemeldeten Fälle nach Impfung mit
ChAdOx1 nCoV-19 einer Inzid enz der mög-
lichen postvakzinalen Enzephalitis von 5
pro 10 Mio. Impfdosen.
Dieser Anzahl wurde die zu erwarten-
de Anzahl spontan auftretender Enzepha-
litiden ungeklärter Ätiologie entsprechend
der britischen Studie mit 75 Fällen pro
5 Mio. Einwohner in einem Zeitraum von
2 Jahren gegenübergestellt [4]. Berechnet
auf ein Zeitintervall von 14 Tagen und
10 Mio. Personen wäre somit eine Rate
spontan auftretender ungeklärter Enze-
phalitisfälle von 2,9 pro 10 Mio. Personen
zu erwarten.
Ein Vergleich zwischen erhobenen Fäl-
lenöffentlich zugänglicher Impfregisterda-
ten mit den Daten einer Studie zu spontan
auftretenden Fällen einer Enzephalitis un-
geklärter Ätiologie kann als Schätzung der
Fälle angesehen werden (.Abb. 1). Die-
se stellt aufgrund der Methodik allerdings
keine genaue Analyse dar, was als Limita-
tion dieser Analyse anzusehen ist.
Anzunehmen ist aber, dass nicht alle
Fälle gemeldet wurden und daher die tat-
sächliche Inzidenz der postvakzinalen En-
zephalitis höher ist. Eine systematische Er-
hebung und Meldung mutmaßlicher post-
vakzinaler Enzephalitiden wäre für eine be-
lastbarere Datenanalyse wünschenswert.
Fazit
Die Komplikation einer Enzephalitis nach
einer ChAdOx1 nCoV-19-Impfung ist auf
der Basis vorliegender Daten sehr selten. Es
finden sich Hinweise, dass das Risiko, eine
postvakzinale Enzephalitis zu entwickeln,
nach einer Impfung mit ChAdOx1 nCoV -19
leicht erhöht ist. Auch wenn bisher nur der
zeitliche Zusammenhang zwischen Imp-
fung und Enzephalitis dargelegt werden
kann, sind das gehäufte Auftreten einer
Enzephalitis sowie eine unterschiedliche
Inzidenz in Abhängigkeit des verwendeten
Impfstoffs erkennbar. Eine systematische
Erhebung und Meldung auftretender Fäl-
le einer mutmaßlich postvakzinalen Enze-
Der Nervenarzt 3
Kurzbeiträge
phalitis wäre für eine belastbarere Daten-
analyse wünschenswert. Der Nutzen der
Impfung überwiegt eindeutig die Risiken.
Korrespondenzadresse
Dr. med. Frédéric Zuhorn
Universitätsklinik für Neurologie, Evangelisches
Klinikum Bethel, Universitätsklinikum OWL der
Universität Bielefeld, Campus Bielefeld-Bethel
Burgsteig 13, 33617 Bielefeld, Deutschland
frederic.zuhorn@evkb.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. F.Zuhorn,T.Graf,R.Klingebiel,
W.-R.Schäbitz und A. Rogalewski geben an, dass kein
Interessenkonfliktbesteht.
Vonallen drei Patienten erhielten wir die schriftliche
Einverständniserklärung,dass die Beschreibungender
Erkrankung und die Abbildungen anonym veröffent-
licht werdendür fen.
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html.Zugegriffen:9.Sept.2021
4Der Nervenarzt
