ChapterPDF Available

MİKROGLİA HÜCRELERİ

Authors:
Sağlık Bilimlerinde
Yeni Yaklaşımlar
Editörler
Prof. Dr. Nizami DURAN
Dr. Öğr. Üyesi Mehmet Okan DONBALOĞLU
Lyon 2021
87
BÖLÜM 7
MİKROGLİA HÜCRELERİ
Fikri Erdemci¹ & Ebru Gökalp Özkorkmaz¹ & Fırat Aşır¹ & Şenay Deveci²
¹(Doktora Öğr.), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: fikri.erdemci@gmail.com
ORCID: 0000-0001-8083-0183
¹(Dr. Öğr. Üyesi), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: ebrug76@gmail.com
ORCID: 0000-0002-1967-4844
¹(Araş. Gör.), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: firatasir@gmail.com
ORCID: 0000-0002-6384-9146
²ğr. Gör.), Dicle Üniversitesi Atatürk Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu,
Diyarbakır, Türkiye
e-mail: senaydeveci@ mynet.com
ORCID: 0000-0003-4666-477X
GƞRƞŞ
Mikroglialar, beynin bağışıklık sisteminde görev alan hücrelerdir ve kan-be-
yin bariyerlerinin arkasında beyin parankiminin içinde yer alırlar (1).
Merkezi Sinir Sistemi’nin (MSS) immünokompetan hücreleridir ve glial hücre
popülasyonunun yaklaşık % 5-12’sini oluştururlar (2). MSS’nin dokuda yerleşik
makrofajları olup, patojenlere veya beyin homeostazına yönelik tehditlere
karşı ilk savunma hattını oluştururlar(3).
.JLSPHMJBMBSZMOEB 1JP EFM 3JP)PSUFHB UBSBGOEBO JML LF[ HÚ[MFN
MFONJʰ WF ANJLSPHMJB PMBSBL BEMBOESMNʰUS .JLSPHMJBMBS ZBSBMBONBZB
I[MB UFQLJ WFSFO GBHPTJUJL IàDSFMFS PMBSBL LBCVM HÚSNàʰ CV OFEFOMF TBEFDF
QBUPMPKJL PMBSBL EFʓFSMFOEJSJMNJʰUJS WF NJLSPHMJBMBSO JʰMFWMFSJ IBLLOEBLJ
UBSUʰNBMBSIBMFOEFWBNFUNFLUFEJS
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
88
Mikroglialar, istilacı patojenler, endojen yanlış katlanmış proteinler, neop-
lastik hücreler ve homeostazı bozacak herhangi bir tehdide karşı yanıt verme
gibi durumlarda görev yaparlar. Mikroglialar bazı patolojik durumlarda,
sinaptik bağlantıların anormal bir şekilde yok edilmesine aracılık ederek nöro-
dejenerasyona neden olurlar (5). Bu hücreler MSS’de sitokinler, reaktif oksijen
türleri (ROS) ve çözünür lipidler gibi faktörlerin rol aldığı nöroinflamasyonda
kilit görev yaparlar (6, 7) Nöronal yaralanma olduğunda, uyaranın tipine ve
büyüklüğüne bağlı olarak mikroglia sitotoksisiteyi artıran proinflamatuar fak-
törleri veya, yara iyileşmesine ve doku onarımına yardımcı olan anti-enflama-
tuar nöroprotektif faktörleri salgılamak için aktive olur. Ancak, aşırı
mikroglial aktivasyon çevredeki sağlıklı nöral dokuya zarar verir ve ölüme
giden nöronlar tarafından salgılanan faktörler, mikroglianın kronik
aktivasyonunu şiddetlen-direrek nöron kaybına neden olur (8).
Şekil 1 a, b. Mikroglia aktivasyonu ve nöronal hücre ölümü (sigmaaldrich.com/
technical-documents/articles/biology/microglia-in-neuroinflammation.html’den
modifiye edilmtir)
MSS’de uzun ömürlü hücre popülasyonu olarak bulunan mikroglialar,
periferik miyeloid hücrelerin katkısı olmadan kendini yenileme yeteneğine
sahiptirler (9). Yapılan çalışmalar, mikrogliaların Parkinson hastalığı (PH)
gibi çeşitli MSS hastalıklarının gelişiminde anahtar rol oynadığını
göstermektedir (10).
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ89
Mikroglialar, beyinde doğuştan gelen bağışıklığın merkezini oluştururlar.
Mikroglial hücreler çokça dallanma gösterir. Hücreler bu özelliklerini beyin
homeostazındaki değişiklikleri tespit etmekte kullanırlar. Bir tehlike sinyali
algılandığında, mikroglialar aktive olur ve hücresel artıkların ortadan kaldırıl-
masından, inflamatuar sinyaller ve trofik faktörlerin salgılanmasına kadar değişen
özel yanıtlar oluştururlar (11). Örneğin, yaralanma durumunda mikroglialar aktif
hale gelmektedirler (12). Önceleri mikrogliaların sadece yaralanma veya hastalık
durumunda harekete geçtiği şünülüyordu ve sağlıklı beyinde hareketsiz veya
dinlenir durumda oldukları varsayılmaktaydı. Son araştırmalar, mikroglianın
sağlıklı beyin dokusunda da aktif hale geldiğini ortaya koymuştur (13).
Son yıllarda daha ileri tekniklerin kullanılmasıyla mikroglialar ile ilgili daha
fazla bilgi elde edilmiştir (14). Dolayısıyla, mikroglialar için tanımlanan fizyo-
lojik roller de artmışr. Örneğin, nörogenezin desteklenmesinde önemli işlev-
leri olduğu gösterilmiştir (15). Özellikle hipokampusun subgranüler bölgesi ve
yan ventriküllerin subventriküler bölgesinde nörojenik potansiyel zamana bağ
olarak giderek azalmaktadır. Bu iki bölgede, nörogenezde mikroglial rollerin
karşılaştırılması, mikrogliaların nörogenezi zaman ve mekan olarak özel bir
şekilde düzenlediğini göstermektedir. Mikroglialar çevreden gelen sinyalleri
algılayabildiklerinden, nörogenezin düzenlenmesinde beyin ve periferinden
elde edilen bilgilerin toplandığı merkez olarak görülmektedirler (16).
Multipl skleroz, Alzheimer hastalığı, travmatik beyin ve omurilik hasarı ile
beyin tümörleri gibi birçok nörolojik hastalığın etiyolojisinde doğuştan gelen
bağışıklık sistemi hücreleri önemli bir rol oynamaktadır. Özellikle beyinde yer-
leşik makrofajlar olan mikroglialar beyin gelişiminde düzenleyici görev almak-
tadırlar (17).
MƞKROGLƞALARIN GELƞŞƞMƞ
Bir çaşmada mikroglia hücrelerinin öncülleri hakkında iki ana hipotezden
bahsedilmektedir. Daha çok kabul gören birinci hipoteze göre mikroglialar
mezenkim kaynaklıdır. İkinci hipoteze göre mikroglialar nöroepitelyal hücre
kaynaklıdır (18).
Bir diğer çalışmaya göre beyin gelişimi ve homeostazda görev alan mikrog-
lialar, vitellus kesesinden köken alan ve beyni çoğunlukla yoğun göç yoluyla kol-
onize eden ilkel miyeloid hücrelerden türerler. Gelişimleri sırasında, mikroglial
göç hızının düşmesi mikro çevre ile etkileşimlerinin değiştiğini göstermektedir
(19). Mikroglialar, farklı gelişim aşamalarında farklı gen ekspresyon profillerine
sahiptirler (20).
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
90
Doğum öncesi, erken doğum sonrası ve yetkin beyninde mikrogliaların
morfolojileri farklılık gösterir; büyük ölçüde dallanma göstermeyen mikrogli-
alar doğum sonrası erken döneme kadar ameboid bir morfolojiye sahiptirler.
Gelmekte olan mikroglialarda görülen ameboid morfoloji, hücrenin aktif bir
durumda olduğu ve yetkin mikroglialardan farklı davrandığını göstermekte-
dir. Yetkin mikrogliaların aktif olmasının enflamasyon veya nörodejeneras-
yona bağlı olmadığı fare ve insan MSS’de yapılan bu çalışmada gösterilmtir.
Örneğin, lipopolisakkarit (LPS) ile uyarılan yetkin beynindeki mikroglialarla
yenidoğan beyninden alınan mikroglialar gen ekspresyonu açısından karşılaş-
tırıldığında önemli miktarda bir örtüşme yoktur (21). Beyaz cevherde bulunan
Cd11c + mikroglia ile kemirgen multipl skleroz modelinden izole edilen mik-
roglia gen ekspresyon profilleri açısından birbirine benzemez (22). Buna kar-
şılık, farklı nörodejeneratif bozukluklardan izole edilen mikroglialar aynı gen
ekspresyon profilini paylaşır (Trem2, ApoE ve Cd11c)( 23).
Şekil 2. MSS’de homeostaz durumunda mikroglial hücre gelişimi ve fonksiyonları
(Dong ve Yong ’dan modifiye edilmtir(24).)
MƞKROGLƞALARIN HƞSTOLOJƞSƞ
'PSNBMEFIJUsolüsyonunda (%10) tespit edilm, dehidrasyon aşamalarından
geçirilerek parafine gömülerek kesit alınmış ve H-E ile boyanmış beyin doku-
sunda mikroglia hücreleri oval çekirdekli olarak izlenirler. Mikrogliaları ayırd
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ91
etmek H-E kesitlerde zor olabilir (Şekil 3 a,b,c). Bu nedenle, belirgin olarak
ayırd edilmek istenirse immunohistokimya tekniği kullanılabilir.
Şekil 3 a, b, c. Formaldehit ile tespit edilm ve parafine gömülmüş
rat beyin H-E boyaması. (Prof.Dr. E. Deveci’nin izniyle)
MƞKROGLƞALARƞN ƞMMUNOHƞSTOKƞMYASAL
OLARAK BELƞRLENMESƞ
      

      
    
       


          


SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
92
         
      
        

        
        
    
        
         
      

       
26
Şekil 4 a, b. Beyin dokusunda Iba1 immunohistokimya boyaması,
mikroglia hücreleri. (Prof.Dr. E. DEVECİ’nin izniyle)
ETKƞ MEKANƞZMALARI
Mikroglialar, beyindeki fagositlerdir, “beni ye” veya “beni yeme” sinyallerine
gore hareket ederler. Mikroglial fagositoz esnasında iki tip reseptör devreye girer;
NJLSPCJZBMQBUPKFOMFSFZàLTFLCJSBGJOJUFJMFCBʓMBOBO5-35PMM-JLF3FDFQUPS
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ93
WF BQPQUPUJL DJTJNMFSJ UBOZBO 53&. 5SJHHFSJOH 3FDFQUPS &YQSFTTFE PO
.ZFMPJE $FMMT    %JʓFS SFTFQUÚSMFS JTF BQPQUPUJL IàDSFMFSJO WF ÚMà ZB EB
ÚMNFLUFPMBOOÚSPOMBSOGBHPTJUFFEJMNFTJOEFHÚSFWZBQBSMBS
Mikroglialarda yaralanmaya cevap olarak farklı fenotipler görülebilir
böylece, sitotoksik yanıt ve bağışıklık düzenlenebilir veya yaralanan doku
düzeltilebilir (28, 29). Örneğin, pro-inflamatuar mikroglia, nitrik oksit,
kemokin ve inflamatuar sitokinlerin sentezlenmesi sonucu mikrobisidal,
antijen sunan ve immün güçlendirici yeteneklere sahip olur (30). Sitotoksik
mikroglianın dokuya verdiği zarar sonucunda MS gibi kronik
nöroinflamatuar hastalıklarda beyin dokusunda lezyonlar izlenir (31). Bu
durumda mikroglialar beyindeki aktif demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon
bölgelerinde birikmektedirler (32).
Zrzavy ve arkadaşlarının 31 MS hastası ve 18 kontrol otopsi beyin dokuları
üzerinde yaptıkları çalışmada kontrol grubunda beyaz cevherde mikroglia
aktivasyonu bulunmuş ve aktivasyon derecesinin yaşla birlikte arttığı görülmüşr.
Mikroglia aktivasyonunun hasta bireylerin beyaz cevherinde kontrollere göre daha
belirgin olduğu ve hastalık süresine bağlı olarak artış gösterdiği izlenmiştir (32).
Hem fizyolojik hem de patolojik koşullarda mikroglialar; hücre-hücre
teması, çözünür faktörlerin salınması, salgılanan veziküller ve
biyomoleküllerin değişimi yoluyla komşu hücrelerle iletişim kurar (33).
Makrofajik ve mikroglial kökenli hücre dışı veziküllerin varlığını bildiren
çalışmalar yapılmıştır (34, 35). Mikroglialardaki veziküller için hücre dışı ATP,
P2X7 reseptörleri önemli bir uyarıcı olarak tanımlanmıştır. Yapılan çalışma-
lar ATP ile indüklenen mikroglial hücre şı veziküllerin IL-1b ve GAPDH ile
zenginleştirildiğini, böylece beyinde nöroinflamatuar yanıtın yayılmasını ve
düzenlenmesini desteklediğini göstermektedir (36). ATP’nin mikroglia
tarafın-dan salınan mikrovezikül içeriğini değiştirdiği, hücre adezyonu veya
hücre şı matriks organizasyonunda, otofagolizozomal yolda ve hücresel
metabolizmada rol oynayan proteinlerdeki modifikasyonu tetiklediği ve
bununda astrositlerde hücresel cevabı etkilediği gösterilmiştir (37).
Mikroglialardan hücre dışına vezikül salınmasına neden olabilecek uyarıcı
ajanlar hakkında çok az şey bilinmektedir. Son çalışmalarda, serotoninin
Spesifik Serotonin Reseptörlerine (5-HT2a, b ve 5-HT4) bağlanması ile hem
mikrog-lia kültürlerinde, hem de BV2 hücre hattında sitozolik Ca +2 ‘da artış
yoluyla eksozom salınımının uyarılabildiği bildirilmiştir (38).
Enfeksiyon durumunda, mikroglialar hızla ilk savunma hattı olarak
devreye girerler ve oluşan proinflamatuar yanıt istilacı patojenleri yenmeyi
hedefler. Örneğin, Gram-negatif bakteri duvarının bir bileşeni olan
lipopolisakkarit ile stimülasyonu sonucu, içeriği IL-1b proinflamatuar sitokin
ve miR 155 ile zenginleştirilmiş olan mikrovezikül salınımı önemli ölçüde
artar (39, 40).
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
94
.JLSPHMJBMBSTBEFDFFOGFLTJZPOEVSVNVOEBEFʓJMBLVUWFLSPOJLUSBWNBUJL
CFZJO IBTBS 5#) HJCJ EVSVNMBSEB EB OÚSPJOGMBNBUVBS ZBOUB  neden
olurlar. Bazı çalışmalar TBH’den sonra mikrogliadan salınan hücre dışı
veziküllerin, hücreye anti-inflamatuar ve doku onarımı özelliği kazan-
dırdığını bildirirken, (41) diğerleri nöroinflamasyonu teşvik ettiklerini
bildirmiştir (39).
Mikroglialar, nöropatik ağrının patogenezinde de kritik bir rol
oynamaktadırlar. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, spinal sinir
ligasyonunun, mikrogliadan salınan mikroveziküllerin bırakılmasına neden
olduğunu göster-miştir(42).
MƞKROGLƞALARIN PSƞKƞYATRƞK BOZUKLUKLARLA İLƞŞKƞSƞ
.JLSPHMJBMBSO nöropsikiyatrik bozukluklarda görülen anormal beyin
gelişimini sinaptik budamanın düzenlenmesi yoluyla sağlamaktadır. Spesifik
tama-mlayıcı bileşen 4 (C4) allellerinin şizofreni ile ilişkili olduğu ve farelerde
C4’ ün talamusta sinaptik budamanın azalmasına neden olduğu bulunmuştur
(43).
Mikroglia aracılı sinaptik budama sonucu oluşan sinaptik boşlukların
nöropsikiyatrik bozukluklara neden olduğu olasılığını destekleyen kuvvetli
veriler vardır ancak, mikroglialar tarafından şekillendirilen beyin gelişimi
hakkında tartışmalar devam etmektedir. Örneğin, gelişim sırasında
fraktalkin sinyallerinin bozulması, otizm benzeri bir fenotipi yansıtan
sosyal davranıştaki eksikliklerle ilişkilendirilmiştir (44). Otizm ve şizofreni
dahil akıl sağğı bozukluğu teşhisi olan kişilerde beyaz cevher
düzensizlikleri yaygındır (45).
Yapılan bir çalışmada, doğum öncesi stresin aşırı mikroglial aktivasyona
yol açabileceği ve yetişkinlikte bu durumun depresyonda gözlenen davranış
değişikliklerine neden olabileceği belirlenmiştir (46). Bu çalışmadan elde
edilen veriler, mikroglial hücreleri etkileyebilecek doğum öncesi çevresel
faktörlerin etkisini göstermiştir. Beynin birincil immün hücresi olarak,
mikrogliaların anormal aktivasyonu ve ilaveten nörotrofik faktörlerin
salınması, erişkin bireyde afektif bozukluklara katkıda bulunabilir (46). Söz
konusu çalışmada doğum öncesi stres, mikroglia kültürlerinde morfolojik
değişikliklere neden olmaktadır. Bu değişiklikler, kontrol grubu glia hücreleri
ile karşılaştırıldığında amoeboid hücrelerin oranının arttğı izlenmiştir.
Fizyolojik koşullar altında mikroglial hücreler, erken beyin gelişimi sırasında
morfolojilerini hızlı bir şekilde değiştirirler, yuvarlak amoeboid şekilli
hücrelerden daha ince ve daha küçük hücre gövdelerine sahip hücre tipine
geçiş yaparlar. Doğum öncesi stress koşulları altında deney hayvanlarında,
mikroglia hücrelerinin şekil değiştirdiği görülmektedir (46).
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ95
Mikroglia hücrelerinin davranış değişikliklerini etkilediğine dair
mekanizmalar halen çalışılmaktadır. Sistemik makrofaj genlerinden farklı olan
mikrogliaya özgü genlerin keşfedilmesiyle, mikrogliayı özel olarak hedeflemek
ve manipüle etmek amacıyla genetik çalışmalar sürdürülmektedir. Bu yolla,
mikroglia’nın beyin ve davranış gelişimini nasıl etkilediğini anlaşılabilir (17).
MƞKROGLƞA VE ALZHEƞMER
Mikroglialar bilindiği üzere, MSS’yi desteklemek için anahtar işlevlere aracılık
eden beyinde yerleşik miyeloid hücrelerdir. Mikroglia, eksojen veya endojen MSS
hareketlerini tanıyan ve bağışıklık tepkisi başlatan moleküler sensor hücreler
grubundandır. Mikroglialar, klasik immün hücre fonksiyonlarına ek olarak,
fagositik aktiviteyi teşvik ederek ve doku onarımını sağlayarak, dolayısıyla
serebral homeostazı sürdürmek için trofik destek sağlayarak, beynin
koruyucuları olarak hareket ederler. Homeostaz kaybı veya dokuda meydana
gelen değişik-likler gibi koşullar, hücresel morfoloji değişiklikleri, yüzey
fenotipi, sekretuar aracılar ve proliferatif yanıtlar dahil olmak üzere birçok
dinamik, mikroglial süreci indükler. Aktif mikroglia, Alzheimer hastalığı (AD)
dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıkta rol oynamaktadır. Yapılan
çalışmalar, AD’de mikroglial inflamatuar aktivitenin arttığını göstermektedir.
Mikroglia, MSS’de mikroçevre ile sürekli olarak karşılıklı etkileşim içindedir
bu nedenle, farklı hastalıklarda meydana gelen çeşitli mikroglial reaksiyonlar,
inflamatuar yolak-ların aktivasyonuna neden olabilir. (47)
Mikrogliaların amiloid plakların çevresinde yer alması, Alzheimer
hastalığının (AD) önemli bir özelliğidir. Genetik çalışmlardan elde edilen
veriler, mikroglia’nın AD patogenezinde anahtar bir rol oynadığına işaret
etmektedir. AD açısından riskli genlerin çoğu beyindeki mikroglialar
tarafından seçici olarak ifade edilir. Mikroglial aktivitelerde değişiklikler ve β-
amiloid plaklara karşı artmış mikroglial yanıtlar AD riski ile ilişkili
olduğundan, mikrogliaların AD gelişimine karşı beyni koruduğuna dair artan
kanıtlar vardır.
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
96
Şekil 5.
β-amiloid plaklar çevresindeki aktif mikroglialar (Hansen vd. 2017’den modifiye
edilmtir) ve hastalığın ilerlemesini engelleyen koruyucu homeostatik mikroglialar.
Mikroglial mekanizma ile çözünür Aβ peptidlerinin makropinositozu (1), lipoprotein ile
ilkili Aβ (2) alımı, fibriller Aβ agregatlarının fagositozu (3) sağlanır. Mikroglia ayrıca
plaklardaki () daha büyük Aβ birikintilerinin fagositozuna yardımcı olarak zararı en
aza indirir. Mikroglial mekanizmalar kusurlu olduğu zaman hastalık gelişir bu durum-
da, amyloid plakların üzerinde Aβ fibrilleri birikerek nöritik distrofiyi indükleyen toksik
Aβ türlerinin ortaya çıkmasına neden olurlar (). Mikroglia, astrositleri aktive eden
(), ve amiloid birikimine bağlı olarak sinaps kaybına () neden olan sitokin faktörleri
salgılayabilmektedir.
Aktif mikrogliaların nöronlar için zararlı olabileceğine dair çok sayıda kanıt
vardır. Mikroglialar, sinapsların fagositozu ile sinaps kaybına neden olabilir bu
durum, tau proteini kaynaklı patolojiyi şiddetlendirebilir ve nöronlara
doğrudan veya nörotoksik astrositlerin aktivasyonu yoluyla zarar verebilecek
inflamatuar faktörler salgılayabilirler. Dolayısıyla, gen ekspresyon profilleri ile
mikrogliaların AD patolojisinin gelişimi ve ilerlemesindeki rolü açıklanabilir
(48). Amiloid plaklar, AD’nin klinik semptomlarından yıllar önce ortaya çıkar,
ancak hastalığın ilerlemesi sırasında bilişsel bozuklukla en çok ilişkili olan tau
patolojisi ve sinaps kaybıdır (49).
Yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar normal beyin gelişimi sırasında,
mikroglianın sinapsları fagosite ettiğini ve sinaptik bağlantıları şekillendird-iğini
göstermektedir.(50) Mikroglia tarafından yapılan sinapsların budanması
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ97
işlemi, komplementer protein C1q’nin bağlanması ve patojenleri ve apopto-
tik hücreleri temizlemekte görevli komplementer yolak ile olur. C1q, C4, C3
ve CR3 knockout mutant fareler üzerinde yapılan çalışmalar, retinogenikülat
sistemdeki gelişimsel sinaps budama mekanizmasında sinapsların C1q ile
etiketlenmesi, sinapsların C3b tarafından opsonizasyonu ve ardından sinaps-
ların mikroglia tarafından fagositozu süreçlerini içerdiğini göstermektedir (43).
AD’de aktive mikroglia artmış proliferasyonu ifade etmektedir(51).
MƞKROGLƞA VE PARKƞNSON HASTALIĞI
Parkinson hastalığı (PH), bazal ganglionlardan öncelikle substansia nigra ve
diğer beyinsapı nöronlarına da etki eden dejeneratif bir süreçtir. Tüm Parkinson
olgularının %80’ini oluşturmaktadır (52).
Mikroglia aracılı nöroinflamasyon, Parkinson hastalığının bir özelliğidir.
Parkinson hastalarının beyinlerinde mikroglialar aktivasyon durumuna bağ
olarak nörotoksik ve nöroprotektif etkiler gösterebilir(53).
Nöroinflamasyon ve mikroglia aktivasyonu nöropatolojik durumlar olarak
değerlendirilir fakat, her ikisinin de Parkinson’un progresiyle ilgili rolü net
değildir. Hayvan modelleri kullanılarak, özellikle motor defisitler gelişmeden
önce, rahatsızlığın ilerlemesiyle ilgili mikroglia fenotiplerindeki değişikliklerle
ilgili bilgi elde edilebilmektedir (54). Yaşlanan beyindeki mikroglialar Parkin-
son hastalığında daha fazla modifikasyona uğrar ve pro-inflamatuar mikroglia
sayısı artar bu durum, nöronal kayba neden olmaktadır. Yapılan çalışmalar,
Parkinson hastalarında mikroglialara pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar
moleküllerin de eşlik etmesine bağlı olarak hastalığın seyrinin değişebileceğini
ortaya koymuştur (54).
Parkinson hastalığının erken evresinde pro-inflamatuar ve anti-inflamat-
uar mikroglialar beraber bulunurken, geç evrelerinde onarma işlevlerini yerine
getirmez hale gelirler ve ortamda pro-inflamatuar mikrogliaların sayısı artar
(55). Parkinson hastalığındaki mikroglia, nörodejenerasyonun ilerlemesinden
sorumlu, kontrol edilemeyen pro-inflamatuar fenotipe dönüşür (54).
Enfeksiyon, dokunun hasar görmesi, zararlı proteinlerin birikmesi gibi
harekete geçirici sinyaller mikroglia aktivasyonuna yol açmaktadır. Pro-infla-
matuar sitokinleri oluşturan aktive mikroglia, reaktif oksijen türlerinin ortaya
çıkmasına neden olur (56). Enfeksiyon ve Parkinson hastalığı arasındaki ilişki
ilk olarak 1988 yılında McGeer ve arkadaşlarının postmortem çalışmasında
Parkinson hastalarındaki SN bölgesinde aktive mikroglia varlığının gösterilme-
siyle ortaya konmuştur (56).
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
98
Mikroglia, aktive olduktan sonra dinlenme fazına tekrar dönebilmektedir.
Buna karşılık Parkinson hastalarında, kronik mikroglia aktivasyonu varlığı
gösterilmiştir (57). Mikroglia aktivasyonunun sürekli olmasının sinir hücrel-
erinde yaşam--ölüm dengesini bozduğu ifade edilmiştir (58).
MƞKROGLƞA VE MULTƞPLSKLEROZ
Multipl skleroz (MS), MSS’nin otoimmün nöroinflamatuar bir hastalıktır.
Mikroglialar, MS’de demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon süreçlerinde önemli
rol oynarlar (59). Mikroglialar, makrofajlarla birlikte beyin ve omuriliğin aktif
MS lezyonlarında en çok bulunan bağışıklık hücreleridir. Mikroglia ve makro-
fajlar, enflamatuar aracıları salmak suretiyle ve lökosit aktivitesini ve CNS’ye
sızmayı uyararak MS’de nöroinflamatuar ve nörodejeneratif olayları destekler
(60). Mikroglia fenotipine sahip hücrelerin yeni ve aktif MS lezyon bölgelerinde
ve kronik lezyonlarında, lezyon genişleme bölgesinde izlendiği bildirilmiştir
(61). Son zamanlarda deneysel hayvan modelleri üzerine yapılan çalışmalar,
MS ve otoimmün ensefalomiyelitin anlaşılmasında mikrogliaların önemini
ortaya koymuştur (62). MS hastalığında mikrogliaların transkripsiyonel profili
değişerek hastalıkla ilişkili mikroglia (DAM) haline gelirler. Deneysel otoim-
mün ensefalomiyelitte ise DAM hücreleri, diğer nörodejeneratif hastalıklarda-
kilerin aksine enflamatuar fenotiptedir (62). DAM hücreleri hem nöroprotektif
hem de zararlı olabilen farklı efektör faktörleri indükler. Mikrogliaların ilk
aşamada nöroprotektif özellik gösterdiği ancak kronik aktivasyonunun nörode-
jenerasyona katkıda bulunduğu düşünülmektedir (62).
MS lezyonlarında mikroglia fagositozu ayırt edici bir özelliktir şöyle ki, yer-
leşik ve infiltre periferik hücreler arasında çift yönlü geri bildirime neden olan
enflamatuar yanıtlar oluşturarak hastalığın daha da şiddetlenmesine neden ola-
bilirler (63).
Erken evrelerde mikroglialar ve makrofajlar, pro-inflamatuar sitokinleri
salan ve MSS’de doku hasarına yol açan M1 fenotipi olarak ifade edilir. Bununla
birlikte, daha sonraki aşamada, enflamasyonun çözülmesi ve doku onarımıyla
ilkili fenotip olan M2 fenotipi, MSSde baskın hale gelir. Bu nedenle, M1 / M2
fenotip dengesinin hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı ve proinfla-
matuar M1 fenotipinden düzenleyici veya anti-inflamatuar M2 fenotipine gi-
şin homeostazın yeniden sağlanmasında görev yaptığı düşünülmektedir. M1 ve
M2 alt popülasyonları, hastalığın ilerlemesi sırasında MSS ve periferik sistemde
birlikte bulunur. Çalışmalarda M2 alt popülasyonuna yapılacak moleküler giri-
şimlerin MS için terapötik bir yaklaşım olabileceği bildirilmtir (64).
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ99
Önceleri mikrogliaları makrofajlardan ayıran spesifik markırların
bulunmaması nedeniyle, MS lezyonlarında mikrogliaların fenotipik çeşitliliğini
belirlemek zor olmuştur (65). Spesifik markırların keşfi ile mikroglialar ayırd
edilebilmektedir (66). İnsan MSS dokusundaki mikroglialar, olgun dendritik
hücrelere (DC’ler) ve makrofajlara benzer, ancak dolaşımdaki monositlerde-
kinden farklı olarak G proteinine bağsfingosin 1 fosfat (S1P) reseptörlerini
bulundurmaktadırlar (67).
Mikroglialar hakkındaki bilgiler, yeni teknolojilerin, spesifik antikorlar ve
markırların geltirilmesiyle yavaş yavaş çözülmektedir. Bu ilerlemeler ile MS’de
mikrogliaların birçok farklı rolleri açıklanabilmektedir. Bu amaçla, MS hastalı-
ğının takibinde mikroglialar biyobelirteç olarak kullanılabilir (63).
MƞKROGLƞA VE HIV/AIDS
Mikroglial hücreler, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü Tip 1’in (HIV-1) ana hücre-
sel rezervuarlarından biridir. Bu hücrelerin, ilaç direncinin ortaya çıkmasında
ve periferik dokularda yeniden çoğalmasında rol oynadığına inanılmaktadır.
Mikrogliaların HIV-1 ile ilişkili nörobilişsel hastalıkların (HAND) gelişiminde
rol oynadıkları bilinmektedir. Enfekte olmuş hücrelerin beyinden temizlenmesi
tedavi açısından çok önemlidir ancak mikroglial hücrelerin ve MSS’ nin özelliği
gereği enfekte hücrelerin yok edilmesini engeller. Bu durum tedavi açısından
olumsuzdur (68, 69). Bir çalışmada, HIV-1 beyin makrofajlarında ve mikroglial
hücrelerde tespit edilmiş ancak, astrositlerde edilmemiştir (70). Hem makrofa-
jların hem de mikroglial hücrelerin HIV-1 enfeksiyonuna duyarlı olduğuna ve
enfeksiyonu desteklediğine dair kanıtlar mevcuttur (71). HIV serokonversiyon-
dan hemen sonra beyne girer ve beyin makrofajlarını enfekte edip aktive ederek
kronik nöroinflamasyona neden olur. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada,
insan mikroglialarının HIV-1 enfeksiyonunu, NLRP3’e bağşekilde enflama-
tuvar aktivasyon ile indüklediğini göstermiştir (72). HIV-1 ile enfekte olan
mikroglialar, HIV ile ilişkili demansın (HAD) ortaya çıkmasında rol oynarlar.
HIV-1 enfekte kişilerin yaklaşık % 50’sinde, antiretroviral tedavi ile engellen-
emeyen bir tür nörobilişsel bozukluk gelişmektedir. Buradaki nöropatogenez,
beynin yerleşik immün hücreleri olan enfekte mikrogliaların enflamatuar
yanıtlarına bağlıdır (73).
Son çalışmalarda, yeni bir miRNA-34a-NOD benzeri reseptör C5 (NLRC5)
-NFkB sinyal yolağının veya metil CpG bağlayıcı protein 2 (MEPC2) -STAT3
yolağının aktivasyonunu içeren HIV-1 Trans-activator of Transcription (TAT)
aracılı mikroglial inflamasyon için yeni mekanizmalar tanımlanmıştır (74).
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
100
Mikroglial nükleotid bağlama alanı lösin bakımından zengin ve pirin içeren
reseptör 3 (NLRP3)’ ün TAT tarafından aktivasyonu da nöroinflamasyon oluşu-
muna yol açmaktadır (75).
MƞKROGLƞA VE TÜMÖRLER
Çocuklarda ve yetişkinlerde en sık görülen beyin tümörlerinden biri glioma
veya astrositomdur. Agresif kötü huylu gliomalı hastalar için cerrahi,
kemoterapi ve radyasyon bile yetersiz kalmaktadır. Son on yılda, gliomaların
neoplastik ve neoplastik olmayan çeşitli hücre popülasyonlarından oluştuğu
kabul edilmektedir. Neoplastik özellik göstermeyen hücreler arasında monosit-
ler kökenli mikroglia ve makrofajlar baskındır(76).
Neoplastik olmayan hücrelerin çoğu, neoplastik hücre genişlemesi ve isti-
lası için destekleyici bir stroma yaratan, periferik orijinli veya beyin-intrinsik
mikrogliyayı temsil eden tümör ile ilişkili makrofajlardır (TAM’lar). TAM’lar
glioma ortamında kanser hücreleri tarafından üretilen faktörlere yanıt olarak
çok çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler salabilirler. Bu şekilde TAM’lar, tümör
proliferasyonunu, hayatta kalmasını ve göçünü kolaylaştırır (77).
MSS üzerine yapılan çalışmalar neoplastik olmayan patolojik koşullarda,
mikroglianın glioma hücreleri tarafından uyarılan immünosupresyon yoluyla
tümör proliferasyonunu desteklediğini göstermektedir.
İmmünohistokimyasal analiz sayesinde, gliomalarda farklı mikroglia tipleri
gözlenebilmektedir (78).
Son yıllarda beyin mikroglia ve infiltre periferik makrofajların (GAM) yal-
nızca inaktif veya aktif bağışıklık sistemi benzeri hücreler olmadığı ve beyin
tümörü biyolojisini etkilemek için çok sayıda der hücre tipiyle etkileşime gir-
diği tespit edilmtir. Bununla birlikte, GAM infiltrasyonu ile klinik bağlantısı
konusunda fikir birliği yoktur. Yapılan bir çalışmada, tümör çekirdeğindeki
CD68 +, CD163 + ve CD206 + GAM değerleri ile IDH1R132H-mutant olma-
yan glioblastoma multiforme hastalarının yaşam süresi arasında pozitif bir ilki
tespit edilmtir (79). Bir der çalışmada, Iba1 antikoru ile belirlenen mikrog-
lia yoğunluğunun glioma lehine olduğu, GAM’larda CD204 ekspresyonunun
ise yaşam süresinde kısalma ile direkt ilkili olduğunu bulmuşlardır (80,81).
Mikroglial hücreler, gliomların büyümesi ve ilerlemesi için kritiktir. Bununla
birlikte, mikrogliaların tümör içi davranışı ve tümörle olan dinamik etkileşimi
hakkında çok az şey bilinmektedir (82).
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ101
SONUÇ
Mikroglia hücreleri, beyinden ve omurilikten oluşan merkezi sinir
sistemindeki glial hücrelerdir. Makrofajlara benzer bir şekilde bağışıklık
sisteminde görev almakta olup beyinde meydana gelen bir hasarda dinlenme
modundan çıkarak aktif hale gelir ve destek görevi yaparlar. Bununla beraber
mikroglialar bazı psi-kiyatrik bozukluklarda, Alzheimer, Multiple Skleroz,
Parkinson gibi nörodejen-eratif hastalıkların patogenezinde aktif rol oynarlar .

  
       
       



      
      

        

      
         
       

KAYNAKLAR
1- Vilhardt F. Microglia: phagocyte and glia cell.Int J Biochem Cell Biol.
2005;37(1):17-21. doi:10.1016/j.biocel.2004.06.010
2- Gomez-Nicola D, Perry VH. Microglial dynamics and role in the healthy
and diseased brain: a paradigm of functional plasticity.Neuroscientist.
2015;21(2):169-184. doi:10.1177/1073858414530512
3- Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and
disease.Nat Rev Immunol. 2018;18(4):225-242. doi:10.1038/nri.2017.125
4- Sierra A, de Castro F, Del Río-Hortega J, Rafael Iglesias-Rozas J, Garrosa M,
Kettenmann H. The “Big-Bangfor modern glial biology: Translation and
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
102
comments on Pío del Río-Hortega 1919 series of papers on microglia.Glia.
2016;64(11):1801-1840. doi:10.1002/glia.23046
5- Hong S, Beja-Glasser VF, Nfonoyim BM, et al. Complement and
microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models.Science.
2016;352(6286):712-716. doi:10.1126/science.aad8373
6- Wang WY, Tan MS, Yu JT, Tan L. Role of pro-inflammatory cytokines released
from microglia in Alzheimer’s disease.Ann Transl Med. 2015;3(10):136.
doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49
7- Zhang X, Dong H, Li N, et al. Activated brain mast cells contribute to
postoperative cognitive dysfunction by evoking microglia activation and
neuronal apoptosis.J Neuroinflammation. 2016;13(1):127. Published 2016
May 31. doi:10.1186/s12974-016-0592-9
8- Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q, Dheen ST. Microglia-mediated
neuroinflammation in neurodegenerative diseases.Semin Cell Dev Biol.
2019;94:112-120. doi:10.1016/j.semcdb.2019.05.004
9- Bruttger J, Karram K, Wörtge S, et al. Genetic Cell Ablation Reveals Clusters
of Local Self-Renewing Microglia in the Mammalian Central Nervous
System.Immunity. 2015;43(1):92-106. doi:10.1016/j.immuni.2015.06.012
10- Yang X, Lou Y, Liu G, et al. Microglia P2Y6 receptor is related to Parkinsons
disease through neuroinflammatory process.J Neuroinflammation.
2017;14(1):38. Published 2017 Feb 20. doi:10.1186/s12974-017-0795-8
11- Guruswamy R, ElAli A. Complex Roles of Microglial Cells in Ischemic
Stroke Pathobiology: New Insights and Future Directions.Int J Mol Sci.
2017;18(3):496. Published 2017 Feb 25. doi:10.3390/ijms18030496
12- ElAli A, Jean LeBlanc N. The Role of Monocytes in Ischemic Stroke
Pathobiology: New Avenues to Explore.Front Aging Neurosci. 2016;8:29.
Published 2016 Feb 22. doi:10.3389/fnagi.2016.00029
13- Hristovska I, Pascual O. Deciphering Resting Microglial Morphology and
Process Motility from a Synaptic Prospect.Front Integr Neurosci. 2016;9:73.
Published 2016 Jan 19. doi:10.3389/fnint.2015.00073
14- Tremblay MÈ, Lecours C, Samson L, Sánchez-Zafra V, Sierra A. From the
Cajal alumni Achúcarro and Río-Hortega to the rediscovery of never-
resting microglia.Front Neuroanat. 2015;9:45. Published 2015 Apr 14.
doi:10.3389/fnana.2015.00045
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ103
15- Ribeiro Xavier AL, Kress BT, Goldman SA, Lacerda de Menezes JR,
Nedergaard M. A Distinct Population of Microglia Supports Adult
Neurogenesis in the Subventricular Zone.J Neurosci. 2015;35(34):11848-
11861. doi:10.1523/JNEUROSCI.1217-15.2015
16- Sato K. Effects of Microglia on Neurogenesis.Glia. 2015;63(8):1394-1405.
doi:10.1002/glia.22858
17- Lenz KM, Nelson LH. Microglia and Beyond: Innate Immune Cells As
Regulators of Brain Development and Behavioral Function.Front Immunol.
2018;9:698. Published 2018 Apr 13. doi:10.3389/fimmu.2018.00698
18- Arcuri C, Mecca C, Bianchi R, Giambanco I, Donato R. The Pathophysiological
Role of Microglia in Dynamic Surveillance, Phagocytosis and Structural
Remodeling of the Developing CNS.Front Mol Neurosci. 2017;10:191.
Published 2017 Jun 19. doi:10.3389/fnmol.2017.00191
19- Smolders SM, Swinnen N, Kessels S, et al. Age-specific function of α5β1
integrin in microglial migration during early colonization of the developing
mouse cortex.Glia. 2017;65(7):1072-1088. doi:10.1002/glia.23145
20- Matcovitch-Natan O, Winter DR, Giladi A, et al. Microglia development
follows a stepwise program to regulate brain homeostasis.Science.
2016;353(6301):aad8670. doi:10.1126/science.aad8670
21- Bennett ML, Bennett FC, Liddelow SA, et al. New tools for studying
microglia in the mouse and human CNS.Proc Natl Acad Sci U S A.
2016;113(12):E1738-E1746. doi:10.1073/pnas.1525528113
22- Wlodarczyk A, Holtman IR, Krueger M, et al. A novel microglial
subset plays a key role in myelinogenesis in developing brain.EMBO J.
2017;36(22):3292-3308. doi:10.15252/embj.201696056
23- Krasemann S, Madore C, Cialic R, et al. The TREM2-APOE Pathway
Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia
in Neurodegenerative Diseases.Immunity. 2017;47(3):566-581.e9.
doi:10.1016/j.immuni.2017.08.008
24- Dong Y, Yong VW. When encephalitogenic T cells collaborate with microglia
in multiple sclerosis.Nat Rev Neurol. 2019;15(12):704-717. doi:10.1038/
s41582-019-0253-6
25- de Pablos RM, Espinosa-Oliva AM, Herrera AJ. Immunohistochemical
detection of microglia.Methods Mol Biol. 2013;1041:281-289.
doi:10.1007/978-1-62703-520-0_24
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
104
26- Korzhevskiy DE, Kirik OV.Morfologiia. 2015;147(3):37-44.
27- Diaz-Aparicio I, Beccari S, Abiega O, Sierra A. Clearing the corpses:
regulatory mechanisms, novel tools, and therapeutic potential of
harnessing microglial phagocytosis in the diseased brain.Neural Regen
Res. 2016;11(10):1533-1539. doi:10.4103/1673-5374.193220
28- Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and
disease.Nat Rev Immunol. 2018;18(4):225-242. doi:10.1038/nri.2017.125
29- Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System
During Health and Neurodegeneration.Annu Rev Immunol. 2017;35:441-
468. doi:10.1146/annurev-immunol-051116-052358
30- Amici SA, Dong J, Guerau-de-Arellano M. Molecular Mechanisms
Modulating the Phenotype of Macrophages and Microglia.Front Immunol.
2017;8:1520. Published 2017 Nov 10. doi:10.3389/fimmu.2017.01520
31- Prins M, Schul E, Geurts J, van der Valk P, Drukarch B, van Dam AM.
Pathological differences between white and grey matter multiple sclerosis
lesions.Ann N Y Acad Sci. 2015;1351:99-113. doi:10.1111/nyas.12841
32- Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H.
Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active
multiple sclerosis.Brain. 2017;140(7):1900-1913. doi:10.1093/brain/awx113
33- Paolicelli RC, Bergamini G, Rajendran L. Cell-to-cell Communication by
Extracellular Vesicles: Focus on Microglia.Neuroscience. 2019;405:148-
157. doi:10.1016/j.neuroscience.2018.04.003
34- Prada I, Furlan R, Matteoli M, Verderio C. Classical and unconventional
pathways of vesicular release in microglia.Glia. 2013;61(7):1003-1017.
doi:10.1002/glia.22497
35- Garzetti L, Menon R, Finardi A, et al. Activated macrophages release
microvesicles containing polarized M1 or M2 mRNAs.J Leukoc Biol.
2014;95(5):817-825. doi:10.1189/jlb.0913485
36- Takenouchi T, Tsukimoto M, Iwamaru Y, et al. Extracellular ATP induces
unconventional release of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
from microglial cells.Immunol Lett. 2015;167(2):116-124. doi:10.1016/j.
imlet.2015.08.002
37- Drago F, Lombardi M, Prada I, et al. ATP Modifies the Proteome of
Extracellular Vesicles Released by Microglia and Influences Their Action
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ105
on Astrocytes.Front Pharmacol. 2017;8:910. Published 2017 Dec 13.
doi:10.3389/fphar.2017.00910
38- Glebov K, Löchner M, Jabs R, et al. Serotonin stimulates secretion of
exosomes from microglia cells.Glia. 2015;63(4):626-634. doi:10.1002/
glia.22772
39- Kumar A, Stoica BA, Loane DJ, et al. Microglial-derived microparticles
mediate neuroinflammation after traumatic brain injury.J
Neuroinflammation. 2017;14(1):47. Published 2017 Mar 15. doi:10.1186/
s12974-017-0819-4
40- Jablonski KA, Gaudet AD, Amici SA, Popovich PG, Guerau-de-Arellano
M. Control of the Inflammatory Macrophage Transcriptional Signature
by miR-155.PLoS One. 2016;11(7):e0159724. Published 2016 Jul 22.
doi:10.1371/journal.pone.0159724
41- Huang S, Ge X, Yu J, et al. Increased miR-124-3p in microglial exosomes
following traumatic brain injury inhibits neuronal inflammation
and contributes to neurite outgrowthviatheir transfer into neurons
[published correction appears in FASEB J. 2018 Apr;32(4):2315].FASEB J.
2018;32(1):512-528. doi:10.1096/fj.201700673R
42- Li J, Li X, Jiang X, et al. Microvesicles shed from microglia activated by
the P2X7-p38 pathway are involved in neuropathic pain induced by spinal
nerve ligation in rats.Purinergic Signal. 2017;13(1):13-26. doi:10.1007/
s11302-016-9537-0
43- Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al. Schizophrenia risk from complex
variation of complement component 4.Nature. 2016;530(7589):177-183.
doi:10.1038/nature16549
44- Zhan Y, Paolicelli RC, Sforazzini F, et al. Deficient neuron-microglia
signaling results in impaired functional brain connectivity and social
behavior.Nat Neurosci. 2014;17(3):400-406. doi:10.1038/nn.3641
45- Irimia A, Torgerson CM, Jacokes ZJ, Van Horn JD. The connectomes of
males and females with autism spectrum disorder have significantly different
white matter connectivity densities.Sci Rep. 2017;7:46401. Published 2017
Apr 11. doi:10.1038/srep46401
46- Ślusarczyk J, Trojan E, Głombik K, et al. Prenatal stress is a vulnerability factor
for altered morphology and biological activity of microglia cells.Front Cell
Neurosci. 2015;9:82. Published 2015 Mar 12. doi:10.3389/fncel.2015.00082
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
106
47- Sarlus H, Heneka MT. Microglia in Alzheimer’s disease.J Clin Invest.
2017;127(9):3240-3249. doi:10.1172/JCI90606
48- Hansen DV, Hanson JE, Sheng M. Microglia in Alzheimer’s disease.J Cell
Biol. 2018;217(2):459-472. doi:10.1083/jcb.201709069
49- Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Hypothetical model of dynamic
biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade.Lancet Neurol.
2010;9(1):119-128. doi:10.1016/S1474-4422(09)70299-6
50- Chung WS, Welsh CA, Barres BA, Stevens B. Do glia drive synaptic and
cognitive impairment in disease?.Nat Neurosci. 2015;18(11):1539-1545.
doi:10.1038/nn.4142
51- Olmos-Alonso A, Schetters ST, Sri S, et al. Pharmacological targeting of
CSF1R inhibits microglial proliferation and prevents the progression of
Alzheimer’s-like pathology.Brain. 2016;139(Pt 3):891-907. doi:10.1093/
brain/awv379
52- Akbayır, E., Şen, M., Ay, U., Şenyer, S., Tüzün, E., & Küçükali, C. İ. (2017).
Parkinson hastalığının etyopatogenezi.Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü
Dergisi,7(13), 1-23
53- Le W, Wu J, Tang Y. Protective Microglia and Their Regulation in Parkinson’s
Disease.Front Mol Neurosci. 2016;9:89. Published 2016 Sep 21. doi:10.3389/
fnmol.2016.00089
54- Joers V, Tansey MG, Mulas G, Carta AR. Microglial phenotypes in
Parkinsons disease and animal models of the disease.Prog Neurobiol.
2017;155:57-75. doi:10.1016/j.pneurobio.2016.04.006
55- Janda E, Boi L, Carta AR. Microglial Phagocytosis and Its Regulation:
A Therapeutic Target in Parkinson’s Disease?.Front Mol Neurosci.
2018;11:144. Published 2018 Apr 27. doi:10.3389/fnmol.2018.00144
56- Stojkovska I, Wagner BM, Morrison BE. Parkinsons disease and enhanced
inflammatory response.Exp Biol Med (Maywood). 2015;240(11):1387-
1395. doi:10.1177/1535370215576313
57- Chao Y, Wong SC, Tan EK. Evidence of inflammatory system
involvement in Parkinson’s disease.Biomed Res Int. 2014;2014:308654.
doi:10.1155/2014/308654
58- Tansey MG, Goldberg MS. Neuroinflammation in Parkinson’s disease:
its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention.
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ107
Neurobiol Dis. 2010 Mar;37(3):510-8. doi: 10.1016/j.nbd.2009.11.004. Epub
2009 Nov 10. PMID: 19913097; PMCID: PMC2823829.
59- Luo C, Jian C, Liao Y, et al. The role of microglia in multiple
sclerosis.Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1661-1667. Published 2017 Jun
26. doi:10.2147/NDT.S140634
60- Bogie JF, Stinissen P, Hendriks JJ. Macrophage subsets and microglia in
multiple sclerosis.Acta Neuropathol. 2014;128(2):191-213. doi:10.1007/
s00401-014-1310-2
61- Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H.
Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active
multiple sclerosis.Brain. 2017;140(7):1900-1913. doi:10.1093/brain/awx113
62- Voet S, Prinz M, van Loo G. Microglia in Central Nervous System
Inflammation and Multiple Sclerosis Pathology.Trends Mol Med.
2019;25(2):112-123. doi:10.1016/j.molmed.2018.11.005
63- O’Loughlin E, Madore C, Lassmann H, Butovsky O. Microglial Phenotypes
and Functions in Multiple Sclerosis.Cold Spring Harb Perspect Med.
2018;8(2):a028993. Published 2018 Feb 1. doi:10.1101/cshperspect.a028993
64- Chu F, Shi M, Zheng C, et al. The roles of macrophages and microglia in
multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis.J
Neuroimmunol. 2018;318:1-7. doi:10.1016/j.jneuroim.2018.02.015
65- Ransohoff RM. A polarizing question: do M1 and M2 microglia exist?.Nat
Neurosci. 2016;19(8):987-991. doi:10.1038/nn.4338
66- Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, et al. Identification of a unique
TGF-β-dependent molecular and functional signature in microglia
[published correction appears in Nat Neurosci. 2014 Sep;17(9):1286].Nat
Neurosci. 2014;17(1):131-143. doi:10.1038/nn.3599
67- Hunter SF, Bowen JD, Reder AT. The Direct Effects of Fingolimod in the
Central Nervous System: Implications for Relapsing Multiple Sclerosis.CNS
Drugs. 2016;30(2):135-147. doi:10.1007/s40263-015-0297-0
68- Wallet C, De Rovere M, Van Assche J, et al. Microglial Cells: The Main HIV-
1 Reservoir in the Brain.Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:362. Published
2019 Oct 24. doi:10.3389/fcimb.2019.00362
SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
108
69- Chen NC, Partridge AT, Sell C, Torres C, Martín-García J. Fate of
microglia during HIV-1 infection: From activation to senescence?.Glia.
2017;65(3):431-446. doi:10.1002/glia.23081
70- Ko A, Kang G, Hattler JB, et al. Macrophages but not Astrocytes Harbor HIV
DNA in the Brains of HIV-1-Infected Aviremic Individuals on Suppressive
Antiretroviral Therapy.J Neuroimmune Pharmacol. 2019;14(1):110-119.
doi:10.1007/s11481-018-9809-2
71- Joseph SB, Arrildt KT, Sturdevant CB, Swanstrom R. HIV-1 target cells in
the CNS.J Neurovirol. 2015;21(3):276-289. doi:10.1007/s13365-014-0287-x
72- Mamik MK, Hui E, Branton WG, et al. HIV-1 Viral Protein R Activates
NLRP3 Inflammasome in Microglia: implications for HIV-1 Associated
Neuroinflammation.J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(2):233-248.
doi:10.1007/s11481-016-9708-3
73- El-Hage N, Rodriguez M, Dever SM, Masvekar RR, Gewirtz DA, Shacka
JJ. HIV-1 and morphine regulation of autophagy in microglia: limited
interactions in the context of HIV-1 infection and opioid abuse.J Virol.
2015;89(2):1024-1035. doi:10.1128/JVI.02022-14
74- Periyasamy P, Thangaraj A, Bendi VS, Buch S. HIV-1 Tat-mediated
microglial inflammation involves a novel miRNA-34a-NLRC5-NFκB
signaling axis.Brain Behav Immun. 2019;80:227-237. doi:10.1016/j.
bbi.2019.03.011
75- Chivero ET, Guo ML, Periyasamy P, Liao K, Callen SE, Buch S. HIV-1
Tat Primes and Activates Microglial NLRP3 Inflammasome-Mediated
Neuroinflammation.J Neurosci. 2017;37(13):3599-3609. doi:10.1523/
JNEUROSCI.3045-16.2017
76- Gutmann DH, Kettenmann H. Microglia/Brain Macrophages as Central
Drivers of Brain Tumor Pathobiology.Neuron. 2019;104(3):442-449.
doi:10.1016/j.neuron.2019.08.028
77- Hambardzumyan D, Gutmann DH, Kettenmann H. The role of microglia
and macrophages in glioma maintenance and progression.Nat Neurosci.
2016;19(1):20-27. doi:10.1038/nn.4185
78- Schiffer D, Mellai M, Bovio E, Annovazzi L. The neuropathological basis
to the functional role of microglia/macrophages in gliomas.Neurol Sci.
2017;38(9):1571-1577. doi:10.1007/s10072-017-3002-x
BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ109
79- Zeiner PS, Preusse C, Golebiewska A, et al. Distribution and prognostic
impact of microglia/macrophage subpopulations in gliomas.Brain Pathol.
2019;29(4):513-529. doi:10.1111/bpa.12690
80- Sørensen MD, Dahlrot RH, Boldt HB, Hansen S, Kristensen BW. Tumour-
associated microglia/macrophages predict poor prognosis in high-grade
gliomas and correlate with an aggressive tumour subtype.Neuropathol
Appl Neurobiol. 2018;44(2):185-206. doi:10.1111/nan.12428
81- Kaffes I, Szulzewsky F, Chen Z, et al. Human Mesenchymal glioblastomas
are characterized by an increased immune cell presence compared to
Proneural and Classical tumors.Oncoimmunology. 2019;8(11):e1655360.
Published 2019 Aug 22. doi:10.1080/2162402X.2019.1655360
82- Bayerl SH, Niesner R, Cseresnyes Z, et al. Time lapse in vivo microscopy
reveals distinct dynamics of microglia-tumor environment interactions-a
new role for the tumor perivascular space as highway for trafficking
microglia.Glia. 2016;64(7):1210-1226. doi:10.1002/glia.22994
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
Article
Full-text available
Glioblastoma (GBM) is the most aggressive malignant primary brain tumor in adults, with a median survival of 14.6 months. Recent efforts have focused on identifying clinically relevant subgroups to improve our understanding of pathogenetic mechanisms and patient stratification. Concurrently, the role of immune cells in the tumor microenvironment has received increasing attention, especially T cells and tumor-associated macrophages (TAM). The latter are a mixed population of activated brain-resident microglia and infiltrating monocytes/monocyte-derived macrophages, both of which express ionized calcium-binding adapter molecule 1 (IBA1). This study investigated differences in immune cell subpopulations among distinct transcriptional subtypes of GBM. Human GBM samples were molecularly characterized and assigned to Proneural, Mesenchymal or Classical subtypes as defined by NanoString nCounter Technology. Subsequently, we performed and analyzed automated immunohistochemical stainings for TAM as well as specific T cell populations. The Mesenchymal subtype of GBM showed the highest presence of TAM, CD8⁺, CD3⁺ and FOXP3⁺ T cells, as compared to Proneural and Classical subtypes. High expression levels of the TAM-related gene AIF1, which encodes the TAM-specific protein IBA1, correlated with a worse prognosis in Proneural GBM, but conferred a survival benefit in Mesenchymal tumors. We used our data to construct a mathematical model that could reliably identify Mesenchymal GBM with high sensitivity using a combination of the aforementioned cell-specific IHC markers. In conclusion, we demonstrated that molecularly distinct GBM subtypes are characterized by profound differences in the composition of their immune microenvironment, which could potentially help to identify tumors amenable to immunotherapy.
Article
Full-text available
While the central nervous system is considered an immunoprivileged site and brain tumors display immunosuppressive features, both innate and adaptive immune responses affect glioblastoma (GBM) growth and treatment resistance. However, the impact of the major immune cell population in gliomas, represented by glioma‐associated microglia/macrophages (GAMs), on patients’ clinical course is still unclear. Thus, we aimed at assessing the immunohistochemical expression of selected microglia and macrophage markers in 344 gliomas (including gliomas from WHO grade I‐IV). Furthermore, we analyzed a cohort of 241 IDH1R132H‐non‐mutant GBM patients for association of GAM subtypes and patient overall survival. Phenotypical properties of GAMs, isolated from high‐grade astrocytomas by CD11b‐based magnetic cell sorting, were analyzed by immunocytochemistry, mRNA microarray, qRT‐PCR and bioinformatic analyses. A higher amount of CD68‐, CD163‐ and CD206‐positive GAMs in the vital tumor core was associated with beneficial patient survival. The mRNA expression profile of GAMs displayed an upregulation of factors that are considered as pro‐inflammatory M1‐ (e.g. CCL2, CCL3L3, CCL4, PTGS2) and anti‐inflammatory M2‐polarization markers (e.g. MRC1, LGMN, CD163, IL10, MSR1), the latter rather being associated with phagocytic functions in the GBM microenvironment. In summary, we present evidence that human GBMs contain mixed M1/M2‐like polarized GAMs and that the levels of different GAM subpopulations in the tumor core are positively associated with overall survival of patients with IDH1R132H‐non‐mutant GBMs. This article is protected by copyright. All rights reserved.
Article
Full-text available
Innate immune cells play a well-documented role in the etiology and disease course of many brain-based conditions, including multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, traumatic brain and spinal cord injury, and brain cancers. In contrast, it is only recently becoming clear that innate immune cells, primarily brain resident macrophages called microglia, are also key regulators of brain development. This review summarizes the current state of knowledge regarding microglia in brain development, with particular emphasis on how microglia during development are distinct from microglia later in life. We also summarize the effects of early life perturbations on microglia function in the developing brain, the role that biological sex plays in microglia function, and the potential role that microglia may play in developmental brain disorders. Finally, given how new the field of developmental neuroimmunology is, we highlight what has yet to be learned about how innate immune cells shape the development of brain and behavior.
Article
Full-text available
Aims: Glioblastomas are highly aggressive and treatment-resistant. Increasing evidence suggests that tumor-associated macrophages/microglia (TAMs) facilitate tumor progression by acquiring a M2-like phenotype. Our objective was to investigate the prognostic value of TAMs in gliomas using automated quantitative double immunofluorescence. Methods: Samples from 240 patients with primary glioma were stained with antibodies against ionized calcium-binding adaptor molecule-1 (IBA-1) and CD204 to detect TAMs and M2-like TAMs. The expression levels were quantified by software-based classifiers. The associations between TAMs,gemistocytic cells and glioblastoma subtype were examined with immuno- and hematoxylin-eosin stainings and. Three tissue arrays containing GBM specimens were included to study IBA-1/CD204 levels in central tumor and tumor periphery and to characterize CD204(+) cells. Results: Our data revealed that the amount of especially CD204(+) TAMs increase with malignancy grade. In grade III-IV, high CD204 expression was associated with shorter survival, while high IBA-1 intensity correlated with a longer survival. In grade IV, CD204 showed independent prognostic value when adjusting for clinical data and the methylation status of O6-methylguanine-DNA methyltransferase. Our findings were confirmed in two bioinformatics databases. TAMs were more abundant in central tumor tissue, mesenchymal glioblastomas and gliomas with many gemistocytic cells. CD204(+) TAMs co-expressed proteins related to tumor aggressiveness including matrix metallopeptidase-14 and hypoxia-inducible factor-1α. Conclusions: This is the first study to use automated quantitative immunofluorescence to determine the prognostic impact of TAMs. Our results suggest that M2-like TAMs hold an unfavorable prognostic value in high-grade gliomas and may contribute to a protumorigenic microenvironment. This article is protected by copyright. All rights reserved.
Article
Full-text available
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS). Microglia are the resident innate immune cells in the CNS; they play an important role in the processes of demyelination and remyelination in MS. Microglia can function as antigen-presenting cells and phagocytes. In the past, microglia were considered to be the same cell type as macrophages, and researchers have different opinions about the role of microglia in MS. This review focuses on the original classification of microglia and their role in the pathogenesis of MS. Moreover, we present a hypothetical model for the role of microglia in the pathogenesis of MS based on recent findings.
Article
Microglia, being the resident immune cells of the central nervous system, play an important role in maintaining tissue homeostasis and contributes towards brain development under normal conditions. However, when there is a neuronal injury or other insult, depending on the type and magnitude of stimuli, microglia will be activated to secrete either proinflammatory factors that enhance cytotoxicity or anti-inflammatory neuroprotective factors that assist in wound healing and tissue repair. Excessive microglial activation damages the surrounding healthy neural tissue, and the factors secreted by the dead or dying neurons in turn exacerbate the chronic activation of microglia, causing progressive loss of neurons. It is the case observed in many neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease and amyotrophic lateral sclerosis. This review gives a detailed account of the microglia-mediated neuroinflammation in various neurodegenerative diseases. Hence, resolving chronic inflammation mediated by microglia bears great promise as a novel treatment strategy to reduce neuronal damage and to foster a permissive environment for further regeneration effort.
Article
While the advent of combination antiretroviral therapy (cART) has dramatically increased the lifespan of people living with HIV-1 paradoxically, the prevalence of NeuroHIV in people treated with cART is on the rise. It has been well documented that despite the effectiveness of cART in suppressing viremia, CNS continues to harbor viral reservoirs with persistent low-level virus replication. This, in turn, leads to the presence and accumulation of early viral protein – HIV-1 Tat, that is a well-established cytotoxic agent. In the current study, we demonstrated that exposure of mouse microglia to HIV-1 Tat resulted both in a dose- and time-dependent upregulation of miRNA-34a, with concomitant downregulation of NLRC5 (a negative regulator of NFκB signaling) expression. Using bioinformatics analyses and Argonaute immunoprecipitation assay NLRC5 was identified as a novel target of miRNA-34a. Transfection of mouse primary microglia with miRNA-34a mimic significantly downregulated NLRC5 expression, resulting in increased expression of NFκB p65. In contrast, transfection of cells with miRNA-34a inhibitor upregulated NLRC5 levels. Using pharmacological approaches, our findings showed that HIV-1 Tat-mediated microglial activation involved miRNA-34a-mediated downregulation of NLRC5 with concomitant activation of NFκB signaling. Reciprocally, inhibition of miRNA-34a blocked HIV-1 Tat-mediated microglial activation. In summary, our findings identify yet another novel mechanism of HIV-1 Tat-mediated activation of microglia involving the miRNA-34a-NLRC5-NFκB axis. These in vitro findings were also validated in the medial prefrontal cortices of HIV-1 transgenic rats as well as in SIV-infected rhesus macaques. Overall, these findings reveal the involvement of miRNA-34a-NLRC5-NFκB signaling axis in HIV-1 Tat-mediated microglial inflammation.
Article
Microglia are the resident macrophages of the central nervous system (CNS). They have important physiological functions in maintaining tissue homeostasis but also contribute to CNS pathology. Microglia respond to changes in the microenvironment, and the resulting reactive phenotype can be very diverse, with both neuroinflammatory and neuroprotective properties, illustrating the plasticity of these cells. Recent progress in understanding the autoimmune neuroinflammatory disease multiple sclerosis (MS) and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis suggests major roles for microglia in the disease, which have drastically changed our view on the function of microglia in MS.
Article
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune and neurodegenerative disorder characterized by chronic inflammation, demyelination, as well as axonal and neuronal loss in the central nervous system (CNS). Macrophages and microglia are important components of the innate immune system. They participate in the primary response to microorganisms and play a role in inflammatory responses, homeostasis, and tissue regeneration. In the initial phase of MS and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS, macrophages from peripheral tissues infiltrate into the CNS and, together with residential microglia, contribute to the pathogenesis of MS. In the early stages, microglia and macrophages are expressed as the M1 phenotype, which can release proinflammatory cytokines, leading to tissue damage in the CNS. However, in the later stage, the M2 phenotype, which is the phenotype that is associated with resolving inflammation and tissue repair, becomes predominant in the CNS. Therefore, it is hypothesized that the M1/M2 phenotype balance plays an important role in disease progression and that the transition from the proinflammatory M1 phenotype to the regulatory or anti-inflammatory M2 phenotype can lead to restoration of homeostasis and improved functional outcomes. This review of recent literature focuses on the discussion of the M1/M2 phenotypes of microglia and macrophages as well as their relevance in the pathophysiology and treatment of MS and EAE. Furthermore, the possibility of directing the polarization of microglia and macrophages toward the M2 phenotype as a therapeutic and preventative strategy for MS is discussed.
Article
Microglia are brain-resident myeloid cells that mediate key functions to support the CNS. Microglia express a wide range of receptors that act as molecular sensors, which recognize exogenous or endogenous CNS insults and initiate an immune response. In addition to their classical immune cell function, microglia act as guardians of the brain by promoting phagocytic clearance and providing trophic support to ensure tissue repair and maintain cerebral homeostasis. Conditions associated with loss of homeostasis or tissue changes induce several dynamic microglial processes, including changes of cellular morphology, surface phenotype, secretory mediators, and proliferative responses (referred to as an "activated state"). Activated microglia represent a common pathological feature of several neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD). Cumulative evidence suggests that microglial inflammatory activity in AD is increased while microglial-mediated clearance mechanisms are compromised. Microglia are perpetually engaged in a mutual interaction with the surrounding environment in CNS; thus, diverse microglial reactions at different disease stages may open new avenues for therapeutic intervention and modification of inflammatory activities. In this Review, the role of microglia in the pathogenesis of AD and the modulation of microglia activity as a therapeutic modality will be discussed.