MİKROGLİA HÜCRELERİ

Full text

Sağlık Bilimlerinde
Yeni Yaklaşımlar
Editörler
Prof. Dr. Nizami DURAN
Dr. Öğr. Üyesi Mehmet Okan DONBALOĞLU
Lyon 2021

87
BÖLÜM 7
MİKROGLİA HÜCRELERİ
Fikri Erdemci¹ & Ebru Gökalp Özkorkmaz¹ & Fırat Aşır¹ & Şenay Deveci²
¹(Doktora Öğr.), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: fikri.erdemci@gmail.com
ORCID: 0000-0001-8083-0183
¹(Dr. Öğr. Üyesi), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: ebrug76@gmail.com
ORCID: 0000-0002-1967-4844
¹(Araş. Gör.), Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye
e-mail: firatasir@gmail.com
ORCID: 0000-0002-6384-9146
²(Öğr. Gör.), Dicle Üniversitesi Atatürk Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu,
Diyarbakır, Türkiye
e-mail: senaydeveci@ mynet.com
ORCID: 0000-0003-4666-477X
GƞRƞŞ
Mikroglialar, beynin bağışıklık sisteminde görev alan hücrelerdir ve kan-be-
yin bariyerlerinin arkasında beyin parankiminin içinde yer alırlar (1).
Merkezi Sinir Sistemi’nin (MSS) immünokompetan hücreleridir ve glial hücre
popülasyonunun yaklaşık % 5-12’sini oluştururlar (2). MSS’nin dokuda yerleşik
makrofajları olup, patojenlere veya beyin homeostazına yönelik tehditlere
karşı ilk savunma hattını oluştururlar(3).
.JLSPHMJBMBSZMOEB 1JP EFM 3JP)PSUFHB UBSBGOEBO JML LF[ HÚ[MFN
MFONJʰ WF ANJLSPHMJB PMBSBL BEMBOESMNʰUS .JLSPHMJBMBS ZBSBMBONBZB
I[MB UFQLJ WFSFO GBHPTJUJL IàDSFMFS PMBSBL LBCVM HÚSNàʰ CV OFEFOMF TBEFDF
QBUPMPKJL PMBSBL EFʓFSMFOEJSJMNJʰUJS WF NJLSPHMJBMBSO JʰMFWMFSJ IBLLOEBLJ
UBSUʰNBMBSIBMFOEFWBNFUNFLUFEJS

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
88
Mikroglialar, istilacı patojenler, endojen yanlış katlanmış proteinler, neop-
lastik hücreler ve homeostazı bozacak herhangi bir tehdide karşı yanıt verme
gibi durumlarda görev yaparlar. Mikroglialar bazı patolojik durumlarda,
sinaptik bağlantıların anormal bir şekilde yok edilmesine aracılık ederek nöro-
dejenerasyona neden olurlar (5). Bu hücreler MSS’de sitokinler, reaktif oksijen
türleri (ROS) ve çözünür lipidler gibi faktörlerin rol aldığı nöroinflamasyonda
kilit görev yaparlar (6, 7) Nöronal yaralanma olduğunda, uyaranın tipine ve
büyüklüğüne bağlı olarak mikroglia sitotoksisiteyi artıran proinflamatuar fak-
törleri veya, yara iyileşmesine ve doku onarımına yardımcı olan anti-enflama-
tuar nöroprotektif faktörleri salgılamak için aktive olur. Ancak, aşırı
mikroglial aktivasyon çevredeki sağlıklı nöral dokuya zarar verir ve ölüme
giden nöronlar tarafından salgılanan faktörler, mikroglianın kronik
aktivasyonunu şiddetlen-direrek nöron kaybına neden olur (8).
Şekil 1 a, b. Mikroglia aktivasyonu ve nöronal hücre ölümü (sigmaaldrich.com/
technical-documents/articles/biology/microglia-in-neuroinflammation.html’den
modifiye edilmiştir)
MSS’de uzun ömürlü hücre popülasyonu olarak bulunan mikroglialar,
periferik miyeloid hücrelerin katkısı olmadan kendini yenileme yeteneğine
sahiptirler (9). Yapılan çalışmalar, mikrogliaların Parkinson hastalığı (PH)
gibi çeşitli MSS hastalıklarının gelişiminde anahtar rol oynadığını
göstermektedir (10).

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ89
Mikroglialar, beyinde doğuştan gelen bağışıklığın merkezini oluştururlar.
Mikroglial hücreler çokça dallanma gösterir. Hücreler bu özelliklerini beyin
homeostazındaki değişiklikleri tespit etmekte kullanırlar. Bir tehlike sinyali
algılandığında, mikroglialar aktive olur ve hücresel artıkların ortadan kaldırıl-
masından, inflamatuar sinyaller ve trofik faktörlerin salgılanmasına kadar değişen
özel yanıtlar oluştururlar (11). Örneğin, yaralanma durumunda mikroglialar aktif
hale gelmektedirler (12). Önceleri mikrogliaların sadece yaralanma veya hastalık
durumunda harekete geçtiği düşünülüyordu ve sağlıklı beyinde hareketsiz veya
dinlenir durumda oldukları varsayılmaktaydı. Son araştırmalar, mikroglianın
sağlıklı beyin dokusunda da aktif hale geldiğini ortaya koymuştur (13).
Son yıllarda daha ileri tekniklerin kullanılmasıyla mikroglialar ile ilgili daha
fazla bilgi elde edilmiştir (14). Dolayısıyla, mikroglialar için tanımlanan fizyo-
lojik roller de artmıştır. Örneğin, nörogenezin desteklenmesinde önemli işlev-
leri olduğu gösterilmiştir (15). Özellikle hipokampusun subgranüler bölgesi ve
yan ventriküllerin subventriküler bölgesinde nörojenik potansiyel zamana bağlı
olarak giderek azalmaktadır. Bu iki bölgede, nörogenezde mikroglial rollerin
karşılaştırılması, mikrogliaların nörogenezi zaman ve mekan olarak özel bir
şekilde düzenlediğini göstermektedir. Mikroglialar çevreden gelen sinyalleri
algılayabildiklerinden, nörogenezin düzenlenmesinde beyin ve periferinden
elde edilen bilgilerin toplandığı merkez olarak görülmektedirler (16).
Multipl skleroz, Alzheimer hastalığı, travmatik beyin ve omurilik hasarı ile
beyin tümörleri gibi birçok nörolojik hastalığın etiyolojisinde doğuştan gelen
bağışıklık sistemi hücreleri önemli bir rol oynamaktadır. Özellikle beyinde yer-
leşik makrofajlar olan mikroglialar beyin gelişiminde düzenleyici görev almak-
tadırlar (17).
MƞKROGLƞALARIN GELƞŞƞMƞ
Bir çalışmada mikroglia hücrelerinin öncülleri hakkında iki ana hipotezden
bahsedilmektedir. Daha çok kabul gören birinci hipoteze göre mikroglialar
mezenkim kaynaklıdır. İkinci hipoteze göre mikroglialar nöroepitelyal hücre
kaynaklıdır (18).
Bir diğer çalışmaya göre beyin gelişimi ve homeostazda görev alan mikrog-
lialar, vitellus kesesinden köken alan ve beyni çoğunlukla yoğun göç yoluyla kol-
onize eden ilkel miyeloid hücrelerden türerler. Gelişimleri sırasında, mikroglial
göç hızının düşmesi mikro çevre ile etkileşimlerinin değiştiğini göstermektedir
(19). Mikroglialar, farklı gelişim aşamalarında farklı gen ekspresyon profillerine
sahiptirler (20).

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
90
Doğum öncesi, erken doğum sonrası ve yetişkin beyninde mikrogliaların
morfolojileri farklılık gösterir; büyük ölçüde dallanma göstermeyen mikrogli-
alar doğum sonrası erken döneme kadar ameboid bir morfolojiye sahiptirler.
Gelişmekte olan mikroglialarda görülen ameboid morfoloji, hücrenin aktif bir
durumda olduğu ve yetişkin mikroglialardan farklı davrandığını göstermekte-
dir. Yetişkin mikrogliaların aktif olmasının enflamasyon veya nörodejeneras-
yona bağlı olmadığı fare ve insan MSS’de yapılan bu çalışmada gösterilmiştir.
Örneğin, lipopolisakkarit (LPS) ile uyarılan yetişkin beynindeki mikroglialarla
yenidoğan beyninden alınan mikroglialar gen ekspresyonu açısından karşılaş-
tırıldığında önemli miktarda bir örtüşme yoktur (21). Beyaz cevherde bulunan
Cd11c + mikroglia ile kemirgen multipl skleroz modelinden izole edilen mik-
roglia gen ekspresyon profilleri açısından birbirine benzemez (22). Buna kar-
şılık, farklı nörodejeneratif bozukluklardan izole edilen mikroglialar aynı gen
ekspresyon profilini paylaşır (Trem2, ApoE ve Cd11c)( 23).
Şekil 2. MSS’de homeostaz durumunda mikroglial hücre gelişimi ve fonksiyonları
(Dong ve Yong ’dan modifiye edilmiştir(24).)
MƞKROGLƞALARIN HƞSTOLOJƞSƞ
'PSNBMEFIJUsolüsyonunda (%10) tespit edilmiş, dehidrasyon aşamalarından
geçirilerek parafine gömülerek kesit alınmış ve H-E ile boyanmış beyin doku-
sunda mikroglia hücreleri oval çekirdekli olarak izlenirler. Mikrogliaları ayırd

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ91
etmek H-E kesitlerde zor olabilir (Şekil 3 a,b,c). Bu nedenle, belirgin olarak
ayırd edilmek istenirse immunohistokimya tekniği kullanılabilir.
Şekil 3 a, b, c. Formaldehit ile tespit edilmiş ve parafine gömülmüş
rat beyin H-E boyaması. (Prof.Dr. E. Deveci’nin izniyle)
MƞKROGLƞALARƞN ƞMMUNOHƞSTOKƞMYASAL
OLARAK BELƞRLENMESƞ
      

      
    
       


          



SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
92
         
      
        

        
        
    
        
         
      

       
26
Şekil 4 a, b. Beyin dokusunda Iba1 immunohistokimya boyaması,
mikroglia hücreleri. (Prof.Dr. E. DEVECİ’nin izniyle)
ETKƞ MEKANƞZMALARI
Mikroglialar, beyindeki fagositlerdir, “beni ye” veya “beni yeme” sinyallerine
gore hareket ederler. Mikroglial fagositoz esnasında iki tip reseptör devreye girer;
NJLSPCJZBMQBUPKFOMFSFZàLTFLCJSBGJOJUFJMFCBʓMBOBO5-35PMM-JLF3FDFQUPS

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ93
WF BQPQUPUJL DJTJNMFSJ UBOZBO 53&. 5SJHHFSJOH 3FDFQUPS &YQSFTTFE PO
.ZFMPJE $FMMT    %JʓFS SFTFQUÚSMFS JTF BQPQUPUJL IàDSFMFSJO WF ÚMà ZB EB
ÚMNFLUFPMBOOÚSPOMBSOGBHPTJUFFEJMNFTJOEFHÚSFWZBQBSMBS
Mikroglialarda yaralanmaya cevap olarak farklı fenotipler görülebilir
böylece, sitotoksik yanıt ve bağışıklık düzenlenebilir veya yaralanan doku
düzeltilebilir (28, 29). Örneğin, pro-inflamatuar mikroglia, nitrik oksit,
kemokin ve inflamatuar sitokinlerin sentezlenmesi sonucu mikrobisidal,
antijen sunan ve immün güçlendirici yeteneklere sahip olur (30). Sitotoksik
mikroglianın dokuya verdiği zarar sonucunda MS gibi kronik
nöroinflamatuar hastalıklarda beyin dokusunda lezyonlar izlenir (31). Bu
durumda mikroglialar beyindeki aktif demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon
bölgelerinde birikmektedirler (32).
Zrzavy ve arkadaşlarının 31 MS hastası ve 18 kontrol otopsi beyin dokuları
üzerinde yaptıkları çalışmada kontrol grubunda beyaz cevherde mikroglia
aktivasyonu bulunmuş ve aktivasyon derecesinin yaşla birlikte arttığı görülmüştür.
Mikroglia aktivasyonunun hasta bireylerin beyaz cevherinde kontrollere göre daha
belirgin olduğu ve hastalık süresine bağlı olarak artış gösterdiği izlenmiştir (32).
Hem fizyolojik hem de patolojik koşullarda mikroglialar; hücre-hücre
teması, çözünür faktörlerin salınması, salgılanan veziküller ve
biyomoleküllerin değişimi yoluyla komşu hücrelerle iletişim kurar (33).
Makrofajik ve mikroglial kökenli hücre dışı veziküllerin varlığını bildiren
çalışmalar yapılmıştır (34, 35). Mikroglialardaki veziküller için hücre dışı ATP,
P2X7 reseptörleri önemli bir uyarıcı olarak tanımlanmıştır. Yapılan çalışma-
lar ATP ile indüklenen mikroglial hücre dışı veziküllerin IL-1b ve GAPDH ile
zenginleştirildiğini, böylece beyinde nöroinflamatuar yanıtın yayılmasını ve
düzenlenmesini desteklediğini göstermektedir (36). ATP’nin mikroglia
tarafın-dan salınan mikrovezikül içeriğini değiştirdiği, hücre adezyonu veya
hücre dışı matriks organizasyonunda, otofagolizozomal yolda ve hücresel
metabolizmada rol oynayan proteinlerdeki modifikasyonu tetiklediği ve
bununda astrositlerde hücresel cevabı etkilediği gösterilmiştir (37).
Mikroglialardan hücre dışına vezikül salınmasına neden olabilecek uyarıcı
ajanlar hakkında çok az şey bilinmektedir. Son çalışmalarda, serotoninin
Spesifik Serotonin Reseptörlerine (5-HT2a, b ve 5-HT4) bağlanması ile hem
mikrog-lia kültürlerinde, hem de BV2 hücre hattında sitozolik Ca +2 ‘da artış
yoluyla eksozom salınımının uyarılabildiği bildirilmiştir (38).
Enfeksiyon durumunda, mikroglialar hızla ilk savunma hattı olarak
devreye girerler ve oluşan proinflamatuar yanıt istilacı patojenleri yenmeyi
hedefler. Örneğin, Gram-negatif bakteri duvarının bir bileşeni olan
lipopolisakkarit ile stimülasyonu sonucu, içeriği IL-1b proinflamatuar sitokin
ve miR 155 ile zenginleştirilmiş olan mikrovezikül salınımı önemli ölçüde
artar (39, 40).

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
94
.JLSPHMJBMBSTBEFDFFOGFLTJZPOEVSVNVOEBEFʓJMBLVUWFLSPOJLUSBWNBUJL
CFZJO IBTBS 5#) HJCJ EVSVNMBSEB EB OÚSPJOGMBNBUVBS ZBOUB  neden
olurlar. Bazı çalışmalar TBH’den sonra mikrogliadan salınan hücre dışı
veziküllerin, hücreye anti-inflamatuar ve doku onarımı özelliği kazan-
dırdığını bildirirken, (41) diğerleri nöroinflamasyonu teşvik ettiklerini
bildirmiştir (39).
Mikroglialar, nöropatik ağrının patogenezinde de kritik bir rol
oynamaktadırlar. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, spinal sinir
ligasyonunun, mikrogliadan salınan mikroveziküllerin bırakılmasına neden
olduğunu göster-miştir(42).
MƞKROGLƞALARIN PSƞKƞYATRƞK BOZUKLUKLARLA İLƞŞKƞSƞ
.JLSPHMJBMBSO nöropsikiyatrik bozukluklarda görülen anormal beyin
gelişimini sinaptik budamanın düzenlenmesi yoluyla sağlamaktadır. Spesifik
tama-mlayıcı bileşen 4 (C4) allellerinin şizofreni ile ilişkili olduğu ve farelerde
C4’ ün talamusta sinaptik budamanın azalmasına neden olduğu bulunmuştur
(43).
Mikroglia aracılı sinaptik budama sonucu oluşan sinaptik boşlukların
nöropsikiyatrik bozukluklara neden olduğu olasılığını destekleyen kuvvetli
veriler vardır ancak, mikroglialar tarafından şekillendirilen beyin gelişimi
hakkında tartışmalar devam etmektedir. Örneğin, gelişim sırasında
fraktalkin sinyallerinin bozulması, otizm benzeri bir fenotipi yansıtan
sosyal davranıştaki eksikliklerle ilişkilendirilmiştir (44). Otizm ve şizofreni
dahil akıl sağlığı bozukluğu teşhisi olan kişilerde beyaz cevher
düzensizlikleri yaygındır (45).
Yapılan bir çalışmada, doğum öncesi stresin aşırı mikroglial aktivasyona
yol açabileceği ve yetişkinlikte bu durumun depresyonda gözlenen davranış
değişikliklerine neden olabileceği belirlenmiştir (46). Bu çalışmadan elde
edilen veriler, mikroglial hücreleri etkileyebilecek doğum öncesi çevresel
faktörlerin etkisini göstermiştir. Beynin birincil immün hücresi olarak,
mikrogliaların anormal aktivasyonu ve ilaveten nörotrofik faktörlerin
salınması, erişkin bireyde afektif bozukluklara katkıda bulunabilir (46). Söz
konusu çalışmada doğum öncesi stres, mikroglia kültürlerinde morfolojik
değişikliklere neden olmaktadır. Bu değişiklikler, kontrol grubu glia hücreleri
ile karşılaştırıldığında amoeboid hücrelerin oranının arttğı izlenmiştir.
Fizyolojik koşullar altında mikroglial hücreler, erken beyin gelişimi sırasında
morfolojilerini hızlı bir şekilde değiştirirler, yuvarlak amoeboid şekilli
hücrelerden daha ince ve daha küçük hücre gövdelerine sahip hücre tipine
geçiş yaparlar. Doğum öncesi stress koşulları altında deney hayvanlarında,
mikroglia hücrelerinin şekil değiştirdiği görülmektedir (46).

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ95
Mikroglia hücrelerinin davranış değişikliklerini etkilediğine dair
mekanizmalar halen çalışılmaktadır. Sistemik makrofaj genlerinden farklı olan
mikrogliaya özgü genlerin keşfedilmesiyle, mikrogliayı özel olarak hedeflemek
ve manipüle etmek amacıyla genetik çalışmalar sürdürülmektedir. Bu yolla,
mikroglia’nın beyin ve davranış gelişimini nasıl etkilediğini anlaşılabilir (17).
MƞKROGLƞA VE ALZHEƞMER
Mikroglialar bilindiği üzere, MSS’yi desteklemek için anahtar işlevlere aracılık
eden beyinde yerleşik miyeloid hücrelerdir. Mikroglia, eksojen veya endojen MSS
hareketlerini tanıyan ve bağışıklık tepkisi başlatan moleküler sensor hücreler
grubundandır. Mikroglialar, klasik immün hücre fonksiyonlarına ek olarak,
fagositik aktiviteyi teşvik ederek ve doku onarımını sağlayarak, dolayısıyla
serebral homeostazı sürdürmek için trofik destek sağlayarak, beynin
koruyucuları olarak hareket ederler. Homeostaz kaybı veya dokuda meydana
gelen değişik-likler gibi koşullar, hücresel morfoloji değişiklikleri, yüzey
fenotipi, sekretuar aracılar ve proliferatif yanıtlar dahil olmak üzere birçok
dinamik, mikroglial süreci indükler. Aktif mikroglia, Alzheimer hastalığı (AD)
dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıkta rol oynamaktadır. Yapılan
çalışmalar, AD’de mikroglial inflamatuar aktivitenin arttığını göstermektedir.
Mikroglia, MSS’de mikroçevre ile sürekli olarak karşılıklı etkileşim içindedir
bu nedenle, farklı hastalıklarda meydana gelen çeşitli mikroglial reaksiyonlar,
inflamatuar yolak-ların aktivasyonuna neden olabilir. (47)
Mikrogliaların amiloid plakların çevresinde yer alması, Alzheimer
hastalığının (AD) önemli bir özelliğidir. Genetik çalışmlardan elde edilen
veriler, mikroglia’nın AD patogenezinde anahtar bir rol oynadığına işaret
etmektedir. AD açısından riskli genlerin çoğu beyindeki mikroglialar
tarafından seçici olarak ifade edilir. Mikroglial aktivitelerde değişiklikler ve β-
amiloid plaklara karşı artmış mikroglial yanıtlar AD riski ile ilişkili
olduğundan, mikrogliaların AD gelişimine karşı beyni koruduğuna dair artan
kanıtlar vardır.

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
96
Şekil 5.
β-amiloid plaklar çevresindeki aktif mikroglialar (Hansen vd. 2017’den modifiye
edilmiştir) ve hastalığın ilerlemesini engelleyen koruyucu homeostatik mikroglialar.
Mikroglial mekanizma ile çözünür Aβ peptidlerinin makropinositozu (1), lipoprotein ile
ilişkili Aβ (2) alımı, fibriller Aβ agregatlarının fagositozu (3) sağlanır. Mikroglia ayrıca
plaklardaki () daha büyük Aβ birikintilerinin fagositozuna yardımcı olarak zararı en
aza indirir. Mikroglial mekanizmalar kusurlu olduğu zaman hastalık gelişir bu durum-
da, amyloid plakların üzerinde Aβ fibrilleri birikerek nöritik distrofiyi indükleyen toksik
Aβ türlerinin ortaya çıkmasına neden olurlar (). Mikroglia, astrositleri aktive eden
(), ve amiloid birikimine bağlı olarak sinaps kaybına () neden olan sitokin faktörleri
salgılayabilmektedir.
Aktif mikrogliaların nöronlar için zararlı olabileceğine dair çok sayıda kanıt
vardır. Mikroglialar, sinapsların fagositozu ile sinaps kaybına neden olabilir bu
durum, tau proteini kaynaklı patolojiyi şiddetlendirebilir ve nöronlara
doğrudan veya nörotoksik astrositlerin aktivasyonu yoluyla zarar verebilecek
inflamatuar faktörler salgılayabilirler. Dolayısıyla, gen ekspresyon profilleri ile
mikrogliaların AD patolojisinin gelişimi ve ilerlemesindeki rolü açıklanabilir
(48). Amiloid plaklar, AD’nin klinik semptomlarından yıllar önce ortaya çıkar,
ancak hastalığın ilerlemesi sırasında bilişsel bozuklukla en çok ilişkili olan tau
patolojisi ve sinaps kaybıdır (49).
Yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar normal beyin gelişimi sırasında,
mikroglianın sinapsları fagosite ettiğini ve sinaptik bağlantıları şekillendird-iğini
göstermektedir.(50) Mikroglia tarafından yapılan sinapsların budanması

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ97
işlemi, komplementer protein C1q’nin bağlanması ve patojenleri ve apopto-
tik hücreleri temizlemekte görevli komplementer yolak ile olur. C1q, C4, C3
ve CR3 knockout mutant fareler üzerinde yapılan çalışmalar, retinogenikülat
sistemdeki gelişimsel sinaps budama mekanizmasında sinapsların C1q ile
etiketlenmesi, sinapsların C3b tarafından opsonizasyonu ve ardından sinaps-
ların mikroglia tarafından fagositozu süreçlerini içerdiğini göstermektedir (43).
AD’de aktive mikroglia artmış proliferasyonu ifade etmektedir(51).
MƞKROGLƞA VE PARKƞNSON HASTALIĞI
Parkinson hastalığı (PH), bazal ganglionlardan öncelikle substansia nigra ve
diğer beyinsapı nöronlarına da etki eden dejeneratif bir süreçtir. Tüm Parkinson
olgularının %80’ini oluşturmaktadır (52).
Mikroglia aracılı nöroinflamasyon, Parkinson hastalığının bir özelliğidir.
Parkinson hastalarının beyinlerinde mikroglialar aktivasyon durumuna bağlı
olarak nörotoksik ve nöroprotektif etkiler gösterebilir(53).
Nöroinflamasyon ve mikroglia aktivasyonu nöropatolojik durumlar olarak
değerlendirilir fakat, her ikisinin de Parkinson’un progresiyle ilgili rolü net
değildir. Hayvan modelleri kullanılarak, özellikle motor defisitler gelişmeden
önce, rahatsızlığın ilerlemesiyle ilgili mikroglia fenotiplerindeki değişikliklerle
ilgili bilgi elde edilebilmektedir (54). Yaşlanan beyindeki mikroglialar Parkin-
son hastalığında daha fazla modifikasyona uğrar ve pro-inflamatuar mikroglia
sayısı artar bu durum, nöronal kayba neden olmaktadır. Yapılan çalışmalar,
Parkinson hastalarında mikroglialara pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar
moleküllerin de eşlik etmesine bağlı olarak hastalığın seyrinin değişebileceğini
ortaya koymuştur (54).
Parkinson hastalığının erken evresinde pro-inflamatuar ve anti-inflamat-
uar mikroglialar beraber bulunurken, geç evrelerinde onarma işlevlerini yerine
getirmez hale gelirler ve ortamda pro-inflamatuar mikrogliaların sayısı artar
(55). Parkinson hastalığındaki mikroglia, nörodejenerasyonun ilerlemesinden
sorumlu, kontrol edilemeyen pro-inflamatuar fenotipe dönüşür (54).
Enfeksiyon, dokunun hasar görmesi, zararlı proteinlerin birikmesi gibi
harekete geçirici sinyaller mikroglia aktivasyonuna yol açmaktadır. Pro-infla-
matuar sitokinleri oluşturan aktive mikroglia, reaktif oksijen türlerinin ortaya
çıkmasına neden olur (56). Enfeksiyon ve Parkinson hastalığı arasındaki ilişki
ilk olarak 1988 yılında McGeer ve arkadaşlarının postmortem çalışmasında
Parkinson hastalarındaki SN bölgesinde aktive mikroglia varlığının gösterilme-
siyle ortaya konmuştur (56).

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
98
Mikroglia, aktive olduktan sonra dinlenme fazına tekrar dönebilmektedir.
Buna karşılık Parkinson hastalarında, kronik mikroglia aktivasyonu varlığı
gösterilmiştir (57). Mikroglia aktivasyonunun sürekli olmasının sinir hücrel-
erinde yaşam--ölüm dengesini bozduğu ifade edilmiştir (58).
MƞKROGLƞA VE MULTƞPLSKLEROZ
Multipl skleroz (MS), MSS’nin otoimmün nöroinflamatuar bir hastalıktır.
Mikroglialar, MS’de demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon süreçlerinde önemli
rol oynarlar (59). Mikroglialar, makrofajlarla birlikte beyin ve omuriliğin aktif
MS lezyonlarında en çok bulunan bağışıklık hücreleridir. Mikroglia ve makro-
fajlar, enflamatuar aracıları salmak suretiyle ve lökosit aktivitesini ve CNS’ye
sızmayı uyararak MS’de nöroinflamatuar ve nörodejeneratif olayları destekler
(60). Mikroglia fenotipine sahip hücrelerin yeni ve aktif MS lezyon bölgelerinde
ve kronik lezyonlarında, lezyon genişleme bölgesinde izlendiği bildirilmiştir
(61). Son zamanlarda deneysel hayvan modelleri üzerine yapılan çalışmalar,
MS ve otoimmün ensefalomiyelitin anlaşılmasında mikrogliaların önemini
ortaya koymuştur (62). MS hastalığında mikrogliaların transkripsiyonel profili
değişerek hastalıkla ilişkili mikroglia (DAM) haline gelirler. Deneysel otoim-
mün ensefalomiyelitte ise DAM hücreleri, diğer nörodejeneratif hastalıklarda-
kilerin aksine enflamatuar fenotiptedir (62). DAM hücreleri hem nöroprotektif
hem de zararlı olabilen farklı efektör faktörleri indükler. Mikrogliaların ilk
aşamada nöroprotektif özellik gösterdiği ancak kronik aktivasyonunun nörode-
jenerasyona katkıda bulunduğu düşünülmektedir (62).
MS lezyonlarında mikroglia fagositozu ayırt edici bir özelliktir şöyle ki, yer-
leşik ve infiltre periferik hücreler arasında çift yönlü geri bildirime neden olan
enflamatuar yanıtlar oluşturarak hastalığın daha da şiddetlenmesine neden ola-
bilirler (63).
Erken evrelerde mikroglialar ve makrofajlar, pro-inflamatuar sitokinleri
salan ve MSS’de doku hasarına yol açan M1 fenotipi olarak ifade edilir. Bununla
birlikte, daha sonraki aşamada, enflamasyonun çözülmesi ve doku onarımıyla
ilişkili fenotip olan M2 fenotipi, MSS’de baskın hale gelir. Bu nedenle, M1 / M2
fenotip dengesinin hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı ve proinfla-
matuar M1 fenotipinden düzenleyici veya anti-inflamatuar M2 fenotipine geçi-
şin homeostazın yeniden sağlanmasında görev yaptığı düşünülmektedir. M1 ve
M2 alt popülasyonları, hastalığın ilerlemesi sırasında MSS ve periferik sistemde
birlikte bulunur. Çalışmalarda M2 alt popülasyonuna yapılacak moleküler giri-
şimlerin MS için terapötik bir yaklaşım olabileceği bildirilmiştir (64).

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ99
Önceleri mikrogliaları makrofajlardan ayıran spesifik markırların
bulunmaması nedeniyle, MS lezyonlarında mikrogliaların fenotipik çeşitliliğini
belirlemek zor olmuştur (65). Spesifik markırların keşfi ile mikroglialar ayırd
edilebilmektedir (66). İnsan MSS dokusundaki mikroglialar, olgun dendritik
hücrelere (DC’ler) ve makrofajlara benzer, ancak dolaşımdaki monositlerde-
kinden farklı olarak G proteinine bağlı sfingosin 1 fosfat (S1P) reseptörlerini
bulundurmaktadırlar (67).
Mikroglialar hakkındaki bilgiler, yeni teknolojilerin, spesifik antikorlar ve
markırların geliştirilmesiyle yavaş yavaş çözülmektedir. Bu ilerlemeler ile MS’de
mikrogliaların birçok farklı rolleri açıklanabilmektedir. Bu amaçla, MS hastalı-
ğının takibinde mikroglialar biyobelirteç olarak kullanılabilir (63).
MƞKROGLƞA VE HIV/AIDS
Mikroglial hücreler, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü Tip 1’in (HIV-1) ana hücre-
sel rezervuarlarından biridir. Bu hücrelerin, ilaç direncinin ortaya çıkmasında
ve periferik dokularda yeniden çoğalmasında rol oynadığına inanılmaktadır.
Mikrogliaların HIV-1 ile ilişkili nörobilişsel hastalıkların (HAND) gelişiminde
rol oynadıkları bilinmektedir. Enfekte olmuş hücrelerin beyinden temizlenmesi
tedavi açısından çok önemlidir ancak mikroglial hücrelerin ve MSS’ nin özelliği
gereği enfekte hücrelerin yok edilmesini engeller. Bu durum tedavi açısından
olumsuzdur (68, 69). Bir çalışmada, HIV-1 beyin makrofajlarında ve mikroglial
hücrelerde tespit edilmiş ancak, astrositlerde edilmemiştir (70). Hem makrofa-
jların hem de mikroglial hücrelerin HIV-1 enfeksiyonuna duyarlı olduğuna ve
enfeksiyonu desteklediğine dair kanıtlar mevcuttur (71). HIV serokonversiyon-
dan hemen sonra beyne girer ve beyin makrofajlarını enfekte edip aktive ederek
kronik nöroinflamasyona neden olur. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada,
insan mikroglialarının HIV-1 enfeksiyonunu, NLRP3’e bağlı şekilde enflama-
tuvar aktivasyon ile indüklediğini göstermiştir (72). HIV-1 ile enfekte olan
mikroglialar, HIV ile ilişkili demansın (HAD) ortaya çıkmasında rol oynarlar.
HIV-1 enfekte kişilerin yaklaşık % 50’sinde, antiretroviral tedavi ile engellen-
emeyen bir tür nörobilişsel bozukluk gelişmektedir. Buradaki nöropatogenez,
beynin yerleşik immün hücreleri olan enfekte mikrogliaların enflamatuar
yanıtlarına bağlıdır (73).
Son çalışmalarda, yeni bir miRNA-34a-NOD benzeri reseptör C5 (NLRC5)
-NFkB sinyal yolağının veya metil CpG bağlayıcı protein 2 (MEPC2) -STAT3
yolağının aktivasyonunu içeren HIV-1 Trans-activator of Transcription (TAT)
aracılı mikroglial inflamasyon için yeni mekanizmalar tanımlanmıştır (74).

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
100
Mikroglial nükleotid bağlama alanı lösin bakımından zengin ve pirin içeren
reseptör 3 (NLRP3)’ ün TAT tarafından aktivasyonu da nöroinflamasyon oluşu-
muna yol açmaktadır (75).
MƞKROGLƞA VE TÜMÖRLER
Çocuklarda ve yetişkinlerde en sık görülen beyin tümörlerinden biri glioma
veya astrositomdur. Agresif kötü huylu gliomalı hastalar için cerrahi,
kemoterapi ve radyasyon bile yetersiz kalmaktadır. Son on yılda, gliomaların
neoplastik ve neoplastik olmayan çeşitli hücre popülasyonlarından oluştuğu
kabul edilmektedir. Neoplastik özellik göstermeyen hücreler arasında monosit-
ler kökenli mikroglia ve makrofajlar baskındır(76).
Neoplastik olmayan hücrelerin çoğu, neoplastik hücre genişlemesi ve isti-
lası için destekleyici bir stroma yaratan, periferik orijinli veya beyin-intrinsik
mikrogliyayı temsil eden tümör ile ilişkili makrofajlardır (TAM’lar). TAM’lar
glioma ortamında kanser hücreleri tarafından üretilen faktörlere yanıt olarak
çok çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler salabilirler. Bu şekilde TAM’lar, tümör
proliferasyonunu, hayatta kalmasını ve göçünü kolaylaştırır (77).
MSS üzerine yapılan çalışmalar neoplastik olmayan patolojik koşullarda,
mikroglianın glioma hücreleri tarafından uyarılan immünosupresyon yoluyla
tümör proliferasyonunu desteklediğini göstermektedir.
İmmünohistokimyasal analiz sayesinde, gliomalarda farklı mikroglia tipleri
gözlenebilmektedir (78).
Son yıllarda beyin mikroglia ve infiltre periferik makrofajların (GAM) yal-
nızca inaktif veya aktif bağışıklık sistemi benzeri hücreler olmadığı ve beyin
tümörü biyolojisini etkilemek için çok sayıda diğer hücre tipiyle etkileşime gir-
diği tespit edilmiştir. Bununla birlikte, GAM infiltrasyonu ile klinik bağlantısı
konusunda fikir birliği yoktur. Yapılan bir çalışmada, tümör çekirdeğindeki
CD68 +, CD163 + ve CD206 + GAM değerleri ile IDH1R132H-mutant olma-
yan glioblastoma multiforme hastalarının yaşam süresi arasında pozitif bir ilişki
tespit edilmiştir (79). Bir diğer çalışmada, Iba1 antikoru ile belirlenen mikrog-
lia yoğunluğunun glioma lehine olduğu, GAM’larda CD204 ekspresyonunun
ise yaşam süresinde kısalma ile direkt ilişkili olduğunu bulmuşlardır (80,81).
Mikroglial hücreler, gliomların büyümesi ve ilerlemesi için kritiktir. Bununla
birlikte, mikrogliaların tümör içi davranışı ve tümörle olan dinamik etkileşimi
hakkında çok az şey bilinmektedir (82).

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ101
SONUÇ
Mikroglia hücreleri, beyinden ve omurilikten oluşan merkezi sinir
sistemindeki glial hücrelerdir. Makrofajlara benzer bir şekilde bağışıklık
sisteminde görev almakta olup beyinde meydana gelen bir hasarda dinlenme
modundan çıkarak aktif hale gelir ve destek görevi yaparlar. Bununla beraber
mikroglialar bazı psi-kiyatrik bozukluklarda, Alzheimer, Multiple Skleroz,
Parkinson gibi nörodejen-eratif hastalıkların patogenezinde aktif rol oynarlar .

  
       
       



      
      

        

      
         
       

KAYNAKLAR
1- Vilhardt F. Microglia: phagocyte and glia cell.Int J Biochem Cell Biol.
2005;37(1):17-21. doi:10.1016/j.biocel.2004.06.010
2- Gomez-Nicola D, Perry VH. Microglial dynamics and role in the healthy
and diseased brain: a paradigm of functional plasticity.Neuroscientist.
2015;21(2):169-184. doi:10.1177/1073858414530512
3- Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and
disease.Nat Rev Immunol. 2018;18(4):225-242. doi:10.1038/nri.2017.125
4- Sierra A, de Castro F, Del Río-Hortega J, Rafael Iglesias-Rozas J, Garrosa M,
Kettenmann H. The “Big-Bang” for modern glial biology: Translation and

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
102
comments on Pío del Río-Hortega 1919 series of papers on microglia.Glia.
2016;64(11):1801-1840. doi:10.1002/glia.23046
5- Hong S, Beja-Glasser VF, Nfonoyim BM, et al. Complement and
microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models.Science.
2016;352(6286):712-716. doi:10.1126/science.aad8373
6- Wang WY, Tan MS, Yu JT, Tan L. Role of pro-inflammatory cytokines released
from microglia in Alzheimer’s disease.Ann Transl Med. 2015;3(10):136.
doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49
7- Zhang X, Dong H, Li N, et al. Activated brain mast cells contribute to
postoperative cognitive dysfunction by evoking microglia activation and
neuronal apoptosis.J Neuroinflammation. 2016;13(1):127. Published 2016
May 31. doi:10.1186/s12974-016-0592-9
8- Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q, Dheen ST. Microglia-mediated
neuroinflammation in neurodegenerative diseases.Semin Cell Dev Biol.
2019;94:112-120. doi:10.1016/j.semcdb.2019.05.004
9- Bruttger J, Karram K, Wörtge S, et al. Genetic Cell Ablation Reveals Clusters
of Local Self-Renewing Microglia in the Mammalian Central Nervous
System.Immunity. 2015;43(1):92-106. doi:10.1016/j.immuni.2015.06.012
10- Yang X, Lou Y, Liu G, et al. Microglia P2Y6 receptor is related to Parkinson’s
disease through neuroinflammatory process.J Neuroinflammation.
2017;14(1):38. Published 2017 Feb 20. doi:10.1186/s12974-017-0795-8
11- Guruswamy R, ElAli A. Complex Roles of Microglial Cells in Ischemic
Stroke Pathobiology: New Insights and Future Directions.Int J Mol Sci.
2017;18(3):496. Published 2017 Feb 25. doi:10.3390/ijms18030496
12- ElAli A, Jean LeBlanc N. The Role of Monocytes in Ischemic Stroke
Pathobiology: New Avenues to Explore.Front Aging Neurosci. 2016;8:29.
Published 2016 Feb 22. doi:10.3389/fnagi.2016.00029
13- Hristovska I, Pascual O. Deciphering Resting Microglial Morphology and
Process Motility from a Synaptic Prospect.Front Integr Neurosci. 2016;9:73.
Published 2016 Jan 19. doi:10.3389/fnint.2015.00073
14- Tremblay MÈ, Lecours C, Samson L, Sánchez-Zafra V, Sierra A. From the
Cajal alumni Achúcarro and Río-Hortega to the rediscovery of never-
resting microglia.Front Neuroanat. 2015;9:45. Published 2015 Apr 14.
doi:10.3389/fnana.2015.00045

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ103
15- Ribeiro Xavier AL, Kress BT, Goldman SA, Lacerda de Menezes JR,
Nedergaard M. A Distinct Population of Microglia Supports Adult
Neurogenesis in the Subventricular Zone.J Neurosci. 2015;35(34):11848-
11861. doi:10.1523/JNEUROSCI.1217-15.2015
16- Sato K. Effects of Microglia on Neurogenesis.Glia. 2015;63(8):1394-1405.
doi:10.1002/glia.22858
17- Lenz KM, Nelson LH. Microglia and Beyond: Innate Immune Cells As
Regulators of Brain Development and Behavioral Function.Front Immunol.
2018;9:698. Published 2018 Apr 13. doi:10.3389/fimmu.2018.00698
18- Arcuri C, Mecca C, Bianchi R, Giambanco I, Donato R. The Pathophysiological
Role of Microglia in Dynamic Surveillance, Phagocytosis and Structural
Remodeling of the Developing CNS.Front Mol Neurosci. 2017;10:191.
Published 2017 Jun 19. doi:10.3389/fnmol.2017.00191
19- Smolders SM, Swinnen N, Kessels S, et al. Age-specific function of α5β1
integrin in microglial migration during early colonization of the developing
mouse cortex.Glia. 2017;65(7):1072-1088. doi:10.1002/glia.23145
20- Matcovitch-Natan O, Winter DR, Giladi A, et al. Microglia development
follows a stepwise program to regulate brain homeostasis.Science.
2016;353(6301):aad8670. doi:10.1126/science.aad8670
21- Bennett ML, Bennett FC, Liddelow SA, et al. New tools for studying
microglia in the mouse and human CNS.Proc Natl Acad Sci U S A.
2016;113(12):E1738-E1746. doi:10.1073/pnas.1525528113
22- Wlodarczyk A, Holtman IR, Krueger M, et al. A novel microglial
subset plays a key role in myelinogenesis in developing brain.EMBO J.
2017;36(22):3292-3308. doi:10.15252/embj.201696056
23- Krasemann S, Madore C, Cialic R, et al. The TREM2-APOE Pathway
Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia
in Neurodegenerative Diseases.Immunity. 2017;47(3):566-581.e9.
doi:10.1016/j.immuni.2017.08.008
24- Dong Y, Yong VW. When encephalitogenic T cells collaborate with microglia
in multiple sclerosis.Nat Rev Neurol. 2019;15(12):704-717. doi:10.1038/
s41582-019-0253-6
25- de Pablos RM, Espinosa-Oliva AM, Herrera AJ. Immunohistochemical
detection of microglia.Methods Mol Biol. 2013;1041:281-289.
doi:10.1007/978-1-62703-520-0_24

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
104
26- Korzhevskiy DE, Kirik OV.Morfologiia. 2015;147(3):37-44.
27- Diaz-Aparicio I, Beccari S, Abiega O, Sierra A. Clearing the corpses:
regulatory mechanisms, novel tools, and therapeutic potential of
harnessing microglial phagocytosis in the diseased brain.Neural Regen
Res. 2016;11(10):1533-1539. doi:10.4103/1673-5374.193220
28- Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and
disease.Nat Rev Immunol. 2018;18(4):225-242. doi:10.1038/nri.2017.125
29- Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System
During Health and Neurodegeneration.Annu Rev Immunol. 2017;35:441-
468. doi:10.1146/annurev-immunol-051116-052358
30- Amici SA, Dong J, Guerau-de-Arellano M. Molecular Mechanisms
Modulating the Phenotype of Macrophages and Microglia.Front Immunol.
2017;8:1520. Published 2017 Nov 10. doi:10.3389/fimmu.2017.01520
31- Prins M, Schul E, Geurts J, van der Valk P, Drukarch B, van Dam AM.
Pathological differences between white and grey matter multiple sclerosis
lesions.Ann N Y Acad Sci. 2015;1351:99-113. doi:10.1111/nyas.12841
32- Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H.
Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active
multiple sclerosis.Brain. 2017;140(7):1900-1913. doi:10.1093/brain/awx113
33- Paolicelli RC, Bergamini G, Rajendran L. Cell-to-cell Communication by
Extracellular Vesicles: Focus on Microglia.Neuroscience. 2019;405:148-
157. doi:10.1016/j.neuroscience.2018.04.003
34- Prada I, Furlan R, Matteoli M, Verderio C. Classical and unconventional
pathways of vesicular release in microglia.Glia. 2013;61(7):1003-1017.
doi:10.1002/glia.22497
35- Garzetti L, Menon R, Finardi A, et al. Activated macrophages release
microvesicles containing polarized M1 or M2 mRNAs.J Leukoc Biol.
2014;95(5):817-825. doi:10.1189/jlb.0913485
36- Takenouchi T, Tsukimoto M, Iwamaru Y, et al. Extracellular ATP induces
unconventional release of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
from microglial cells.Immunol Lett. 2015;167(2):116-124. doi:10.1016/j.
imlet.2015.08.002
37- Drago F, Lombardi M, Prada I, et al. ATP Modifies the Proteome of
Extracellular Vesicles Released by Microglia and Influences Their Action

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ105
on Astrocytes.Front Pharmacol. 2017;8:910. Published 2017 Dec 13.
doi:10.3389/fphar.2017.00910
38- Glebov K, Löchner M, Jabs R, et al. Serotonin stimulates secretion of
exosomes from microglia cells.Glia. 2015;63(4):626-634. doi:10.1002/
glia.22772
39- Kumar A, Stoica BA, Loane DJ, et al. Microglial-derived microparticles
mediate neuroinflammation after traumatic brain injury.J
Neuroinflammation. 2017;14(1):47. Published 2017 Mar 15. doi:10.1186/
s12974-017-0819-4
40- Jablonski KA, Gaudet AD, Amici SA, Popovich PG, Guerau-de-Arellano
M. Control of the Inflammatory Macrophage Transcriptional Signature
by miR-155.PLoS One. 2016;11(7):e0159724. Published 2016 Jul 22.
doi:10.1371/journal.pone.0159724
41- Huang S, Ge X, Yu J, et al. Increased miR-124-3p in microglial exosomes
following traumatic brain injury inhibits neuronal inflammation
and contributes to neurite outgrowthviatheir transfer into neurons
[published correction appears in FASEB J. 2018 Apr;32(4):2315].FASEB J.
2018;32(1):512-528. doi:10.1096/fj.201700673R
42- Li J, Li X, Jiang X, et al. Microvesicles shed from microglia activated by
the P2X7-p38 pathway are involved in neuropathic pain induced by spinal
nerve ligation in rats.Purinergic Signal. 2017;13(1):13-26. doi:10.1007/
s11302-016-9537-0
43- Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al. Schizophrenia risk from complex
variation of complement component 4.Nature. 2016;530(7589):177-183.
doi:10.1038/nature16549
44- Zhan Y, Paolicelli RC, Sforazzini F, et al. Deficient neuron-microglia
signaling results in impaired functional brain connectivity and social
behavior.Nat Neurosci. 2014;17(3):400-406. doi:10.1038/nn.3641
45- Irimia A, Torgerson CM, Jacokes ZJ, Van Horn JD. The connectomes of
males and females with autism spectrum disorder have significantly different
white matter connectivity densities.Sci Rep. 2017;7:46401. Published 2017
Apr 11. doi:10.1038/srep46401
46- Ślusarczyk J, Trojan E, Głombik K, et al. Prenatal stress is a vulnerability factor
for altered morphology and biological activity of microglia cells.Front Cell
Neurosci. 2015;9:82. Published 2015 Mar 12. doi:10.3389/fncel.2015.00082

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
106
47- Sarlus H, Heneka MT. Microglia in Alzheimer’s disease.J Clin Invest.
2017;127(9):3240-3249. doi:10.1172/JCI90606
48- Hansen DV, Hanson JE, Sheng M. Microglia in Alzheimer’s disease.J Cell
Biol. 2018;217(2):459-472. doi:10.1083/jcb.201709069
49- Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Hypothetical model of dynamic
biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade.Lancet Neurol.
2010;9(1):119-128. doi:10.1016/S1474-4422(09)70299-6
50- Chung WS, Welsh CA, Barres BA, Stevens B. Do glia drive synaptic and
cognitive impairment in disease?.Nat Neurosci. 2015;18(11):1539-1545.
doi:10.1038/nn.4142
51- Olmos-Alonso A, Schetters ST, Sri S, et al. Pharmacological targeting of
CSF1R inhibits microglial proliferation and prevents the progression of
Alzheimer’s-like pathology.Brain. 2016;139(Pt 3):891-907. doi:10.1093/
brain/awv379
52- Akbayır, E., Şen, M., Ay, U., Şenyer, S., Tüzün, E., & Küçükali, C. İ. (2017).
Parkinson hastalığının etyopatogenezi.Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü
Dergisi,7(13), 1-23
53- Le W, Wu J, Tang Y. Protective Microglia and Their Regulation in Parkinson’s
Disease.Front Mol Neurosci. 2016;9:89. Published 2016 Sep 21. doi:10.3389/
fnmol.2016.00089
54- Joers V, Tansey MG, Mulas G, Carta AR. Microglial phenotypes in
Parkinson’s disease and animal models of the disease.Prog Neurobiol.
2017;155:57-75. doi:10.1016/j.pneurobio.2016.04.006
55- Janda E, Boi L, Carta AR. Microglial Phagocytosis and Its Regulation:
A Therapeutic Target in Parkinson’s Disease?.Front Mol Neurosci.
2018;11:144. Published 2018 Apr 27. doi:10.3389/fnmol.2018.00144
56- Stojkovska I, Wagner BM, Morrison BE. Parkinson’s disease and enhanced
inflammatory response.Exp Biol Med (Maywood). 2015;240(11):1387-
1395. doi:10.1177/1535370215576313
57- Chao Y, Wong SC, Tan EK. Evidence of inflammatory system
involvement in Parkinson’s disease.Biomed Res Int. 2014;2014:308654.
doi:10.1155/2014/308654
58- Tansey MG, Goldberg MS. Neuroinflammation in Parkinson’s disease:
its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention.

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ107
Neurobiol Dis. 2010 Mar;37(3):510-8. doi: 10.1016/j.nbd.2009.11.004. Epub
2009 Nov 10. PMID: 19913097; PMCID: PMC2823829.
59- Luo C, Jian C, Liao Y, et al. The role of microglia in multiple
sclerosis.Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1661-1667. Published 2017 Jun
26. doi:10.2147/NDT.S140634
60- Bogie JF, Stinissen P, Hendriks JJ. Macrophage subsets and microglia in
multiple sclerosis.Acta Neuropathol. 2014;128(2):191-213. doi:10.1007/
s00401-014-1310-2
61- Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H.
Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active
multiple sclerosis.Brain. 2017;140(7):1900-1913. doi:10.1093/brain/awx113
62- Voet S, Prinz M, van Loo G. Microglia in Central Nervous System
Inflammation and Multiple Sclerosis Pathology.Trends Mol Med.
2019;25(2):112-123. doi:10.1016/j.molmed.2018.11.005
63- O’Loughlin E, Madore C, Lassmann H, Butovsky O. Microglial Phenotypes
and Functions in Multiple Sclerosis.Cold Spring Harb Perspect Med.
2018;8(2):a028993. Published 2018 Feb 1. doi:10.1101/cshperspect.a028993
64- Chu F, Shi M, Zheng C, et al. The roles of macrophages and microglia in
multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis.J
Neuroimmunol. 2018;318:1-7. doi:10.1016/j.jneuroim.2018.02.015
65- Ransohoff RM. A polarizing question: do M1 and M2 microglia exist?.Nat
Neurosci. 2016;19(8):987-991. doi:10.1038/nn.4338
66- Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, et al. Identification of a unique
TGF-β-dependent molecular and functional signature in microglia
[published correction appears in Nat Neurosci. 2014 Sep;17(9):1286].Nat
Neurosci. 2014;17(1):131-143. doi:10.1038/nn.3599
67- Hunter SF, Bowen JD, Reder AT. The Direct Effects of Fingolimod in the
Central Nervous System: Implications for Relapsing Multiple Sclerosis.CNS
Drugs. 2016;30(2):135-147. doi:10.1007/s40263-015-0297-0
68- Wallet C, De Rovere M, Van Assche J, et al. Microglial Cells: The Main HIV-
1 Reservoir in the Brain.Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:362. Published
2019 Oct 24. doi:10.3389/fcimb.2019.00362

SAĞLIK BILIMLERINDE YENI YAKLAŞIMLAR
108
69- Chen NC, Partridge AT, Sell C, Torres C, Martín-García J. Fate of
microglia during HIV-1 infection: From activation to senescence?.Glia.
2017;65(3):431-446. doi:10.1002/glia.23081
70- Ko A, Kang G, Hattler JB, et al. Macrophages but not Astrocytes Harbor HIV
DNA in the Brains of HIV-1-Infected Aviremic Individuals on Suppressive
Antiretroviral Therapy.J Neuroimmune Pharmacol. 2019;14(1):110-119.
doi:10.1007/s11481-018-9809-2
71- Joseph SB, Arrildt KT, Sturdevant CB, Swanstrom R. HIV-1 target cells in
the CNS.J Neurovirol. 2015;21(3):276-289. doi:10.1007/s13365-014-0287-x
72- Mamik MK, Hui E, Branton WG, et al. HIV-1 Viral Protein R Activates
NLRP3 Inflammasome in Microglia: implications for HIV-1 Associated
Neuroinflammation.J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(2):233-248.
doi:10.1007/s11481-016-9708-3
73- El-Hage N, Rodriguez M, Dever SM, Masvekar RR, Gewirtz DA, Shacka
JJ. HIV-1 and morphine regulation of autophagy in microglia: limited
interactions in the context of HIV-1 infection and opioid abuse.J Virol.
2015;89(2):1024-1035. doi:10.1128/JVI.02022-14
74- Periyasamy P, Thangaraj A, Bendi VS, Buch S. HIV-1 Tat-mediated
microglial inflammation involves a novel miRNA-34a-NLRC5-NFκB
signaling axis.Brain Behav Immun. 2019;80:227-237. doi:10.1016/j.
bbi.2019.03.011
75- Chivero ET, Guo ML, Periyasamy P, Liao K, Callen SE, Buch S. HIV-1
Tat Primes and Activates Microglial NLRP3 Inflammasome-Mediated
Neuroinflammation.J Neurosci. 2017;37(13):3599-3609. doi:10.1523/
JNEUROSCI.3045-16.2017
76- Gutmann DH, Kettenmann H. Microglia/Brain Macrophages as Central
Drivers of Brain Tumor Pathobiology.Neuron. 2019;104(3):442-449.
doi:10.1016/j.neuron.2019.08.028
77- Hambardzumyan D, Gutmann DH, Kettenmann H. The role of microglia
and macrophages in glioma maintenance and progression.Nat Neurosci.
2016;19(1):20-27. doi:10.1038/nn.4185
78- Schiffer D, Mellai M, Bovio E, Annovazzi L. The neuropathological basis
to the functional role of microglia/macrophages in gliomas.Neurol Sci.
2017;38(9):1571-1577. doi:10.1007/s10072-017-3002-x

BÖLÜM 7: MİKROGLİA HÜCRELERİ109
79- Zeiner PS, Preusse C, Golebiewska A, et al. Distribution and prognostic
impact of microglia/macrophage subpopulations in gliomas.Brain Pathol.
2019;29(4):513-529. doi:10.1111/bpa.12690
80- Sørensen MD, Dahlrot RH, Boldt HB, Hansen S, Kristensen BW. Tumour-
associated microglia/macrophages predict poor prognosis in high-grade
gliomas and correlate with an aggressive tumour subtype.Neuropathol
Appl Neurobiol. 2018;44(2):185-206. doi:10.1111/nan.12428
81- Kaffes I, Szulzewsky F, Chen Z, et al. Human Mesenchymal glioblastomas
are characterized by an increased immune cell presence compared to
Proneural and Classical tumors.Oncoimmunology. 2019;8(11):e1655360.
Published 2019 Aug 22. doi:10.1080/2162402X.2019.1655360
82- Bayerl SH, Niesner R, Cseresnyes Z, et al. Time lapse in vivo microscopy
reveals distinct dynamics of microglia-tumor environment interactions-a
new role for the tumor perivascular space as highway for trafficking
microglia.Glia. 2016;64(7):1210-1226. doi:10.1002/glia.22994