ArticlePDF Available

Bilirrubina: Medición y utilidad clínica en la enfermedad hepática

Authors:

Abstract and Figures

Resumen Un aumento en los niveles plasmáticos de bilirrubina es una alteración frecuente. Puede deberse a cualquier causa que altere alguna de las fases de su metabolismo: a) producción excesiva de bilirrubina (ej. hemólisis patológica); b) defecto en la captación hepática, con aumento de bilirrubina indirecta); c) defecto de conjugación, por alteración del enzima encargada (UDP-glucuronosiltransferasa); y d) defecto de excreción biliar, con aumento de bilirrubina directa, por defectos en las proteínas encargadas de la excreción, o bien por la imposibilidad del paso de la bilis a través de los conductos biliares hasta el intestino. Una lesión hepática de cualquier causa, al disminuir el número de hepatocitos, puede producir una disminución de la captación de bilirrubina indirecta desde el plasma y una disminución del transporte y excreción de la bilirrubina directa hacia los conductillos biliares. Se pueden usar diferentes técnicas analíticas para medir la bilirrubina y sus metabolitos en el suero, la orina y las heces. La bilirrubina sérica se mide mediante (1) la "reacción diazo", actualmente el método de referencia; (2) cromatografía líquida de alta resolución (HPLC); (3) métodos oxidativos, enzimáticos y químicos; (4) espectrofotometría directa; y (5) métodos transcutáneos. Aunque la bilirrubina es un marcador clásico de disfunción hepática, no siempre indica una lesión de este órgano. Por tanto, para obtener un diagnóstico preciso, el significado de las alteraciones de este parámetro biológico ha de valorarse en conjunción con la anamnesis del paciente, la magnitud de la alteración, y el patrón de las alteraciones bioquímicas. acompañantes.
Content may be subject to copyright.
Artículo de Revisión
Armando Raúl Guerra-Ruiz*, Javier Crespo, Rosa Maria López Martínez, Paula Iruzubieta,
Gregori Casals Mercadal, Marta Lalana Garcés, Bernardo A. Lavin Gomez y
Manuel Morales Ruiz
Bilirrubina: Medición y utilidad clínica en la
enfermedad hepática
https://doi.org/10.1515/almed-2021-0016
Recibido 02-12-2020; aceptado 16-02-2021;
publicado en línea 20-05-2021
Resumen: Un aumento en los niveles plasmáticos de
bilirrubina es una alteración frecuente. Puede deberse a
cualquier causa que altere alguna de las fases de su
metabolismo: a) producción excesiva de bilirrubina
(ej. hemólisis patológica); b) defecto en la captación
hepática, con aumento de bilirrubina indirecta); c)
defecto de conjugación, por alteración del enzima
encargada (UDP-glucuronosiltransferasa); y d) defecto de
excreción biliar, con aumento de bilirrubina directa, por
defectos en las proteínas encargadas de la excreción,
o bien por la imposibilidad del paso de la bilis a través de
los conductos biliares hasta el intestino. Una lesión
hepática de cualquier causa, al disminuir el número de
hepatocitos, puede producir una disminución de la
captación de bilirrubina indirecta desde el plasma y una
disminución del transporte y excreción de la bilirrubina
directa hacia los conductillos biliares. Se pueden usar
diferentes técnicas analíticas para medir la bilirrubina y
sus metabolitos en el suero, la orina y las heces. La bili-
rrubinaséricasemidemediante(1)la"reaccióndiazo",
actualmente el método de referencia; (2) cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC); (3) métodos oxidativos,
enzimáticos y químicos; (4) espectrofotometría directa; y
(5) métodos transcutáneos. Aunque la bilirrubina es un
marcador clásico de disfunción hepática, no siempre
indica una lesión de este órgano. Por tanto, para obtener
un diagnóstico preciso, el signicado de las alteraciones
de este parámetro biológico ha de valorarse en conjunción
con la anamnesis del paciente, la magnitud de la
alteración, y el patrón de las alteraciones bioquímicas.
acompañantes.
Palabras clave: bilirrubina; enfermedades hepáticas;
biomarcador; hepatopatía; colestasis; método diazo.
Introducción
La bilirrubina es un pigmento biliar de color amarillo
anaranjado que resulta de la degradación del grupo hemo
de varias proteínas, especialmente del catabolismo de la
hemoglobina. El grupo hemo es degradado enzimática-
mente liberando biliverdina, que es a su vez reducida a
bilirrubina no conjugada (BNC) o indirecta, insoluble en
agua, circulando en sangre ligada a albúmina. En el
hígado, por medio de la adición de grupos glucurónido
(conjugación) se transforma en hidrosoluble (bilirrubina
*Autor para correspondencia: Armando Raúl Guerra-Ruiz, Servicio de
Análisis Clínicos, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Avenida Valdecilla, s/n. CP 39008, Santander, España; y Comisión de
Valoración Bioquímica de la Enfermedad Hepática, SEQCML,
Barcelona, España, E-mail: a.raulguerra@gmail.com. https://orcid.
org/0000-0001-8896-8611
Javier Crespo and Paula Iruzubieta, Servicio Aparato Digestivo,
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España; y
Grupo de Investigación Clínica y Traslacional en Enfermedades
Digestivas, IDIVAL, Santander, España; y Sociedad Española de
Patología Digestiva (SEPD), Madrid, España
Rosa Maria López Martínez, Comisión de Valoración Bioquímica de la
Enfermedad Hepática, SEQCML, Barcelona, España; y Unidad de
Patología hepática, Departamentos de Bioquímica y Microbiología,
Hospital Universitari Vall dHebron, Universitat Autònoma de
Barcelona, Barcelona, España
Gregori Casals Mercadal, Comisión de Valoración Bioquímica de la
Enfermedad Hepática, SEQCML, Barcelona, España; y Servicio de
Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic de Barcelona,
IDIBAPS, CIBEReh, Barcelona, España
Marta Lalana Garcés, Comisión de Valoración Bioquímica de la
Enfermedad Hepática, SEQCML, Barcelona, España; y Servicio de
Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Huesca, España
Bernardo A. Lavin Gomez, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital
Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
Manuel Morales Ruiz, Comisión de Valoración Bioquímica de la
Enfermedad Hepática, SEQCML, Barcelona, España; y Servicio de
Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic de Barcelona,
IDIBAPS, CIBEReh, Barcelona, España; y Deprtameto ye Biomedicina
de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de
Barcelona, Barcelona, España
Adv Lab Med 2021; ▪▪▪(▪▪▪): 111
Open Access. © 2021 Armando Raúl Guerra-Ruiz et al., published by De Gruyter. This work is licensed under the Creative Commons Attribution
4.0 International License.
directa) y es excretada a través de la bilis o, regresando a la
circulación sanguínea, es ltrada por el riñón y excretada
vía renal [1].
Un aumento en los niveles plasmáticos de bilirrubina
es una alteración frecuente, observada tanto en la atención
primaria [2] como en el ámbito hospitalario. Una lesión
hepática de cualquier causa, al disminuir el número de
hepatocitos, puede producir una hiperbilirrubinemia [3].
Puede deberse a cualquier causa que altere alguna de las
fases de su metabolismo: producción excesiva, defecto en
la captación hepática, defecto de su conjugación, o defecto
de la excreción biliar [4].
La bilirrubina es un marcador clásico que es incluido
rutinariamente dentro de los perles clínicos, tanto de
pacientes con disfunción hepática como de pacientes con
otras patologías. Sin embargo, no es un indicador sensible
ni especíco de este órgano y, por tanto, es necesario rea-
lizar una correcta interpretación de los resultados obtenidos
con el objetivo de obtener un diagnóstico preciso. El signi-
cado de las alteraciones de este parámetro biológico ha de
valorarse en conjunción con la anamnesis del paciente, la
magnitud de la alteración, y las alteraciones bioquímicas
acompañantes [5, 6]. En este contexto, el motivo de esta
revisión es proporcionar herramientas para realizar una
interpretación adecuada de las alteraciones séricas de
la bilirrubina, y contextualizar su potencialidad en el diag-
nóstico diferencial de las enfermedades hepáticas.
Bioquímica y metabolismo
La bilirrubina consiste en una cadena abierta (lineal) de 4
anillos pirrólicos (Figura 1A), provenientes de la apertura
del anillo tetrapirrólico de la protoporrina (hemo). Esta
estructura puede presentar varias formas isoméricas de las
cuales la Bilirrubina IXa es la más abundante en vivo (cerca
del 99%) [1]. Otros isómeros como IIIa y XIIIa son minori-
tarios en la circulación; el material de referencia de la
bilirrubina SRM 916 del National Institute of Standards and
Technology (NIST), el cual ya no está disponible, y otras
preparaciones comerciales contienen cantidades sustan-
ciales de ambos isómeros [7].
La bilirrubina se forma a partir del metabolismo del
grupo hemo, mayormente de la hemoglobina procedente
de la degradación de los hematíes envejecidos (8085%);
la fracción restante proviene de la hematopoyesis inecaz,
así como de otras proteínas que contienen un grupo hemo
(mioglobina, citocromos y peroxidasas). El grupo hemo
liberado, formado por una molécula de protoporrina IX y
un ion Fe2+, es degradado por la enzima hemo-oxigenasa
[8]. para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos
pirrólicos llamada biliverdina; se genera además hierro
libre (Fe3+) y monóxido de carbono. La biliverdina poste-
riormente es reducida por la enzima biliverdina reductasa
para originar bilirrubina. Se forma mayoritariamente el
isómero IXa, de conguración cerrada e hidrofóbica
Figura 1: Bilirrubina, isómeros, y derivados.
(A) Configuración lineal o abierta. (B) Conguración cerrada, cresta-apilada o mosaico. (C) Diglucurónido de bilirrubina (bilirrubina
conjugada). (D) Azopirroles coloreados (azopigmentos) producto de la reacción diazo.
2Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica
(Figura 1B) [9]. La unión de la bilirrubina a la albúmina
(Kd107108mol/L) previene su isomerización y posibi-
lita el traslado por la circulación hasta el hígado [1].
La bilirrubina unida a la albúmina penetra en el hígado
por el polo sinusoidal. Las proteínas de transporte de
aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, codicadas en la
superfamilia de genes transportadores de solutos-aniones
orgánicos (SLCO), son responsables de la absorción de
bilirrubina en el hepatocito [10], (Figura 2). Una vez dentro
de las células hepáticas, la bilirrubina se une reversi-
blemente a proteínas solubles conocidas como ligandinas o
proteínas Y, proteínas citosólicas de la familiade genes de la
glutatión-S-transferasa, lo cual retarda el reujo de esta de
regreso al plasma [11]. Posteriormente, en el retículo endo-
plásmico liso, la bilirrubina se conjuga con el ácido glucu-
rónico, por la acción de la UDPGT-1A1, para producir
glucurónidos de bilirrubina [12]. El glucurónido de bili-
rrubina vuelve al citosol, donde se difundirá al polo cana-
licular para la secreción a la bilis, o al polo sinusoidal para
su secreción al plasma, de donde es recaptada por los mis-
mos transportadores OATP1B1/3 [6]. En el polo canalicular,
el proceso está mediado por un transportador apical
dependiente de ATP, ATP-binding-cassette-C2 (ABCC2),
anteriormente denominado proteína relacionada con múl-
tiples fármacos (MRP2multidrug related-protein-2) [13].
La excreción de la bilirrubina conjugada (BC), ahora
polar y soluble en agua, es un proceso de concentración
dependiente de energía. Como resultado, la concentración
de bilirrubina biliar es aproximadamente 100 veces mayor
que la del citoplasma de los hepatocitos. La solubilidad en
agua de la BC también contribuye a dicultar la reabsorción
desde el tracto. Sin embargo, los monoglucurónidos y
diglucurónidos de bilirrubina son compuestos relativamente
inestables que se hidrolizan fácilmente a BNC. La acción de
la β-glucuronidasa de las bacterias y de la mucosa intestinal
contribuye a este efecto [14]. La bilirrubina revertida nueva-
mente a su estado no-conjugado puede absorberse
fácilmenteatravésdelamucosaintestinal,regresandoala
circulación enterohepática (Figura 3). Alrededor de un 25%
de la bilirrubina excretada vía biliar sufre esta recirculación.
La mayor parte del resto de la BNC presente en el
intestino es reducida por la flora microbiana intestinal
anaeróbica para formar un grupo de tres tetrapirroles
incoloros (estercobilinógeno, mesobilinógeno o urobili-
nógeno) denominados colectivamente urobilinógenos. En
el tracto intestinal inferior, los tres urobilinógenos se oxi-
dan espontáneamente para producir los pigmentos biliares
correspondientes estercobilina, mesobilina y urobilina, de
color marrón anaranjado, que constituyen los principales
pigmentos de las heces. Hasta el 20% del urobilinógeno
producido diariamente se reabsorbe del intestino y entra
en la circulación enterohepática. La mayor parte del mismo
es captada por el hígado (vía porta) y se re-excreta en la
bilis; una pequeña fracción (25%) ingresa a la circulación
general, se ltra por el riñón, y es detectable en la orina.
Métodos analíticos
Se pueden usar diferentes técnicas analíticas para medir
la bilirrubina y sus metabolitos en el suero, la orina y las
heces. La bilirrubina sérica puede ser cuanticada
mediante (1) la "reacción diazo"; (2) cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC); (3) métodos oxidativos,
Figura 2: Captación, metabolismo y transporte de la bilirrubina por el hepatocito.
Bil nc, bilirrubina no conjugada; Bil Conj, bilirrubina conjugada; REL, reticulo endoplásmico liso; UGT 1A1, uridina difosfato (UDP)
-glucuroniltransferasa 1A1.
Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica 3
enzimáticos y químicos; (4) espectrofotometría directa; y
(5) métodos transcutáneos [15].
Desde su descubrimiento a finales del siglo XIX la
reacción de la bilirrubina con ácido sulfanílico diazotado,
conocida como la reacción diazo, ha sido la base de los
métodos más ampliamente utilizados para medir la bili-
rrubina en suero [16]. En 1916 van den Bergh y Muller
observaron que, en el suero de lactantes con ictericia, esta
reacción era lenta y requería un acelerador para proceder,
mientras que era rápida en bilis y en sueros adultos, sin
adición de etanol. Esta particularidad condujo a los tér-
minos bilirrubina indirecta y directa, respectivamente [17].
La naturaleza química de las bilirrubinas directas e indi-
rectas fue dilucidada en los años 50, cuando el uso de la
cromatografía reveló tres fracciones de bilirrubina: bili-
rrubina no conjugada (fracción de reacción indirecta),
monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina (fraccio-
nes de reacción directa) [18]. Existe una cuarta fracción que
resulta de la unión covalente de la bilirrubina a proteína
(δ-bilirrubina); esta es distinta del complejo bilirrubina-
albúmina presente en el suero [1].
Método diazo
La reacción de la bilirrubina con el reactivo diazo rinde dos
azodipirroles coloreados (azopigmentos) (Figura 1D) que
slbse pueden medir espectrofotométricamente, alrededor
de 530 nm a pH neutros y ácidos, y a 598 nm a pH alcalino
(ej. tras adición de tartrato alcalino). La reacción se acelera
por el alcohol y una variedad de otros compuestos
(ej. benzoato de sodio) que causan la disociación de BNC de
la albúmina [19]. En presencia del aceleradorse miden
conjuntamente (bilirrubina total) tanto la BC (incluyendo
la delta) como la no conjugada. En ausencia del acelerador,
solo reacciona la BC (directa). La diferencia entre estas se
considera una medida de la BNC (indirecta). Para la
exactitud del método lo más importante es que no haya
BNC que reaccione en el procedimiento directo.
El método diazo descrito por Jendrassik y Grof en 1938
[20], y luego modicado por Doumas y cols [21] da resulta-
dos para la bilirrubina total sérica que son reproducibles y
veraces; en este el acelerador es una solución de cafeína y
benzoato de sodio. Este método tiene una transferibilidad
aceptable entre laboratorios y es actualmente el método de
referencia [15, 2123]. Su veracidad para medir la bilirrubina
total y directa se ha evaluado mediante el uso de bilirrubina
no conjugada y diglucurónido de bilirrubina auténticas,
cuanticadas mediante resonancia magnética nuclear.
Cromatografía
Se ha utilizado la cromatografía líquida de alto rendi-
miento para medir la bilirrubina total (BT) en suero tras la
adición de las 4 fracciones o especies individuales
Figura 3: Metabolismo y recirculación de la bilirrubina.
4Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica
mencionadas (no conjugada, mono y di-glucurónido, y
delta-bilirrubina). Los valores de BT por HPLC se correla-
cionan adecuadamente con los del método Jendrassik-Grof
[24]. El HPLC permitió esclarecer el tipo de bilirrubina que
perdura tras la resolución de la patología hepática inicial
(delta-bilirrubina, de vida media superior al resto de las
fracciones). También ha ayudado a identicar y dilucidar
la naturaleza de las formas de bilirrubina presentes en la
sangre o que se forman tras la fototerapia, aunque esto
añade poco o ningún valor clínico a las determinaciones
habituales [25].
A pesar de sus cualidades, la cromatografía por HPLC
no reúne las condiciones para ser el método de referencia
[15]. Sus niveles de precisión y veracidad en la medición
de los niveles de BT no son satisfactorios por una serie
de razones: la calibración se realiza con BNC con la
suposición no probada de que las otras tres fracciones de
bilirrubina tienen absortividades molares idénticas a las
del calibrador; los errores en la medición de las cuatro
especies pueden ser acumulativos y dar lugar a un consi-
derable error total; asimismo parte de la δ-bilirrubina
puede perderse durante el pretratamiento de las muestras.
Para el análisis clínico de rutina el método es demasiado
laborioso, además de insensible a concentraciones de
bilirrubina total inferiores a 1 mg/dL (17 μmol/L).
Métodos oxidativos
La bilirrubina puede oxidarse por un compuesto químico
(vanadato) o por la enzima bilirrubina oxidasa (EC1.3.3.5) a
biliverdina, que se oxida posteriormente a productos
morados y nalmente incoloros. La disminución conco-
mitante en la absorbancia a 450460 nm es proporcional a
la concentración de bilirrubina. Con la bilirrubina oxidasa,
la bilirrubina total se mide a pH cercano a 8, y la bilirrubina
directa cerca de pH 4. A pH 10 la bilirrubina oxidasa oxida
selectivamente la BC y un muy pequeño porcentaje de BNC,
pero no la δ-bilirrubina [26]. El método debe calibrarse con
BNC en suero humano.
Espectrofotometría directa
Este métodoimplica la medición de la absorbancia a 437 nm,
la absorbancia máxima de bilirrubina. La interferencia
causada porla hemoglobina seelimina mediante el análisis
en un sistema de 2 componentes, midiendo la hemoglobina
a otra longitud de onda y restando la porción correspon-
diente. La bilirrubina total también se puede determinar con
el uso del cooxímetro que se encuentra en los instrumentos
de gasometría: en estos el espectrofotómetro es capaz de
medir la diferencia entre los espectros de bilirrubina y
hemoglobina [23].
Métodos transcutáneos
En los años 80 se comenzaron a fabricar instrumentos que
aprovechaban la espectrofotometría directa para realizar
estimaciones no invasivas de los niveles de bilirrubina
circulantes. Su rendimiento ha llegado a niveles muy
aceptables en comparación con el método diazo, con una
dispersión de ±2 mg/dL (34,21 mmol/L) [27]. Aunque las
mediciones transcutáneas no sustituyen a las determina-
ciones de bilirrubina en el laboratorio, pueden tener utilidad
como pruebas de detección: proporcionan información
instantánea en la cabecera del paciente, evitan al neonato el
trauma del pinchazo, y pueden reducir el número y el costo
de las determinaciones de bilirrubina sérica. Además, ayu-
dan a determinar cuándo es necesario extraer sangre y guiar
tratamientos como fototerapia o exanguinotransfusión. Se
han realizado varios trabajos y revisiones sobre la utilidad
que las mediciones de la bilirrubina transcutánea tienen en
el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal [27, 28].
Bilirrubina en la orina
Solo la BC es soluble y es filtrada por el riñón, por lo que su
presencia en la orina indica hiperbilirrubinemia conju-
gada. El método más comúnmente utilizado para detectar
bilirrubina en la orina es la tira reactiva (elemental), la cual
en la fracción dedicada está impregnada con un reactivo
diazo (frecuentemente dicloroanilina diazotada o dicloro-
benzenodiazonio uoruroborato). Los métodos de tira
reactiva son capaces de detectar concentraciones de bili-
rrubina tan bajas como 0,5 mg/dL (9 μmol/L). Se requiere
una muestra de orina fresca ya que la bilirrubina es ines-
table cuando se expone a la luz y a la temperatura
ambiente, y puede oxidarse a biliverdina (diazo negativa)
al pH normalmente ácido de la orina. Si la prueba se
retrasa, la muestra debe protegerse de la luz y almacenarse
a una temperatura de 2 a 8 °C durante no más de 24 horas.
Este método no está exento de interferencias positivas
(ácido ascórbico, nitritos) y negativas (sustancias que
coloreen pardo/rojizo a la orina como fármacos o sus
metabolitos; por ejemplo rifampicina) [29].
Es interesante señalar que la coexistencia en la misma
tira reactiva de la medición del urobilinógeno permite
Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica 5
conjeturar la naturaleza del trastorno en el metabolismo de
la bilirrubina. La presencia de urobilinógeno aumentado,
con bilirrubina aumentada o normal sugiere hemólisis
aumentada o hepatopatías, con circulación enterohepática
aumentada. En contraste, aumentos de bilirrubina con
urobilinógeno normal apunta a una disminución de la
secreción de BC al intestino, como en los casos de
obstrucción biliar.
Requerimientos analíticos y estatus de la
medición de bilirrubina
Los requisitos para la medición varían levemente según su
uso. Según las directivas CLIA, es necesario un 20%o menos
de error total, y las especicaciones mínimas de consenso
del Comité de Expertos Interdisciplinar de Especicaciones
de la Calidad (CEIEC) de la SEQC/AEFA/AEBM y SEHH jan
en un 24% de variabilidad las especicaciones mínimas
para la medición de bilirrubina en suero [30]. Otros objeti-
vos, como los derivados de la variabilidad biológica sitúan
el porcentaje de error aceptable (%CV) en un 11,3% [31].
Aunque en su inmensa mayoría los equipos y metodologías
disponibles en el mercado cumplen con estos requisitos, es
recomendable vericar su cumplimiento [5]. Subsisten
algunas imprecisiones, sobre todo a concentraciones ele-
vadas de bilirrubina [32] y en dependencia de la matriz
(suero humano o bovino) de algunos de los materiales de
control y calibración [33].
Los calibradores comerciales para los métodos de
campo consisten en BNC y BC; esta última se incluye para
calibrar métodos para bilirrubina directa. La matriz proteica
de estos calibradores es suero humano, bovino, o una
mezcla de ambos. La BNC en el suero humano reacciona
completamente con el método de referencia y otros métodos
diazo disponibles en los analizadores clínicos; sin embargo,
su reacción en suero bovino de fuentes comerciales es
incompleta e impredecible. Eso hace que la asignación de
valores exactos de bilirrubina al material de calibración
cuya base proteica es el suero bovino comercial sea vir-
tualmente imposible [34].En estudios realizados, en el suero
humano la ditaurobilirrubina fue subestimada por dos de
siete analizadores clínicos probados; ambos usaban cali-
bradores basados en suero bovino. La ditaurobilirrubina en
suero bovino comercial fue subestimada por todos los
analizadores y por el método de referencia [33]. En conse-
cuencia, la práctica de usar calibradores de bilirrubina con
matriz de suero bovino debe abandonarse ya que com-
promete la exactitud de las mediciones de bilirrubina.
Significado clínico
Las enfermedades o alteraciones que interfieren con el
metabolismo de la bilirrubina pueden causar un aumento
en su concentración sérica. El aumento de bilirrubina en
la circulación (>1 mg/dL) [35] provoca su jación en los
tejidos, sobre todo en aquellos con mayor número de bras
elásticas (paladar, conjuntiva, etc.). Cuando se acumula de
forma sustancial (generalmente por encima de 2,5 mg/dL)
se observa una coloración amarillenta de las mucosas y de
la piel, conocida como ictericia. La hiperbilirrubinemia por
sí misma no es un trastorno de mal pronóstico [5], ya que
existen mecanismos adecuados para su detoxicación
(salvo en el neonato). Sin embargo, es un signo de
perturbación en la producción o metabolismo de la
bilirrubina.
Existen diferentes maneras de acercarse a la clasifica-
ción de las patologías que cursan con hiperbilirrubinemia.
Según la localización del trastorno responsable de la
hiperbilirrubinemia se pueden calicar en: pre-hepáticas,
hepáticas, o post-hepáticas.
Hiperbilirrubinemias pre-hepáticas
Serían aquellas hiperbilirrubinemias secundarias a un
exceso de producción de bilirrubina. La causa máscomún es
la hemólisis acelerada. Cuando el aumento del ritmo al que
se produce la bilirrubina supera la capacidad de captación y
excreción hepáticos, provoca el aumento del nivel sérico de
BNC; la concentración de BC puede ser normal o estar lige-
ramente elevada. Habitualmente, no es difícil identicar la
hemólisis como la causa de la hiperbilirrubinemia porque el
paciente tendrá muchas otras manifestaciones de la enfer-
medad (anemia, aumento dereticulocitos, etc.) [1]. Dado que
el aumento de bilirrubina no es debido a un daño hepático,
no encontraremos alteraciones de las aminotransferasas, de
la albúmina, ni de la actividad de protrombina.
Hiperbilirrubinemias hepáticas
Serían aquellas patologías relacionadas directamente con
el funcionamiento hepático. Pueden estar afectados los
procesos de captación, metabolismo, conjugación y/o
excreción de bilirrubina, por lo que se puede observar
tanto un aumento de la BC, como de la BNC, o ambas.
Estas enfermedades se acompañan de una lesión
hepática de intensidad variable que puede llegar a
6Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica
comprometer la función hepática, y pueden desarrollarse de
un modo agudo o crónico. Especialmente en el daño hepa-
tocelular agudo, la necrosis hepatocelular origina un
aumento variable de las transaminasas. Las enfermedades
hepatocelulares que pueden producir hiperbilirrubinemia
son: hepatitis virales, alcohólica, esteatohepatitis metabó-
lica, hepatitis tóxicas, enfermedad de Wilson, hemo-
cromatosis, hepatitis autoinmune, décit de alfa-1
antitripsina, hepatitis isquémica, síndrome de Budd-Chiari.
Con aumento de la bilirrubina no conjugada
Por desajustes en la captación hepática y/o en la conju-
gación, la BNC se acumula y aumenta en sangre; conse-
cuentemente la BC disminuye. Esto también conlleva una
disminución de la concentración de urobilinógeno que se
puede apreciar en orina y en heces (Acolia). No existe
aumento de bilirrubina en la orina (Coluria) dado que la
BNC no es hidrosoluble y no es ltrada por el riñón.
Fármacos como la rifampicina, el cloranfenicol y el
probenecid pueden producir hiperbilirrubinemia no
conjugada al competir con el transportador que introduce
la bilirrubina en el interior del hepatocito.
El aumento de BNC también está relacionado con
defectos hereditarios que afectan la conjugación. De entre
estos, el Síndrome de Gilbert es el más común en adultos y
afecta del 3% al 10% de la población. La actividad de la
UDPGT es baja. No suele requerir seguimiento ni trata-
miento ya que es un trastorno benigno. No obstante, puede
llevar a confusión durante el proceso de cribado de enfer-
medad hepática, y a menudo se diagnostica erróneamente
como hepatitis crónica [3].
Cuando el defecto genético afecta directamente a
la producción de la enzima se produce el Síndrome de
Crigler-Najjar (SCN). El SCN tipo1 se caracteriza por un
cit completo del enzima, no mejora con la terapia de
inducción con fenobarbital, y suele ser incompatible con la
vida por la toxicidad neurológica que origina la deposición
de bilirrubina en los ganglios basales y núcleos del tronco
encefálico (kernícterus neonatal) [36]. En el SCN tipo2 el
cit enzimático es parcial y responde al fenobarbital y
fototerapia, lo que permite a los enfermos alcanzar la edad
adulta. La enfermedad es muy rara con una incidencia
anual de 1/1.000.000 nacimientos [16].
Mención aparte merece la ictericia neonatal que se
presenta en el 60% de los recién nacidos y en el 85% de los
infantes pretérmino. Generalmente es siológica y es
limitada a la primera semana posparto, es debida a la
inmadurez hepática en la metabolización y excreción de
bilirrubina. Si el aumento de BNC supera los 5 mg/dL/día
existe un riesgo de desarrollo de kernícterus, especialmente
en recién nacidos de bajo peso al nacer. Este síndrome se
puede prevenir mediante fototerapia y, en caso extremo,
transfusión sanguínea. Otras causas de hiperbilirrubinemia
no conjugada en el neonato pueden ser la enfermedad
hemolítica, o la hiperbilirrubinemia durante la lactancia
materna y el hipotiroidismo, entre otras. La descripción
de estas patologías no es objeto de este documento (ver
referencias 27 y 36).
Con aumento de la bilirrubina conjugada
En estos casos los procesos de captación y conjugación
funcionan adecuadamente, pero falla la excreción canali-
cular. Por este motivo aumenta la BC en el suero (por
acumulación en el hígado), pero también la no conjugada
[37]. Al igual que en la hiperbilirrubinemia no conjugada
disminuye el urobilinógeno tanto en orina como en heces
(Acolia), pero en estos casos se detecta coluria (aumento de
bilirrubina en la orina) ya que la BC es hidrosoluble y es por
tanto ltrada por el riñón.
Su aumento se puede deber a enfermedades heredita-
rias que afectan la excreción (Síndromes de Dubin-Johnson y
Rotor) o a trastornos colestáticos intrahepáticos, hepatitis
virales, alcohólicas, u otras hepatopatías [11] que incluyen
diferentes tipos de entidades:
a) Trastornos propios de los conductillos biliares: Colan-
gitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria de
pequeño ducto, enfermedad de Caroli, enfermedad
de injerto contra huésped, ductopenia del adulto,
fármacos.
b) Trastornos inltrativos: De origen infeccioso (tubercu-
losis, brucelosis, ebre Q, sílis, lepra), de origen sis-
témico (sarcoidosis, granulomatosis de Wegener,
linfoma, amiloidosis), o formas tóxicas (alopurinol,
sulfamidas).
La hiperbilirrubinemia conjugada tiene por tanto un
importante grado de especificidad para daño hepático.
El Síndrome de Dubin-Johnson (SDJ) es un trastorno
autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen que
codica para ABCC2/MRP2, la proteína involucrada en la
secreción de la BC hacia la bilis. Se caracteriza, desde el
punto de vista clínico por una hiperbilirrubinemia crónica
predominantemente conjugada, sin prurito; y desde el
punto de vista histopatológico por depósitos de pigmentos
de color marrón-negruzco (semejante a la melanina) en las
células parenquimales hepáticas [38]. Las enzimas hepá-
ticas no suelen estar alteradas, y aunque el nivel de
excreción de coproporrinas no aumenta, la relación
Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica 7
normal de coproporrina I a III se invierte. El pronóstico es
benigno. Por su parte el Síndrome de Rotor es una rara
enfermedad de hiperbilirrubinemia benigna similar al SDJ
aunque sin pigmentos en el hígado. Las coproporrinas
totales en orina están elevadas, de las cuales aproxima-
damente dos tercios son de coproporrina I.
Otros síndromes que cursan con aumento de la BC
[>1,5 mg/dL (26 μmol/L)] son la hepatitis neonatal idiopá-
tica y la atresia biliar en el neonato. Estas entidades suelen
ser difíciles de diagnosticar. La historia familiar puede ser
útil en el diagnóstico de la deciencia de α1-antitripsina,
brosis quística, galactosemia, intolerancia hereditaria a
la fructosa y tirosinosis.
Otros trastornos de base genética en los que existen
alteraciones en los trasportadores biliares en la membrana
canalicular del hepatocito son la colestasis del embarazo,
colestasis intrahepática recurrente benigna y la colestasis
intrahepática familiar progresiva.
Fármacos como los anticonceptivos orales y la
ciclosporina pueden alterar la excreción de BC hacia el
canalículo biliar.
Hiperbilirrubinemias post-hepáticas
Se denomina colestasis a la detención del ujo biliar, que
impide de forma parcial o total la llegada de bilis al
duodeno. Esta detención del ujo biliar se acompaña del
paso de los componentes de la bilis a la sangre. Es común
que la colestasis se asocie con ictericia, pero hay situa-
ciones en las que no existe retención de bilirrubina, por lo
que colestasis e hiperbilirrubinemia no son términos
equivalentes. En función de dónde se encuentre la
detención del ujo biliar se habla de colestasis intra o
extrahepática.
Esta hiperbilirrubinemia se suele acompañar de un
aumento de las enzimas de colestasis (GGT y FA). No hay
coloración en materia fecal (acolia), y hay coloración exce-
siva en orina (coluria) donde el urobilinógeno sin embargo
estará disminuido [1]. La colestasis extrahepática puede
estar causada por cualquier obstrucción física total o parcial
de los ductos biliares a nivel extrahepático. Las causas más
comunes incluyen: coledocolitiasis, compresiones extrín-
secas de la vía biliar (neoplasia de páncreas, síndrome de
Mirizzi), trastornos de los ductos biliares extrahepáticos
propiamente dichos (colangiocarcinoma, colangitis escle-
rosante primaria o secundaria), e infecciones (CMV,
parásitos).
La bilirrubina como marcador
diagnóstico y pronóstico
En la patología hepática
Como ya hemos visto, la elevación de la bilirrubina puede
obedecer a numerosas causas, por lo que es un marcador
inespecíco de disfunción hepática. Tampoco un indicador
sensible de daño hepático: en condiciones de normalidad
el hígado es capaz de conjugar hasta dos veces la pro-
ducción diaria de BNC, sin aumento de la concentración de
bilirrubina total; asimismo, la capacidad de excreción de
bilirrubina es 10 veces mayor que su producción [39]. No
obstante, la hiperbilirrubinemia sigue siendo un marcador
clásico de alteraciones hepáticas y biliares, y en ciertas
patologías hepáticas tiene un valor pronóstico [3, 40].
En la fase hiperaguda del fallo hepático agudo, la
concentración de bilirrubina es relativamente baja respecto
al gran aumento de la concentración de aminotransferasas
en plasma; sin embargo, en el periodo subagudo, la situa-
ción se invierte, con un gran aumento de la concentración
de bilirrubina, que reeja la gradualidad del daño hepático
[41]. El incremento de la concentración de bilirrubina en
plasma es, en estos casos, un indicador de peor pronóstico y
de mortalidad [42].
La hiperbilirrubinemia no tiene valor pronóstico en
pacientes con hepatitis aguda producida por paracetamol,
pero sí en la hepatitis de presentación aguda y subaguda
producida por otras causas [43]. Una concentración de
bilirrubina superior a 17,6 mg/dL es un criterio de deriva-
ción hospitalaria en pacientes con hepatitis aguda no
producida por la ingesta de paracetamol [44].
La cirrosis hepática puede acompañarse de elevaciones
progresivas de la bilirrubina. El aumento de la concen-
tración de bilirrubina es un fenómeno relativamente tardío
en las enfermedades hepáticas crónicas, reejando una
afectación importante de la función hepática [4].
En el deterioro agudo de una hepatopatía crónica (acute
on chronic liver failure), el incremento de la concentración
de bilirrubina favorece que ésta difunda libremente a la
barrera hematoencefálica. Esta situación puede verse
reforzada con la disminución de la concentración de albú-
mina, y la menor capacidad de transporte de bilirrubina
[45]. La consecuencia es un efecto neurotóxico, con un
incremento del grado de encefalopatía debida al aumento
de la concentración de ion amonio. Una elevada concen-
tración de bilirrubina es una variable independiente,
8Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica
asociada al riesgo de mortalidad en una semana [46]. Por
otro lado, una concentración de bilirrubina 3,45 mg/dL,
en la admisión hospitalaria de un hepatópata crónico, es
predictivo de riesgo de mortalidad a corto plazo [38].
Las hepatopatías colestásicas se caracterizan por la
interrupción del ujo biliar. Estas enfermedades, en sus
fases avanzadas, cursan con aumento de la bilirrubinemia,
generalmente conjugada [16, 43].
Es útil tener en cuenta que el aumento de bilirrubina en
suero no se correlaciona necesariamente con el grado de
función hepática, y que el marcador precoz y preciso de
insuciencia hepática que no debe faltar nunca en la
evaluación de una enfermedad hepática aguda o crónica es
el tiempo de protombina en su forma normalizada (INR).
En la enfermedad cardiovascular
Desde mediados de los años noventa una serie de trabajos
hallaron una sólida asociación inversa entre la concen-
tración plasmática de bilirrubina y el riesgo de enfermedad
arterial coronaria [4749]. Esta asociación se hizo también
evidente en la cohorte del estudio Framingham [50] y en
una cohorte de pacientes con Síndrome de Gilbert [51]
donde un discreto aumento de la concentración de
bilirrubina se asoció a un menor riesgo de arterosclerosis.
Esto indica que la bilirrubina es un factor protector para las
enfermedades cardiovasculares, independiente de los
factores de riesgo tradicionales.
Investigaciones clínicas recientes muestran que las
concentraciones levemente elevadas de bilirrubina están
asociadas con protección contra diversas enfermedades
mediadas por estrés oxidativo, entre las cuales las pato-
logías ateroscleróticas son las más relevantes clínica-
mente. Este tema ha sido objeto de una excelente revisión
[52] que profundiza en el tema.
Conclusiones
La bilirrubina forma parte del estudio básico de función
hepática. Existen numerosas plataformas y métodos de
medida, siendo el método diazo el de referencia. La
muestra más utilizada es el suero o plasma, también es
común su medición en orina; en esta última es particu-
larmente importante el cumplimiento de las condiciones
preanalíticas adecuadas.
A pesar de sus limitaciones en cuanto a sensibilidad y
especificidad diagnósticas, la bilirrubina es un marcador
de uso recurrente para la valoración de diversas patologías
relacionadas con la función hepática y biliar. La medida de
la bilirrubina total y conjugada permite aproximar el ori-
gen de la alteración; lo mismo es aplicable a las mediciones
de bilirrubina y urobilinógeno en suero y orina. En el
ámbito hospitalario, la medida de bilirrubina tiene un
papel muy útil en el pronóstico de hepatopatías agudas y
en el seguimiento de hepatopatías crónicas. Es necesario
realizar una correcta interpretación de los resultados
obtenidos en conjunción con la anamnesis del paciente, la
magnitud de la alteración, y otros parámetros del labora-
torio clínico.
Agradecimientos: Los autores desean agradecer el apoyo
de la Sociedad Española de Medicina de Laboratorio
(SEQC-ML) y de la Sociedad Española de Patología
Digestiva (SEPD), así como a sus correspondientes Comités
Cientícos.
Financiación de la investigación: 1) Ministerio de
Economía y Competitividad (PID2019-105502RB-I00 a
MM-R); 2) Proyecto PI19/00774, nanciado por el
Instituto de Salud Carlos III y conanciado por la Unión
Europea (FEDER); 3) Proyecto PI15/02138, nanciado por el
Instituto de Salud Carlos III; 4) Proyecto FIS PI18/01304,
nanciado por el Instituto de Salud Carlos III.
Contribución de los autores: Los autores han aceptado la
responsabilidad del contenido completo del manuscrito y
aprueban su envío.
Conicto de intereses: Los autores declaran no tener
ningún conicto de intereses relacionados con este
manuscrito.
Referencias
1. Cappellini MD, Lo SF, Swinkels DW. 38 - hemoglobin, iron,
bilirubin. In: Tietz textbook of clinical chemistry and molecular
diagnostics, 6th ed. St. Louis, MO, USA: Elsevier Inc.; 2017.
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-35921-4.00038-7.
2. Méndez-Sánchez N, Qi X, Vitek L, Arrese M. Evaluating an
outpatient with an elevated bilirubin. Am J Gastroenterol 2019;114:
11858.
3. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Diagnosis
and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of
laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin
Chem 2000;46:205068.
4. Fevery J. Bilirubin in clinical practice: a review. Liver Int 2008;28:
592605.
5. Vítek L. Bilirubin as a predictor of diseases of civilization. Is it time
to establish decision limits for serum bilirubin concentrations?
Arch Biochem Biophys 2019;672:108062.
6. Kamisako T, Kobayashi Y, Takeuchi K, Ishihara T, Higuchi K, Tanaka
Y, et al. Recent advances in bilirubin metabolism research: the
molecular mechanism of hepatocyte bilirubin transport and its
clinical relevance. J Gastroenterol 2000;35:65964.
Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica 9
7. McDonagh AF, Assisi F. Commercial bilirubin: a trinity of isomers.
FEBS Lett 1971;18:3157.
8. Gollan JL, Schmid R. Bilirubin update: formation, transport, and
metabolism. Prog Liver Dis 1982;7:26183.
9. Bonnett R, Davies JE, Hursthouse MB. Structure of bilirubin.
Nature 1976;262:3278.
10. Cui Y, König J, Leier I, Buchholz U, Keppler D. Hepatic uptake of
bilirubin and its conjugates by the human organic anion
transporter SLC21A6. J Biol Chem 2001;276:962630.
11. Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited disorders of bilirubin
transport and conjugation: new insights into molecular
mechanisms and consequences. Gastroenterology 2014;146:
162538.
12. Rowland A, Miners JO, Mackenzie PI. The
UDP-glucuronosyltransferases: their role in drug metabolism and
detoxication. Int J Biochem Cell Biol 2013;45:112132.
13. Jemnitz K, Heredi-Szabo K, Janossy J, Ioja E, Vereczkey L, Krajcsi
P. ABCC2/Abcc2: a multispecic transporter with dominant
excretory functions. Drug Metab Rev 2010;42:40236.
14. Pellock SJ, Redinbo MR. Glucuronides in the gut: sugar-driven
symbioses between microbe and host. J Biol Chem 2017;292:
856976.
15. Ngashangva L, Bachu V, Goswami P. Development of new
methods for determination of bilirubin. J Pharmaceut Biomed
Anal 2019;162:27285.
16. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG clinical guideline: evaluation of
abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 2017;112:1835.
17. Cole PG, Lathe GH, Billing BH. The diazo reacting pigments of
serum, urine and bile. Biochem J 1953;55:xiii.
18. Kuenzle CC, Maier C, Rüttner JR. The nature of four bilirubin
fractions from serum and of three bilirubin fractions from bile. J
Lab Clin Med 1966;67:294306.
19. Lo SF, Doumas BT, Ashwood ER. Performance of bilirubin
determinations in US laboratories revisited. Clin Chem 2004;
50:1904.
20. Jendrassik G. Vereinfachte photometrische Methoden zur
Bestimmung des Blutbilirubins. Biochem Z 1938;297:819.
21. Doumas BT, Kwok-Cheung PP, Perry BW. Candidate reference
method for determination of total bilirubin in serum:
development and validation. Clin Chem 1985;31:177989.
22. Perry BW, Doumas BT, Bayse DD, Butler T, Cohen A, Fellows W,
et al. A candidate reference method for determination of bilirubin
in serum. Test for transferability. Clin Chem 1983;29:297301.
23. Schlebusch H, Axer K, Schneider C, Liappis N, Röhle G.
Comparison of ve routine methods with the candidate reference
method for the determination of bilirubin in neonatal serum. Clin
Chem Lab Med 1990;28:20310.
24. Osawa S, Sugo S, Yoshida T, Yamaoka T, Nomura F. An assay for
separating and quantifying four bilirubin fractions in untreated
human serum using isocratic high-performance liquid
chromatography. Clin Chim Acta 2006;366:14655.
25. Adachi Y, Inufusa H, Yamashita M, Kambe A, Yamazaki K,
Sawada Y, et al. Clinical application of serum bilirubin
fractionation by simplied liquid chromatography. Clin Chem
1988;34:3858.
26. Doumas BT, Yein F, Perry B, Jendrzejczak B, Kessner A.
Determination of the sum of bilirubin sugar conjugates in plasma
by bilirubin oxidase. Clin Chem 1999 45:125560.
27. Nagar G, Vandermeer B, Campbell S, Kumar M. Reliability of
transcutaneous bilirubin devices in preterm infants: a systematic
review. Pediatrics 2013;132:87181.
28. El-Beshbishi SN, Shattuck KE, Mohammad AA, Petersen JR.
Hyperbilirubinemia and transcutaneous bilirubinometry. Clin
Chem 2009;55:12807.
29. Rojo Vizcaino I, Antoja Ribo F, Galimany Sole R. Interferencias en
el analisis de orina con tiras multirreactivas: comision de
interferencias y efectos de los medicamentos en bioquimica
clinica. Quim Clin 2000;19:3440.
30. Morancho J, Prada E, Gutiérrez-Bassini G, Salas A, Blázquez R, Jou
JM, et al. Actualización de las especicaciones de la calidad
analítica 2014. Consenso de las Sociedades Cientícas
nacionales. Rev Del Lab Clínico 2014;7:38.
31. Ricós C, Perich C, Doménech M, Fernández P, Biosca C,
Minchinela J, et al. Variación; biológica. Revisión desde una
perspectiva práctica. Rev Del Lab Clin 2010;3:192200.
32. Skurup BA. Hyperbilirubinemia and requirements to the
determination of the concentration of bilirubin. Available from:
https://acutecaretesting.org/2001:19.
33. Lo SF, Doumas BT. The status of bilirubin measurements in U.S.
Laboratories: why is accuracy elusive? Semin Perinatol 2011;35:
1417.
34. Lo S, Jendrzejczak B, Doumas BT. Bovine serum-based bilirubin
calibrators are inappropriate for some diazo methods. Clin Chem
2010;56:86972.
35. Ichihara K, Ozarda Y, Barth JH, Klee G, Qiu L, Erasmus R, et al. A
global multicenter study on reference values: 1. Assessment of
methods for derivation and comparison of reference intervals.
Clin Chim Acta 2017;467:7082.
36. Sánchez-Redondo Sánchez-Gabriel MD, Leante Castellanos JL,
Benavente Fernández I, Pérez Muñuzuri A, Rite Gracia S,
Ruiz Campillo CW, et al. Recomendaciones para la prevención, la
detección y el manejo de la hiperbilirrubinemia en los recién
nacidos con 35 o más semanas de edad gestacional. An Pediatría
2017;87:294.e18.
37. Wolkoff AW, Ketley JN, Waggoner JG, Berk PD, Jakoby WB. Hepatic
accumulation and intracellular binding of conjugated bilirubin. J
Clin Invest 1978;61:1429.
38. Méndez-Sánchez N, Vítek L, Aguilar-Olivos NE, Uribe M. Bilirubin
as a biomarker in liver disease. In: Biomarkers in liver disease.
Dordrecht: Springer; 2017:281304 pp. https://doi.org/10.1007/
978-94-007-7675-3_25.
39. Raymond GD, Galambos JT. Hepatic storage and excretion of
bilirubin in man. Am J Gastroenterol 1971;55:13544.
40. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and
their clinical implications. World J Gastroenterol 2013;19:
6398407.
41. Rutherford A, King LY, Hynan LS, Vedvyas C, Lin W, Lee WM, et al.
Development of an accurate index for predicting outcomes of
patients with acute liver failure. Gastroenterology 2012;143:
123743.
42. Wlodzimirow KA, Eslami S, Abu-Hanna A, Nieuwoudt M,
Chamuleau RAFM. A systematic review on prognostic indicators
of acute on chronic liver failure and their predictive value for
mortality. Liver Int 2013;33:4052.
43. Helmke S, Colmenero J, Everson GT. Noninvasive assessment of
liver function. Curr Opin Gastroenterol 2015;31:199208.
10 Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica
44. European Association for the Study of the Liver. Clinical practice
guidelines panel, Wendon, J, Panel members, Cordoba J, Dhawan
A, et al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of
acute (fulminant) liver failure. J Hepatol 2017;66:104781.
45. Feng D, Wang M, Hu J, Li S, Zhao S, Li H, et al. Prognostic value of
the albumin-bilirubin grade in patients with hepatocellular
carcinoma and other liver diseases. Ann Transl Med 2020;8:553.
46. López-Velázquez JA, Chávez-Tapia NC, Ponciano-Rodríguez G,
Sánchez-Valle V, Caldwell SH, Uribe M, et al. Bilirubin alone as a
biomarker for short-term mortality in acute-on-chronic liver
failure: an important prognostic indicator. Ann Hepatol 2014;13:
98104.
47. Breimer LH, Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG. Serum
bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged
British men. Clin Chem 1995;41:15048.
48. Ko GTC, Chan JCN, Woo J, Lau E, Yeung VTF, Chow C-C, et al. Serum
bilirubin and cardiovascular risk factors in a Chinese population.
J Cardiovasc Risk 1996;3:45963.
49. Madhavan M, Wattigney WA, Srinivasan SR, Berenson GS. Serum
bilirubin distribution and its relation to cardiovascular risk in
children and young adults. Atherosclerosis 1997;131:10713.
50. Lin JP. Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels,
and coronary heart disease in the Framingham Heart Study.
Circulation 2006;114:147681.
51. Itek L, Jir sa M, Brodanova M, Kalab M, Ma recek Z, Danzig V, et al.
Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective
effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 2002;160:
44956.
52. Vítek L. The role of bilirubin in diabetes, metabolic syndrome, and
cardiovascular diseases. Front Pharmacol 2012;3:17.
Guerra-Ruiz et al.: Bilirrubina: medición y utilidad clínica 11
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
Article
Full-text available
Hyperbilirubinaemia is one of the most frequent causes of hospital readmission during the first week of life. Its detection is still a big challenge, mainly due to the early discharge from the hospital that can be associated with a delay of the diagnosis. The identification of those newborns at risk of developing significant hyperbilirubinaemia is one of the main priorities in the public health care system. An approach to the management of newborn jaundice is presented in this article, following the recommendations based on the medical evidence and on the opinion of the Standards Committee of the Spanish Society of Neonatology. Copyright © 2017. Publicado por Elsevier España, S.L.U.
Article
Full-text available
The intestinal milieu is astonishingly complex, home to a constantly changing cocktail of small and large molecules, along with an abundance of bacteria, viral particles, and eukaryotic cells. Such complexity makes it difficult to develop testable molecular hypotheses regarding host-microbe interactions. Fortunately, mammals and their associated gastrointestinal (GI) microbes contain complementary systems that are ideally suited for mechanistic studies. Mammalian systems inactivate endobiotic and xenobiotic compounds by linking them to a glucuronic acid sugar for GI excretion. In the GI tract, the microbiota express β-glucuronidase enzymes that remove the glucuronic acid as a carbon source, effectively reversing the actions of mammalian inactivation. Thus, by probing the actions of microbial β-glucuronidases, and by understanding which substrate glucuronides they process, molecular insights into mammalian-microbial symbioses may be revealed amid the complexity of the intestinal tract. Here, we focus on glucuronides in the gut, and the microbial proteins that process them.
Article
Full-text available
Objectives: The IFCC Committee on Reference Intervals and Decision Limits coordinated the global multicenter study on reference values (RVs) to explore rational and harmonizable procedures for derivation of reference intervals (RIs) and investigate the feasibility of sharing RIs through evaluation of sources of variation of RVs on a global scale. Methods: For the common protocol, rather lenient criteria for reference individuals were adopted to facilitate harmonized recruitment with planned use of the latent abnormal values exclusion (LAVE) method. As of July 2015, 12 countries had completed their study with total recruitment of 13,386 healthy adults. 25 analytes were measured chemically and 25 immunologically. A serum panel with assigned values was measured by all laboratories. RIs were derived by parametric and nonparametric methods. Results: The effect of LAVE methods is prominent in analytes which reflect nutritional status, inflammation and muscular exertion, indicating that inappropriate results are frequent in any country. The validity of the parametric method was confirmed by the presence of analyte-specific distribution patterns and successful Gaussian transformation using the modified Box-Cox formula in all countries. After successful alignment of RVs based on the panel test results, nearly half the analytes showed variable degrees of between-country differences. The finding, however, requires confirmation after adjusting for BMI and other sources of variation. The results are reported in the second part of this paper. Conclusion: The collaborative study enabled us to evaluate rational methods for deriving the RIs and comparing the RVs based on real-world datasets obtained in a harmonized manner.
Article
One of the most commonly used systems for grading liver function in hepatocellular carcinoma (HCC) patients is the Child-Pugh (CP) score. However, the CP scoring system is not without its shortcomings: for example, the cut-off values for the parameters are calculated arbitrarily and the assessment of ascites and hepatic encephalopathy is subjective. More recently, an alternative to traditional CP grade has emerged in the form of albumin-bilirubin (ALBI) grade. The predictive value provided for HCC patients by the ALBI grade is comparable to that of the CP grade; however, it can also surpass CP grade by greatly reducing subjectivity and further subdividing CP A patients into several different groups, thus improving the prognosis judgment and helping to inform clinicians' optimal decision-making. The application of the ALBI grade into currently used HCC staging systems such as the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system, the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) staging system, and the Japan Integrated Staging (JIS) score, etc., as well as newly produced systems like the ALBI-PLT grade, the ALBI and progression disease (ALBI-PD) grade and Modified Intermediate Stage of Liver Cancer (MICAN) criteria, greatly elevates prognostic power.
Article
Bilirubin is among the most potent of the endogenous antioxidants. Data developed over the last three decades have convincingly demonstrated the protective effects of mildly elevated serum bilirubin concentrations; whereas lower levels of it have been associated with an increased risk of various diseases of civilization, commonly accompanied with increased oxidative stress. Even tiny, micromolar changes of serum bilirubin concentrations have been associated with substantial modulation for the risk of these diseases. However, clinical data published in the current literature are influenced by many confounding factors that have not been properly controlled for. These include the use of improper reference intervals, which are mostly used as common intervals without any partitioning for gender, ethnicity, age, or other important factors (such as smoking). The clinical chemistry methods used for bilirubin determination have not been standardized; in fact, these methods are known to be among the least reliable of any used in clinical chemistry labs. As a result, the data from epidemiological studies are not always comparable. Therefore, it is highly recommended to conduct properly-designed large epidemiological studies. Based on this data, the establishment of decision limits is highly warranted, especially for the lower concentration values of serum bilirubin.
Article
The ever-increasing demand for a sensitive, rapid and reliable method for determination of serum bilirubin level has been inciting the interest of the researchers to develop new methods for both laboratory set up and point of care applications. These efforts embrace measurement of different forms of bilirubin, such as, unconjugated (free and albumin bound) bilirubin, conjugated (direct) bilirubin, and total (both conjugated and unconjugated) bilirubin in the serum that may provide critical information useful for diagnosis of many diseases and metabolic disorders. Herein, an effort has been made to provide a broad overview on the subject starting from the conventional spectroscopy based analytical methods widely practiced in the laboratory setup along with the sophisticated instrument based sensitive methods suitable for determination of different forms of bilirubin to various portable low cost systems applicable in point of care (POC) settings. In all these discussions emphasis is given on the novel methods and techniques bearing potential to measure the bilirubin level in biological samples reliably with less technical complexity and cost. We expect that this review will serve as a ready reference for the researchers and clinical professionals working on the subject and allied fields.
Chapter
Bilirubin had been studied since the eighteenth century because assessment of serum bilirubin concentration is important in the diagnosis and prognosis of patients with liver disorders. All prognostic scores for liver diseases include bilirubin in their calculations, and some studies have shown that bilirubin is an independent biomarker of mortality risk. We know that a high total bilirubin level is an indicator of disease, but nowadays there is evidence indicating the association of a low level with increased risk of diseases, for example, cancer or cardiovascular disorders. Bilirubin is a potential biomarker because its concentration is associated with mortality and may also be associated with the prevention of disease. This chapter will review the usefulness of bilirubin as a marker in liver diseases and their possible use to assess outcomes and risk of other non-liver diseases.
Article
The term acute liver failure (ALF) is frequently applied as a generic expression to describe patients presenting with or developing an acute episode of liver dysfunction. In the context of hepatological practice, however, ALF refers to a highly specific and rare syndrome, characterised by an acute abnormality of liver blood tests in an individual without underlying chronic liver disease. The disease process is associated with development of a coagulopathy of liver aetiology, and clinically apparent altered level of consciousness due to hepatic encephalopathy. Several important measures are immediately necessary when the patient presents for medical attention. These, as well as additional clinical procedures will be the subject of these clinical practice guidelines.
Article
Clinicians are required to assess abnormal liver chemistries on a daily basis. The most common liver chemistries ordered are serum alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase and bilirubin. These tests should be termed liver chemistries or liver tests. Hepatocellular injury is defined as disproportionate elevation of AST and ALT levels compared with alkaline phosphatase levels. Cholestatic injury is defined as disproportionate elevation of alkaline phosphatase level as compared with AST and ALT levels. The majority of bilirubin circulates as unconjugated bilirubin and an elevated conjugated bilirubin implies hepatocellular disease or cholestasis. Multiple studies have demonstrated that the presence of an elevated ALT has been associated with increased liver-related mortality. A true healthy normal ALT level ranges from 29 to 33 IU/l for males, 19 to 25 IU/l for females and levels above this should be assessed. The degree of elevation of ALT and or AST in the clinical setting helps guide the evaluation. The evaluation of hepatocellular injury includes testing for viral hepatitis A, B, and C, assessment for nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease, screening for hereditary hemochromatosis, autoimmune hepatitis, Wilson’s disease, and alpha-1 antitrypsin deficiency. In addition, a history of prescribed and over-the-counter medicines should be sought. For the evaluation of an alkaline phosphatase elevation determined to be of hepatic origin, testing for primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis should be undertaken. Total bilirubin elevation can occur in either cholestatic or hepatocellular diseases. Elevated total serum bilirubin levels should be fractionated to direct and indirect bilirubin fractions and an elevated serum conjugated bilirubin implies hepatocellular disease or biliary obstruction in most settings. A liver biopsy may be considered when serologic testing and imaging fails to elucidate a diagnosis, to stage a condition, or when multiple diagnoses are possible.