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¿Puede la perspectiva MedEvo ayudar a comprender mejor la crisis COVID-19?

Authors:
  • Instituto de Investigación Sanitaria- Hospital Universitario de La Princesa
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Abstract

La gestión política de la pandemia se basa en la mayoría de los países en evidencia científica, para la que se cuenta con expertos en distintas especialidades tal como la virología, epidemiología o inmunología. En esta opinión intento enriquecer algunas de las ideas prevalentes con una perspectiva pluridisciplinar a la que podríamos llegar aplicando la Medicina Evolucionista como marco teórico. En especial y a modo de ejemplo, deseo describir una de las funciones del sistema inmune ante las adversidades de los organismos, para concluir que este nuevo virus es nuevo en sus detalles, pero no es nuevo en su esencia, ya que en este sentido el sistema inmune se ha desarrollado en tiempos evolutivos hacía su capacidad de prever nuevos virus. Gran parte de la evidencia científica actual se enmarca en la capacidad de medir infección o medir inmunidad, pero debemos siempre reconocer que los biomarcadores no son la realidad, aunque se puedan acercar mucho. De este modo no parece tenerse suficientemente en cuenta la capacidad conservada de una inmunidad de memoria protectora tras la infección natural, en muchos casos debido a querer asociar la posible protección solo con marcadores actualmente existentes de protección (anticuerpos neutralizantes; solo ocasionalmente en experimentación inmunidad celular o inmunidad entrenada), mientras que sí se hace válida la detección de anticuerpos neutralizantes con protección tras inmunización activa. Deseo por tanto ampliar la evidencia científica de los detalles incompletos con la evidencia científica como conocimiento robusto acumulado pluridisciplinar y biológicamente plausible. Finalmente me gustaría poner un enfoque a los orígenes de aquellos conceptos que han llevado a plantear las hipótesis de trabajo para los grandes conocimientos en inmunología, como el de la memoria inmunológica protectora. No podemos por tanto hacer una valoración completa de los hallazgos científicos sin una mínima Filosofía de la Ciencia. Un enfoque pluridisciplinar y general será finalmente capaz de guiar hacía los objetivos adecuados, como la búsqueda de marcadores que se correlacionan cada vez más con lo que debería ser el objetivo: la protección duradera frente a enfermedad grave o muerte por COVID-19, incluyendo el contacto con las variantes del SARS-CoV-2 en el futuro.
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¿Puede la perspectiva MedEvo ayudar a comprender mejor la
crisis COVID-19?
Alvaro Daschner. Servicio de Alergia. Instituto de Investigación Sanitaria (IIS), Hospital
Universitario de la Princesa, Madrid. Coordinador plataforma MedEvo. Mayo 2021
[Los hipervínculos en el texto son algunos ejemplos que llevan a información sobre las
actividades MedEvo y publicaciones en cada temática]
Resumen
La gestión política de la pandemia se basa en la mayoría de los países en evidencia científica,
para la que se cuenta con expertos en distintas especialidades tal como la virología,
epidemiología o inmunología. En esta opinión intento enriquecer algunas de las ideas
prevalentes con una perspectiva pluridisciplinar a la que podríamos llegar aplicando la
Medicina Evolucionista como marco teórico. En especial y a modo de ejemplo, deseo describir
una de las funciones del sistema inmune ante las adversidades de los organismos, para
concluir que este nuevo virus es nuevo en sus detalles, pero no es nuevo en su esencia, ya que
en este sentido el sistema inmune se ha desarrollado en tiempos evolutivos hacía su capacidad
de prever nuevos virus. Gran parte de la evidencia científica actual se enmarca en la capacidad
de medir infección o medir inmunidad, pero debemos siempre reconocer que los
biomarcadores no son la realidad, aunque se puedan acercar mucho. De este modo no parece
tenerse suficientemente en cuenta la capacidad conservada de una inmunidad de memoria
protectora tras la infección natural, en muchos casos debido a querer asociar la posible
protección solo con marcadores actualmente existentes de protección (anticuerpos
neutralizantes; solo ocasionalmente en experimentación inmunidad celular o inmunidad
entrenada), mientras que sí se hace válida la detección de anticuerpos neutralizantes con
protección tras inmunización activa.
Deseo por tanto ampliar la evidencia científica de los detalles incompletos con la evidencia
científica como conocimiento robusto acumulado pluridisciplinar y biológicamente plausible.
Finalmente me gustaría poner un enfoque a los orígenes de aquellos conceptos que han
llevado a plantear las hipótesis de trabajo para los grandes conocimientos en inmunología,
como el de la memoria inmunológica protectora. No podemos por tanto hacer una valoración
completa de los hallazgos científicos sin una mínima Filosofía de la Ciencia. Un enfoque
pluridisciplinar y general será finalmente capaz de guiar hacía los objetivos adecuados, como la
búsqueda de marcadores que se correlacionan cada vez más con lo que debería ser el objetivo:
la protección duradera frente a enfermedad grave o muerte por COVID-19, incluyendo el
contacto con las variantes del SARS-CoV-2 en el futuro.
Antecedentes en MedEvo
Durante nuestros más de 10 años de experiencia en el campo de la Medicina Evolucionista
hemos tenido la oportunidad de adentrarnos en diversos campos especializados de la Biología,
Antropología, las llamadas Ciencias de la Salud, comprendiendo la Medicina, la Psicología, sus
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especialidades, intentando siempre no solo la pluridisciplinariedad, sino también una visión
integradora, aplicando la Teoría de la Evolución en sus distintas facetas. Hemos aprendido a
aplicar la Teoría de la Evolución como un marco teórico que ofrece un sentido a tantos datos
empíricos en la Biología y la Medicina. Y, aunque en la Medicina son los estudios clínicos los
que guían los procedimientos diagnósticos y terapéuticos, la Medicina Evolucionista es capaz
de ofrecer las hipótesis adecuadas para estos estudios.
Ahora estamos inmersos en una pandemia y me pregunto si nuestra experiencia o la
experiencia ajena en el campo de la Medicina Evolucionista pueden aportar ideas o
explicaciones que faciliten la comprensión de lo que está ocurriendo y la verdad es que estoy
decepcionado, pues no he encontrado tras búsqueda activa durante el año pasado algún
comentario o artículo convincente, en el que tengan cabida a igual relevancia la teoría, la
experiencia vivida y las publicaciones científicas. En nuestros Seminarios y Jornadas, así como
en nuestras publicaciones habíamos incluso abordado muchas temáticas potencialmente
aplicables en estos tiempos, como si de unas prácticas se tratara tras más de 10 años de
aprendizajes y teorías. Como ejemplos, hemos visto como infecciones y plagas han
moldeado a las especies en su capacidad de reacción, pero también en la posible extinción de
las mismas. En el año 2009 hemos comenzado nuestras actividades incluyendo un enfoque
evolutivo de la entonces incipiente pandemia por el virus de la gripe H1N1. Hemos repasado
las bases de la inmunidad, discutido como el sistema inmunológico detecta señales de peligro
para combatirlos, pero igualmente como ayuda en nuestra convivencia con otros seres
microbianos beneficiosos, pero también potencialmente peligrosos. Hemos aprendido como
algunos organismos multicelulares parasitarios conviven con los hospedadores en una carrera
armamentística de muy larga evolución con implicación de múltiples rasgos genéticos en
ambas especies y también se conoce la posibilidad de persistencia de microorganismos de
forma crónica, sean bacterias o virus. Y hemos iniciado nuestro viaje a la Filosofía de la Ciencia
incluyendo conceptos de causalidad, epifenómenos o del determinismo.
La inmunología COVID que nos rodea
Y a lo largo de la pandemia, sobre todo al inicio, se han oído muchos postulados relacionados
con el desconocimiento del nuevo virus. Me llamaba la atención como se comenzaron a
postular todo tipo de ideas con una vertiente que yo valoraba como sesgada siempre hacia el
pesimismo. La patología grave y mortal está relacionada con una reacción inmune exagerada
(tormenta de citoquinas), pero se reporta(ba) la posibilidad que la inmunidad adaptativa de
memoria podía ser responsable del empeoramiento o la muerte a través del mecanismo
denominado ADE: antibody dependent enhancement (Tay et al., 2020), la idea general parecía
que ese nuevo virus era nuevo en todo, de modo que no estábamos preparados como especie
a afrontarlo.
Con un enfoque mío, que ha estado en torno al papel del sistema inmunológico en la relación
virus-hospedador, he intentado relativizar todas estas noticias, sin desestimar su contenido en
sí, pero buscando su relevancia en un marco más amplio. En mi opinión hay algo más relevante
que he aprendido del enfoque pluridisciplinar al incluir no solo las Ciencias de la Salud y
Ciencias Naturales, sino también algunas de las Ciencias Sociales, algo que me ha abierto los
ojos cuando observo como se está viviendo la pandemia en muchos planos: son los números y
las evidencias basadas en hechos medibles. Durante más de un año nos enfrentamos cada día
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a números: PCRs positivas, pacientes ingresados, muertes, incidencias, etc., y en el caso
concreto del que trata esta opinión: anticuerpos, células T, citoquinas, etc. Es importante
diferenciar lo palpable de lo menos palpable: la mortalidad o la morbilidad, la ocupación de
camas son hechos palpables. Para la valoración de PCRs, anticuerpos, etc. ya debemos confiar
en los científicos y sus métodos, aunque con el tiempo se nos hace prácticamente palpable.
Aquí es donde no debemos olvidar, como ciudadanos o también como científicos, que siempre
hablamos de biomarcadores. No definen necesariamente la realidad, pero con buenos
métodos se acercan mucho. Hay que saber lo que mide p.e. una PCR, cuáles son los posibles
errores metodológicos y sobre todo cuál es su relevancia. Pero este artículo va más de
inmunidad. Así que me centro más en lo que significa tener anticuerpos. Porque se habla
mucho de ello en todas las esferas sociales, asociándolo directamente con inmunidad y la
misma con protección.
El problema surge cuando se asocia la ausencia de anticuerpos con ausencia de protección a la
enfermedad a través de la ausencia de inmunidad.
Inmunología en la evolución
Aquí es donde me paré a pensar y buscar, porque si algo había aprendido durante los 10 años
de actividad MedEvo y con un enfoque personal en la evolución del sistema inmunológico, sus
compromisos y la explicación de las enfermedades crónicas de la civilización, es que el
desarrollo del sistema inmunológico (defensa y convivencia) con su brazo innato y el otro
adaptativo ha sido un proceso largo, eficaz (desde el punto de vista evolutivo) y que no solo
recoge en los genes transmitidos información previa (de infecciones pasadas y los “inventos”
evolutivos como remedios). El sistema adaptativo se ha creado precisamente porque es capaz
de prever que siempre habría agentes microbianos desconocidos en cada situación futura
(Daschner et al., 2017). No me gustaba nada la idea que al tratarse de un virus nuevo” habría
que esperar en cada detalle la valoración experimental, diagnóstico, tratamiento, actitud pro-
activa del método empírico y estudios clínicos concretos para demostrar cada uno de los
posibles postulados y así poder dar a conocer la evidencia científica, mientras que en ese largo
intervalo siempre habría que pensar en lo peor.
De modo que sigue mi viaje argumental para intentar aplicar MedEvo en concepto de
conocimiento útil a la crisis COVID-19: es hora de aplicar la Teoría de la Evolución, en el caso
concreto la evolución del sistema inmune, al problema. Se necesita un marco teórico con que
trabajar, un inicio (Grunspan et al., 2018). Los virólogos tienen su experiencia y sus datos,
especialmente en relación con otros virus y escenarios, los epidemiólogos hacen y prevén
curvas y buscan modos de contagio, y otros especialistas clínicos describen las patologías y los
números. Y con ayuda de los inmunólogos se realizan estudios de seroprevalencia, estudios
que ayudan a comprender la patofisiología a nivel molecular e implicación de la inmunidad
celular o la inmunidad entrenada en la protección o no de este virus. ¡Y que poco he visto
atreverse a nadie a un intento de describir el “sentido” y/o “finalidad” del sistema inmune en
general e intentar así dar luz a tantos datos incongruentes! De hacer una declaración de los
orígenes del campo de la inmunología, de las observaciones iniciales de grandes científicos que
han dado lugar a la especialidad, o mejor disciplina, de la inmunología con tanto conocimiento
actual.
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Y es que no planteo descalificar de entrada los múltiples postulados o experimentos o datos en
sí, cuando no correspondan a lo que uno no quiero oír, pero igualmente hay que ser
conscientes de las limitaciones y conflictos de interés de cada publicación científica o
periodística. La declaración de los conflictos de interés ha sido un eje importante en los
últimos años de comunicación científica, pero si uno lo analiza se ha llegado a describir
aquellos relacionados directamente con la industria, los puestos de trabajo o las ventajas
económicas en el momento actual o el pasado. Pero hay tantos otros conflictos de interés que
solo los puede valorar quién ha estado metido en la maquinaria de la investigación. Muchos
conflictos de interés muy relevantes se encuentran en relación con el (deseado) futuro y no
tanto con el pasado de cada científico. Esto produce un sesgo importante en los enunciados
hacía lo que se espera oír, de lo que pueda ser ventajoso para el científico comunicador en el
futuro, de lo que apoya a cada especialidad y corporación, etc.
Pero, más importante, aun siendo ciertos muchos de los enunciados y resultados, falta
frecuentemente la capacidad de ofrecer la relevancia de los datos. La relevancia siempre tiene
que ser valorada en una perspectiva multidisciplinar, nunca por el especialista en cuestión, es
decir, se debe valorar desde fuera y no desde dentro, y en muchos casos se confirma o
desestima con el tiempo y no en el momento de la comunicación.
La inmunología se ha desarrollado en las últimas décadas como una de las materias más
complejas, más avanzadas y diría más bonitas, porque aparte de estar ofreciendo un sinfín de
datos de interés sobre las interacciones moleculares, ha desarrollado varios modelos, cada vez
más redondos, de su cometido. No en vano varios premios Nobel han surgido de este campo
(Eberl and Pradeu, 2018). Así me pregunto si la inmunología no debería atreverse a ofrecer ese
tan ansiado y necesario marco teórico que sea capaz de explicar muchos de los fenómenos que
hemos presenciado desde el principio de la pandemia. Como ejemplo se podría abordar la
evolución de la mortalidad tras o con infección de SARS-CoV-2. Aunque es difícil actualmente
disponer de datos definitivos útiles para comparación, vivimos una alta mortalidad al inicio de
la epidemia o en cada lugar que ha llegado por primera vez, y una clara disminución de esta
posteriormente, lo que repercute en las estadísticas de mortalidad en el tiempo (Ioannidis,
2021; Pastor-Barriuso et al., 2020). Una vez corregido por factores de confusión como los
métodos de diagnóstico o las políticas de detección poblacional, los campos de la
microbiología y la inmunología deberían ofrecer respuestas. Pero, también está la gran materia
de la previsión de inmunidad adquirida, una previsión de curva epidemiológica a más mediano
o largo plazo o el efecto de la vacuna. Y relacionado con lo último: un acercamiento a una
previsión comparativa de inmunidad adquirida por infección natural frente a la inducida por la
vacuna a nivel individual, pero también poblacional. Grandes preocupaciones para las que en
mi opinión no se están ofreciendo explicaciones o modelos alternativos con marcos teóricos
robustos.
Ventajas y peligros del método reduccionista
Postulo que el enemigo hacia esa valentía (de pensar y expresar ideas “macro”) es la propia
especialización, que ha avanzado en la inmunología como ninguna otra en un modelo
reduccionista por excelencia y en la que la evidencia de los hechos se basa en marcadores muy
reduccionistas. Imprescindible para el avance del conocimiento en esta materia biomédica,
este método tiene sin embargo estas posibles limitaciones: si no hay marcador bioquímico o
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inmunológico de referencia, deja de funcionar y el inmunólogo de campo (definido
tentativamente como el sub-especialista en cada sub-materia) no se atreve a transcender sus
conocimientos. Sin embargo, los avances más importantes y relevantes frecuentemente no
han ocurrido en los detalles moleculares, sino en el diseño de conceptos generales y éstos rara
vez surgen de novo de los detalles. Por el contrario, los conceptos generales surgen de
observaciones básicas, frecuentemente antiguas, “palpables”, correspondiendo a la realidad
que nos preocupa, mientras que los detalles inmunológicos intentan ofrecer una explicación o
una relación causa-efecto de lo observado y del bien empleado sentido común. Los conceptos
integradores se mantienen cuando se han planteado hipótesis posibles de sobrevivir
repetidamente a los experimentos y estas hipótesis han surgido de esas ideas básicas, las
hipótesis de trabajo iniciales, que a su vez se han mantenido en largos tiempos. Según Karl
Popper, con el método científico, nuestro conocimiento aumenta mediante ensayo y
eliminación de error (Popper, 1982). Y debemos buscar activamente el error. Sin embargo,
ante conceptos que han perdurado a múltiples intentos de refutación, ¿por qué van a ser
refutados precisamente ahora con el nuevo” coronavirus, tirando por la borda todo lo que
hemos aprendido hasta ahora, forma parte de los libros de texto, ha llegado a formar parte de
nuestro sentido común, habiendo llegado incluso al laico? ¿Por qué no se aplica ahora, se le
ofrece una oportunidad de validez y se busca falsear la evidencia previa con paciencia?
Ante el SARS-CoV-2, sus efectos y la previsión de lo que ocurrirá en el futuro, el inmunólogo
debe aplicar sus conocimientos, pero en vez de aplicar los grandes conocimientos, los
generales, el marco teórico, veo que principalmente se limita a intentar reducir al virus en sus
componentes y sus efectos específicos sobre el sistema inmune. Después de esta larga tarea
procede a comparar lo que ya se ha podido evidenciar con conocimientos previos, pero aquí es
donde intuyo un posible error: la comparación se efectúa con los detalles, con lo que se ha
reducido. Los conocimientos generales, sin embargo, son claros, manejables y se pueden
sintetizar, mientras que los conocimientos moleculares son múltiples, diría infinitos, algunos se
encontrarán en el coronavirus y otros muchos no (al principio). ¡Aquí está la cuestión! La
evolución (biológica) de los seres y no-seres (por no comprometerme a una definición de virus)
se basa en una multitud de posibles caracteres, el tiempo evolutivo aumenta la complejidad,
por ello el SARS-CoV-2 es nuevo”, moléculas nuevas, antígenos nuevos, posiblemente efectos
nuevos, pero en la esencia es muy antiguo y los efectos generales son los mismos. También las
nuevas variantes, conforme pase el tiempo, son aún “más nuevas”, pero la esencia de la
variación y posibilidad de escape inmunitario ya existía. Es por ello un virus predecible para el
organismo con su sistema inmunológico y así existen mecanismos innatos que ayudan (no
siempre, pero en la gran mayoría de los casos) a controlar el virus. Con este “fin”, una de las
vías en la interacción hospedador-sistema inmunológico-potencial patógeno conlleva al
desarrollo de una memoria inmunológica.
Importante, aunque focalizo estas líneas en la inmunología en su función como defensa frente
a un potencial nuevo patógeno, no se debe separar de la experiencia en virología,
epidemiología o en la evidencia clínica. Pasaré ahora a atreverme a expresar aquello que en
principio ya sabíamos, postulados nacidos del conocimiento previo, con énfasis en una lógica
evolutiva de los mecanismos biológicos y que estaría más cerca de lo que podríamos llamar el
“sentido común”. Se compara así un intento de evidencia científica integradora con una
multitud de datos (frecuentemente con interpretaciones atrevidas) basados en aquella
evidencia científica de un reduccionismo extremo.
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Aplicando la inmunología con enfoque evolutivo
La mortalidad de la COVID-19 ha bajado drásticamente desde el inicio. Hay estudios que
demuestran importantes diferencias de mortalidad según edad (Ioannidis, 2021).
Evidentemente ha bajado debido en gran medida a los sesgos de diagnóstico con alta
mortalidad en el inicio del brote epidémico en cada región y en el que solo se realizaban PCRs
en pacientes sintomáticos, mientras que posteriormente se ha comenzado con estudios
epidemiológicos de campo, detectando un número importante de asintomáticos infectados.
Sin embargo, no he encontrado (no significa que no haya) estudios que demuestren lo que
esperaría: que a igual método de detección la mortalidad vaya bajando conforme pase el
tiempo, porque cada vez hay más gente con inmunidad, aunque no se haya llegado a la
inmunidad de grupo y, sobre todo, porque es esperable y previsible que el riesgo de dosis
infectivas altas asociado a riesgo de enfermedad grave sea cada vez más bajo. En una opinión
previa ya había aludido p.e. a la posibilidad de que los individuos super-contagiadores se
gasten” pronto (Fontanet and Cauchemez, 2020). Aquí entrarían los conocimientos básicos de
epidemiología, de inmunología y de enfermedades infecciosas.
La inmunidad adquirida. Muy en los inicios se han sucedido sospechas que la inmunidad
producida por el contacto con SARS-CoV-2 pueda tener efectos deletéreos (ver arriba). Nunca
he discutido esa posibilidad ni muchas otras pesimistas, pero la pregunta es siempre la misma:
¿es relevante en números o en prioridad frente a otros muchos aspectos de inmunidad?
¿Cuáles son las bases de esa sospecha? Sé que se trata de evidencias previas en SARS-CoV-(1) y
aun así en modelos de inmunización con antígenos muy determinados. Y de nuevo la pregunta:
¿Para qué se ha desarrollado y existe la inmunidad y en especial la adquirida? No es correcto
preguntar en biología evolutiva por la finalidad de un rasgo, porque puede cambiar y siempre
solo demuestra su utilidad hasta el momento actual, pero sí se puede sospechar de su utilidad
en la historia evolutiva. No entiendo por ello tanto escepticismo que predica la posibilidad de
que la inmunidad sea de corta duración, de la carrera científica por describir los primeros casos
de supuesta re-infección o de demonizar la memoria inmunológica con la asociación a una
respuesta con alta capacidad patógena para el hospedador.
Está claro que la biología se caracteriza por no ser ni exacta ni perfecta. De hecho, la biología y
diría la vida siempre se caracteriza por la imperfección, en Medicina Evolutiva se habla de
compromisos. Muy banalmente podríamos decir que la auto-inmunidad es un precio de un
sistema inmune adaptativo, como lo es en parte el cáncer de los mecanismos de selección
natural por mantener un grado de mutaciones génicas. Siempre es posible que una función de
un determinado rasgo no cumpla las expectativas evolutivas, pero ¿por qué pasar a dudar y
demonizar uno de los mecanismos inmunológicos más conservados, la memoria inmunológica,
como una de las capacidades de defensa que ha sobrevivido tiempos evolutivos hasta la
actualidad? ¿Por qué solo se están viendo los compromisos y no la razón de que éstos existan?
Finalmente, ¿por qué si se buscan soluciones para estos “compromisos”, se cambia la
perspectiva y solo se ve la solución y aparece la ceguera para los nuevos compromisos? Como
dijo R. Dubos,” Men will develop new urges, and these will give rise to new problems, which
require ever-new solutions… Disease will remain an inescapable manifestation of his struggles”
(Dubos, 1959). (“Los hombres desarrollarán nuevas inquietudes, y éstas darán lugar a nuevos
problemas, que requerirán soluciones siempre nuevas... La enfermedad seguirá siendo una
manifestación ineludible de sus luchas”).
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De modo que conviene abordar esta pregunta tan básica: ¿Por qué existe la inmunidad de
memoria? La visión más popular es que ante la amenaza de un nuevo microorganismo
(potencialmente patógeno) se ponen en marcha unos mecanismos de defensa (véase
inmunidad innata) y de forma concomitante se desarrolla una inmunidad adquirida que se
reactiva cuando se repite el contacto con ese microorganismo. Tarda en aparecer (la memoria
por los anticuerpos al menos unos 10 a 14 días), pero se reactiva y es capaz de “combatir” al
microorganismo con eficacia y rapidez en un posterior contacto. La memoria protege y se
activa prácticamente siempre. La plasticidad se ha desarrollado para adaptarse a un ambiente
capaz de cambiar más rápidamente que la capacidad adaptativa del genotipo (Martin et al.,
2021). Así la oportunidad de memoria inmunológica es un mecanismo muy conservado y no
tendría sentido pensar en que no se vaya a activar en este “nuevo virus” al igual que con todos
los microorganismos de nuestra historia evolutiva. Pero esto es precisamente lo que a lo largo
de la pandemia se ha oído hasta la saciedad. Que este virus no induce suficientes anticuerpos,
que los anticuerpos no son necesariamente neutralizantes, que probablemente no perduren
en el tiempo, etc.
¡Cuidado!, porque confundimos evidencia local y reduccionista con evidencia evolutiva. Lo
primero que hay que decir es que si los anticuerpos no se detectan no significa que no se
produzcan, ni mucho menos que no se produzca algún tipo de inmunidad de memoria. La
medición de anticuerpos es claramente un método, un marcador, y que sean neutralizantes
también, pero no pueden ser traducidos de forma directa a la realidad que interesa, es decir al
hecho que exista o no protección del hospedador. Se han utilizado como marcadores
biológicos y especialmente en el campo de la ciencia de las inmunizaciones, pero la correlación
con lo que es relevante (concepto de memoria protectora) no tiene porqué ser exacta. De
modo que bajo una perspectiva de finalidad biológica (sentido evolutivo) antepongo que se
produzca una inmunidad protectora frente a la falta de evidencia hasta que la misma se
produzca o se falsee (pero no con la rapidez reduccionista actual).
Se han descrito mecanismos increíblemente interesantes de selección clonal de células T y B,
productoras e inductoras de inmunidad de memoria altamente específica, que se han
interpretado como la reacción evolutiva a la ventaja que tienen los microrganismos en cuanto
a potencial de evolución por mutaciones y sobre todo rapidez. Con cautela autocrítica esto no
significa que el papel de la memoria postulada sea cierto en cada contexto descrito. De hecho,
se ha puesto en duda por el inmunólogo Rolf Zinkernagel, premio Nobel, que ha argumentado
que, si un individuo ha sobrevivido al primer ataque antes de que se produzca la inmunidad
adquirida, ¿por qué no iba entonces a sobrevivir a sucesivos ataques por el mismo
microorganismo (Zinkernagel, 2000)? Sin embargo, se ha contestado con varios argumentos,
entre los que destaca el hecho que la dosis infectiva del segundo contacto podría ser más
elevada, o que la situación base del organismo (estado nutritivo, por ejemplo) podría ser peor
en sucesivos contactos, etc. (Davenport, 2000), y así una inmunidad de memoria prepararía a
una protección más rápida con un coste energético menor.
Y luego hay otros escenarios. No todos los virus tienen un viaje tan corto en el hospedador,
produciendo infección aguda. Hay muchos microorganismos y en especial patógenos
parasitarios multicelulares que producen infecciones crónicas, haciendo necesaria una
convivencia reduciendo la virulencia desde la perspectiva del parásito y admitiendo un
determinado nivel de infección por parte del hospedador. También aquí tiene su papel el
sistema inmunológico y su brazo de inmunidad adquirida. Y aún no he mencionado la
evolución dentro y fuera del organismo que produce nuevas variantes de virus, que podrían
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aumentar la transmisibilidad o la virulencia (Seitz et al., 2020). Me atrevo a seguir postulando
que la historia evolutiva nos ha dejado con las herramientas más eficaces posibles para la
mayoría de los eventos de contacto con microorganismos. Esta afirmación no significa, como
puede ser malinterpretado frecuentemente, que no pueda existir una pandemia con mucha
morbi-mortalidad; solo significa que para la gran mayoría de casos de nuevos o viejos
patógenos la especie humana, como muchas otras, ha desarrollado mecanismos que la han
llevado a sobrevivir hasta nuestros tiempos.
¿Cuál es el objetivo?
Mantengo que existe frecuentemente una confusión de objetivos. En estos últimos 16 o 17
meses han destacado frases como doblegar la pandemia”, “no superaremos la pandemia
hasta que tengamos una vacuna”, aunque sí que ha habido diferentes actitudes de apertura o
distanciamiento social según prioridades político-económicas. Rara vez (se está comenzado
ahora) se ha contrastado la morbimortalidad COVID con otras morbilidades y efectos sobre la
salud que puedan haber empeorado con las medidas tomadas. Menos se ha hablado de
efectos de salud a largo plazo de medidas comparado con efectos de la enfermedad COVID o
efectos a largo plazo de los convalecientes.
Salvo la descripción de casos de re-infeccion (ver arriba) y Long-COVID-19, mucho menos he
visto abordar modelos globales de salud o enfermedad a largo plazo de escenarios con o sin
vacunación, en aquellos que han tenido contacto o no con el virus o lo que nos depara en
cuanto a la posible evolución propia del virus a mediano y largo plazo.
“Objetivos” evolucionados de la respuesta inmune
En esta crisis ya hay evidencia que la intensidad de inmunidad de memoria depende de la
gravedad de la infección (Altmann and Boyton, 2020). Los títulos de anticuerpos encontrados
son más altos en enfermedad grave que en enfermedad leve o de pacientes infectados pero
asintomáticos (Dan et al., 2021; Rodda et al., 2021). Lo mismo se espera para la inmunidad
celular, pero interesante es remarcar que estos hallazgos no hacen más que corroborar una
situación similar en otros modelos de infección respiratoria y no-respiratoria (evidencia local).
Me parece, sin embargo, más relevante que es un hecho esperable y biológicamente plausible.
Tiene “sentido” porque la respuesta inmune tiene sus costes, energéticos y de recursos (Eberl
and Pradeu, 2018; McDade et al., 2016). La inmunidad no actúa por sí sola, sino en interés del
conjunto del hospedador, en un entorno general se habla de la teoría de las estrategias vitales,
ya que las energías que se invierten en un sistema del organismo no estarán disponibles para
otras necesidades (McDade and Sancilio, 2020; McDade et al., 2016). De modo que el sistema
inmune, junto con el sistema hormonal, neurológico, etc. recibirá señales para invertir más o
menos en este asunto frente a los múltiples frentes u objetivos vitales que tiene abierto el
organismo en cada momento. Muy posiblemente valorará, entre otros, señales de peligro, que
serán proporcionales según la carga viral inicial, la capacidad del virus de replicarse (velocidad
de replicación) o la detección de daño producido por la muerte de células, etc. (Noble, 2009;
Matzinger, 1994).
Algo similar es la preocupación por la calidad de la inmunidad de memoria frente a posibles
nuevas variantes. Parte de la preocupación surge de nuevo ante la postulada falta de
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existencia de inmunidad natural o su corta duración, pero incluso produciendo suficiente
inmunidad se expande el miedo a que no sea adecuada ante el contacto con nuevas variantes
y así se alimenta el mantra del temor a la re-infección. Aquí, sin embargo, ya se oyen voces
que no descartan la futura ineficacia de las vacunas, cuando me cuesta aceptar que la posible
ineficacia de la vacuna frente a nuevas variantes tenga necesariamente que ser extrapolada a
la inmunidad natural tras contacto o infección por SARS-CoV-2.
La noción de carrera armamentística en la interacción de seres vivos ha ocasionado el
“invento” de un mecanismo inmunológico que incluye la selección clonal de linfocitos en una
maduración continua hacía una afinidad cada vez mayor por los antígenos con la “finalidad” de
poder estar a la altura de la velocidad de mutaciones potencialmente beneficiosas para el
virus, y establecer finalmente una inmunidad de memoria (Ahmed and Gray, 1996). En la
actualidad es muy difícil valorar el efecto clínicamente relevante y protector de esta
inmunidad, en especial en aquellos que han sufrido infección. Antes de obtener resultados en
la investigación que confirmen la protección y expongan los mecanismos que esta inmunidad
sea capaz de enfrentarse con éxito a nuevas variantes en cada hospedador (o incluso de
inmunidad poblacional aún no esclarecida), ¿no debería igualmente prevalecer la confianza
evolutiva en la existencia de mecanismos capaces de adaptarse a esta nueva situación, que
solo es nueva localmente, pero no desde el punto de vista evolutivo? Es decir, de nuevo se
trata de una situación previsible en tiempos evolutivos. Curiosamente ya se está hablando de
la revacunación incluso tras 9 meses y frecuentemente se realizan comparativas con la gripe
estacional, cuando la comparativa de COVID-19 con la gripe había sido tabú, mientras que se
debería abrir aquí también un debate y una vía de investigación prospectiva con el fin de
estudiar si la inmunidad natural no es realmente suficiente para la gran mayoría de personas,
caso contrario a la actual insistencia de vacunar a todos (incluido personal socio-sanitario que
se espera haya estado entre las personas con más altas dosis infectivas), ¡sin tener en cuenta
su estado de infección previa (Krammer et al., 2021; Grier, 2021)! Para ello me gustaría
apuntar a algunos aspectos que podrían ser de interés tener en cuenta y que surgen de nuevo
de la teoría de la evolución, los conocimientos ya previamente adquiridos y reforzados por
largos tiempos de experiencia acumulada:
Monoinmunización
Las vacunas actuales están orientadas a la proteína spike, incluso solo parte de ella, sin duda
una de las claves de la capacidad de virus para infectar nuestras células. La inmunización incita
al hospedador a producir anticuerpos específicos, neutralizantes, que así serán protectores (sin
entrar en más detalles) frente a la (gravedad de la) infección en futuros contactos con el virus.
En la inmunidad natural, al menos a partir de cierta gravedad, también se ha podido confirmar
la producción de anticuerpos anti-spike (Dan et al., 2021; Ravichandran et al., 2021). Pero una
visión general y evolutiva me hace plantear diferencias significativas de estas dos formas de
respuesta inmune y que podrían influir en la calidad de la inmunidad. En especial cuando el
futuro contacto con las nuevas variantes del coronavirus esté comprometido por un cambio de
la secuencia de aminoácidos de la proteína (o una de sus partes) spike.
Lo primero que hay que resaltar es que, en la infección natural, los anticuerpos anti-spike son
solo una parte (frecuentemente mayoritaria) de la producción de anticuerpos específicos. El
muy útil reduccionismo en la investigación ha logrado culminar con la vacuna mRNA, pero
10
siempre hay que recordar que los otros aspectos de la inmunidad humoral (anticuerpos), en
gran medida desconocidos hasta ahora, no significa que no tengan su papel protector. Un
segundo aspecto es que desconocemos si estos otros anticuerpos producidos en la infección
natural, y no en la inmunización activa, pueden ayudar a ajustar la inmunidad incluso en caso
de mutaciones virales significativas y por ello facilitar al hospedador una inmunidad más
completa y ante todo duradera. Un ejemplo actual es que en el caso de SARS-CoV-2 se inducen
también anticuerpos frente a una proteína NP, sin capacidad neutralizante, pero con una
estructura con potencial a mayor reactividad cruzada
(https://doi.org/10.1101/2020.10.14.20212662). De ello se deriva el tercer argumento
relacionado con la especificidad de la respuesta. Pero también se ha concluido en estudios de
respuesta humoral comparativa según gravedad de enfermedad de COVID-19 que debe haber
otros parámetros inmunitarios, como el isotipo, la especificidad, o la afinidad que expliquen la
protección o no a parte del hecho de tener anticuerpos neutralizantes anti-spike
(Ravichandran et al., 2021).
Mientras que la especificidad de los anticuerpos se asocia a un efecto deseado y positivo para
un peligro concreto (el virus en la forma en la que ha iniciado el diseño de la vacuna), también
parece evidente, en perspectiva evolutiva, que una especificidad máxima se producirá
siempre a costa de la posibilidad de reconocimiento de antígenos cambiados. Esto se ha
podido confirmar en diferentes escenarios de gripe estacional. El concepto de original
antigenic sin (pecado original antigénico) postula que el primer contacto con los antígenos de
un patógeno determina la respuesta en un reencuentro de patógeno ligeramente diferente,
priorizando la memoria inmunitaria basada en la infección (o inmunización) previa. La idea ha
estado largamente sesgada hacia un efecto indeseado, en muchas ocasiones por primo-
inmunización mediante vacuna, cuando el resultado se puede interpretar como reactividad
(protección) cruzada beneficiosa. Así, los títulos más elevados de anticuerpos neutralizantes de
gripe reaccionaron con aquellas cepas que circularon en la primera década de la vida (Zhang et
al., 2019), encontrándose clonotipos de células B productoras de anticuerpos con capacidad de
reactividad cruzada hasta décadas tras contacto, lo que ilustra además la longevidad de la
respuesta primaria (Kelvin and Zambon, 2019). Sin embargo, basado en evidencias, se ha
postulado que la inmunización repetida en determinados escenarios de gripe estacional
bloquearía la inmunidad de protección cruzada más robusta y compleja (Skowronski et al.,
2010). A su vez Hoskins, el autor que en el año 1970 acuñó la idea del original antigenic sin,
alertaba de la posibilidad de dejar vulnerable a nuevas cepas a aquel que mediante
inmunización activa no se infecta naturalmente (Hoskins et al., 1976).
Si los mecanismos de maduración de afinidad y especificidad mediante selección clonal se han
desarrollado a lo largo de tiempos evolutivos en un mundo de constantes peligros microbianos
con alta capacidad de mutaciones y cambio, también es inherentemente esperable que estos
mecanismos hayan sido regulados en esta carrera armamentística entre agente microbiano y
sistema inmune para siempre solo madurar la afinidad y especificidad hasta el punto necesario
y no más. Ya inherente a la causa de la evolución de este mecanismo se encuentra la alta
probabilidad de reencuentro futuro con un virus mutado, para el que el organismo debe estar
preparado. Tampoco se descarta la posibilidad de además “sensar” la velocidad de mutación
en cada individuo en el que un virus se replica con sus potenciales mutaciones y también
“intentando” escapar (Kupferschmidt, 2021). De este modo, la anticipación de un futuro
cambio de antigenicidad del virus estaría programado en la producción de una especificidad
de anticuerpos suficiente para detectar el virus en su forma actual y no tan específico para
11
igualmente reconocer un virus cambiado en el futuro. Un condicionante importante es la
percepción de peligro del organismo a través de diferentes sistemas de organismos, que
incluyen el sistema inmune. En un escenario de enfermedad grave, que se asocia a replicación
intensa del virus y daño celular masivo, se invertirá más en todas las vías de posible
protección, incluso a costa de efectos colaterales (véase tormenta de citoquinas, pero también
más anticuerpos, más maduración a afinidad y especificidad). Es decir, se trata de sobrevivir
sin “pensar” más en el futuro. Ante un peligro moderado, sin embargo, en el que el daño no se
prevé haga peligrar la vida de forma inminente, se reservan energías y recursos y se pondrá en
marcha la maquinaria inmune solo hasta la intensidad necesaria sin comprometer la
posibilidad de reencuentro futuro con variantes virales. Así, la mejor defensa inmune no es
necesariamente la defensa máxima (Zuk and Stoehr, 2002), mientras que puede haber
situaciones, en las que una reducida inversión en inmunidad es adaptativa para liberar
recursos para otros cometidos de las estrategias vitales (McDade, 2005). En un interesante
comentario a la discusión sobre el efecto de memoria inmunológica, se hace alusión a la
marcada diferencia entre niños e individuos de edad avanzada en cuanto a que en los primeros
el sistema inmune se compone de más linfocitos no activados y menos células de memoria,
mientras que en la edad avanzada el escenario opuesto imposibilita el desarrollo de una
respuesta inmune primaria contra un nuevo patógeno como el actual coronavirus (Rijkers,
2020).
No debemos caer en la falacia de pensar que en la naturaleza todo tiene sentido a la
perfección. La Medicina Evolucionista nos ha enseñado precisamente la imperfección de
diseños, los compromisos en cada rasgo evolucionado, pero fácilmente se usa como
argumento para justificar cada acción de la mano del hombre. Tampoco debemos por ello caer
en la falacia que lo que no se puede evidenciar no existe. Con lo referido creo que ya se intuye
que me parece cuanto menos imprudente no asumir que cuando sabemos algo, siempre
debemos mantener la modestia de reconocer que hay mucho que no sabemos. Así en la
inmunidad natural tras infección, la producción de anticuerpos frente a otros antígenos podría
ser de ayuda, ya que no todos los antígenos virales mutan con la misma velocidad. En la
inmunización con un solo o muy pocos antígenos se inducen altos niveles de anticuerpos muy
específicos. Varias campañas han instado a vacunar también a los que ya habían tenido la
enfermedad COVID-19, justificando esta actitud en parte porque se había visto que aumentan
por mucho los niveles de anticuerpos neutralizantes (Krammer et al., 2021). ¿Cómo no? El
problema es de nuevo el reduccionismo. Si uno ya solo fija la mirada en los anticuerpos anti-
spike como únicos protectores y se tiene a mano un método para aumentarlos, tenemos un
objetivo en mi opinión demasiado unidimensional, que no tiene en cuenta el futuro a mediano
y largo plazo. En sujetos previamente infectados y con estos anticuerpos o linfocitos B
productoras de ellos (Breton et al., 2021), el aumento artificial posterior de títulos de
anticuerpos muy específicos se antoja interpretar evolutiva- e inmunológicamente como una
respuesta secundaria (reconocido como “peligro repetido y de muy altas dosis”) que además
va a hacer madurar más la especificidad, como se ha visto en escenarios similares: Se encontró
que en la infección por la pandemia por gripe H1N1 se activó la producción de células B de
memoria con gran capacidad de reactividad cruzada frente a cepas previas. Por otro lado,
aumentó aún más la maduración de afinidad en respuestas secundarias (Wrammert et al.,
2011). Hay otros autores que también se preguntan si una vacunación universal (en la analogía
de determinados casos de gripe) podrían impedir la protección natural de larga duración
(Gostic et al., 2016). Estos argumentos me hacen concluir que se podría arriesgar la aparición
de fenómenos como la disminución de capacidad de reactividad (protección) cruzada
12
beneficiosa en el futuro en infectados naturalmente y re-estimulados con una inmunización
activa actual.
En estas ideas no he incluido la respuesta celular específica, que también se produce en la
inmunización y la infección, incluso de casos leves o asintomáticos (Sekine et al., 2020;
Altmann and Boyton, 2020; Sahin et al., 2020). Existen ya estudios que demuestran que esta
inmunidad mediada por células T no se ve afectada por las variantes de virus frente a
infectados por el virus “ancestral” o inmunizados activamente. Observaciones y estudios
clínicos y epidemiológicos futuros deberán convalidar este supuesto basado en una valoración
in vitro que alude igualmente a experiencia previa en el modelo de la gripe (inmunidad
heteróloga) (Tarke et al., 2021).
Conclusiones y futuro de MedEvo
Estas ideas han surgido en parte en el marco de la Teoría de la Evolución, destacando sobre
todo la posible “finalidad” (siendo consciente de lo polémico de este término en el concepto
evolutivo) de los rasgos, aplicado concretamente a algunos aspectos del sistema inmune. He
querido resaltar y anteponer la robustez del conocimiento previo y la plausibilidad biológica
frente a la falta de evidencia en algunos detalles o la relevancia de datos muy concretos de
esta pandemia. Se confunde falta de evidencia con refutación. He priorizado una lógica de
sentido común sin dejar de creer en el método científico y la tan aclamada evidencia científica.
Pero ante la falta de tiempo, la falta de recursos y la priorización de determinadas líneas de
investigación planteo que este nuevo virus para nuestro organismo y el sistema inmune es
nuevo en los detalles, pero no en la esencia evolutiva y esperable en términos inmunológicos.
He aludido a conceptos básicos sobre protección y memoria inmunológica, conceptos
aparentemente apartados actualmente a un segundo plano, al no existir aún método para
evidenciarlos y correlacionarlos con la realidad clínica y epidemiológica.
En el entorno MedEvo queda mucha tarea, porque con la constante autocrítica que debe
acompañar al científico también sería necesario analizar los orígenes de estos conceptos, que
han sido hipótesis de trabajo intentando dar respuesta a fenómenos observados mucho antes
que el hallazgo de los mecanismos explicativos para la memoria inmunológica. Así a modo de
ejemplo, ya se observó en el siglo XVIII que adultos que habían tenido sarampión, no
enfermaban de ello de nuevo (Ahmed and Gray, 1996). Curiosamente, si hemos concluido que
la naturaleza evolutiva está preparada y es capaz de prever la aparición de nuevos patógenos,
nos podríamos preguntar si el papel que tiene el cerebro humano de igualmente ayudar en la
previsión de lo que vaya a suceder significa una analogía entre el sistema inmune y el sistema
neuronal. Por otro lado, consideraciones epistemológicas podrían poner en entredicho el
hecho que hayamos sido capaces de descifrar los mecanismos evolutivos y su posible finalidad
si, según Immanuel Kant, solo somos capaces de experimentar la realidad de la naturaleza en
analogía con la razón humana. Una evaluación teleológica basada en la analogía con el
razonamiento humano es necesaria tanto para una comprensión holística de la naturaleza
como para la investigación científica de la naturaleza (Breitenbach, 2014).
Esto lleva necesariamente a disciplinas hoy en día tan lejanas de las Ciencias Naturales, como
la Filosofía. Se hace necesario indagar en los orígenes y la historia del método científico, las
ventajas y desventajas del reduccionismo, la valoración de la incipiente era de los big data etc.,
y contrastar siempre con los límites del conocimiento en cada momento histórico y para cada
13
método. Aprenderemos cuando y porqué se han separado las Ciencias Naturales de la
Filosofía.
En MedEvo no consideramos que solo hemos realizado un trabajo de aunar esfuerzos para
unos debates pluri-disciplinares, sino que consideramos gran parte de nuestro trabajo como
investigación científica, que se define no solo como la ampliación de conocimiento (datos) a
través de experimentación, sino también de (re-) descubrir leyes o relaciones que en nuestro
sentido sean capaces de aportar enfoques nuevos a la comprensión de la salud y la
enfermedad, que a su vez tenga el potencial de ayudar en la prevención o tratamiento de la
enfermedad a nivel individual o de salud pública. Una editorial en Nature Immunology con
título sugestivo ya apuntaba hace 20 años al dilema que los grandes avances en biología
molecular no servían sin el marco adecuado y el conocimiento de la biología evolutiva y
propuso enfatizar más el objetivo de la inmunidad frente a la inmunología (Looking back to
move ahead, 2000). Con este ensayo he intentado aplicar ideas y conceptos generales en la
Biología a un problema concreto. Es importante recalcar que en la Ciencia cabe la pluralidad de
hipótesis que se corrigen entre sí si se les ofrece la adecuada oportunidad de difusión y
cuando llegue el momento adecuado de confirmarlas o rechazarlas según los postulados de
Karl Popper y que son la base del progreso científico (Popper, 1982).
Referencias
Ahmed, R., & Gray, D. (1996). Immunological memory and protective immunity: understanding
their relation. Science, 272(5258), 54-60. doi:10.1126/science.272.5258.54.
Altmann, D. M., & Boyton, R. J. (2020). SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function,
durability, and role in protection. Sci Immunol, 5(49). doi:10.1126/sciimmunol.abd6160.
Breitenbach, A. (2014). Die Analogie von Vernunft und Natur. Berlin: De Gruyter.
Breton, G., Mendoza, P., Hägglöf, T., Oliveira, T. Y., Schaefer-Babajew, D., Gaebler, C., et al.
(2021). Persistent cellular immunity to SARS-CoV-2 infection. J Exp Med, 218(4).
doi:10.1084/jem.20202515.
Dan, J. M., Mateus, J., Kato, Y., Hastie, K. M., Yu, E. D., Faliti, C. E., et al. (2021). Immunological
memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 371(6529).
doi:10.1126/science.abf4063.
Daschner, A., Gómez Pérez, J., & Trujillo Tiebas, M. (2017). Las diferentes caras de la Medicina
Evolucionista. Niveles de adaptación y el origen de las enfermedades. In A. Daschner, J. Gómez
Pérez, & M. Trujillo Tiebas (Eds.), Medicina Evolucionista. Aportaciones pluridisciplinares.
Volumen III (pp. 11-28). Madrid: MedEvo.
Davenport, M. P. (2000). Benefits of memory. Nat Immunol, 1(6), 451. doi:10.1038/82689.
14
Dubos, R. J. (1959). Mirage of health, utopias, progress, and biological change. New York,:
Harper.
Eberl, G., & Pradeu, T. (2018). Towards a General Theory of Immunity? Trends Immunol, 39(4),
261-263. doi:10.1016/j.it.2017.11.004.
Fontanet, A., & Cauchemez, S. (2020). COVID-19 herd immunity: where are we? Nat Rev
Immunol, 20(10), 583-584. doi:10.1038/s41577-020-00451-5.
Gostic, K. M., Ambrose, M., Worobey, M., & Lloyd-Smith, J. O. (2016). Potent protection
against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin imprinting. Science, 354(6313),
722-726. doi:10.1126/science.aag1322.
Grier, J. (2021). Why you should get a COVID-19 vaccine – even if you’vealready had the
coronavirus The Conversation. https://theconversation.com/why-you-should-get-a-covid-19-
vaccine-even-if-youve-already-had-the-coronavirus-155712. Accessed.
Grunspan, D. Z., Nesse, R. M., Barnes, M. E., & Brownell, S. E. (2018). Core principles of
evolutionary medicine: A Delphi study. Evol Med Public Health, 2018(1), 13-23.
doi:10.1093/emph/eox025.
Hoskins, T. W., Davies, J. R., Smith, A. J., Allchin, A., Miller, C. L., & Pollock, T. M. (1976).
Influenza at Christ's Hospital: March, 1974. Lancet, 1(7951), 105-8. doi:10.1016/s0140-
6736(76)93151-2.
Ioannidis, J. P. A. (2021). Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data.
Bull World Health Organ, 99(1), 19-33F. doi:10.2471/BLT.20.265892.
Kelvin, A. A., & Zambon, M. (2019). Influenza imprinting in childhood and the influence on
vaccine response later in life. Euro Surveill, 24(48). doi:10.2807/1560-
7917.ES.2019.24.48.1900720.
Krammer, F., Srivastava, K., Alshammary, H., Amoako, A. A., Awawda, M. H., Beach, K. F., et al.
(2021). Antibody Responses in Seropositive Persons after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA
Vaccine. N Engl J Med, 384(14), 1372-1374. doi:10.1056/NEJMc2101667.
Kupferschmidt, K. (2021). New mutations raise specter of 'immune escape'. Science,
371(6527), 329-330. doi:10.1126/science.371.6527.329.
Looking back to move ahead (2000). Nat Immunol, 1(3), 177. doi:10.1038/79706.
Martin, L. B., Hanson, H. E., Hauber, M. E., & Ghalambor, C. K. (2021). Genes, Environments,
and Phenotypic Plasticity in Immunology. Trends Immunol, 42(3), 198-208.
doi:10.1016/j.it.2021.01.002.
Matzinger, P. (1994). Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol, 12, 991-
1045. doi:10.1146/annurev.iy.12.040194.005015.
McDade, T. W. (2005). Life history, maintenance, and the early origins of immune function. Am
J Hum Biol, 17(1), 81-94. doi:10.1002/ajhb.20095.
15
McDade, T. W., Georgiev, A. V., & Kuzawa, C. W. (2016). Trade-offs between acquired and
innate immune defenses in humans. Evol Med Public Health, 2016(1), 1-16.
doi:10.1093/emph/eov033.
McDade, T. W., & Sancilio, A. (2020). Beyond serosurveys: Human biology and the
measurement of SARS-Cov-2 antibodies. Am J Hum Biol, 32(5), e23483.
doi:10.1002/ajhb.23483.
Noble, A. (2009). Do we have memory of danger as well as antigen? Trends Immunol, 30(4),
150-6. doi:10.1016/j.it.2009.02.001.
Pastor-Barriuso, R., Pérez-Gómez, B., Hernán, M. A., Pérez-Olmeda, M., Yotti, R., Oteo-Iglesias,
J., et al. (2020). Infection fatality risk for SARS-CoV-2 in community dwelling population of
Spain: nationwide seroepidemiological study. BMJ, 371, m4509. doi:10.1136/bmj.m4509.
Popper, K. (1982). The open universe. An argument for indeterminism. New York:
Ravichandran, S., Lee, Y., Grubbs, G., Coyle, E. M., Klenow, L., Akasaka, O., et al. (2021).
Longitudinal antibody repertoire in "mild" versus "severe" COVID-19 patients reveals immune
markers associated with disease severity and resolution. Sci Adv, 7(10).
doi:10.1126/sciadv.abf2467.
Rijkers, G. (2020). The Burden of Memory: Response to Ortega. Trends Immunol, 41(10), 856.
doi:10.1016/j.it.2020.08.005.
Rodda, L. B., Netland, J., Shehata, L., Pruner, K. B., Morawski, P. A., Thouvenel, C. D., et al.
(2021). Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19. Cell,
184(1), 169-183.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.11.029.
Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, L. M., Vormehr, M., et al. (2020).
COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and T. Nature, 586(7830), 594-599.
doi:10.1038/s41586-020-2814-7.
Seitz, B. M., Aktipis, A., Buss, D. M., Alcock, J., Bloom, P., Gelfand, M., et al. (2020). The
pandemic exposes human nature: 10 evolutionary insights. Proc Natl Acad Sci U S A, 117(45),
27767-27776. doi:10.1073/pnas.2009787117.
Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, J. B., Olsson, A., et al. (2020).
Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell,
183(1), 158-168.e14. doi:10.1016/j.cell.2020.08.017.
Skowronski, D. M., De Serres, G., Crowcroft, N. S., Janjua, N. Z., Boulianne, N., Hottes, T. S., et
al. (2010). Association between the 2008-09 seasonal influenza vaccine and pandemic H1N1
illness during Spring-Summer 2009: four observational studies from Canada. PLoS Med, 7(4),
e1000258. doi:10.1371/journal.pmed.1000258.
Tarke, A., Sidney, J., Methot, N., Zhang, Y., Dan, J. M., Goodwin, B., et al. (2021). Negligible
impact of SARS-CoV-2 variants on CD4. bioRxiv. doi:10.1101/2021.02.27.433180.
16
Tay, M. Z., Poh, C. M., Rénia, L., MacAry, P. A., & Ng, L. F. P. (2020). The trinity of COVID-19:
immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol, 20(6), 363-374.
doi:10.1038/s41577-020-0311-8.
Wrammert, J., Koutsonanos, D., Li, G. M., Edupuganti, S., Sui, J., Morrissey, M., et al. (2011).
Broadly cross-reactive antibodies dominate the human B cell response against 2009 pandemic
H1N1 influenza virus infection. J Exp Med, 208(1), 181-93. doi:10.1084/jem.20101352.
Zhang, A., Stacey, H. D., Mullarkey, C. E., & Miller, M. S. (2019). Original Antigenic Sin: How
First Exposure Shapes Lifelong Anti-Influenza Virus Immune Responses. J Immunol, 202(2),
335-340. doi:10.4049/jimmunol.1801149.
Zinkernagel, R. M. (2000). What is missing in immunology to understand immunity? Nat
Immunol, 1(3), 181-5. doi:10.1038/79712.
Zuk, M., & Stoehr, A. M. (2002). Immune defense and host life history. Am Nat, 160 Suppl 4,
S9-S22. doi:10.1086/342131.
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Article
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Limited knowledge exists on immune markers associated with disease severity or recovery in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Here, we elucidated longitudinal evolution of SARS-CoV-2 antibody repertoire in patients with acute COVID-19. Differential kinetics was observed for immunoglobulin M (IgM)/IgG/IgA epitope diversity, antibody binding, and affinity maturation in “severe” versus “mild” COVID-19 patients. IgG profile demonstrated immunodominant antigenic sequences encompassing fusion peptide and receptor binding domain (RBD) in patients with mild COVID-19 who recovered early compared with “fatal” COVID-19 patients. In patients with severe COVID-19, high-titer IgA were observed, primarily against RBD, especially in patients who succumbed to SARS-CoV-2 infection. The patients with mild COVID-19 showed marked increase in antibody affinity maturation to prefusion SARS-CoV-2 spike that associated with faster recovery from COVID-19. This study revealed antibody markers associated with disease severity and resolution of clinical disease that could inform development and evaluation of effective immune-based countermeasures against COVID-19.
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The emergence of SARS-CoV-2 variants highlighted the need to better understand adaptive immune responses to this virus. It is important to address whether also CD4+ and CD8+ T cell responses are affected, because of the role they play in disease resolution and modulation of COVID-19 disease severity. Here we performed a comprehensive analysis of SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T cell responses from COVID-19 convalescent subjects recognizing the ancestral strain, compared to variant lineages B.1.1.7, B.1.351, P.1, and CAL.20C as well as recipients of the Moderna (mRNA-1273) or Pfizer/BioNTech (BNT162b2) COVID-19 vaccines. Similarly, we demonstrate that the sequences of the vast majority of SARS-CoV-2 T cell epitopes are not affected by the mutations found in the variants analyzed. Overall, the results demonstrate that CD4+ and CD8+ T cell responses in convalescent COVID-19 subjects or COVID-19 mRNA vaccinees are not substantially affected by mutations found in the SARS-CoV-2 variants.
Article
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SARS-CoV-2 is responsible for an ongoing pandemic that has affected millions of individuals around the globe. To gain further understanding of the immune response in recovered individuals, we measured T cell responses in paired samples obtained an average of 1.3 and 6.1 mo after infection from 41 individuals. The data indicate that recovered individuals show persistent polyfunctional SARS-CoV-2 antigen–specific memory that could contribute to rapid recall responses. Recovered individuals also show enduring alterations in relative overall numbers of CD4+ and CD8+ memory T cells, including expression of activation/exhaustion markers, and cell division.
Article
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Variable memory Immune memory against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) helps to determine protection against reinfection, disease risk, and vaccine efficacy. Using 188 human cases across the range of severity of COVID-19, Dan et al. analyzed cross-sectional data describing the dynamics of SARS-CoV-2 memory B cells, CD8 ⁺ T cells, and CD4 ⁺ T cells for more than 6 months after infection. The authors found a high degree of heterogeneity in the magnitude of adaptive immune responses that persisted into the immune memory phase to the virus. However, immune memory in three immunological compartments remained measurable in greater than 90% of subjects for more than 5 months after infection. Despite the heterogeneity of immune responses, these results show that durable immunity against secondary COVID-19 disease is a possibility for most individuals. Science , this issue p. eabf4063
Article
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Humans and viruses have been coevolving for millennia. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19) has been particularly successful in evading our evolved defenses. The outcome has been tragic—across the globe, millions have been sickened and hundreds of thousands have died. Moreover, the quarantine has radically changed the structure of our lives, with devastating social and economic consequences that are likely to unfold for years. An evolutionary perspective can help us understand the progression and consequences of the pandemic. Here, a diverse group of scientists, with expertise from evolutionary medicine to cultural evolution, provide insights about the pandemic and its aftermath. At the most granular level, we consider how viruses might affect social behavior, and how quarantine, ironically, could make us susceptible to other maladies, due to a lack of microbial exposure. At the psychological level, we describe the ways in which the pandemic can affect mating behavior, cooperation (or the lack thereof), and gender norms, and how we can use disgust to better activate native “behavioral immunity” to combat disease spread. At the cultural level, we describe shifting cultural norms and how we might harness them to better combat disease and the negative social consequences of the pandemic. These insights can be used to craft solutions to problems produced by the pandemic and to lay the groundwork for a scientific agenda to capture and understand what has become, in effect, a worldwide social experiment.
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For most of its history, immunology has sought to control environmental variation to establish genetic causality. As with all biological traits though, variation among individuals arises by three broad pathways: genetic (G), environmental (E), and the interactive between the two (GxE); and immunity is no different. Here, we review the value of applying the evolutionary frameworks of phenotypic plasticity and reaction norms to immunology. Because standardized laboratory environments are vastly different from the conditions under which populations evolved, we hypothesize that immunology might presently be missing important phenotypic variation and even focusing on dysregulated molecular and cellular processes. Modest adjustments to study designs could make model organism immunology more productive, reproducible, and reflective of human physiology.
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Objective: To estimate the infection fatality rate of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from seroprevalence data. Methods: I searched PubMed and preprint servers for COVID-19 seroprevalence studies with a sample size ≥ 500 as of 9 September 2020. I also retrieved additional results of national studies from preliminary press releases and reports. I assessed the studies for design features and seroprevalence estimates. I estimated the infection fatality rate for each study by dividing the cumulative number of COVID-19 deaths by the number of people estimated to be infected in each region. I corrected for the number of immunoglobin (Ig) types tested (IgG, IgM, IgA). Findings: I included 61 studies (74 estimates) and eight preliminary national estimates. Seroprevalence estimates ranged from 0.02% to 53.40%. Infection fatality rates ranged from 0.00% to 1.63%, corrected values from 0.00% to 1.54%. Across 51 locations, the median COVID-19 infection fatality rate was 0.27% (corrected 0.23%): the rate was 0.09% in locations with COVID-19 population mortality rates less than the global average (< 118 deaths/million), 0.20% in locations with 118-500 COVID-19 deaths/million people and 0.57% in locations with > 500 COVID-19 deaths/million people. In people younger than 70 years, infection fatality rates ranged from 0.00% to 0.31% with crude and corrected medians of 0.05%. Conclusion: The infection fatality rate of COVID-19 can vary substantially across different locations and this may reflect differences in population age structure and case-mix of infected and deceased patients and other factors. The inferred infection fatality rates tended to be much lower than estimates made earlier in the pandemic.
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The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virus is causing a global pandemic, and cases continue to rise. Most infected individuals experience mildly symptomatic coronavirus disease 2019 (COVID-19), but it is unknown whether this can induce persistent immune memory that could contribute to immunity. We performed a longitudinal assessment of individuals recovered from mild COVID-19 to determine whether they develop and sustain multifaceted SARS-CoV-2-specific immunological memory. Recovered individuals developed SARS-CoV-2-specific immunoglobulin (IgG) antibodies, neutralizing plasma, and memory B and memory T cells that persisted for at least 3 months. Our data further reveal that SARS-CoV-2-specific IgG memory B cells increased over time. Additionally, SARS-CoV-2-specific memory lymphocytes exhibited characteristics associated with potent antiviral function: memory T cells secreted cytokines and expanded upon antigen re-encounter, whereas memory B cells expressed receptors capable of neutralizing virus when expressed as monoclonal antibodies. Therefore, mild COVID-19 elicits memory lymphocytes that persist and display functional hallmarks of antiviral immunity.