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Consensus Multidisciplinare ARIA-ITALIA:
poliposi nasale e farmaci biologici
Carlo Lombardi1 e Giovanni Passalacqua2 per ARIA-ITALIA e Società
Scientifiche aderenti*
Riccardo Asero3, Diego Bagnasco2, Francesco Blasi4, Matteo Bonini5, Mario Bussi6,
Rikki F. Canevari7, Giorgio Walter Canonica8, Paolo Castelnuovo9, Lorenzo
Cecchi10, Lorenzo Cosmi11, Matteo Gelardi12, Enrico Heffler8, Luciana
Indinnimeo13, Massimo Landi14, Amelia Licari15, Francesco Liotta11, Alberto
Macchi16, Luca Malvezzi17, Gianluigi Marseglia15, Claudio Micheletto18, Antonino
Musarra19, Diego Peroni20, Giorgio Piacentini21, Venerino Poletti22, Luca Richeldi,
23, Angela Santoni24, Michele Schiappoli25, Gianenrico Senna25, Adriano Vaghi26,
Alberto Villani27
*Documento approvato da: AAIITO: Ass. Allergologi Immunologi Italiani Territoriali e
Ospedalieri; AICNA: Accademia Italiana di Citologia Nasale; AIPO: Associazione Italiana
Pneumologi Ospedalieri; IAR: Italian Academy of Rhinology; SIAAIC: Soc. Italiana di Allergologia
Asma e Immunologia Clinica; SIAIP: Soc. Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica; SIICA:
Soc. Italiana di Immunologia Clinica e Allergologia; SIMRI: Soc. Italiana Malattie Respiratorie
Infantili; SIO: Soc. Italiana di Otorinolaringoiatria; SIP: Soc. Italiana di Pediatria; SIP/IRS: Soc.
Italiana di Pneumologia/Italian Respiratory Society
1 Unit of Allergology, Clinical Immunology & Respiratory Diseases, Fondazione Poliambulanza, Brescia
2 Allergy and Respiratory Diseases – IRCCS Policlinico S.Martino – University of Genoa
3 Ambulatorio di Allergologia, Clinica San Carlo, Paderno Dugnano (MI)
4 Dipartimento Fisiopatologia Medico-chirurgica e Trapianti Università di Milano, IRCCS Fondazione Cà
Granda, Policlinico di Milano
5 Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Toraciche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
6 Unità Operativa di Otorinolaringoiatria Ospedale Universitario I.R.C.C.S. San Raffaele, Milano
7 Dipartimento DISC Clinica Otorinolaringoiatra IRCCS Policlinico San Martino – Università di Genova
8 Personalized Medicine, Asthma and Allergy, Humanitas Research Hospital, Rozzano, Milan
9 DBSV, Clinica ORL, Università Insubria, Varese, ASST-settelaghi, HNS&FDR center
10 SOS Allergologia e Immunologia Clinica Prato, USL Toscana Centro
11 Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Florence
12 Clinica Otorinolaringoiatrica - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Università di Foggia
13 Università degli Studi di Roma "Sapienza", Direttore Scientifico di Area Pediatrica, Società italiana di
Pediatria
14 Pediatric National Healthcare System, Turin , Institute of Biomedical Research and Innovation Palermo
15 Department of Pediatrics, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia
16 Clinica ORL- Asst Settelaghi Varese - Università degli Studi dell’ Insubria, Varese
17 Otorhinolaryngology Unit, Humanitas University, Humanitas Clinical & Research Center, Rozzano (MI)
18 UOC Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria, Verona
2
19 Servizio di Allergologia, Casa della Salute di Scilla, ASP di Reggio Calabria
20 Pediatrics, Dept. of Experimental Medicine, University of Pisa
21 Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Odontostomatologiche e Materno-Infantili
Università di Verona
22 Dipartimento Toracico Azienda USL ROMAGNA ( I)
23 UOC DI PNEUMOLOGIA, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
24 Dipartimento di Medicina Molecolare, Università “Sapienza”, Roma
25 Asthma Center and Allergy Unit, University of Verona and General Hospital, Verona
26 ASST Rodhense Pneumologia
27 Unità Operativa Complessa di Pediatria Generale e Malattie Infettive, Ospedale Pediatrico Bambino
Gesù, Roma
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1.INTRODUZIONE
La rinosinusite cronica (chronic rhinosinusitis, CRS) con poliposi nasale (chronic
rhinosisusitis with nasal polyposis, CRSwNP) è patologia ad elevata prevalenza e ad alti costi sociali
[1]. Nonostante sia relativamente facile da diagnosticare, presenta molti “unmet needs” come le
scarse conoscenze sull’eziologia, l’associazione con alcuni fenotipi di asma, e l’epidemiologia. Il
trattamento rimane una sfida per lo specialista, che fino a poco tempo fa aveva a disposizione
essenzialmente i corticosteroidi (topici o sistemici) e la chirurgia. Fino ad ora la NP, dal punto di
vista terapeutico, è una patologia di pertinenza prevalentemente ORL e di natura “chirurgica”.
Recentemente, sono stati introdotti in commercio diversi agenti biologici (anticorpi
monoclonali, MAb) per il trattamento dell’asma grave. Tali MAb, agendo sull’infiammazione detta
“di tipo 2”, comune anche alla maggior parte delle forme di CRSwNP, hanno dimostrato efficacia
anche sulla NP e le ricerche in tal senso sono particolarmente attive. La CRSwNP , per la sua
trasversalità clinica, riguarda in varia misura diversi specialisti: allergologi, pneumologi,
otorinolaringoiatri, immunologi clinici e, in parte, i pediatri. Si è avvertita quindi la necessità di
garantire a tutte le varie figure specialistiche coinvolte (allergologi, immunologi clinici, ORL,
pediatri, pneumologi) la diffusione della conoscenza fisiopatologica e delle nuove prospettive
terapeutiche con l’auspicio di un condiviso utilizzo ed accesso prescrittivo ai MAbs con azione sulla
poliposi nasale.
In questo contesto culturale, il panel Italiano di esperti ARIA (Allergic Rhinitis and its
Impact on Asthma), ha ritenuto di coinvolgere le Società Scientifiche del settore per preparare un
documento conoscitivo e divulgativo sull’utilizzo del MAbs nella CRSwNP. Il presente documento
ha ottenuto l’approvazione di tutte le Società elencate, ciascuna delle quali ha partecipato con i
propri esperti.
2. INQUADRAMENTO E DIMENSIONI DEL PROBLEMA
La CRS è una patologia infiammatoria cronica del naso e dei seni paranasali, che può
presentarsi con o senza NP. Si parla pertanto di CRSwNP (rinosinusite cronica con poliposi nasale)
e senza poliposi nasale (CRSsNP). La NP fa parte del quadro della CRSwNP come indicato dal
documento EPOS, quindi i termini NP o CRSwNPsono equivalenti [2].
Gli studi epidemiologici forniscono per la CRS, in generale, dati variabili di prevalenza a
seconda delle aree geografiche tra il 2 ed il 14% [3-6]. Per quanto riguarda specificamente la
CRSwNP i dati si stimano intorno all’ 1-5%, anche qui con variabilità geografica [7]. L’asma è
presente in percentuali variabili dal 30% al 60% dei soggetti con NP, mentre la NP è presente in
4
percentuali che arrivano fino al 70% nei soggetti con asma grave [8-10]. L’inquadramento è
complicato dalla sovrapposizione e dall’influenza sulla NP di diversi fattori e comorbilità, tra cui
asma, sensibilità all’aspirina, dermatite atopica, allergia e fumo di tabacco. Inoltre, malattie come
la rinosinusite fungina, alcune vasculiti e la fibrosi cistica possono associarsi a NP.
Il ruolo dell’allergia nella NP è sempre stato fonte di dibattito. Fino ad un secolo fa si pensava che
l’allergia (rinite allergica in particolare) fosse causa diretta della NP , mentre gli studi più recenti
hanno mostrato che la NP è presente in circa il 2-4% dei soggetti allergici, come nella popolazione
generale [11, 12]. Per contro nei soggetti con NP la presenza di atopia risulta elevata ma non
esistono sufficienti evidenze per poter concludere che essa giochi un ruolo causale nella
patogenesi [13]. Al momento le uniche correlazioni “forti” si osservano tra rinite ed asma e tra
asma grave e poliposi, ma non tra poliposi e rinite.
La NP riduce la qualità della vita (QoL) dei pazienti affetti ed il sintomo “ostruzione nasale” è
certamente il maggior responsabile del disagio nella vita di tutti i giorni, associato a
iposmia/anosmia e ai disturbi del sonno. Non sono da trascurare i costi dovuti alla necessità di
ripetuti interventi chirurgici ed agli effetti collaterali degli steroidi orali (OCS), che spesso vengono
assunti per lunghi periodi: osteoporosi, diabete, cataratta, obesità, ipertensione, glaucoma e
ritardo dell’accrescimento in età pediatrica.
3. ASPETTI CLINICI E TERAPIA ATTUALE
I sintomi/segni principali della NP, variamente associati, sono: ostruzione nasale, scolo nasale
(purulento) anteriore/posteriore, dolore facciale (frontale, mascellare), ipo/anosmia e disturbi del
sonno. Possono anche essere presenti disgeusia, senso di ovattamento auricolare e tosse. Come
accennato sopra, in una quota rilevante di pazienti è presente asma (spesso grave) ed in circa un
terzo è presente anche ipersensibilità ad aspirina e FANS [1, 14]. La presentazione clinica non è del
tipo tutto o nulla, ma ingravescente nel tempo. L’iposmia/anosmia è spesso precoce e segno
indicativo di poliposi massiva. Per definizione devono essere presenti due o più sintomi uno dei
quali deve essere ostruzione nasale o rinorrea (anteriore o posteriore) a cui si aggiungono dolore
facciale o iposmia. Tali sintomi devono durare almeno da 12 settimane.
Tuttavia, per la diagnosi sono indispensabili riscontri obiettivi, che comprendono
obbligatoriamente l’endoscopia nasale e/o la TC dei seni paranasali, mentre la radiografia
convenzionale del massiccio facciale non è utile né diagnostica [1] A questo proposito esistono
5
sistemi ormai standard di stadiazione per quantificare la gravità della patologia. I più utilizzati sono
le scale Nasal Polyp Score (endoscopica) e Lund-McKay (TC) e (TAB. 1 e 2)[15, 16].
Tabella 1. Nasal polyp score (NPS)
Rilievi endoscopici (punteggio per ogni lato)
0 = no polipi
1= piccoli polipi nel meato medio/edema
2 = meato medio bloccato
3 = polipi che si estendono oltre il meato medio, senza una ostruzione
completa oppure che si estendono al recesso sfeno-etmoidale
4 = poliposi nasale massiva
Tabella 2. Stadiazione TC Lund-Mackay
Seni paranasali (punteggio per ogni lato)
Mascellare (0,1,2)
Etmoidale anteriore (0,1,2)
Etmoidale posteriore (0,1,2)
Sfenoidale (0,1,2)
Frontale (0,1,2)
Complesso osteomeatale (0,2)*
Legenda: 0 = senza anormalità, 1 = opacamento parziale, 2 = opacamento
totale; * 0 = senza ostruzione, 2 = ostruito; punteggio massimo = 12 per
lato
Nei trial clinici più recenti, viene definita grave una CRSwNP che presenta un NPS≥5 (con un
punteggio minimo di 2 in ogni cavità nasale ).
Il parametro validato e definito in letteratura e maggiormente utilizzato per definire l’impatto dei
sintomi sulla qualità della vita del paziente (QoL) e l’eventuale non controllo della patologia è il
punteggio del Sino-Nasal Outcome Test a 22 item SNOT-22. Tale questionario è compilato
autonomamente dal paziente. Ha un punteggio massimo di 110 (massimo impatto della malattia)
ed una differenza clinicamente rilevante di 8 punti. Un punteggio >50 solitamente individua una
NP grave.
Esistono altri sistemi di valutazione che possono essere utilizzati in associazione ai criteri principali,
per quantificare la gravità della poliposi e la sua percezione.
- VAS: visual analog scale; scala grafica continua di gravità da 0 a 10.
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- UPSIT/Sniffing test: valutazione dell’olfatto mediante il riconoscimento o meno di aromi
standard.
- PNIF: picco di flusso inspiratorio nasale .
In tabella 3 sono sintetizzati i criteri diagnostici per la CRSwNP.
Tabella 3. Criteri diagnostici per la CRSwNP.
Infiammazione del naso e dei seni paranasali che è caratterizzata da 2 o più sintomi;
almeno uno di questi deve essere ostruzione (congestione) nasale e/o scolo nasale :
ostruzione nasale e/o congestione e/o scolo nasale (anteriore o posteriore)
con o senza dolore facciale
con o senza riduzione o perdita dell’olfatto
con segni endoscopici di poliposi nasale o evidenza di poliposi nasale alla TC
Il trattamento attuale della NP si basa su: irrigazioni nasali con soluzione salina, steroidi nasali,
steroidi sistemici e chirurgia endoscopica (ESS) [1]. L’uso delle irrigazioni nasali saline è
raccomandata da molte linee guida, sebbene l’evidenza derivante da studi randomizzati sia
limitata e di non adeguata qualità. In linea di massima, gli steroidi nasali vengono utilizzati per
rallentare la crescita dei polipi, ritardare la chirurgia o prevenire le recidive dopo chirurgia. Lo
steroide sistemico (OCS), a cicli o in trattamento continuativo, viene utilizzato in caso di poliposi
massiva, recidivante o invalidante. Gli steroidi sistemici sono efficaci sui sintomi e sull’iposmia, ma
sono gravati dai noti effetti collaterali e pertanto il loro utilizzo continuativo non è raccomandato.
L’uso ripetuto di OCS nella pratica clinica è molto comune, tanto che vengono utilizzati molto più
di frequente e per periodi di tempo molto più lunghi di quanto le linee guida EPOS 2012
raccomandino (≤ 2 settimane) [17]
Lo standard of care è comunque la chirurgia endoscopica (ESS), per rendere pervi gli osti dei
seni paranasali, seguita dal trattamento con steroide nasale. Il problema di fondo è l’elevata
incidenza di recidive dopo chirurgia, che a loro volta richiedono il ricorso a steroide sistemico. Va
ricordato che l’approccio chirurgico si limita a disostruire le cavità nasali e ampliare gli osti dei seni
paranasali, ripristinando al meglio la funzione respiratoria e permettendo ai corticosteroidi
intranasali di raggiungere la mucosa dei seni. Non è risolutivo in quanto non agisce sulle cause
della malattia.
7
I polipi nasali sono rari nel bambino con meno di 10 anni di età e dovrebbero indurre in prima
istanza a valutare la fibrosi cistica e le discinesie ciliari. Il cardine della terapia della CRS in età
pediatrica è il trattamento medico con appropriata terapia antibiotica, e il trattamento delle
comorbidità ad esempio la rinite allergica e l’asma. La terapia chirurgica si giustifica solo per una
piccola percentuale di bambini. La terapia antibiotica è la stessa della rinosinusite acuta, con una
durata maggiore, in genere 3-4 settimane. La scelta antimicrobica dovrebbe includere farmaci
attivi contro lo stafilococco.
I farmaci biologici, rappresentano al momento una possibile vantaggiosa integrazione o
miglioramento della terapia standard, ovviamente in determinate condizioni.
4. FISIOPATOLOGIA E IMMUNOLOGIA
In questi ultimi anni è migliorata la conoscenza della fisiopatologia e dell’immunologia che stanno
alla base della NP e si è riconosciuto nell’infiammazione tipo 2 il comune denominatore di alcune
forme di NP e dell’asma. L'infiammazione di tipo 2 è guidata da entrambi i comparti del sistema
immunitario, innato (ILC2) e adattativo (cellule Th2).
Gli studi effettuati sull’asma [18-20], specialmente l’asma grave, hanno individuato alcune
caratteristiche particolari che riconducono alla “porzione” Th2 prevalente della malattia:
coinvolgimento delle Innate Lymphoid Cell 2 (ILC2) e di citochine (TSLP, IL-25, IL-23), come
effettori precoci conseguenti all’eventuale danno epiteliale. La complessa macchina immunologica
si attiva poi con i linfociti T helper 2 e le loro tipiche citochine (IL-4, IL-5, IL-13). In particolare:
- IgE specifiche: sono il trigger della reazione allergica, ed innescano la degranulazione
mastocitaria a seguito del contatto con l’allergene.
- IL-4 regola la differenziazione delle cellule T naïve in cellule Th2;
- IL-5 promuove la maturazione, l'attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili
- IL-13 è coinvolta nell'iperplasia delle cellule caliciformi, nella produzione di muco e nella
differenziazione mucociliare delle cellule epiteliali nasali
- IL-4 e IL-13 svolgono entrambi un ruolo nello switch della classe di cellule B verso la
produzione di IgE, stimolano il traffico di eosinofili nei tessuti, inducono la sintesi di
chemochine (eotaxina-3, TARC) e l’espressione delle molecole di adesione che
promuovono la migrazione delle cellule infiammatorie al sito di infiammazione.
In questo contesto, possono essere coinvolte l’allergia, i cosiddetti superantigeni o
l’intolleranza all’aspirina [21-24]. Non è possibile esaminare qui in dettaglio tutti i risultati delle
osservazioni immunologiche, patogenetiche e cliniche condotte fino ad ora, ma il risultato globale,
8
nonostante la presenza a tutt’oggi di “grey zones”, è che esiste una via infiammatoria comune
(detta appunto di tipo 2) condivisa da alcune forme di asma e di poliposi nasale (FIGURA 1). Una
caratteristica abbastanza distintiva è la presenza e l’attivazione degli eosinofili (che in larga parte
infiltrano i polipi di questo tipo di infiammazione). Tale caratteristica non si osserva ad esempio
nel polipo antrocoanale e nei polipi associati alla fibrosi cistica o alle discinesie ciliari ed è meno
importante nei polipi delle popolazioni asiatiche, dove tende a prevalere una polarizzazione
TH1/TH17 con infiammazione neutrofilica [25]. L’infiammazione di tipo 2, condivisa con l’asma, è
la base concettuale dell’utilizzo dei farmaci biologici per il trattamento della NP.
5. I FARMACI BIOLOGICI NELLA POLIPOSI NASALE
L’asma è nella grande maggioranza dei casi sostenuta da una cascata infiammatoria di tipo 2
ed è a tutt’oggi la più conosciuta in dettaglio. Essa rappresenta quindi il prototipo di studio anche
per l’identificazione e la caratterizzazione dei migliori trattamenti nell’ambito della medicina di
precisione. In tale modello sono essenzialmente coinvolte le citochine IL-4, IL-5, IL-13 e, nelle
forme strettamente associate a sensibilizzazione allergica, anche le immunoglobuline E (IgE). Tale
tipo di infiammazione è condivisa anche da molte forme di NP. I farmaci biologici attualmente
disponibili (anti‐IgE, anti‐IL4Rα, anti‐IL5, and anti‐IL5Rα) per l'asma grave stanno avendo, per
questo motivo, uno sviluppo clinico anche in poliposi nasale, con studi RCT e di fase 2 e fase 3, dei
quali dupilumab e omalizumab hanno concluso la fase 3 e dupilumab è già autorizzato per
l'indicazione in poliposi nasale sia da EMA che da FDA e, in molti Paesi, già commercializzato.
Ovviamente, i meccanismi di azione dei MAbs variano, e variano quindi l’efficacia, l’insorgenza di
azione, e la durata. I dati sperimentali si basano spesso nel caso della NP su case reports (utilizzo
off-label), ma esistono anche studi RDBPC che iniziano a fornire indicazioni utili nell’approccio
clinico. Qui di seguito vengono descritti i risultati sperimentali di tali studi (TABELLA 4). Da
segnalare che non sono attualmente disponibili esperienze con farmaci biologici per il trattamento
della NP in età pediatrica.
5.1 Anti IgE (Omalizumab)
Uno studio RDBPC [26] ha testato Omalizumab in pazienti con NP, valutando sia l’aspetto
endoscopico che quello TC, ed osservando una riduzione in entrambi gli indici solo nel gruppo
attivo. In tale studio non sono state descritte differenze (nonostante la ridotta dimensione
campionaria) tra allergici e non allergici. Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha
evidenziato che l’Omalizumab sembra essere maggiormente efficace, in termini di riduzione dello
score endoscopico nasale (e quindi della dimensione dei polipi nasali stessi), nei pazienti con
9
concomitante asma bronchiale [27]. E’ attualmente concluso uno studio clinico di fase III del quale
si attendono i risultati.
5.2 Anti IL-5: Mepolizumab
Mepolizumab è stato il primo mAb approvato in Italia per il trattamento dell’asma grave
con ipereosinofilia. Considerata l’importanza fisiopatologica dell’infiammazione eosinofila nello
sviluppo della NP, Mepolizumab è stato testato anche in tale situazione. In uno studio DBRPC
Gevaert et al. [28] hanno trattato 30 pazienti con poliposi grave o recidivante (2 iniezioni e.v. 750
mg mepolizumab o placebo). In tale lavoro sono stati valutati lo score per poliposi nasale e la TC
paranasale fino al secondo mese: 12 pazienti in trattamento attivo hanno dimostrato un
miglioramento, mentre nessun dei pazienti del braccio placebo è migliorato. Un più recente
studio su oltre 100 pazienti con poliposi nasale recidivante ha invece dimostrato che i pazienti
trattati con Mepolizumab, oltre ad ottenere un miglioramento significativo degli outcome clinici e
della qualità della vita, necessitavano meno frequentemente e più tardivamente di terapia
chirurgica [29]. E’ attualmente in corso uno studio clinico di fase III (NCT03085797) del quale si
attendono i risultati.
5.3 Anti IL-5 Reslizumab
Reslizumab è un mAb umanizzato che blocca l’IL-5 circolante (non in commercio in Italia). In uno
studio pilota su 24 soggetti trattati con reslizumab è stata dimostrata una riduzione significativa
della poliposi nasale già dopo una singola iniezione endovenosa a 1 mg/kg [30], ma solo in metà
dei pazienti. Un’analisi post hoc ha inoltre documentato che elevati livelli di IL-5 nelle secrezioni
nasali prevedevano se i soggetti sarebbero stati responder o non-responder..
5.4 Anti recettore IL-5 Benralizumab
Benralizumab è un mAb umanizzato che, a differenza dei precedenti, blocca il recettore dell’IL-5.
Legandosi quindi alla superficie cellulare degli eosinofili e dei basofili, oltre a inibire l'azione di IL-5
provoca anche un effetto di “antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity” con conseguente
apoptosi degli eosinofili. Al momento non ci sono studi RDBPC pubblicati, ed sono in corso studi di
fase II-III (OSTRO NCT03401229; ORCHID NCT04157335; NCT03450083).
5.5 Anti IL-4/IL-13 Dupilumab
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che ha come target la catena α
(IL-4Rα) comune ai recettori di IL-4 (IL-4Rα/ɣc) e di IL-13 (IL-4Rα/IL-13Rα. Sfrutta l’antagonismo
per la parte comune dei recettori IL-4 ed IL-13, bloccando gli effetti di entrambe le citochine, che
sono coinvolte nell’infiammazione T2 e quindi anche nella NP. La FDA ha approvato l’utilizzo di
10
dupilumab in data 26 giugno 2019, come primo trattamento biologico approvato per la cura dei
pazienti con CRSwNP non adeguatamente controllati. In Europa, dupilumab è stato approvato da
parte di EMA in data 29 ottobre 2019 nell’indicazione terapia aggiuntiva a corticosteroidi
intranasali per il trattamento di adulti con CRSwNP grave per i quali la terapia con corticosteroidi
sistemici e/o la chirurgia non fornisce un controllo adeguato della malattia.
In uno studio RDBPC di fase II, dupilumab è stato testato in pazienti con CRSwNP refrattari a
corticosteroidi intranasali [31]. 60 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con dupilumab
SC una volta la settimana versus placebo; 51 pazienti hanno completato lo studio. Per quanto
riguarda l'end point primario il gruppo trattato con dupilumab ha avuto una significativa riduzione
della crescita dei polipi, clinicamente evidente già dal quarto trattamento settimanale. Due
ulteriori studi clinici multicentrici uno a 24 settimane (SINUS-24, 276 pazienti) e uno a 52
settimane (SINUS-52, 448 pazienti), multinazionali, randomizzati contro placebo di fase III sono
stati recentemente conclusi con risultati molto promettenti per la terapia con Dupilumab nella NP.
[32]. I due studi hanno confrontato placebo e dupilumab 300 mg s.c., valutando il nasal polyp
score e lo score Lund-McKay. I pazienti erano 276 (143 attivi e 133 placebo) nello studio a 24
settimane e 448 (150/153 attivi con 2 protocolli di somministrazione e 153 placebo).
In questi studi, condotti anche in centri Italiani, Dupilumab ha migliorato significativamente
gli outcome chiave della malattia e ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari in entrambi
gli studi a 24 settimane e 52 settimane. A 24 settimane, i pazienti trattati con Dupilumab hanno
ottenuto miglioramenti statisticamente significativi in tutti gli endpoint primari e secondari,
incluso: a) miglioramento del 57% e del 51% della congestione nasale/gravità dell'ostruzione
rispetto a un miglioramento del 19% e del 15% con placebo rispettivamente negli studi SINUS-24 e
SINUS-52; b) riduzione del 33% e del 27% del punteggio relativo ai polipi nasali (NPS) rispetto ad
un aumento del 7% e del 4% con placebo rispettivamente nel SINUS-24 e SINUS-52; c)
Miglioramento del 42% e del 27% nell'opacizzazione del seno rispetto al 4% e 0% con placebo
rispettivamente nei SINUS-24 e SINUS-52; d) miglioramento del 52% e del 45% nella perdita
dell'olfatto rispetto a un miglioramento del 12% e del 10% per il placebo rispettivamente nel
SINUS-24 e SINUS-52. Infine si è osservata una riduzione significativa dei reinterventi e dell’uso di
OCS. Nello studio SINUS-24 la sospensione del trattamento con dupilumab vs placebo alla
settimana 24 ha determinato una perdita di efficacia su tutti gli endpoint osservati fino alla
settimana 48.
11
Tabella 4 Studi randomizzati e controllati con MAbs nella poliposi nasale
AUTORE,
Anno (ref)
FARMACO
(stato)
DOSE
DUR.
ETA
Attivi/
Plac
RISULTATI PRINCIPALI
Gevaert, 2013
(26)
Omalizumab
Fase III
conclusa
150-375
mg/mese
(S.C.)
16 sett
42-56
15/8
Riduzione del total nasal polyp score
Riduzione del Lund-Macay TC score
Gevaert, 2011
(28)
Mepolizumab
Fase II in
corso
750 mg e.v 2
somministrazi
oni a distanza
di 28 gg
8 sett.
35-50
20/10
Riduzione del total nasal polyp score
Bachert, 2016
(29)
Mepolizumab
750 mg e.v.
ogni 4
settimane
25 sett
18-70
53/54
Riduzione della proporzione di
pazienti che necessitano di nuovo
intervento chirurgico. Riduzione
VAS, total nasal polyp score;
punteggio SNOT22
Gevaert,
2006 (30)
Reslizumab
No studi
registrativi
in corso
1-3 mg/Kg e.v.
unica dose
12 sett
18-63
16/8
Riduzione del total nasal polyp score
in solo metà dei pz e solo x 4
settimane
Bachert 2016
(31)
Dupilumab
Approvato
EMA-FDA
600 mg load +
300 mg/w s.c.
16 sett
35-65
30/30
Riduzione del total nasal polyp score
Riduzione del Lund-Macay TC score
Bachert 2019
(32)
Dupilumab
300 mg s.c./2
wks
24 sett
30-65
143/133
Riduzione significativa dello score
endoscopico, TC, SNOT e VAS a 6
mesi
Bachert 2019
(32)
Dupilumab
300 mg s.c.
/2wks O
300 mg sc/2
wks per 24
sett. Poi ogni
4 sett
52 sett
30-65
150-
153/153
Riduzione significativa dello score
endoscopico, TC, SNOT e VAS a 6
mesi. Ulteriore miglioramento a 12
mesi.
Riduzione numero interventi,
riduzione OCS
6. LO STATO ATTUALE E GLI UNMET NEEDS
E’ fatto accertato che fino ad ora la NP è rimasta una sorta di “enclave” caratterizzata dal contesto
ultraspecialistico (ORL) e dall’approccio chirurgico. Le conoscenze attuali, rivelando le
caratteristiche dell’infiammazione tipo 2 che accomunano asma e NP, hanno portato alla possibile
introduzione dei farmaci biologici nel trattamento “medico” della patologia [33-35], come rilevato
dal recente documento “Euforea” [36]. Gli studi fino ad ora condotti (Tabella 4) sono
incoraggianti, ma sollevano anche molti interrogativi, data la completa novità dell’approccio:
quando? a quale paziente? quale farmaco? per quanto tempo ? quando un paziente è responder o
meno? e così via. I dati disponibili forniscono solo un orientamento di massima [36], passibile di
affinamenti nel futuro. Anche il presente documento deve essere inteso solo come un
12
suggerimento basato su esperienza, osservazioni cliniche, evidenze sperimentali e considerazioni
di beneficio socio-economico.
Non sono candidati al trattamento con biologici i pazienti con: poliposi unilaterale, polipo
antrocoanale, rinosinusite fungina allergica, fibrosi cistica, discinesia ciliare, perché in tali
condizioni non vi è evidenza di infiammazione tipo 2.
Ovviamente, i suddetti farmaci biologici disponibili in Italia sono prescrivibili per l’asma
grave, con la raccomandazione di accertare sempre la coesistenza di NP, secondo le linee guida
[1], e di verificare oggettivamente gli effetti anche sulla NP a intervalli regolari (che potrebbero
essere quelli del rinnovo del piano terapeutico). Sarebbe opportuno effettuare una valutazione
endoscopica (e/o TC) con gli appositi sistemi (tabella 1-2) e/o soggettiva con lo SNOT-22.
Se uno o più farmaci verranno approvati in Italia anche per l’indicazione NP,
indipendentemente dall’asma grave, essi non dovrebbero essere la prima scelta, in quanto la
chirurgia endoscopica (ESS) è comunque preferibile per ristabilire la pervietà degli osti sinusali.
Sappiamo però che le recidive sono numerose [37, 38] e correlate alla presenza di infiammazione
tipo 2 [39] quindi un criterio di scelta potrebbe essere la recidiva nonostante la terapia con
steroidi nasali. Come nell’asma grave, anche nella NP si fa ricorso a OCS per le recidive o
esacerbazioni, spesso con abuso o trattamenti prolungati che espongono agli effetti collaterali [40-
42], e questo potrebbe rappresentare un ulteriore motivo per iniziare il trattamento con biologico,
così come se l’impatto sulla qualità della vita continua a essere importante nonostante la chirurgia
e il trattamento topico. Ovviamente devono essere presenti aspetti suggestivi di infiammazione
tipo 2: eosinofilia periferica/locale, sensibilizzazione allergica con elevate IgE totali, ossido nitrico
esalato elevato (in caso di asma). Poco o nulla si può ancora dire sulla durata del trattamento o
sull’esistenza di biomarker predittivi di risposta, così come sul giudizio dell’eventuale sospensione
del trattamento in base alla risposta soggettiva ed oggettiva. Da sottolineare che nella NP grave e
non passibile del trattamento standard of care, il trattamento con biologici ove approvato,
potrebbe essere preso anche in considerazione come primo approccio terapeutico.
Sulla base delle considerazioni e dei suggerimenti del documento Euforea [36], anche questo
consensus propone uno schema di indicazioni (Figure 2 e 3), che deve essere considerato solo un
suggerimento, passibile di modifiche in tempi anche brevi.
13
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17
Figura 1. (Modificata da: Yao Y et al. Eur Arch Oto-Laringology 2017; 274: 3559)
18
Figura 2 Possibili criteri per l’utilizzo dei farmaci biologici nella NP (mod da 36).
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Figura 3. Valutazione della risposta al farmaco biologico (Modificato da 36)
