Sichere und effiziente mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2

Full text

mRNA-Impfstoffformate
Sichere und effiziente mRNA-
Impfstoffe gegen SARS-CoV-2
Steve Pascolo
PD Dr., UniversitätsSpital Züric h
Die COVID--Pandemie fordert Menschenleben und ist verheerend für die Wirt-
scha. Die Entwicklung eines Impfstos auf der Basis von mRNA wurde beschleu-
nigt, sodass er wahrscheinlich noch vor Ende des Jahres zur Verfügung stehen wird.
Ein in der Schweizerischen Ärztezeitung veröentlichter Beitrag [] brachte mRNA-
Impfstoe älschlicherweise mit geährlichen Nebenwirkungen in Verbindung. Der
vorliegende Text möchte dies richtigstellen und die vielversprechenden Ergebnisse
darlegen, die in klinischen Studien der Phase I(/II) mit mRNA-Impfstoen gegen
SARS-CoV- erzielt wurden.
Die seit  Jahren verf ügbare mRNA-Impfsto-Techno-
logie erährt nun durch die Pandemie endlich die er-
forderliche Entwicklung und önet nicht nur im
Kampf gegen SARS-CoV- neue Möglichkeiten für die
Impfstrategien gegen neue (und alte) Erreger []. Die
bisherige Erfahr ung liefert wer tvolle und beruhigende
Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit der
mRNA-Impfungen (für einen Überblick siehe aktuelle
Arbeiten von Alameh et al. [] zu Infektionskrankhei-
ten und von Gomez-Aguado et al. [] zu mRNA-Thera-
pien). Die möglichen Nebenwirkungen werden durch
den grossen Vorteil der raschen Verfügbarkeit für Mil-
lionen Menschen aufgewogen.
Sicherheitsaspekte von mRNA-Impfstoen
Als Mitgründer von CureVac im Jahr  und Experte
für mRNA-Impfstoe (ich habe die erste pharmazeuti-
sche Produktion von mRNA und die ersten klinischen
Studien durchgeführt, bei denen Menschen mRNA-
Impfstoe injiziert wurden [–]) möchte ich zur
Sicherheit der Technologie Stellung nehmen. mRNA-
Impfstoe gibt es in verschiedenen Formaten (nicht-
replizierend versus selbstverstärkend) und Formulie-
rungen (nackt versus in Nanopartikeln formuliert).
Das nicht-replizierende mRNA-Format, insbesondere
wenn es «modiziert» ist (immunstimulierende Nuk-
leotide wie Uridin werden durch nicht-immunstimu-
lierende Nukleotide wie Pseudouridin ersetzt), hat sich
in mehreren veröentlichten präklinischen und klini-
schen Studien als ezient und sicher in der verwende-
ten Dosis, Formulierung und Applikation erwiesen.
Drei entscheidende Sicherheitsaspekte sind:
– RNA ist ein natürliches Molekül, das nach der Injek-
tion von den Zellen aufgenommen, in Proteine (das
Antigen) übersetzt und natürlich abgebaut wird. Die
vorübergehende (einige Stunden bis Tage anhal-
tende) Expression des Antigens führt zur Entwick-
lung einer adaptiven Immunantwort. Von der inji-
zierten mRNA bleiben keine Spuren zurück, da die
RNA innerhalb von maximal einigen Tagen in ihre
natürl ichen Bestandteile (Nu kleotide) abgebaut wird.
– Die Formulierung, am häugsten in Liposomen,
könnte möglicherweise Sicherheitsbedenken auf-
werfen, z . B. was die Phar makokineti k der injizierten
Lipide betri. Dank der Fortschritte bei den RNA-
Formulierungen, selbst für
chronische Verabreichungen
(Gentherapien mit RNA, zum
Beispiel Onpattro®), konnten
jedoch sichere Nanopartikel
entwickelt werden.
– Die durch den Impfsto
induzierte Immunantwort
könnte theoretisch
Probleme auslösen
(z. B. Autoimmuni-
tät, Allergie, Er-
leichterung der Vi-
rusinfektion usw.),
wie dies bei jedem
Impfsto der Fall ist.
TRIBUNE Covid -19 1234
BULLETIN DES M ÉDECINS SUISS ES – SCHW EIZERISCHE Ä RZT EZEITUNG – BOLLET TINO D EI MEDICI SVIZ ZERI 2020;101(39):1234–1236
Published under the copyright license “Attribution – Non-Commercial – NoDerivatives 4.0”. No commercial reuse without permission. See: http://emh.ch/en/services/permissions.html

Format, Formulierung, Dosis/Zeitplan und Injektions-
stelle der mRNA beeinussen Sicherheitsprol und
Wirksamkeit des Impfstos. Dies muss systematisch
durch Dosis-Eskalationsstudien der Phase I(/II) getes-
tet werden. Im Zusammenhang mit COVID- wurden
im Sommer  die Ergebnisse von zwei Phase-I(/II)-
Studien veröentlicht, bei denen intramuskuläre In-
jektionen von liposomal formulierter, nicht-replizie-
render modizierter mRNA verwendet wurden.
Studienergebnisse
– Moderna (Boston, USA) begann am . März mit der
Injektion ihres Impfstoormats (mRNA-, für
ein mutiertes «Pre-Fusion» SARS-CoV- Spike-Pro-
tein in voller Länge kodiert) an gesunden Freiwilli-
gen und verwendete ,  und  Mikrogramm
mRNA pro Injektion (Pr ime und vier Wochen später
Boost) in drei Kohorten von je  Teilnehmern
[]. Alle injizierten Personen haben nach der
ersten Injektion serokonvertiert (selbst bei der
Dosis von  Mikrogramm; drei Teilnehmer er-
hielten die zweite Injektion aus Gründen, die
nichts mit dem Impfsto zu tun hatten, nicht). Den
Virus neutralisierende Antikörper wurden bei allen
Freiwilligen nach der zweiten Impfung nachgewie-
sen. Der Impfsto, insbesondere die Dosis von 
und  Mikrogramm, war sicher und gut verträg-
lich, was mit früheren Daten über mRNA-Impfstoe
übereinstimmt. Unerwünschte Ereignisse waren
fast alle leicht bis mittelschwer und selbstlimitie-
rend. Allerdings hatte ein Teilnehmer in der
- Mikrogramm-Dosis ein Erythem Grad  um die
Injektionsstelle herum, und ein Patient mit der
-Mi krogramm-Dosis hatte nac h der zweiten Imp-
fung hohes Fieber, mit Schüttelfrost und leichter
Müdigkeit, Myalgie und Kopfschmerzen, die symp-
tomatisch behandelt wurden. Dieser Patient berich-
tete am nächsten Tag von leichten Kopfschmerzen
und an Tag sechs nach der Impfung von leichter Mü-
digkeit. Eine Phase-III-Studie mit der sichereren Do-
sis von  und  Mikrogramm ist im Gange.
– BioNTech (Mai nz, Deutschla nd) und Pzer verwende -
ten einen niedrigeren Dosisbereich ( und  Mik-
rogram m: Prime und drei Wochen später Boost und
 Mikrogramm: nur eine Injektion) für ihren
ersten veröentlichten (zwei von vier untersuchten
Formaten) mRNA-Impfsto BNTb, der eine tri-
merisc he Rezeptorbindungsdomäne (R BD) des SARS-
CoV--Spike-Proteins kodiert [], und BNTb, der
ein «Pre-Fusion» SARS-CoV- Spike-Protein in voller
Länge kodiert []. Es gab  Gruppen (zwei Popula-
tionen: – Jah re alt und – Jahre alt) mit  Frei-
willigen pro Dosisstufe ( Personen erhielten den
Impfsto, drei ein Placebo). Bei den Dosen von 
und  Mikrogramm wurden mit Schmerzen an der
Injektionsstelle nur leichte Nebenwirkungen festge-
stellt. Bei der -Mikrogramm-Dosis gab es einen
Beric ht über starke Sch merzen. Müdigkeit und Kopf-
schmerzen traten in den Impf-Gruppen im Vergleich
zum Placebo häuger auf. Darüber hinaus wurden
Schüttelfrost sowie Muskel- und Gelenkschmerzen
bei den Empängern von BNTb und BNTb
festgestellt. Es wurde über keine schwerwiegenden
unerwünschten Ereignisse berichtet. Die systemi-
schen Nebenwirkungen nahmen mit zunehmender
Dosis zu. Bei einigen Teilnehmenden wurden Lym-
phopenie und Neutropenie beobachtet. Die Werte
normal isierten sich innerhalb wen iger Tage. Reakto-
genität und systemische Nebenwirkungen waren in
den älteren Gruppen milder als in den jüngeren.
Wie in der Moder na-Studie hatten a lle mit Impfsto
injizier ten Personen eine Serokonversion (selbst bei
einer Dosis von  Mikrogramm) und neutralisie-
rende Antikörper (ähnlich oder höher als im Serum
von inzierten Patienten) an Tag  (vier Wochen
nach der ersten Injektion). Die durch BNTb und
BNTb ausgelösten serologischen Reaktionen
waren ähnlich. Beide Impfstoe lösten bei - bis
-Jährigen im Vergleich mit den - bis -Jährigen
geringere Antikörperreaktionen aus. Die systemi-
schen Nebenwirkungen als Reaktion auf BNTb
waren milder als die auf BNTb. Aus diesem
Grund haben die Unternehmen BNTb für die
zulassungsrelevante Phase-III-Studie (  Teil-
nehmerinnen und Teilnehmer) gewählt.
Impfsto eventuell noch vor Jahresende
Weltweit sind über   Menschen an einer SARS-
CoV--Infektion gestorben, und die sehr negativen
gesellschalichen und wirtschalichen Folgen von
COVID- müssen erst noch vollständig evaluiert wer-
den. Es ist da her erfreulich zu sehen, dass die Be hörden
alles daransetzen, die bereits etablierte, viel seitige,
sichere und eziente Technologie mit den mRNA-
Impfstoen zu ördern. Natürlich müssen, wie bei
jedem Impfsto, die Nebenwirkungen in Zulassungs-
studien und Studien nach dem Inverkehrbringen wei-
ter überwacht werden. Die grossartigen Ergebnisse der
kli nischen Phase I(/I I)-Studien von Moderna u nd BioN-
Der Impfsto BNT162b2 wurde aufgrund
geringerer Nebenwirkungen für die zu-
lassungsrelevante Phase-III-Studie gewählt.
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Tech/Pzer sowie der Fast-Track-Status werden es aber
voraussichtl ich ermöglic hen, die Anti-COVID --mRNA-
Impfstoe noch vor Ende  zu validieren. Moderna
und BioNTech/Pzer könnten noch dieses Jahr hun-
dert Millionen Dosen produzieren, so dass Menschen
auf der ganzen Welt sehr bald geimp werden kön-
nen, sollte in der Phase III die Wirksamkeit des Impf-
stoes bewiesen werden. Die Ergebnisse werden im
Oktober er wartet. Die Schweiz hat , Millionen Impf-
stodosen bei Moderna reserviert. Dies wird ausrei-
chen, um über  Millionen Menschen zu impfen. Dazu
würden wahrscheinlich viele der über eine Million
Personen gehören, die jedes Jahr in der Schweiz den
Grippeimpfsto erhalten, da ähnliche Bevölkerungs-
gruppen von Inuenza- und SARS-CoV--Infektionen
besonders bedroht sind. In der Zwischenzeit könnte
sich die Schweiz ein Beispiel an Grossbritannien neh-
men und ein staatliches Institut ördern, die Impf-
stoe herstellen, um in Zukun neuen Pandemien
rasch und wirksam begegnen zu können []. Wie
COVID- gezeigt hat, ist die mRNA eines der ein-
fachsten, schnellsten, sichersten und ezientesten
Impfstoormate. Es wird eine Pre miere in der Medi-
zingeschichte sein, es innerhalb von weniger als ei-
nem Jahr nach der Identizierung eines neuen Virus
bis zu einem validierten Impfsto gescha zu haben.
Die Entwicklungsgeschwindigkeit hängt mit den
Merkmalen von mRNA-Impfstoen zusammen: Für
jedes Antigen kann in weniger als drei Monaten ein
injektionsfertiger mRNA-Impfsto für den Menschen
hergestellt werden, wie dies von Moderna für den
Impfsto gegen COVID- und von BioNTech für indi-
vidualisierte Impfstoe gegen Krebs getan wurde. Es
bleibt zu wünschen, dass diese rasche Entwicklung
eine Vorreiterrolle für die anderen mRNA-Impfstoe
(gegen Krebs und Viren), die evaluiert werden, ein-
nehmen wird und auch für andere mRNA-basierte
Therapien (z. B. Gentherapien gegen genetische
Krankheiten oder Krebs) den Weg bereiten wird. Die
Möglichkeiten der mRNA-basierten Therapien sollten
zum Wohle der gesamten Bevölkerung und der Pati-
enten voll ausgeschöp werden, indem sie von den
Behörden begleitet und kontrolliert, aber nicht ge-
bremst werden.
Interessenverbindungen
Steve Pasc olo hat keine Inter essenkoni kte in Bezug au f diesen
Ar tikel und a nti-COVID- m RNA-Impfun gen allgemei n; er ist seit
 nich t mehr bei CureVac tät ig.
Bildnachweis
Symbolbild: © Leigh Prather | Dreamstime.com
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PD Dr. Steve Pasc olo
University Hospit al
of Zueric h
Department of Dermatology
Gloriastrasse 
CH- Zuerich, Switzerland
Steve.Pascolo[at]usz.ch
Das Wichtigste in Kürze
•
Die seit zwanzig Jahren verfügbare mRNA-Impfstoff-Tech-
nologie erfährt durch das Coronavirus die erforderliche
Weiterentwicklung. mRNA-Impfstoffe öffnen neue Mög-
lichkeiten für die Impfstrategien gegen neue (und alte) Er-
reger.
• Format, Formulierung, Dosis/Zeitplan und Injektionsstelle
der mRNA beeinflussen Sicherheitsprofil und Wirksamkeit
des Impfstoffs. Dies muss systematisch durch Dosis-Eskala-
tionsstudien der Phase I(/II) getestet werden.
• Im Sommer 2020 wurden die Ergebnisse von zwei Phase-I(/
II)-Studien mit vielversprechenden Resultaten veröffentlicht.
Zwei mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 sollten vor Ende
des Jahres verfügbar sein.
L’essentiel en bref
• La technologie des vaccins à ARNm, disponible depuis
20ans, connaît un développement nécessaire en raison du
coronavirus. Les vaccins à ARNm ouvrent de nouvelles pos-
sibilités pour les stratégies de vaccination contre les nou-
veaux (et anciens) agents pathogènes.
• Le format, la formulation, le rapport dose/temps et le site
d’injection de l’ARNm influencent le degré de sécurité et l’ef-
ficacité du vaccin. Cela doit être systématiquement testé par
des études de phase I(/II) à doses croissantes.
• En été 2020, les résultats de deux études de phase I(/II) ont
été publiés avec des résultats prometteurs. Deux vaccins
mRNA contre SARS-CoV-2 devraient être disponibles avant
la fin de l’année.
BULLETIN DES M ÉDECINS SUISS ES – SCHW EIZERISCHE Ä RZT EZEITUNG – BOLLET TINO D EI MEDICI SVIZ ZERI 2020;101(39):1234–1236
TRIBUNE Covid -19 1236
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