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Le rôle des anticorps à la lumière de la théorie de
l'évolution
Résumé
Le phénomène de facilitation des infections virales par les anticorps ainsi que la résistance des
patients aγglobulinémiques à certains virus sont en contradiction avec le rôle protecteur des
anticorps affirmé par l 'immunologie classique. Ceci doit être rapproché des anticorps
opsonisants qui favorisent la phagocytose spécifique des bactéries extra-cellulaires.
Des interrogations sur le rôle des anticorps sont pourtant apparues dès le début de l'histoire de
l'immunologie.
Plus récemment Pierre Sonigo a remis en lumière les contradictions entre l'interprétation
finaliste du rôle des lymphocytes et la théorie de l'évolution : comment expliquer que des
cellules soient sélectionnées pour protéger l'organisme qu'elles constituent ?
Le rôle des anticorps anti-viraux et anti-bactéries intracellulaires pourrait être de permettre la
phagocytose par les cellules : soit directement par le fragment Fc des immunoglobulines, soit
par l'intermédiaire du complément pour de nombreux types cellulaires. Ceci permet de
comprendre facilement la sélection des cellules sécrétrices d'anticorps. La sélection naturelle
favorise les cellules qui produisent les Ig les plus affines et donc guide la maturation de la
cellule proB jusqu'au plasmocyte. La relecture des publications récentes en immunologie
théorique est compatible avec cette hypothèse.
La théorie de l'évolution devrait être intégrée à chaque niveau de la recherche et de
l'enseignement de l'immunologie, comme d'ailleurs pour la biologie dans son ensemble.
Hélène Banoun, PhD
Pharmacien biologiste
Helene.banoun@laposte.net
Mots clés : immunologie, évolution, anticorps, virologie
DOI: 10.13140/RG.2.2.34836.73606
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Le phénomène de facilitation des infections virales par les anticorps a été rediscuté
récemment à propos de l'aspect clinique de la Covid-19 (Wan et al., 2020, Banoun, 2020) et
des vaccins contre cette infection (Roper et Rehm, 2009). La facilitation immunologique est
le mécanisme admis pour expliquer les réinfections sévères dues au virus de la dengue – entre
autres – (Taylor et al., 2015) ainsi que l'occurrence supérieure de dengue sévère chez les
vaccinés (par rapport aux non vaccinés, Feinberg, 2017).
Cet effet des anticorps paraît en contradiction avec la théorie immunologique qui
affirme que le « rôle » des anticorps est de protéger les organismes contre les pathogènes,
dont les virus.
Cependant des observations contradictoires ont été notées depuis longtemps.
Déjà en 1956 était parue une revue (Good R.A. et Zak S.J., 1956) qui évoquait « le paradoxe
clinique posé par la résistance apparemment satisfaisante des patients atteints
d'agammaglobulinémie à certaines infections virales et l'échec de leur réponse à l'antigène du
virus ... ». Comme le faisait remarquer Frank MacFarlane Burnet (Burnet, 1968), l'immunité
anti rougeoleuse est indépendante des anticorps, mais dépend uniquement de l'immunité
cellulaire. La même démonstration a été faite récemment pour l'immunité anti-VSV (vesicular
stomatitis virus, Moseman et al., 2012).
Ces observations ont été revues par Sanna et Burton (Sanna et Burton, 2000). Elles
sont critiquées car tous les patients diagnostiqués aγglobulinémiques auraient reçu des
immunoglobulines en IM dès le début des années 1950, et donc le phénotype nul complet a
été très peu étudié. Les auteurs suggèrent que le traitement apporté à ces patients indique que
les anticorps joueraient un rôle dans les infections virales. Certaines infections virales que
développaient ces patients avant traitement ont pratiquement disparu après l'instauration du
traitement.
Cependant on ne peut nier que les patients aγglobulinémiques aient été découverts par
les infections bactériennes qu'ils développaient et non par les infections virales.
Il semble que l'immunité humorale joue un rôle dans les infections à HSV (Herpes simplex
virus, entérovirus à diffusion neurologique) pour les virus à tropisme nerveux et pour les
infections virales persistantes.
De plus, il est difficile d'attribuer à tel ou tel virus la découverte d'une infection chez
un patient déficient en anticorps : le diagnostic sérologique est inopérant ; il a fallu attendre la
culture des virus et surtout les PCR pour affirmer une infection virale.
Donc cette publication de 2000 ne remet pas en cause les premières observations sur les
patients aγglobulinémiques : ceux-ci sont très sensibles aux infections bactériennes et pour la
majorité des infections virales présentent une sensibilité comparable à celle de la population
générale.
Beaucoup plus récemment, la pandémie à Covid-19 a mobilisé des milliers de
chercheurs et permis des avancées notables en immunologie et en virologie. Une étude a
compare les sérologies et l'immunité de type cellulaire chez des patients index du Covid-19 et
chez leurs contacts : seuls les patients index sont devenus séropositifs, mais les deux groupes
présentent une réactivité de type cellulaire robuste et spécifique du SARS-CoV-2 (le virus
responsable de la Covid-19) (Gallais et al., 2020).
De même Sekine et al.
2020 ont montré que la plupart des personnes ayant présenté
une Covid-19 asymptomatique ou modérée ont généré des réponses à lymphocytes T mémoire
durable hautement fonctionnelles, en absence de réponse humorale correspondante.
Le rôle des anticorps dans les infections bactériennes est bien établi dans la défense
contre les infections bactériennes extracellulaires (contrairement aux infections
intracellulaires) (Berche, 1988). La fréquence des infections chez les malades atteints
d'anomalies génétiques des phagocytes témoigne de l'importance de la phagocytose.
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Les bactéries, une fois phagocytées, sont dégradées puis exocytées, ce qui rend les
antigènes accessibles aux cellules de l'immunité adaptative. Les anticorps agissent ensuite en
favorisant la phagocytose, qui est le processus de lutte naturel contre les bactéries pathogènes
: ce sont des anticorps opsonisants, autre terme pour facilitants. La neutralisation et
l'agglutination des bactéries observées in vitro
pourraient-elles ne pas intervenir in vivo
?
Le complément (groupe de protéines sériques) participe d’une façon importante à la
phagocytose. Ces protéines agissent d'une part par liaison aux anticorps spécifiques mais le
complément est aussi activé par la voie alterne induite directement par les antigènes
bactériens de surface : lipopolysaccarides, polyosides de capsules, acides lipotéchoïques, et
cela en absence d'anticorps.
Cependant comme pour les infections virales, la première ligne de défense est
l'immunité innée : lors d'une primo-infection il faut 7 à 10 jours pour monter une réaction
humorale spécifique, et c'est la phagocytose non spécifique qui opère en premier.
Un bon exemple est celui de la pneumonie à pneumocoque. Le pneumocoque est une bactérie
commensale des voies aériennes supérieures qui devient pathogène lorsqu'elle acquière une
capsule résistante à la phagocytose. Chez l'adulte jeune l'évolution est typique : après
incubation de 1 à 3 jours, un début soudain, une forte fièvre, de la toux, l'évolution est
favorable en 8-10 jours avec une amélioration brutale. Cette amélioration correspond à
l'apparition des anticorps spécifiques. La réaction inflammatoire (polynucléaires) aidée par les
anticorps spécifiques opsonisants va détruire les pneumocoques et entrainer la guérison.
Comment relier ce rôle opsonisant des anticorps antibactériens avec le phénomène de
la facilitation des infections virales par les anticorps ?
Pierre Sonigo, l’un des découvreurs du virus du Sida dans les années 1980, a réfléchi à
la théorie de l'immunologie et aux problèmes qu'elle pose par rapport à la théorie de
l'évolution (Kupiec et Sonigo, 2003).
Avant de faire un bref résumé de ses thèses, un aperçu historique de cette science peut
rendre compte des lacunes théoriques qui accompagnèrent sa naissance.
Historique
L'immunologie est communément définie comme la science qui étudie les systèmes de
défense des organismes vivants contre les agressions extérieures. Ces systèmes existent dès
l'origine de la vie et ont évolué́ bien sûr avec celle-ci (Rascol et al., 2007).
La science immunologique s'est d'abord développée en simple commentaire des
techniques de vaccination, découvertes empiriquement. La phagocytose, découverte en 1883,
a été laissée de côté au profit de l'étude in vitro
de l'immunité humorale – interaction antigène-
anticorps après purification chimique – (Moulin, 1983).
Le terme de « système » immunologique pose problème par ce qu'il implique de
finalisme et d'invariance, ce qui est déjà incohérent avec le darwinisme. Nous voyons un
système car nous lui attribuons le rôle de nous protéger. Le système serait mature à un certain
âge chez l'enfant, et ce serait un donne jusqu'à la sénescence, où il s'effondrerait (Vallet et al.,
2020). Mais l'immunité désigne aussi bien un processus qu'un résultât : le processus est celui
par lequel l'organisme se défend contre une maladie infectieuse, et le résultat obtenu est la
capacité de résister à une réinfection contre un même pathogène. Le processus est en
constante évolution par rapport à l'environnement : l'immunité du nouveau-né se construit par
rapport au microbiote que celui-ci rencontre à la naissance. Ce processus est actif tout au long
de la vie en réaction au microbiote et aux pathogènes extérieurs : c'est une coévolution du
microbiote et des cellules « immunitaires » de l'hôte (Pirofski et Casadevall, 2012).
Le réductionnisme méthodologique indispensable à la pratique de la science a conduit
à distinguer l'immunité cellulaire et l'immunité humorale.
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La théorie de l'immunité cellulaire est passée depuis longtemps au second plan ;
l'accent a été mis dès le début, comme on l’a dit plus haut, sur la sérologie, qui est d'ailleurs
l'ancienne dénomination de la spécialité en France : l'étude des facteurs solubles facilement
isolables du sérum à partir du sang. De nos jours la sérologie a un avantage supplémentaire
sur l'immunité cellulaire : elle est facilement automatisable et peut intégrer un processus
industriel. Inversement, l'étude individualisée de l'immunité cellulaire pour des patients
différents ne l'est pas encore. Cependant il est admis aujourd'hui que les deux processus sont
étroitement intriqués : les cellules du système immunitaire interagissent entre elles par
l'intermédiaire de nombreuses molécules qu'elles secrètent et absorbent.
D'où viennent les termes d'antigène et anticorps ?
« Le terme antigène apparaît pour la première fois dans les annales de l'Institut Pasteur. Il
entre dans le langage courant aussi vite que celui d'anticorps. Le mot gène couramment
employé à cette époque par de nombreux biologistes ne fait aucunement référence à la
génétique. Il correspond à l'idée que l'antigène établit une relation avec l'anticorps, ou plutôt
le modifie. D'ailleurs, la définition reste très circulaire, l'antigène induisant l'anticorps et vice
versa. L'un caractérise l'autre dans une parfaite tautologie : l'anticorps est celui qui
reconnaît l'antigène. »
(Debré et Gonzales, 2013)
D'ailleurs les Anglo-saxons ont ressenti le besoin d'inventer une fausse étymologie à
ce terme d'antigène : « antibody generator » ! (Wikipédia)
« Au temps de Behring et de Roux, la nature des anticorps était inconnue, mais leur
rôle semblait clair : assurer la défense de l'organisme. Puis ce rôle a été mis en doute.
L'anticorps fixant le complément est cytotoxique pour l'agresseur et parfois aussi pour l'hôte.
Il peut être facilitant et protéger le greffon.. ».
(Moulin AM, op cit.)
Ces interrogations sur le rôle des anticorps semblent oubliées de nos jours bien qu'elles
reviennent à la surface des débats à la suite des observations « paradoxales » de facilitation
des infections par les anticorps.
La vision évolutionniste de Pierre Sonigo
Jean-Jacques Kupiec et Pierre Sonigo proposent de faire référence à la théorie de
l'évolution en l'appliquant au niveau cellulaire :
« Les cellules qui nous composent vivent pour elles, pas pour nous.
La théorie de l'évolution qui prévoit l'émergence d'équilibres par variation et sélection, non
par un plan préalable, n'est pas appliquée par les biologistes au niveau cellulaire ni
moléculaire.
L'immunologie est construite sur un curieux mélange de modèle darwinien de hasard-
sélection (qui permet d'expliquer la synthèse des anticorps) et de spécificité en biologie
moléculaire.
La spécificité est un concept fixiste qui s'accorde mal avec l'évolution.
En cela l'immunologie est exemplaire du déchirement de la biologie moderne entre la théorie
de l'évolution et le déterminisme génétique.
La théorie de la sélection clonale de la synthèse des anticorps n'est pas compatible avec la
théorie de l'évolution bien qu'on y trouve l'alternance hasard-sélection. »
(
C'est la théorie de Jerne (1955), Burnet (1957) (Nature, 2007), selon laquelle l'information
préexiste dans la cellule. Le milieu extérieur intervient seulement au niveau de la sélection
des clones cellulaires, pour amplifier une réponse existante. Tonegawa (1983) explique
comment les recombinaisons et les mutations dans les gènes des lymphocytes augmentent la
diversité des chaînes variables des immunoglobulines synthétisées)
« Mais la sélection est conçue comme un signal, or le signal est un ordre, pas un avantage
sélectif en lui-même. Le bénéfice obtenu ne profite pas a la cellule mais a l'organisme tout
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entier : ce changement d'objet de sélection est problématique. La sélection naturelle ne peut
retenir un programme qui n'est qu'une représentation virtuelle, non réalisée, d'une fonction.
Le lymphocyte qui a le meilleur anticorps (qui s'attache le mieux a l'antigène) se multiplie car
il a capturé les ressources qui permettent de le faire. »
A propos du rôle des anticorps dans les infections virales
Appliquons ce mémé raisonnement au phénomène « paradoxal » de facilitation des
infections virales par les anticorps.
La remarque que fait P Sonigo a propos de la recherche sur le virus du Sida peut
s'appliquer a l'étude des anticorps :
« Les descriptions du virus au niveau moléculaire sont de plus en plus détaillées. La
complexité du virus apparaît de plus en plus nettement...
Si ce que l'on découvre est de plus en plus complexe, n'est-ce pas que l'on progresse à
l'opposé d'une science supposée éclairer et non élaborer de la complexité ? »
On retrouve cette complexification par exemple à propos de l'étude des plasmocytes
(Burjanadze M. et al., 2009).
Pierre Sonigo a réuni les deux domaines de l'immunologie (humorale et cellulaire)
dans sa vision évolutionniste.
Il est question ici de préciser ce qu'implique sa démonstration particulièrement en
sérologie (dans le domaine de l'immunité humorale).
On peut reprendre la démonstration de P Sonigo en qualifiant l'anticorps
(immunoglobuline) d’hameçon permettant à la cellule de capter sa nourriture, que celle-ci soit
un antigène soluble ou particulaire présentant à sa surface des antigènes (bactérie, virus, ..).
Historiquement, l'interaction antigène-anticorps a été étudiée in vitro, dans un milieu
salin bien loin du milieu naturel intérieur d'un organisme. De même, les interactions des
anticorps ou des virus avec les cellules en cultures sont étudiées dans un milieu salin (voir à
ce sujet Cunchillos, 2014, dans le chapitre sur les réactions enzymatiques, pourquoi on ne
peut pas transposer la cinétique des réactions observées in vitro
à ce que se passe in vivo, et
également Kupiec, 2019). « Les forces qui unissent les anticorps aux haptènes ne sont pas
fondamentalement différentes de celles régissant les différentes interactions entre protéines ou
entre enzymes et substrats » (Chatenoud, 2012).
On observe in vitro
un pouvoir d'agglutination des anticorps vis-à-vis d'antigènes
particulaires : ce pouvoir est utilisé en sérologie pour quantifier la présence d'anticorps dans
un sérum. On observe également in vitro
le pouvoir de certains anticorps de neutraliser
l'activité d'un virus ou d'une bactérie. Par exemple sur une culture de cellules sensibles à un
virus, on peut empêcher un virus de pénétrer dans les cellules cibles en ajoutant un anticorps
contre ce virus dans le milieu de culture.
De là on a inféré que ces anticorps étaient également agglutinants ou neutralisants in
vivo
.
La neutralisation et l'agglutination observées in vitro
pourraient-elles ne pas intervenir
in vivo ?
D'un point de vue évolutionniste, quel serait l’ « intérêt » pour les plasmocytes de
secréter des anticorps pour agglutiner ou neutraliser un antigène ou un virus ? Si cette
interaction n'est pas suivie de phagocytose ? Comment ces plasmocytes pourraient-ils être
sélectionnés ? Si au contraire les anticorps, in vivo, n'agglutinent ni ne neutralisent quoi que
ce soit, mais permettent au plasmocyte de capter l'antigène, tout devient simple ! Le « rôle »
de l'anticorps devient alors celui de permettre la phagocytose par les cellules. La lignée des
cellules B est celle qui donne naissance aux plasmocytes, les « usines à anticorps » (Batista,
2017). Comment expliquer d'un point de vue évolutionniste cette frénésie de production
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d'immunoglobulines autrement que par le besoin supposé de protéger l'organisme qui les
abrite contre les agresseurs ?
Les immunoglobulines (Ig) sont des protéines présentes sous forme membranaire
(BCR, B cell receptor) et sous forme soluble (anticorps) : le seul fait de nommer ces Ig de
deux façons différentes selon qu'elles se trouvent sous forme membranaire ou sous forme
soluble est significatif de l'obstacle épistémologique qui empêche de comprendre leur rôle.
Ces BCR sont internalisés et permettent le captage suivi de digestion de l'antigène par la
cellule B. Cela est « inattendu » pour les auteurs d'une étude (prise au hasard mais
significative, Pinto D. et al., 2013). L'affinité de ce BCR pour l'antigène joue évidemment un
rôle primordial dans la différenciation et la prolifération des cellules de la lignée B (Yam-Puc,
2018). Et pourtant on sait depuis longtemps que le fragment Fc des IgG est indispensable à
l'immunosuppression par les anticorps, bien que le fragment Fab se lie plus fortement à
l'antigène en comparaison de l'IgG complète (Chan et Sinclair, 1971).
Il est d'ailleurs difficile de trouver les publications qui mettent en évidence la structure
des BCR selon le stade de différenciation des cellules B. En particulier les scientifiques
s'intéressent plutôt à la partie non spécifique et membranaire (la queue cytoplasmique) des Ig
qui constituent le BCR : ils cherchent à identifier les signaux qui déclencheraient la
modification de l'expression des gènes de la cellule B une fois qu'elle a capté l'antigène à sa
surface (Xu Y et al
.
, 2014).
Ces mêmes scientifiques s'intéressent beaucoup moins à la partie Fab spécifique de
l'antigène et à l'internalisation de celui-ci : comment ce captage et la digestion de l'antigène
influencent-ils l'expression des gènes ? Ils vont jusqu'à s'étonner que les modifications des
profils d'expression des gènes soient partagés entre les cellules B mémoire, les cellules T
mémoire et les cellules souches hématopoïétiques, ce qui suggère un mécanisme non
spécifique de différenciation sous l'action des « facteurs de transcription » (Kupiec, 2019).
Dans une figure d'une revue concernant la régulation du développement des cellules B,
l'antigène est d'ailleurs oublié : seul l'anticorps produit par les cellules est censé intervenir
dans la maturation de la lignée (Shapiro-Shelef et Calame, 2005)
On se perd facilement dans la jungle des études qui cherchent à recenser d’une
manière de plus en plus complexe les « signaux » intracellulaires activés par l'internalisation
du BCR fixé à l'antigène ; les auteurs de ces publications semblent oublier que le BCR est
constitué des mêmes Ig qui sont aussi secrétées par le plasmocyte, et que l'internalisation du
complexe BCR-Ag est suivie de la digestion de l'antigène. Cette information est pourtant
trouvée dans les manuels (Alberts et al., 2002). Pourtant, comme l'explique Chomin
Cunchillos, si l'enseignement de la biologie partait de la théorie de l'évolution, il serait
tellement plus simple d'expliquer la différenciation et la prolifération des cellules B en partant
de ce fait !
Toutes les classes d'Ig sont représentées dans les BCR, et non pas seulement IgA et
IgM, toujours évidemment selon le stade de différenciation (Xu Y et al., 2014).
Les cellules de la lignée B sont, à tous les stades de maturation, capables de capter les
complexes Ig-Ag et de s'en nourrir. Plus l'affinité des Ig qu'elles sécrètent est grande pour les
Ag, plus le captage de ressources est efficace et plus elles prolifèrent ; la sélection naturelle
favorise les cellules qui produisent les Ig les plus affines et donc guide la maturation de la
cellule proB jusqu'au plasmocyte. Si l’on sait traduire, tout cela est exposé clairement dans les
publications qui tentent d'expliquer pourquoi et comment les cellules de la lignée B se
différencient, mûrissent, prolifèrent et synthétisent de grandes quantités d'antigènes. Tout est
dans le vocabulaire qu'il suffit de modifier : à la place de transformation de l'antigène une fois
capté par la cellule, il faut lire digestion, à la place de présentation de l'antigène à la surface
de la cellule, il faut lire rejet de déchets de la digestion capté par d'autres cellules qui s'en
délectent :
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« L'antigène, ressource de départ, est phagocyté et digéré par une première sorte de
cellules immunitaires qui régurgite les métabolites issus de cette digestion. D'autres sortes de
cellules vont s'alimenter de ces déchets. Parmi ces déchets on trouve ce qu'on appelle les
cytokines qui sont le régal de certaines cellules dont elles permettent la prolifération. Plutôt
que de supposer l'existence de signaux en cascades pour la régulation et le métabolisme, il
suffit de considérer une seule chaîné de transformation : la liaison de la molécule à la
membrane cellulaire, sa pénétration puis les étapes de son traitement métabolique en
continuité. Une cytokine (à̀ effet non spécifique) induira la prolifération d'une large
population de lymphocytes ; un antigène n'influencera qu'un petit nombre de clones très
spécialises. » (Kupiec et Sonigo, 2003)
Cette chaîne métabolique exprime la coopération entre cellules (une autre constante de
l'évolution biologique sur laquelle a insisté Darwin) : les cellules se stabilisent dans un type
donné selon les interactions qu'elles peuvent établir avec leur environnement ; elles sont
capables d'utiliser d’une façon optimale les ressources disponibles, que ce soient, ici, les
antigènes natifs ou les déchets de la digestion des antigènes par d'autres cellules. (Kupiec,
2019).
Comment se nourrissent les plasmocytes mémoire lorsqu'il n'y a plus d'antigène ? Ils
se réfugient dans des endroits où les « facteurs de croissance » non spécifiques sont assez
abondants : dans les centre de germination de la moelle osseuse (Farhi, 1989) (d'ailleurs nous
aussi, humains, nous nous délectons de cette moelle osseuse très riche en nutriments!). Ces
facteurs de croissance sont naturellement des aliments pour les cellules de toutes sortes.
Mais les innombrables antigènes que rencontre un organisme sont autant de nutriments
convoités par de nombreux types cellulaires. Il existe une intense compétition pour le captage
des antigènes fixés sur des immunoglobulines, non seulement entre lignées de plasmocytes
mais aussi avec d'autres types cellulaires.
Les plasmocytes, les cellules NK, les macrophages et bien d'autres cellules moins «
spécialisées » possèdent des récepteurs du fragment Fc des immunoglobulines (ce fragment
est la partie non spécifique de la molécule qui ne se lie pas à l'antigène). Je ne discuterai pas
ici du terme « récepteur » et de ce qu'il suppose de la spécificité des interactions moléculaires
(Kupiec, 2019 ; Cunchillos, 2005). Ce « récepteur » est une protéine qui interagit
préférentiellement avec le Fc des Ig et permet ensuite l'internalisation du complexe Ig-Ag qui
sera digéré par la cellule.
Comme on l’a dit plus haut, de nombreuses cellules immunitaires possèdent des
récepteurs du fragment Fc ; mais il existe pour de nombreux types cellulaires un autre moyen
de capter cette ressource : la fixation du complément. Le complément est un ensemble de
protéines, la principale étant le C1Q, qui a une grande affinité pour le fragment Fc des Ig. Les
cellules endothéliales, les fibroblastes, entre autres, possèdent des récepteurs pour ce C1Q et
sont capables de capter des antigènes par ce biais (Fonseca M.I. et al., 2001) Il a été montré
que cette voie facilite certaines infections virales (pour le virus Ebola, pour certains
Parvovirus, Von Kietzell K. et al., 2014).
Ces FcR jouent un rôle important dans la facilitation d'infections autres que virales,
dans les maladies auto-immunes. S'agissant des tumeurs, ce FcR peut avoir un rôle dans la
réduction des métastases par des anticorps anti-tumoraux (Ravetch et Bolland, 2001).
Inversement, la facilitation immunologique des tumeurs pourrait être interprétée de la même
manière. Lorsqu'on immunise des souris contre les antigènes de leurs tumeurs, il arrive que
celles-ci se développent plus vite chez les animaux immunisés (Vivier E. et Daëron M., 2018)
: les cellules tumorales seraient-elles capables de capter les anticorps dirigés contre leurs
antigènes de surface, ces anticorps devenant alors leur nourriture, cela expliquant leur
prolifération ?
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Malgré l'absence de finalité de leur production, les anticorps peuvent cependant jouer
un rôle protecteur dans les réinfections virales et sont nécessaires à la défense contre les
infections à bactéries extracellulaires : il faudrait donc expliquer pourquoi on n'observe pas
toujours la facilitation par les anticorps dans les infections virales.
On ne l'a évidemment pas recherchée, elle s'est parfois imposée car trop visible
comme pour la grippe, la dengue ou les infections à coronavirus (une revue complète est
parue sur la facilitation par les anticorps des infections virales, Taylor A. et al., 2015).
On peut supposer qu'en général l'immunité innée antivirale élimine le gros des attaquants
avant que les anticorps soient synthétisés suffisamment pour faciliter l'infection (Fafi-Kremer,
2020). Il a été montré récemment que l'immunité anti-VSV (vesicular stomatitis virus) est
indépendante des anticorps, mais dépend uniquement de l'immunité cellulaire. Les
lymphocytes B joueraient un rôle non spécifique de stimulation des cellules T : ils sécrètent
une « lymphotoxine » capable d'activer les macrophages qui deviennent alors capables de
sécréter l'interféron 1 ; cette « lymphotoxine » peut être interprétée comme un aliment pour le
macrophage et induirait sa prolifération.
La quantité et l'affinité des anticorps produits sont importantes à considérer. Les
anticorps solubles sécrétés en excès par les plasmocytes représentent une ressource nutritive
pour de nombreux types cellulaires qui les captent avant qu'ils ne puissent provoquer la
facilitation. En effet cette facilitation se produit pour certains taux sériques d'anticorps et pour
des anticorps d'affinité faible, donc pas dans toutes les circonstances : cela a été montré pour
le cas des réinfections par le virus de la dengue (Katzelnick et al., 2017).
Il n'est pas question ici de creuser dans le détail la vision de Pierre Sonigo en
l'appliquant cette fois à l'immunité cellulaire adaptative: il serait intéressant de rechercher le
rôle de la compétition entre cellules pour le captage de la ressource antigénique. Les
récepteurs des cellules T (TCR, T cell receptors) sont en fait également des
immunoglobulines membranaires et sont « codés » par des gènes similaires à ceux qui codent
les anticorps (Britannica). Ils reconnaissent des fragments antigéniques des pathogènes
partiellement digérés par les cellules infectées : ces fragments pourraient être interprétés
comme des déchets rejetés par ces cellules.
Dans une revue, Kaspenberg (2003) souligne le rôle de la dose d'antigène et de
l'affinité des récepteurs TCR à celui-ci dans l'orientation de la différenciation des cellules T
(vers les voies Th1, Th2, Treg) : la compétition entre cellules pour la ressource nutritive serait
la clé de la différenciation et de la prolifération.
Conclusion
Les anticorps jouent un rôle central dans la lutte contre les infections bactériennes
extracellulaires et leur rôle n'est peut-être pas négligeable dans les réinfections virales.
Inversement, dans les infections virales et bactériennes intracellulaires leur rôle pourrait être
limité à la facilitation de l'infection. On notera une caractéristique commune aux virus et aux
bactéries intracellulaires : leur division s'effectue à l'intérieur de la cellule contrairement aux
bactéries extracellulaires.
Lors de la synthèse et division de la membrane bactérienne, on peut supposer que
l'accessibilité des antigènes membranaires bactériens est modifiée. Les anticorps pourraient
être sécrétés en grande quantité et avec une forte affinité uniquement contre les antigènes des
bactéries extracellulaires : la division bactérienne dans le milieu extracellulaire libérerait une
grande quantité d'antigènes bactériens capables de faire proliférer des plasmocytes de plus en
plus spécifiques. Les antigènes des bactéries intracellulaires ne seraient excrétés qu'après
division dans la cellule et les anticorps dirigés contre eux ne pourraient entraver la division
bactérienne. Les anticorps joueraient un rôle protecteur uniquement contre les bactéries
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extracellulaires, car ils agiraient au moment de la division, lorsque les antigènes se trouvent
plus accessibles et en plus grande quantité.
Concernant les infections virales, la récente épidémie de Covid a permis des avancées
dans la compréhension du rôle des anticorps. Ils ne sont souvent pas synthétisés dans les
infections bénignes ou asymptomatiques (Gallais et al., 2020), alors que l'immunité cellulaire
est activée. Il se pourrait donc que, comme le suggèrent les auteurs et également une autre
étude sur la réponse T cell au Covid (Le Bert et al., 2020), la réponse innée puisse faire
avorter la réplication virale complète, la faible quantité d'antigènes viraux accessibles ne
suffisant pas à provoquer une réponse humorale. Cependant la réplication virale de faible
ampleur chez ces patients peu ou asymptomatiques serait suffisante pour activer une robuste
réponse cellulaire. Le rôle des anticorps dans la Covid-19 a été évoqué dans les phénomènes
immunopathologiques caractéristiques de cette maladie (Banoun, 2020) : les infections
sévères sont associées à des taux d'anticorps élevés en comparaison de ceux des infections
modérées.
À propos des infections bactériennes, le phénomène de tolérance immunitaire devrait
être mis à l'épreuve de la théorie de l'évolution. En effet, la plupart des bactéries pathogènes
extracellulaires sont des bactéries commensales qui deviennent pathogènes dans certaines
circonstances (modification de la flore, des muqueuses, de l'état immunitaire du porteur, ...) :
en temps normal elles ne provoquent pas d'infection, provoquent-elles la synthèse d'anticorps
dirigés contre elles ?
Si oui, pourquoi ces anticorps n'agissent-ils pas ?
Sinon, ce phénomène de tolérance immunitaire peut être expliqué par la formation du
système immunitaire en fonction du microbiote qui se développe à la naissance. On fait
classiquement intervenir l'apoptose des lymphocytes réactifs aux antigènes du « soi » et aux
bactéries commensales pour expliquer cette tolérance. L'apoptose n'est pas compatible avec la
théorie de l'évolution : comment seraient sélectionnées des cellules qui se « suicident » ? Le
mécanisme par lequel la sélection négative peut aboutir à l’élimination des cellules B qui
réagissent aux auto-antigènes n’est pas élucidé (délétion clonale ou édition du récepteur)
(Nemazee, 2017).
Selon Eric Vivier, professeur d'immunologie, « La réponse immunitaire est toujours induite
par une discontinuité qui n'est pas seulement qualitative. L'important est le changement et sa
rapidité. Ce qui fait un antigène est une variation de qualité en fonction du temps et une
différence de quantité. Le monde microbien contrôle autant notre système immunitaire que
l'inverse” (Vivier et Daëron, op. cit
.
).
Est-il possible de réinterpréter le travail de milliers de chercheurs et les résultats de
milliers de publications ?
Comment réorienter la recherche en immunologie dans un sens évolutionniste ?
Peut-on abandonner l'idée que les anticorps n'ont pas toujours un rôle protecteur, mais
qu'ils seraient dans certains cas (infections virales aiguës, infections bactériennes
intracellulaires) de simples témoins de la rencontre avec un pathogène?
Comment intégrer la théorie de l'évolution à chaque niveau de l'enseignement de la
biologie et non pas seulement comme un domaine à part ? Enseigner l'immunologie en
commençant par les défenses immunitaires des premiers organismes (les bactéries) pourrait
rendre cette science plus facile à expliquer : l'immunité innée pourrait avoir précédé
l'immunité adaptative et devrait alors être évoquée en premier (Tsakou-Ngouafo et al., 2020) :
« Un système immunitaire inné complexe pourrait avoir existé bien avant l'émergence de
l'ancêtre vertébré. Il peut s'agir de grandes familles multigéniques capables de reconnaître les
agents pathogènes étrangers, la prolifération cellulaire et d'une mémoire immunitaire après un
contact avec un agent pathogène... ». La reconnaissance des agents pathogènes serait
10
intervenue par des récepteurs non spécifiques capables de se lier aux motifs PAMP des
pathogènes (PAMP : Pathogen-associated molecular pattern).
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