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561
Síndrome de ovario poliquístico
C A P Í TU L O 14 • GINECOLOGÍA
562 Capítulo 14 - Ginecología
563
Síndrome de ovario poliquístico
I. INTRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es
una alteración endocrino-metabólica que se dene
como una disfunción ovulatoria causada por un
hiperandrogenismo o hiperandrogenemia. Se considera
una de las alteraciones más frecuentes entre las
mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia de
5 a 10%(1,2), pudiendo también manifestarse en etapas
prepuberales(3,4). El SOP se caracteriza por una secreción
de andrógenos ováricos y adrenales aumentada,
síntomas hiperandrogénicos tales como hirsutismo,
acné y/o alopecia, irregularidades menstruales y, en
una signicativa proporción de pacientes, resistencia
a la insulina (RI).
Los antecedentes históricos del SOP se pueden
encontrar en el siglo XVII, cuando el artista español
Jusepe de Ribera pinta en 1631 su conocida obra
“La mujer barbuda”(5), donde retrató a una mujer que
padecía un evidente hirsutismo, quizás con origen
en un SOP. Posteriormente, en 1721, el investigador
italiano Antonio Vallisneri reportó a «mujeres jóvenes
campesinas casadas, medianamente obesas e infértiles,
con dos ovarios más grandes de lo normal, abultados,
lustrosos y blanquecinos, tal como los huevos de
pichón»
(6)
. Luego, en 1844, Achille Cherèau describió
variaciones escleroquísticas en el ovario humano(7).
Después de casi 80 años, Charles Achard y Joseph Thiers
mostraron la relación entre RI e hiperandrogenismo al
estudiar a la “mujer diabética barbuda”(8), condición
presente en algunas mujeres con SOP. Sin embargo,
las primeras descripciones cientícas de este síndrome
se hicieron sólo a mediados de los años treinta por
los ginecólogos estadounidenses Irving F. Stein y
Michael L. Leventhal, quienes efectuaron estudios
sobre mujeres que presentaban todos o algunos de
los siguientes síntomas: ausencia de menstruación,
ciclos menstruales irregulares, ausencia de ovulación,
hirsutismo y tendencia a la obesidad, asociados a
múltiples quistes ováricos e infertilidad
(9)
. Este conjunto
de síntomas y signos se conoció desde entonces como
“Síndrome de Stein y Leventhal”. Estudios realizados
en los años sesenta, evidenciaron que no todas las
pacientes manifestaban todos los síntomas descritos
por estos investigadores
(10)
. Se determinó también que
numerosas pacientes presentaban además hipertensión
arterial, dislipidemias (aumento de la concentración de
una, varias o todas las fracciones lipídicas del plasma),
secreción de una mayor cantidad de andrógenos
por parte de los ovarios hiperestimulados. Este
aumento en los niveles de andrógenos, junto con la
contribución de esteroides sexuales por parte de las
glándulas suprarrenales, originaría acné, hirsutismo
y alopecia.
En 1990 se llegó a una denición consensuada
del SOP por parte del NICHD de EE.UU., en que se
establecía como criterio fundamental para su diagnóstico
anovulación e irregularidad menstrual causada por
hiperandrogenismo, con o sin hiperandrogenemia
(11)
.
Recientemente, en el año 2003, el Consenso de
Rotterdam estableció que el SOP es un síndrome de
disfunción ovárica que requiere dos de los tres siguientes
criterios para ser diagnosticado: 1) oligo o anovulación,
2) hiperandrogenismo con o sin hiperandrogenemia;
y 3) aspecto de ovarios poliquísticos al efectuar el
examen ultrasonográco(12,13).
II. ETIOPATOGENIA
A pesar de que han pasado varias décadas desde
las primeras descripciones del SOP, su etiología
aún se mantiene en discusión, aunque es habitual
encontrar ovarios poliquísticos e hiperandrogenemia
en hermanas e hijas de mujeres con SOP
(14)
. Mediante
nuevas aproximaciones genómicas, como la tecnología
de microarreglos de DNA, se han podido identicar
los genes que están sobreexpresados o suprimidos
diferencialmente en pacientes con SOP en comparación
con pacientes controles
(15)
. Estos genes están relacionados
con un amplio espectro de funciones biológicas tales
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
Drs. Pilar Vigil P(1), Manuel E. Cortés C(2), María José del Río V(3), Ana Godoy R(4).
1. Ginecoobstetra. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Depto de Ciencias Fisiológicas,
Facultad de Ciencias Biológicas, Ponticia Universidad Católica de Chile.
2. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas,
Ponticia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
3. Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina, Ponticia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
4. Bioquímico. Fundación Médica San Cristóbal, Santiago, Chile.
pvigil@bio.puc.cl
564 Capítulo 14 - Ginecología
como la expresión de genes/proteínas, el metabolismo, la
señalización y la comunicación celular, lo cual concuerda
con la compleja naturaleza del SOP. Especícamente,
genes como el codicante para CYB5 (citocromo b5)
–que actúa como un efector alostérico activador de la
actividad liasa de la enzima CYP17 (citocromo P450c17
o 17α-hidroxilasa/17,20-liasa)– estaría incrementado,
mientras que la expresión del gen codicante de la
fosfoproteína fosfatasa 2A (PP2A) que revierte la
fosforilación en los residuos de serinas de CYP17 y
que se asocia con un aumento de la actividad liasa,
estaría disminuido
(16)
. Las alteraciones de estas proteínas
llevan a un aumento de la síntesis esteroidogénica,
junto a una alteración en la función del receptor de
insulina por alteración de la fosforilación de residuos
de serina presentes en él. Si bien, como se ha dicho, son
varios los genes que mostrarían alteraciones en esta
patología, los más probables candidatos serían: StAR
(proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis)
(17)
,
CYP17, CYP11A1 (colesterol desmolasa o citocromo
P450 de clivaje de la cadena lateral de colesterol),
CYP21B (citocromo P450c21 o 21-hidroxilasa), SHBG
(globulina transportadora de hormonas sexuales),
INSR (receptor de insulina), INS (insulina), INS VNTR
(regiones en tándem de número variable del gen de
la insulina)(18), IRS1 e IRS2 (substratos del receptor
de insulina 1 y 2)
(19,20)
(Figura 1), FST (folistatina),
CAPN10 (calpaína-10), TNF-R (receptor del factor
necrótico tumoral), PPARγ2 (receptor activado por
proliferadores peroxisomales γ2) y AR (receptor de
andrógenos), entre muchos otros
(2)
. Recientemente,
datos de expresión génica han demostrado que tanto
ligandos como antagonistas de múltiples vías de
señalización celular, entre ellas la vía Wnt, estarían
alterados en las pacientes con SOP
(21-23)
. También habría
un aumento de factores de traducción en los ovarios de
mujeres con SOP que concordaría con una apoptosis
disminuida y una mitogénesis incrementada(15).
La denición de SOP debe excluir otros desórdenes
causantes de hiperandrogenismo como la hiperplasia
suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, hipotiroidismo
y síndrome de Cushing(12,13). En el SOP, así como en
otras patologías, la disfunción ovulatoria se maniesta
por ciclos irregulares, ciclos anovulatorios, aspecto
poliquístico de los ovarios en el examen ecográco
de éstos y disminución del potencial fértil. Debido
a la hiperandrogenemia se puede presentar acné,
aumento del vello o hirsutismo, piel y cabello graso,
tendencias compulsivas, cambios antropométricos,
cambios de ánimo y alopecia. En el SOP, la presencia
de hiperand rogenemia/hiperandrogenismo es
causa de disfunción ovárica. Sin embargo, es
importante tener presente que hay diferentes causas
de hiperandrogenemia/ hiperandrogenismo. Éstas se
pueden clasicar en:
i. Adrenales: Es la causa más frecuente de
hiperandrogenismo. Dentro de las causas de
disfunción de las glándulas adrenales, la más común
es la hiperplasia suprarrenal congénita, la que se
debe a una alteración de varias enzimas –también
denominadas citocromos–, cuya transcripción está
determinada por diferentes genes (véase capítulo
13, Hiperandrogenismo). La hiperplasia suprarrenal
congénita a su vez puede ser clásica (deciencia
de la 21-hidroxilasa), y no clásica, la que se
divide en las de expresión precoz (deciencia en
la aromatasa placentaria, lo que genera genitales
ambiguos en el caso de fetos femeninos) y en las
de expresión tardía deciencia en las enzimas
3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa II (3β-HSD
II) y 11-β-hidroxilasa.
ii. Ováricas: La hiperandrogenemia por causas
ováricas puede ser causada principalmente por
células tumorales y/o por hipertroa de las células
de la teca, siendo esta última más frecuente que
Figura 1. Genes implicados en el SOP. Los genes probablemente
involucrados en el desarrollo del SOP pertenecen principalmente
a dos grupos: el primero corresponde a aquellos que participan
en la vía de los efectos siológicos mediados por la insulina,
lo cual implica que al presentarse un polimorsmo o mutación
en algunos de estos genes, podrían generarse problemas en
el metabolismo de carbohidratos. En el otro grupo están los
genes que codican para las enzimas que regulan la biosíntesis
esteroidal y que, al presentar un problema, explicarían
la hiperandrogenemia presente en las pacientes con SOP.
Además, es probable que existan otros grupos génicos que
participen en el desarrollo de esta patología. Adaptado de
ref. 2, 17-20, 24.
565
Síndrome de ovario poliquístico
la anterior. Esta hipertroa se observa en estados
de hiperinsulinemia y de aumento de la hormona
luteinizante (LH).
Por lo tanto, es importante realizar un diagnóstico
diferencial para establecer otras patologías o condiciones
no relacionadas con el SOP, tales como:
• Hiperprolactinemia.
• Hiperplasia adrenal congénita (HAC).
• Tumores secretores de andrógenos de tipos ováricos
o adrenales.
• Consumo de drogas.
• Hipertecosis.
• Síndromes de RI severos.
• Enfermedades genéticas.
• Falla ovárica prematura.
• Deciencia en la aromatasa placentaria.
En el diagnóstico del SOP, al determinar si hay o
no hiperandrogenemia, habitualmente se encuentra
una discordancia entre los rangos de testosterona
total denidos como normales para la mujer (hasta
40 ng/dL), y los rangos aceptados como normales en
los diferentes laboratorios clínicos, en los que con
cierta frecuencia valores de 90 ng/dL son incluidos
dentro de la normalidad(25). Por lo tanto, al denir el
SOP como una disfunción ovulatoria causada por una
hiperandrogenemia, deben denirse los rangos de
andrógenos que un determinado centro considerará
normales. Es aconsejable para ello que los centros
especializados determinen sus propios estándares de
normalidad según la población a la cual enfoquen su
atención y según la técnica que utilicen para efectuar
la determinación de andrógenos.
En las pacientes con SOP el motivo principal
de consulta es la irregularidad menstrual en sus
distintas manifestaciones: amenorrea, oligomenorrea,
polimenorrea, hipermenorrea, junto con acné,
hirsutismo y obesidad, entre otros. Dentro de estas
irregularidades menstruales el principal motivo de
consulta es la oligomenorrea, con una frecuencia del
44,5%(26).
III. OBESIDAD EN EL SÍNDROME DE OVARIO
POLIQUÍSTICO
La obesidad es un problema de salud pública que
está presente tanto en países desarrollados como en
aquéllos con economías emergentes. Su etiología
incluye factores genéticos y de estilo de vida, dieta
y actividad física. La obesidad se presenta en las
pacientes con SOP en un porcentaje variable que,
según los diferentes autores, oscila entre un 31 y
60%(27). Es importante mencionar que este rango se
debe probablemente al sesgo de selección introducido
al estudiar pacientes de distintos centros, los cuales
tienen enfoques clínicos especícos y diferentes
unos de otros, e.g., un centro puede especializarse en
obesidad y otro en trastornos reproductivos(28,29). Sin
embargo, es un hecho reconocido que la prevalencia
de obesidad en poblaciones de pacientes con SOP, pese
a ser variable, es alta. Además, es importante dejar
claramente establecido que la presencia de obesidad
no necesariamente conlleva a la presencia del SOP.
La obesidad se ha denido como un índice de masa
corporal o índice de Quetelet (IMC) mayor o igual
a 30 kg/m2 (30). Éste se calcula como el peso/(talla)2,
donde el peso se mide en kilogramos y la talla en
metros. La condición de obesidad no es una condición
homogénea; de acuerdo a la distribución de la grasa
corporal se distinguen dos tipos:
i. Andrógena o central: Se presenta en el 63% de las
mujeres con SOP y se caracteriza por presentar
un Índice Cintura/Cadera (ICC) mayor a 0,85. En
estas mujeres el exceso de grasa está en el tronco,
ya sea en el tejido subcutáneo o en las vísceras
abdominales(31,32).
ii. Ginecoide: Es caracterizada por una acumulación
de grasas en la mitad inferior del cuerpo, de manera
especial en el bajo vientre, muslos y caderas. El
ICC para esta distribución es menor a 0,85(31,32).
Algunos estudios han demostrado que el tejido
adiposo subcutáneo (TAS) puede tener distintas formas
de distribución: andrógena, infantil y ginecoide. Las
dos primeras se encuentran en pacientes con SOP.
El patrón andrógeno de distribución del TAS se
caracteriza por un aumento de este tejido en el muslo
y en el tronco, presentándose con frecuencia en las
pacientes con SOP que son obesas. El patrón infantil
en cambio, se presenta con mayor frecuencia en las
pacientes con SOP que son delgadas y se caracteriza por
una disminución del TAS en el tronco, especialmente
en los muslos, y un aumento de éste a nivel de las
vísceras abdominales. El tercer patrón, el ginecoide,
se caracteriza por un aumento del TAS en las caderas,
sin embargo, como se mencionó anteriormente, por lo
general no se presenta en las pacientes con SOP(33).
Aquellas mujeres con SOP que presentan mayor
prevalencia de obesidad central o andrógena tienen
mayor riesgo cardiovascular
(34)
, con una predisposición
a sufrir infarto al miocardio siete veces mayor
(35)
.
Algunos estudios
(36)
han mostrado un mayor riesgo de
síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) en
566 Capítulo 14 - Ginecología
mujeres con SOP obesas en comparación con mujeres
controles obesas sin SOP(36). Se ha descrito además que
SAOS se asocia con un riesgo mayor de hipertensión,
infarto miocárdico y accidente cerebrovascular.
Probablemente sería la hiperandrogenemia el factor
causal de la distribución central de las grasas; lo
que produciría un aumento del ICC
(37)
. También,
en mujeres con SOP, se han observado alteraciones
electrocardiográficas, un síntoma temprano de
enfermedad coronaria, lo que podría contribuir a un
riesgo cardiovascular aumentado(38).
Otra asociación existente es entre SOP, obesidad
y riesgo de dislipidemias. Al analizar los per les
lipídicos de mujeres con SOP, obesas y no obesas,
se ha demostrado que éstos presentan una mayor
alteración en pacientes obesas con SOP, que en aquéllas
obesas sin SOP. Esta alteración del perl lipídico no
se observa de manera tan signicativa en obesas sin
SOP, ni tampoco en el grupo control de no obesas
sin SOP. Estos análisis muestran el efecto aditivo de
SOP y obesidad, en cuanto al riesgo de presentar una
dislipidemia(39,40).
En resumen, el SOP, denido como una disfunción
ovulatoria causada por hiperandrogenismo y/o
hiperandrogenemia puede asociarse a obesidad
porque:
i) La hiperandrogenemia conduce a un aumento del
tejido adiposo, especialmente en el tronco,
ii) El tejido adiposo favorece la RI por un incremento
en los ácidos grasos libres, los cuales elevan la
glicemia,
iii) En las pacientes con SOP se han encontrado
alteraciones en los adipocitos, los cuales tendrían
una actividad lipolítica disminuida,
iv) Existe una asociación con RI, la cual se sabe que
está correlacionada con obesidad, y
v) Existen alteraciones genéticas que explican una
hiperandrogenemia y la presencia concomitante de
una RI, ambos factores implicados en la génesis
de la obesidad.
Leptina, obesidad y síndrome de ovario
poliquístico
La leptina es una hormona proteica de M ≈ 16 kDa,
producto del gen LEP (descubierto inicialmente como
gen ob en el ratón), y que ha sido cartograado en el
locus 7q31.3. Está constituida por 166 aminoácidos,
contiene un puente disulfuro necesario para su
actividad biológica y es producida principalmente
por los adipocitos. Su nombre deriva de la raíz griega
leptos, que signica delgado, lo cual se debe a su
evidente función en el control del peso corporal a
través de la regulación del apetito y la termogénesis
(41)
,
además, mutaciones en el gen LEP ocasionan estados
de obesidad mórbida.
Los receptores de leptina han sido identicados en
regiones del cerebro como el hipotálamo y la hipósis,
así como en tejidos periféricos como el hígado y
páncreas. El receptor de leptina humano se denomina
LEP-R, aunque primero fue identicado su homólogo
en ratón, conocido como Ob-R
(42)
. Actualmente se sabe
que existen múltiples formas del receptor, incluyendo
tanto formas cortas como largas.
Su expresión depende de manera importante de
los depósitos de grasa del organismo. La cantidad
de triglicéridos almacenados en el adipocito es
proporcional a la cantidad de leptina producida por
cada uno de ellos; su secreción varía de acuerdo al
ritmo circadiano y es secretada en forma de pulsos,
con una frecuencia aproximada de un pulso cada
45 min
(43)
. La concentración de leptina aumenta
paulatinamente durante el día y alcanza su cúspide
alrededor de la medianoche, para decrecer hasta
el inicio de un nuevo ciclo, que comenzará con la
aparición de la luz solar.
En sujetos obesos un signicativo porcentaje de
leptina circula en forma libre, a diferencia de individuos
delgados(44), y la cantidad de leptina libre aumenta con
el IMC, sugiriendo que las proteínas unidas a la leptina
son saturadas en presencia de obesidad(45). Existe un
dimorsmo sexual en los niveles de leptina en humanos,
las mujeres muestran mayores niveles de leptina que
los hombres, aun después de ajustar el IMC; este
dimorsmo sexual en las concentraciones de leptina
sérica puede deberse a los siguientes factores:
i) La amplitud de pulso de la secreción de leptina
por el tejido adiposo es dos o tres veces más alta
en mujeres que en hombres(46),
ii) La distribución de grasa es mayor en las mujeres y
esta diferencia podría ser explicada por el aumento
de la razón de grasa subcutánea/visceral, debido a
que la expresión del mRNA de la leptina es mayor
en los depósitos de grasa subcutánea que en los
viscerales(47),
iii) Las mujeres presentan altos niveles de leptina sérica
total, pero muestran menores niveles de leptina
unida a proteínas que los hombres, indicando que
los niveles de leptina libres son altos(44), y
iv) El tejido adiposo en las mujeres podría ser más
sensible a hormonas como la insulina y los
glucocorticoides o a otras substancias que estimulen
la producción de leptina.
Además de las acciones metabólicas de esta
567
Síndrome de ovario poliquístico
hormona, existen evidencias de una cercana interacción
siológica entre la leptina y el eje hipotálamo-hipósis-
gónada (HHG) en humanos. Se sabe que el estradiol
induce la producción de leptina(48), mientras que los
andrógenos la suprimen(49), lo cual proporciona una
explicación adicional para el dimorsmo sexual en
los niveles de leptina. Esta hormona juega un rol
importante en el eje HHG a nivel central y periférico.
A nivel central, la isoforma del receptor LEP-R de
leptina está altamente expresada en el hipotálamo,
y dicha expresión es considerada una evidencia en
relación al papel de la leptina en la regulación del eje
HHG, debido a que se ha encontrado que la leptina
acelera la pulsatibilidad de la GnRH, pero no su
amplitud de pulso en las neuronas del hipotálamo.
Además, se cree que la leptina induciría la liberación
de GnRH mediante mecanismos indirectos sobre
el hipotálamo; éstos se llevarían a cabo a través de
interneuronas secretoras de neuropéptidos y de óxido
nítrico. Aparte del efecto estimulante de la leptina a
nivel hipotalámico, esta hormona ejerce un efecto
directo sobre la adenohipósis(50); es por esta razón que
la leptina podría estimular directamente a la LH y, en
menor proporción, a la FSH liberada por la hipósis
vía óxido nítrico sintasa en los gonadotrofos(51).
Además, la leptina es capaz de cumplir un rol a
nivel periférico en las gónadas y en el metabolismo
intracelular, así como también en el endometrio, placenta
y glándula mamaria. Ciertos efectos endocrinos y/o
paracrinos de la leptina sobre las gónadas han sido
propuestos ya que existe expresión de receptores de
leptina funcionales sobre la supercie de las células
foliculares ováricas, incluyendo a las células de la
granulosa, de la teca y las intersticiales(52), así como
las células de Leydig. Recientes estudios indican
que la leptina antagonizaría el aumento mediado
por IGF1 (factor de crecimiento símil a la insulina
1) de la esteroidogénesis en las células de la teca
y granulosa en el ovario(53) (Figura 4). Además, las
altas concentraciones de leptina en el ovario podrían
suprimir la producción de estradiol e interferir en el
desarrollo del folículo dominante y en la maduración
del ovocito(54).
Estudios epidemiológicos han demostrado que en
el período fértil las mujeres obesas frecuentemente
presentan alteraciones en el ciclo menstrual, anovulación
intermitente o crónica y signos de hiperandrogenemia;
por lo que hay algunos trabajos que plantean que una
resistencia a la leptina podría ser la causa tanto de las
irregularidades menstruales como de la obesidad en las
mujeres y ésta desempeñaría una importante función
en el mecanismo patogénico del SOP. Sin embargo,
otras investigaciones(55) han informado que los niveles
de leptina en el SOP no dieren a los encontrados
en mujeres normales con edad e IMC similares
(55)
.
Es importante destacar que ha sido demostrado que
los niveles séricos de leptina varían a lo largo del
ciclo menstrual y alcanzan su cúspide en la fase
lútea(56), coincidiendo con las altas concentraciones
de progesterona.
En definitiva, recientes investigaciones han
demostrado que la leptina juega un rol en la siología
normal del sistema reproductivo humano. Sin embargo,
en relación a estados siopatológicos tales como el
SOP y, a pesar de la creciente cantidad de estudios que
se están desarrollando, la participación de la leptina
en este síndrome aún no está denida.
IV. RESIST ENCIA INSULÍNICA EN EL
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
Se sabe que tanto SOP como obesidad se asocian
a RI, que se dene como una condición en la cual
una concentración normal de insulina produce un
efecto biológico atenuado en términos de homeostasis
glucídica, disminuyendo la capacidad de esta hormona
para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos
diana típicos como el músculo esquelético, el hígado
o el tejido adiposo. Sin embargo, cabe preguntarse
cuál de estas dos patologías (SOP u obesidad) es más
determinante en la expresión de una RI.
La RI es un factor de riesgo para múltiples
patologías, tales como diabetes tipo II, hipertensión,
intolerancia a la glucosa, obesidad, SOP, disfunciones
endometriales, acantosis nigricans, defectos brinolíticos
en la coagulación, dislipidemias y ateroesclerosis. Es
importante tener presente que la RI debe ser estudiada
en toda paciente con SOP. También es importante
mencionar que la pérdida de peso corporal es el
tratamiento más ecaz para la RI en mujeres obesas,
tengan o no SOP.
Se han descrito tres tipos principales de RI, que
afectan a los receptores de insulina o a las señales
involucradas antes o después del receptor, y que
denominaremos RI-A, RI-B y RI-C. La RI-A es
debida a una mutación genética en el receptor de
insulina y genera una RI severa. La RI-B es de causas
inmunológicas. La RI-C es poligénica, multifactorial y
sería una alteración en los mecanismos post-receptor.
Ésta sería la más frecuente en el SOP.
Para entender mejor la RI presente en algunas
pacientes con SOP es útil destacar la función que
cumple esta hormona a nivel siológico: La insulina se
une a receptores de membrana, en tejidos periféricos
568 Capítulo 14 - Ginecología
y del sistema nervioso central (SNC). El receptor de
insulina es un heterotetrámero compuesto por dos
dímeros α-β; a su vez, cada dímero se compone
de una subunidad extracelular α, involucrada en la
jación de la hormona, y una subunidad intracelular
β, que transduce la señal a la célula. Luego de haberse
jado la insulina a la subunidad α, la subunidad β
expresa su actividad tirosina-quinasa al activar,
mediante una fosforilación, diversas proteínas de
señalización intracelular, siendo las principales las de
la familia IRS (substratos receptores de insulina)(57).
Éstas, tras fosforilarse se unen a proteínas efectoras
en dominios SH
2
, con lo cual se desencadena una
cascada de señales que da origen a la acción siológica
de la insulina en el organismo (Figura 2). Se conocen
seis substratos receptores de insulina: IRS-1, IRS-2,
IRS-3, IRS-4, IRS-5 e IRS-6, que se expresan de
manera diferencial en el sistema nervioso central
y en los tejidos periféricos. La proteína IRS-1 se
expresaría de preferencia en neuronas y en el tejido
periférico; IRS-2 está presente en casi todas las células
y tejidos, teniendo importancia en el metabolismo y
la reproducción; IRS-3 está presente principalmente
en el tejido adiposo; IRS-4 se expresaría en ratones,
mayoritariamente en la glándula pituitaria, cerebro
y timo(57). Algunos trabajos(58) indican que IRS-5
se encuentra principalmente en el hígado y riñón,
mientras que IRS-6 se expresaría preferentemente
en el músculo esquelético
(58)
. Varios estudios
(18-20)
han
propuesto que defectos en los IRS podrían explicar
en parte la RI e hiperinsulinemia presente en algunas
pacientes con SOP.
Figura 2. Mecanismos moleculares a nivel de receptor de insulina
y a nivel post-receptor, que explican los efectos siológicos
producidos por la insulina sobre la regulación glicémica.
Cuando la insulina se une a su receptor, la tirosina-quinasa
del receptor es activada y conduce a una autofosforilación
de los residuos de tirosina de la subunidad β (59). Lo anterior
induce un aumento de la actividad catalítica de la subunidad
β que, a su vez, fosforila diversos substratos proteicos como
los IRS, Gab1, Cb1, p60
dok
, entre otros
(60)
, que actúan como
proteínas de anclaje para otras proteínas y estimulan una serie
de cascadas de reacciones de fosforilación y desfosforilación
catalizadas por enzimas como la fosfatidilinositol-3 quinasa
(PI3-quinasa), o por enzimas quinasas asociadas a microtúbulos,
desencadenándose así todas las funciones biológicas de la
insulina(61), i.e., transporte de glucosa, síntesis de glicógeno,
síntesis proteica y de ácidos grasos, crecimiento celular,
transcripción y funciones tardías como la expresión génica(59-61).
Abreviaciones: Gab-1: growth factor receptor bound 2-associated
binder-1, GLUT4: transportador de glucosa 4, PTPβ1: proteína
tirosina-fosfatasa beta 1. Figura adaptada de ref. 60.
En el SNC, además de las proteínas IRS, se
encuentra la proteína neuronal codicada por el gen
TUB, la que también es fosforilada en su tirosina,
en respuesta a la activación del receptor de insulina,
activándose diferentes vías metabólicas sensibles
a esta hormona, lo que lleva a la transcripción de
determinados genes. Algunos estudios han demostrado
que defectos en el gen TUB pueden constituir una de
las causas genéticas de obesidad(62).
Para comprender algunos efectos de la RI es
importante especicar el papel que juega la insulina
en el SNC, especícamente en el hipotálamo. En
los tejidos periféricos, principalmente en el tejido
adiposo, se generan señales según el contenido de grasa
corporal. Estas señales son las llamadas hormonas
adipostáticas, las que llegan al cerebro regulando
el apetito, la ingesta de comida y la reproducción.
La leptina y la insulina son consideradas hormonas
adipostáticas y son secretadas de manera proporcional
a la cantidad de grasa del organismo, desde donde se
dirigen al SNC y luego actúan especícamente en el
núcleo arcuato del hipotálamo. Si no se ha comido,
disminuirá la lipogénesis, disminuyendo también la
secreción de leptina e insulina, por lo que al hipotálamo
no llegará señal y se liberará neuropéptido Y (NPY),
generándose sensación de hambre, con lo cual tendemos
a ingerir comida. Por el contrario, luego de una comida
aumentan los niveles de insulina y leptina, las que
al llegar al hipotálamo inhiben la secreción de NPY,
generando la sensación de saciedad(63).
Cepas de ratones mutantes, conocidos como NIRKO
(Neuronal Insulin Receptor Knockout), han permitido
569
Síndrome de ovario poliquístico
ampliar el conocimiento de la acción de la insulina
en el sistema nervioso central. En estos estudios(64),
basándose en la evidencia de que los receptores de
la familia IRS están ampliamente distribuidos en el
SNC, se generaron ratones con una deleción especíca
en el receptor de insulina del cerebro. Estos ratones
mostraron una mayor ingesta de comida, desarrollando
una obesidad sensible a la dieta, con aumento de la
grasa corporal y altos niveles de leptina. En los ratones
NIRKO también se observó una RI leve junto a elevados
niveles de insulina plasmática e hipertrigliceridemia.
Además se observaron defectos en la fertilidad de
los ratones: en los machos, hubo un deterioro en la
espermatogénesis y, en las hembras, deterioro en la
maduración folicular. Estos efectos se atribuyen a la
desregulación hipotalámica en la secreción de LH,
ya que se encontraron bajos niveles plasmáticos de
esta hormona en los ratones NIRKO en comparación
con los controles. Las neuronas del núcleo arcuato
en el hipotálamo –que secretan hormona liberadora
de gonadotronas (GnRH)–, expresan el receptor de
insulina y, al no existir éste en los ratones NIRKO,
se afecta la liberación de GnRH y, por lo tanto, de
LH, lo cual lleva a una disminución de la fertilidad.
Estos estudios
(64)
permitieron concluir que la insulina
cumple en el SNC un importante rol en la regulación
de la disposición de energía, combustible metabólico
y también en la reproducción(64).
Dentro de los tejidos sensibles a la insulina
están el SNC, músculo, hígado y gónadas. Como
se ha mencionado anteriormente, las proteínas
intracelulares IRS se distribuyen de manera diferente
en los tejidos, con lo que cada subtipo tiene distinta
importancia según su ubicación. El IRS-2 es el que
más se asocia a reproducción y metabolismo(65). Esto
se vio en experimentos con ratones knockout sólo
para la proteína IRS-2 (IRS-2-/-). En ellos se observó
a temprana edad RI periférica y también reducción
en el contenido de células β en el páncreas. Tanto
machos como hembras IRS-2-/- desarrollaron diabetes
y trastornos en la fertilidad. Sin embargo, los trastornos
de la fertilidad se observaron especialmente en las
hembras. Es interesante destacar que se produjo un
dimorsmo sexual en el tiempo en que se desarrolló
la diabetes: en machos se dio a temprana edad (10
semanas), en cambio, las hembras desarrollaron
diabetes al cumplir los cuatro o cinco meses de edad.
Es importante recalcar el hecho de que la disfunción
de la fertilidad en las hembras se observó antes de que
éstas desarrollaran diabetes, atribuyéndose así esta
alteración a los defectos en la acción y producción de
la insulina, y no a las complicaciones de la diabetes(65).
Estos estudios demuestran que la deleción en la proteína
IRS-2 causa efectos tanto en el metabolismo como en
la reproducción, presentando estas hembras síntomas
muy similares a los observados en mujeres con SOP.
Por lo tanto, un daño en los receptores de insulina, o
en sus mecanismos post-receptor podría ser una de las
causas del SOP (Figura 5), debido al rol que cumple
esta hormona en el metabolismo y reproducción, tanto
en tejidos periféricos como en el SNC.
En relación a la prevalencia clínica de RI, algunos
estudios han mostrado que, en pacientes con SOP
(N = 60), las alteraciones en la respuesta a la insulina
están presentes en un 56,7% de ellas [RI y/o RI +
baja tolerancia a la glucosa (BTG)]
(66)
, concordante
con el 50% descrito en otras investigaciones
(67-68)
,
a pesar de que la población que fue estudiada era
joven, con un bajo porcentaje de obesidad (6,6%).
Lo anterior refuerza el hecho de que las alteraciones
en la respuesta a la insulina junto a una BTG, deben
ser consideradas en estas pacientes, siendo ambas
predisponentes a diabetes mellitus 2
(60)
. Es importante
destacar que en las pacientes estudiadas la proporción
de alteraciones metabólicas no se diferenció entre los
grupos con IMC normal y sobrepeso. A partir de lo
anterior, proponemos que las alteraciones metabólicas
son propias del SOP, sin ser totalmente determinadas
por el IMC
(66)
. Dentro de la población de mujeres con
SOP parece haber dos o tres subpoblaciones cuyos
principales factores diferenciadores serían el peso, los
niveles de RI e intolerancia a la glucosa y probablemente
la concentración plasmática de andrógenos.
Recientes trabajos(70) llevados a cabo utilizando
el Test de Supresión Insulínica de Reaven (TSI)
modicado con octreótido(71), –donde se determina la
glicemia plasmática en estado estacionario (GPPE),
la cual se relaciona con el índice de sensibilidad a la
insulina, ya que a mayor GPEE, menor sensibilidad a
la insulina– han arrojado los siguientes resultados: en
un total de 52 pacientes con SOP, la GPEE fue 156,5
mg/dL; un 53,85% mostró una respuesta normal a la
insulina (i.e., GPEE < 150 mg/dL), con una media de
GPEE igual a 86,93 mg/dL; mientras que un 46,15%
mostró una respuesta anormal (valores de GPPE ≥
150 mg/dL), con una media de GPEE igual a 237,66
mg/dL (Figura 3). Con respecto a aquellas pacientes
que mostraron una respuesta anormal a la insulina,
un 79,17% mostró una RI moderada (150 mg/dL ≤
GPPE < 300 mg/dL), con una media de GPPE igual
a 209,5 mg/dL, mientras que el restante 20,83%
mostró una RI severa (GPPE ≥ 300 mg/dL), con una
media de GPEE igual a 344,65 mg/dL (Figura 3). Los
resultados anteriores sugieren que en las pacientes con
570 Capítulo 14 - Ginecología
SOP existe un rango en la RI presente, por lo que se
sugiere que este síndrome es una entidad heterogénea
que agrupa probablemente a subpoblaciones diferentes
con respecto al estado de RI(70).
y glucocorticoides, pertenecen a la súper-familia de
receptores nucleares. Los PPAR forman un complejo
heterodimérico con el receptor nuclear de ácido retinoico
para ejercer su función sobre el DNA, regulando la
expresión de gran cantidad de genes(74-75). Tres
isoformas se han descrito para los PPAR: α,
δ y γ. El receptor PPARα está presente en el
corazón, hígado y en cantidad más reducida en el
músculo esquelético; PPARδ (también conocido
como PPARβ) se encuentra prácticamente en
la totalidad de los tejidos y regularía las otras
dos isoformas de PPAR y la apoptosis. Por su
parte, PPARγ (considerado el gen maestro de la
diferenciación de adipocitos)
(76-77)
se expresaría
principalmente en el tejido adiposo blanco y
pardo, donde muestra una actividad lipogénica
(74)
.
Esta isoforma también se encontraría en menor
cantidad en células del sistema inmune, donde
tendría una importante función en la respuesta
inamatoria(75). Normalmente PPARγ se encuentra
inactivado por una proteína represora. La insulina
activa mediante una fosforilación a PPARγ y,
luego de su activación, éste interactúa con un
gen que produce la expresión de una proteína
estimuladora de la lipogénesis. Por esto, ante
una hiperinsulinemia, la mayor activación de
PPARγ favorece la lipogénesis, con el respectivo
aumento en el depósito de grasa, favoreciendo
la obesidad
(74-75)
. Recientemente se ha propuesto
que un polimorsmo Pro12Ala para el PPARγ2
(una de las dos formas descritas de PPARγ) podría
atenuar la hiperinsulinemia e hiperglicemia crónica
en mujeres susceptibles de sufrir SOP
(78)
, lo cual apoya
la participación de estos receptores en los desórdenes
en el metabolismo de carbohidratos presentes en estas
pacientes. Además, la utilización de drogas denominadas
tiazolidinedionas (TZD) –también conocidas como
glitazonas– como tratamiento para la RI se basa en
que éstas actuarían a nivel de los PPAR(79).
V . H I P E R A N D R O G E N E M I A E
HIPERANDROGENISMO EN EL SÍNDROME
DE OVARIO POLIQUÍSTICO
La hiperandrogenemia, causa de la disfunción
ovulatoria de las pacientes con SOP, aumenta la
grasa abdominal (obesidad central), la cual tiene una
alta actividad lipolítica(33,80), aumentando los ácidos
grasos libres en la circulación
(81)
. Éstos compiten con
la glucosa en el músculo esquelético y tejido adiposo,
lo que ocasiona una baja en el transporte de glucosa
en dichos tejidos, con un consecuente aumento de su
Figura 3. Respuestas glicémicas de pacientes con SOP (N = 52) a
las cuales se les efectuó el TSI. Se puede observar la presencia de tres
subpoblaciones en relación a RI. En verde se observa la respuesta
promedio (± EE) a distintos tiempos para pacientes (n = 28) que son
sensibles a la insulina, ya que poseen una GPEE menor a 150 mg/dL;
en azul se observan las respuestas glicémicas promedio a distintos
tiempos para pacientes (n = 19) con RI moderada; nalmente, en
rojo, se observan las respuestas glicémicas promedio a distintos
tiempos para pacientes (n = 5) con RI severa.
En las pacientes con SOP también se ha encontrado
una falla genética a nivel de los adipocitos, lo que
lleva a una disfunción en la lipólisis. En los adipocitos
del tejido graso subcutáneo de estas pacientes, se ha
observado una disminución de la actividad lipolítica
inducida por catecolaminas(72). Ésta es atribuida a
una disminución de la sensibilidad del receptor β
2
adrenérgico y a una baja capacidad de activación por
cAMP del complejo proteína quinasa A/lipasa sensible
a hormonas (PKA/HSL)
(72,73)
. Además, los adipocitos
de las mujeres con SOP muestran un aumento de
tamaño en un 25% al ser comparados con los de
mujeres controles(73). Asociado a la disminución de
la lipólisis mediada por el mecanismo ya descrito, la
RI e hiperinsulinemia presente en el SOP llevan a un
aumento en la lipogénesis a través de la activación de los
receptores activados por proliferadores peroxisomales
(PPAR). En los últimos años se han desarrollado varios
estudios con el n de determinar la participación de
los PPAR en las alteraciones metabólicas presentes
en las pacientes con SOP. Los PPAR son factores de
transcripción que, al igual que el receptor de estrógenos
571
Síndrome de ovario poliquístico
concentración en el plasma. Este aumento persistente
de la glicemia puede llevar secundariamente a una
hiperinsulinemia. En estas pacientes también aumenta
la concentración sérica de estrógenos ya que la grasa
abdominal está asociada a la producción de éstos.
Además, las altas concentraciones plasmáticas de
insulina disminuyen la producción hepática de SHBG,
la que en condiciones normales une estrógenos,
disminuyendo su concentración en el plasma. El aumento
en las concentraciones plasmáticas de estrógenos tiene
una retroalimentación positiva sobre la secreción de
LH, la cual, al igual que la insulina y que IGF1(73),
estimula la producción de andrógenos en el ovario
(Figura 3), reforzando la hiperandrogenemia(82).
Otro factor importante de considerar en la génesis
del SOP sería una alteración en el mecanismo de
acción del citocromo P450c17 (codicado por el gen
CYP17). En la glándula suprarrenal y en el ovario este
citocromo participa en la formación de andrógenos(83).
Tiene una actividad 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, y su
función es convertir la progesterona en androstenediona.
Ante la presencia de insulina, IGF y LH, tanto en el
ovario como en la glándula suprarrenal, el citocromo
P450c17 aumenta su expresión (Figura 4). En ambos
órganos, este citocromo, al sobreexpresarse debido a la
presencia de las hormonas anteriormente mencionadas,
es fosforilado en su residuo de treonina y/o serina,
llevando a una producción diferente de andrógenos(83).
Se ha
demostrado que al fosforilarse el residuo de
serina en mayor proporción que el de treonina, se
incrementa la actividad 17,20-liasa del citocromo
P450c17, con el consiguiente aumento en la producción
de andrógenos(83).
Por otra parte, el receptor de insulina, al ser activado
por esta hormona, se fosforila en un residuo de tirosina.
Sin embargo, este receptor también posee residuos
de serina y treonina, los cuales al ser fosforilados
disminuyen las señales de transducción post-receptor
(Figura 5). Existen evidencias que en pacientes con
SOP habría un aumento en la fosforilación del residuo
de serina del receptor de insulina(83). Por lo tanto, el
aumento en la fosforilación de los residuos de serina
tanto en el citocromo P450c17 como en el receptor
de insulina podría explicar, mediante un mismo
mecanismo, el hiperandrogenismo y la RI observada
en el SOP(83).
Figura 4. Mecanismo de acción de algunas hormonas sobre la célula de la teca ovárica y su relación con la biosíntesis
de esteroides sexuales. La insulina amplicaría la respuesta a LH y, junto a IGF1, conduciría a la sobreexpresión del
citocromo P450c17 (CYP17). Esta sobreexpresión llevaría a un aumento en la síntesis de androstenediona, la que se
metaboliza a testosterona mediante 17HSD III, originando un microambiente androgénico en el ovario. En relación a la
leptina, se ha propuesto que esta hormona provocaría una inhibición del aumento por parte de IGF1 de la producción
de andrógenos estimulada por LH(53). Figura adaptada de ref. 73.
Figura 5. Mecanismos moleculares a nivel del receptor
de insulina que explicarían la RI presente en algunas
pacientes con SOP. En cultivos de broblastos de pacientes
con SOP se ha encontrado que la autofosforilación basal
de serina de la subunidad β del receptor de insulina y la
autofosforilación dependiente de insulina de la tirosina
de la subunidad β del receptor de insulina se encuentran
aumentadas y disminuidas, respectivamente. Esto sucedería
en aproximadamente en el 50% de las mujeres con SOP
e impediría una transducción de señales ecaz en la
regulación glicémica(59). Figura adaptada de ref. 60.
572 Capítulo 14 - Ginecología
A nivel gonadal, en el ovario de una mujer con SOP,
el ambiente hiperandrogénico originará un desarrollo
folicular continuo, ocasionalmente anovulatorio. El
aumento en la producción de andrógenos por parte de
las células de la teca genera una producción continua
aumentada de estrógenos por parte de las células de la
granulosa, resultando en concentraciones de estrona y
estradiol más altas, lo cual tiene como efecto, mediante
retroalimentación positiva sobre la hipósis, niveles
de LH mayores. Los andrógenos podrían ejercer, por
lo tanto, un efecto nocivo en la fertilidad a un nivel
hiposiario, endometrial y ovárico(84). Por esta razón,
la paciente portadora de un SOP muestra signos de
hiperestrogenismo continuo, que se traduce en un
patrón de moco cervical fértil persistente o presencia
de parches de moco fértil en distintos días del ciclo.
Estos parches de moco reejan diferentes ondas de
desarrollo folicular. Los ciclos pueden ser ovulatorios,
con una fase folicular larga, o anovulatorios. Los
niveles de progesterona, medidos en su forma de
glucurónidos urinarios, aun en ciclos anovulatorios
se encontrarán en valores basales sobre los rangos
normales (4 μmol/24 h)(85).
La menorragia es bastante común en el SOP
a causa de la anovulación y de una alta actividad
estrogénica. La ausencia de ciclos menstruales regulares
a causa de la baja progesterona puede desencadenar
una hiperplasia endometrial y sangrado continuo(86).
Algunos investigadores han postulado que los
andrógenos pueden tener un efecto nocivo sobre la
función del endometrio, oponiéndose a un desarrollo
endometrial normal en la fase folicular como en la
lútea. Estudios en esta área han demostrado el efecto
inhibitorio de los andrógenos sobre el crecimiento
celular del endometrio y su actividad(87). Esto, junto
a los trastornos ovulatorios y a la RI ocasionalmente
asociada explicaría, en parte, la menor tasa de embarazo
y una mayor incidencia de aborto espontáneo en estas
pacientes. Debido a las anomalías encontradas en el
desarrollo endometrial existiría un riesgo de cáncer de
endometrio
(88)
(Figura 6) que se ha demostrado es, a lo
menos, cuatro veces más común en mujeres con SOP,
pudiendo manifestarse tan pronto como en la segunda
década de la vida(86). También algunos trabajos han
señalado la posibilidad de un incremento en el riesgo
de cáncer de mama en las pacientes con SOP(89).
La relación entre hiperandrogenemia y RI también
ha sido demostrada por algunos estudios retrospectivos,
mostrando que un 82% de mujeres con diabetes mellitus
tipo II tenía ecografías efectuadas previamente al
diagnóstico de su diabetes con imágenes de ovarios tipo
poliquísticos(90). También se observó que un 52% de estas
Figura 6. Alteraciones relacionadas con el SOP durante
las etapas de desarrollo de la mujer. Adaptado de ref.
66, 89, 91, 105.
pacientes había presentado alteraciones menstruales
y/o acné e hirsutismo durante su juventud(90). Por lo
tanto, existiría una relación signicativa entre diabetes
y SOP, la cual puede potenciarse por la ya aceptada
relación entre obesidad y diabetes. Sin embargo, es
importante recalcar que la presencia de RI por sí sola
no es suciente para que una mujer presente un SOP, ya
que el 20% de las mujeres diabéticas premenopáusicas
no tienen SOP.
La progresión de los trastornos relacionados con
el hiperandrogenismo y las alteraciones metabólicas
en las pacientes con SOP se observa en la gura 6.
VI. ABORTO ESPONTÁNEO Y SÍNDROME DE
OVARIO POLIQUÍSTICO
Es un hecho conocido que las mujeres con SOP
presentan un potencial de fertilidad disminuido y una
mayor incidencia de abortos tempranos. Se estima
que el riesgo de presentar un aborto en el primer
trimestre de embarazo estaría aumentando tres veces
en mujeres con SOP en relación a la población general,
existiendo una tasa de aproximadamente 30 a 50%
de abortos espontáneos del total de embarazos en
mujeres con SOP.
Años atrás se planteó como una de las causas de
la mayor incidencia de abortos en la pacientes con
SOP el aumento en la secreción de LH presente en
estas mujeres. Sin embargo, estudios posteriores, que
buscaban asociación entre niveles de LH e incidencia
de abortos en mujeres con SOP, no pudieron conrmar
esta hipótesis. Lo anterior, asociado al hecho de que no
se ha demostrado un benecio en el uso de análogos
de GnRH como terapia para el incremento de LH(92),
573
Síndrome de ovario poliquístico
como energía para el organismo y cuándo lo harán
en forma de grasas(98), considerando que muchas de
las pacientes con SOP tienen problemas metabólicos
como BTG y que también se ha demostrado que
la secreción de insulina en respuesta a la ingesta
de alimentos no es igual en la mañana que en la
noche(98).
3) Implementación de un programa de ejercicios
dirigido: la actividad física es un pilar fundamental
en el tratamiento del SOP. Sin embargo, debe tenerse
presente que no todo programa de actividad física
provoca el mismo tipo de respuesta. Por esto son
recomendables tanto el ejercicio aeróbico como el
de resistencia
(99)
, a intervalos regulares no superiores
a dos días y con una duración mínima de 15 a 30
minutos por sesión(99).
A las medidas anteriores generalmente se asocia
un tratamiento médico farmacológico adecuado.
Actualmente existen diversas alternativas para las
pacientes SOP, siendo éstas:
• Combinación de estrógenos y progestágenos, cuyo
efecto será aumentar los niveles de SHBG, suprimir
los niveles alterados de LH y FSH y, según el tipo
de progestágeno asociado, éste puede actuar como
antiandrógeno(100). Debe tenerse presente que los
estrógenos, en dosis farmacológicas, aumentan
la secreción de insulina por parte de la célula β
pancreática(101), pudiendo generar de esta manera
efectos adversos en las pacientes con SOP.
• Antiandrógenos, que inhiben la unión de los
andrógenos a su receptor(100).
• Glucocorticoides, que suprimen a la hormona
adrenocorticotróca (ACTH), con lo que disminuye
la síntesis de andrógenos adrenales(100).
• Inhibidores de la 5α-reductasa (SRD5A)(100).
• D-quiro-inositol, el cual mejora la acción de la
insulina(100).
• Biguanidas –como metformina–, que reducen la
producción de glucosa hepática y disminuyen los
niveles de insulina(100).
• Tiazolidinedionas (TZD), que mejorarían la acción
de la insulina a nivel del tejido diana (adipocito,
músculo). También existen algunas evidencias
de acciones directas sobre la esteroidogénesis
ovárica(100).
VIII. CONCLUSIONES
A modo de síntesis, se puede decir que el SOP
es el trastorno más común en las mujeres en edad
reproductiva en la mayor parte del mundo, con una
hace suponer que el aumento en la secreción de LH
no es la causa de la mayor incidencia de abortos en
estas pacientes.
Recientemente se ha observado que la hiper-
insulinemia que, como ya se ha dicho, está presente
con gran frecuencia en mujeres con SOP, sería
un factor de riesgo independiente para abortos de
primer trimestre
(93)
, así como también se ha visto que
afectaría la adecuada implantación y sobrevivencia del
embrión en estado de blastocisto. Estudios efectuados
por Jakubowicz y cols(94), han observado que la RI
presente en algunas pacientes con SOP disminuiría
ciertos factores esenciales para la implantación, como
glicodelinas y la proteína transportadora del factor de
crecimiento símil a la insulina 1 (IGFBP-1)(94).
La hiperinsulinemia y la RI como causa de abortos
tempranos en mujeres con SOP es además avalada por
los resultados observados en estudios que han usado
metformina como tratamiento. En ellos se vio que la
terapia de disminución de los niveles de insulina con
metformina durante el embarazo logra una reducción
signicativa en la tasa de abortos espontáneos en
mujeres con SOP(95,96).
Los resultados descritos anteriormente avalan el
uso de metformina durante el embarazo en mujeres con
SOP, para disminuir el riesgo de abortos. Además, no
se han demostrado efectos teratogénicos relacionados
con la ingesta de este fármaco.
VII. TRATAMIENTO
Debido a la condición heterogénea de las
pacientes con SOP, el tratamiento de esta patología
debe ser personalizado para cada una de ellas. Sin
embargo, existen lineamientos generales que deben
tenerse presente. La alteración genética presente en
algunas de estas mujeres no puede ser modicada,
sin embargo, se puede prevenir la expresión de esta
alteración genética con un estilo de vida saludable, lo
cual requiere modicar ciertos hábitos, con conductas
tales como:
1) Controlar situaciones de estrés: es sabido que las
situaciones de tensión aguda intensa provocan
alteraciones en el metabolismo de carbohidratos,
lo cual puede ocasionar graves problemas en las
pacientes que padecen diabetes(97) y SOP.
2) Adecuada alimentación: una dieta baja en
carbohidratos es fundamental para estas pacientes.
Además, se debe tener especial atención en considerar
las oscilaciones naturales de las hormonas energéticas
durante el día, pues estos ritmos determinan en
qué momento del día los alimentos se incorporarán
574 Capítulo 14 - Ginecología
sintomatología bastante heterogénea y con una etiología
que no ha sido completamente determinada. Es un
desorden complejo que no sólo afecta a la mujer en
su aspecto reproductivo, pues también puede originar
problemas endocrino-metabólicos importantes,
especialmente cuando se encuentra asociado a RI, siendo
los principales de éstos obesidad, diabetes, problemas
cardiovasculares, los cuales pueden empeorar si no se
recibe un tratamiento adecuado, trayendo consigo un
mayor riesgo para la salud de la mujer, con el probable
desarrollo de síndrome metabólico. También debe
tenerse en cuenta que el estado emocional y la calidad
de vida de las pacientes con SOP se ven notablemente
afectados cuando sufren esta patología.
Hoy en día se están desarrollando nuevas
técnicas genómicas, como la expresión diferencial
de genes, que tienen la ventaja por sobre los análisis
de genética molecular comunes ya que el resultado
integra la presencia de anormalidades en la genética
molecular, así como en las interacciones gen-gen y
gen-ambiente
(102)
. Dichas técnicas aplicadas a una
emergente disciplina conocida como ginecología
molecular
(102)
, caracterizada por el estudio de los
genes y las vías de señalización celular en el tracto
reproductor femenino tanto en estados normales
como patológicos
(102)
, prometen contribuir de manera
signicativa a una comprensión más profunda del
SOP y de patologías asociadas.
La heterogeneidad del grupo de pacientes que
actualmente son diagnosticadas con SOP hace necesario
estudios posteriores para dilucidar diferentes subgrupos
cuyo pronóstico y tratamiento probablemente serán
diferentes. Un diagnóstico temprano del SOP puede
ser obtenido mediante el autorreconocimiento de la
fertilidad por parte de la mujer(103-104), el cual no sólo
puede ayudar a mejorar los problemas de fertilidad,
sino que también puede ayudar en el diagnóstico y
tratamiento de otras patologías tales como desórdenes
endocrinos y metabólicos(103-104). Finalmente, podemos
decir que tanto el síndrome de ovario poliquístico como
la obesidad son probablemente trastornos poligénicos,
inuenciados por factores ambientales. Debido a la
gran importancia de estos factores ambientales, en
estas pacientes es recomendable promover conductas
que favorezcan un estilo de vida saludable con el n
de disminuir los niveles de insulina y andrógenos.
Dentro de estas conductas es fundamental promover
el ejercicio físico diario, ya que se ha demostrado que
éste, entre otros efectos, puede disminuir el estado
de RI. Con ésta y otras medidas se puede mejorar
notablemente la calidad de vida de las personas que
padecen SOP.
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