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Abstract and Figures

Dans un article datant de fin juin, j'essayais d'expliquer la perte de virulence apparente du SARS-CoV-2 par l'évolution du virus. Je rapporte ici les nouvelles observations qui viennent confirmer l'atténuation actuelle de la virulence du SARS-CoV-2. Je proposais que l'évolution du SARS-CoV-2 pouvait être mise en relation avec le système immunitaire de son hôte. Cette hypothèse était fondée sur l'étude comparée de l'immunité cellulaire chez les personnes malades sévères de la Covid et chez les pauci ou asypmtomatiques d'une part et d'autre part sur la mise en évidence d'une possible immunité croisée avec les HCoV (coronavirus de rhumes banals). J'essaye ici de recenser les mutations apparues depuis le début de la pandémie : quel rôle pourraient-elles avoir joué dans l'évolution temporelle de la pandémie (que ces mutations puissent ou non être mises en rapport avec le système immunitaire de l'hôte). Des mutations importantes du point de vue évolutif sont apparues dans les gènes codant des protéines qui interagissent avec le système immunitaire de l'hôte. Une des principales mutations (dans la polymérase virale) est logiquement associée à une plus grande fréquence de mutations dans tout le génome. Cette fréquence fluctue au fil du temps et montre un pic au moment où l'épidémie a été la plus active. Ces deux phénomènes liés pourraient donc en partie expliquer l'évolution vers un phénotype bénin du SARS-CoV-2.
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Évolution du SARS-CoV-2 : mise à jour septembre 2020
Hélène Banoun, septembre 2020
RÉSUMÉ
Dans un article datant de fin juin, j'essayais d'expliquer la perte de virulence apparente du
SARS-CoV-2 par l'évolution du virus.
Je rapporte ici les nouvelles observations qui viennent confirmer l'atténuation actuelle de la
virulence du SARS-CoV-2.
Je proposais que l'évolution du SARS-CoV-2 pouvait être mise en relation avec le système
immunitaire de son hôte. Cette hypothèse était fondée sur l'étude comparée de l'immunité cellulaire
chez les personnes malades sévères de la Covid et chez les pauci ou asypmtomatiques d'une part et
d'autre part sur la mise en évidence d'une possible immunité croisée avec les HCoV (coronavirus de
rhumes banals).
J'essaye ici de recenser les mutations apparues depuis le début de la pandémie : quel rôle
pourraient-elles avoir joué dans l'évolution temporelle de la pandémie (que ces mutations puissent
ou non être mises en rapport avec le système immunitaire de l'hôte).
Des mutations importantes du point de vue évolutif sont apparues dans les gènes codant des
protéines qui interagissent avec le système immunitaire de l'hôte. Une des principales mutations
(dans la polymérase virale) est logiquement associée à une plus grande fréquence de mutations dans
tout le génome. Cette fréquence fluctue au fil du temps et montre un pic au moment où l'épidémie a
été la plus active. Ces deux phénomènes liés pourraient donc en partie expliquer l'évolution vers un
phénotype bénin du SARS-CoV-2.
Hélène Banoun, https://www.researchgate.net/profile/Helene_Banoun
PhD, Pharmacien biologiste
Ancien Chargé de Recherches INSERM
Ancien Interne des Hôpitaux de Paris
Covid-19, évolution du virus-sept2020 1
Déclin de l'épidémie
Il devient de plus en plus évident que le virus est devenu moins pathogène depuis le pic de
l'épidémie, comme c'était le cas pour le le SARS-CoV-1 qui avait commencé sa course en
novembre 2003 et pour lequel l'épidémie avait été déclarée terminée fin juin 2004 (avec quelques
rares cas bénins retrouvés jusqu'en janvier 2004), Freymuth et al., 2009.
La comparaison des courbes de cas positifs retrouvés par PCR et les courbes
d'hospitalisations et de décès dus à la Covid-19 aussi bien en France que dans les autres pays
européens (courbes ci-dessous pour la France fournies par Santé Publique France, figures 1, 2 et 3)
l'exprime clairement : malgré la remontée du pourcentage de cas positifs (et de leur nombre absolu),
on n'observe pas de remontées des hospitalisations ni des décès.
De plus les laboratoires de biologie sont amenés à effectuer de plus en plus de cycles
d'amplification pour trouver un signal positif en PCR : jusqu'à 50 cycles en août 2020, alors qu'au
pic épidémique 10 à 15 cycles suffisaient (communication personnelle de biologistes hospitaliers
français). Ce Ct ne détecte que des morceaux d'ARN viral non infectieux (au dessus de 35 cycles,
les isolats sont incapables d'infecter des cellules en culture (Bullard et al ., 2020 ; IMEA, 2020 ; La
Scola et al., 2020 ; Liu R. et al., 2020 ; Lu J. et al., 2020).
Figure 1 : Personnes testées et cas positifs en PCR (Santé Publique France, Point épidémiologique
hebdomadaire du 27 août 2020)
Covid-19, évolution du virus-sept2020 2
Figure 2 : Cas journaliers d'hospitalisations dues à la Covid, Point épidémiologique 27 août 2020
Figure 3 : Décès journaliers dus à la Covid, 27 août 2020
De nombreuses voix de médecins ayant soigné les Covid sont venues s'ajouter à celles citées
fin juin pour réaffirmer que le virus semblait avoir beaucoup perdu de son pouvoir pathogène
(Remuzzi G., 2020, Tarro G, 2020; Vernazza P., 2020, Lass Y., 2020,
Freund Y., 2020, Parola B., 2020, Toussaint JF, 2020, De Benito L., 2020 ).
Comme proposé dans la conclusion de l'article précédent, les virologistes allemands Ulf
Dittmer et Christian Drosten pensent que le SARS-CoV-2 pourrait se transformer en virus de
rhume banal (Dittmer et Drosten, 2020).
IMMUNITÉ CROISÉE ENTRE SARS-CoV-2 ET HCoVs
Depuis la parution de mon article début juillet sur l'évolution du SARS-CoV-2 face au
système immunitaire de son hôte (Banoun,2020), de nombreuses études ont été publiées concernant
l'évolution du virus. J'essaye ici d'en faire une recension en abordant aussi l'évolution non guidée
apparemment par le système immunitaire.
L'existence d'une immunité croisée entre rhumes banals et Covid-19 est maintenant établie
(pour une revue voir Banoun, 2020-2). Cette immunité est dirigée logiquement contre des antigènes
communs à tous les coronavirus et non contre les antigènes spécifiques du SARS-CoV-2. Ces
antigènes communs sont retrouvés sur les protéines structurales N, M et Spike et aussi sur les
protéines non structurales (dont les enzymes de réplication de l'ARN viral). Je n'ai pas assez insisté
Covid-19, évolution du virus-sept2020 3
précédemment sur les différences observées dans l'immunité cellulaire développée par les malades
sévères de la Covid et celle opérant certainement par immunité croisée chez les personnes non
exposées (et chez les asymptomatiques). Par exemple, Grifoni et al . trouvent des spécificités
différentes entre exposés et non exposés pour les épitopes de réactivité du SARS2 : les non exposés
ont préférentiellement (par rapport aux exposés) des réactivités envers les protéines d'ORF1 (open
reading frame = zone du génome qui code pour de nombreuses protéines se chevauchant) alors que
les exposés reconnaissent les protéines structurales ; Mateus et al., de la même équipe, confirment
ces travaux : les épitopes de M (la protéine de membrane) ne sont pas reconnus par les non exposés,
alors qu'ils le sont de façon robuste chez les cas de Covid (CD4+). Li et al ., en 2008, n'avait pas
retrouvé non plus le même type de réponse cellulaire selon la gravité de la maladie (SARS).
Les protéines non structurales (NSP) sont très conservées parmi les coronavirus. Pour Le
Bert et al.(Singapour), les individus exposés mais non infectés développeraient une immunité
cellulaire envers les NSP (protéines non structurales intervenant dans la réplication de l'ARN viral),
en particulier la NSP1 (codée par la région Orf1). En effet cette protéine est indispensable à la
réplication du virus, elle est donc exprimée en premier. Par conséquent, les cellules T spécifiques de
l'ORF1 pourraient hypothétiquement interrompre la production virale en lysant les cellules infectées
par le SRAS-CoV-2 avant la formation de virions matures. La Nsp1 (codée par l'Orf1) intervient
dans l'évasion au système immunitaire de l'hôte (elle bloque l'immunité innée et la synthèse des
interférons), Thoms M. et al., 2020.
En revanche, chez les patients atteints de COVID-19 et de SRAS1, la protéine NP (de
nucléocapside), qui est produite en abondance dans les cellules sécrétant des virions matures,
devrait entraîner une stimulation préférentielle des cellules T spécifiques de la NP.
ÉVOLUTION DU VIRUS
Comme discuté il y a deux mois, il semble que l'émergence du virus date de la fin de l'été
2019 en Chine et que celui-ci ait pénétré dès octobre 2019 (ou plus tôt?) en Occident. Des
syndromes évoquant la Covid seraient apparus en Chine dès l'été 2019 et en Europe dès l'automne
2019. Ceci est à nouveau suggéré par Li Y. et al., 2020, qui se fondent sur l'analyse des mutations ;
ils affirment en outre que l'évolution du virus peut rendre compte de l'évolution dans la
transmissibilité et l'effet pathogène et que les virus des différents pays sont en constante mutation.
Comme déjà noté, Van Dorf et al. indiquent que la maladie s'est répandue dans le monde entier
probablement dès le début de la pandémie (Van Dorf et al., 2020). Chaw et al., 2020, pensent
également que le SARS-CoV-2 a circulé de façon cryptique bien avant la flambée épidémique de
fin 2019 en Chine, Gambaro F et al. disent la même chose pour la France. Nous avons vu que les
Jeux Militaires de Wuhan en octobre 2019 (Gouv.fr) ont pu favoriser la diffusion mondiale du virus
de même que les Jeux Olympiques de la Jeunesse de Lausanne en janvier 2020. Des médecins ont
repéré à l'automne 2019 des pneumonies atypiques qui pourraient évoquer des Covid précoces (Dr
Michel Schmitt, Colmar par exemple, Schmitt M., 2020).
Une hypothèse sur l'origine du SARS-CoV-2 propose qu'il dérive d'un virus apparu dans une
mine en Chine en 2012, recueilli en laboratoire et qui pourrait s'en être échappé lors de
manipulations en 2018 ou 2019 (Latham and Wilson, 2020). Cette hypothèse pourrait rendre
compte de cette circulation du virus avant toute détection d'épidémie, pendant cette période précoce
le virus aurait pu subir des mutations non détectées.
Pourquoi le pic visible s'est-il étalé seulement de décembre à février en Chine et de début
mars à fin avril en France? Par exemple, l'IHU de Marseille qui a commencé à tester en masse fin
janvier n'a observé les premiers cas positifs que fin février 2020 (IHU, 2020). Les mesures
sanitaires de confinement prises bien après ces dates ne peuvent donc expliquer l'évolution de la
pandémie (fin janvier en Chine et mi-mars en Europe) ; l'épidémie a commencé fin février en
Covid-19, évolution du virus-sept2020 4
France, le pic a été atteint fin mars et son déclin date de fin avril. On manquerait donc d'archives de
la période précoce de la pandémie et les mutations apparues pendant cette période sont passées
inaperçues. De plus, seules quelques dizaines de milliers de séquences ont été analysées sur les 25
millions de cas supposés de Covid-19. Sur les presque 100 000 séquences publiées (Gisaid) une
minorité a été analysée du point de vue de leur signification biologique et évolutive. Ces séquences
analysées ont été collectées en majorité pendant le pic épidémique (entre décembre 2019 et mars
2020) . Il faudra donc suivre dans les mois qui viennent les publications sur les séquences isolées en
phase tardive et plus particulièrement à la fin de l'été où on note une augmentation des « cas
positifs » par PCR : pourra-t-on extraire quelques séquences de ces patients asymptomatiques avec
des PCR positives au dessus de 35 cycles ? Pourra-t-on y caractériser des mutations spécifiques de
cette phase bénigne ?
Les mutations sont étudiées sur les séquence extraites des malades sévères à l'hôpital dans
leur immense majorité (Gambaro F et al., 2020), d'ailleurs en ce moment, où ces malades
deviennent rares, presque plus de séquences ne sont analysées (Covid-19 Galaxy Project : la courbe
en fonction du temps montre que le nombre des séquences étudiées d'un point de vue évolutionniste
diminue rapidement après le pic épidémique). Une publication chinoise montre que chez les
personnes jeunes testées à nouveau positives après avoir été guéries, il a été impossible d'extraire
une séquence complète de virus ou d'infecter des cellules en culture. Ceci suggère que l'ARN
retrouvé par PCR est fortement dégradé, ces personnes avaient des symptômes modérés lorsqu'elles
ont été re-testées positives. L'épidémie de cas positifs en cette fin d'été pourrait donc être due à la
présence chez des jeunes d'ARN dégradé toujours présent après une infection ancienne (Lu J. et al.,
2020). Ces formes atténuées du virus n'ont pas été séquencées car non isolées, ceci peut expliquer
qu'on passe à côté de la caractérisation des mutations responsables de l'atténuation.
Quelles sont les principales mutations retrouvées sur le SARS-CoV-2 par rapport à la
première séquence chinoise publiée datant de décembre 2019 ? Les séquences du virus établies par
les laboratoires de recherche du monde entier sont déposées dans la base de données GISAID du
John Hopkins Institut et sont en accès libre pour les chercheurs. Fin août 2020, plus de 92 000
séquences ont été déposées, toutes ne sont pas exploitables car soit non complètes soit
incohérentes:il semblent que 25 à 30 000 séquences soient exploitables.
Délétions
En avril 2020 , une équipe en Arizona (Holland et al., mai 2020 ) a retrouvé une délétion
dans la région Orf7 par rapport aux séquences décryptées au début de l'épidémie à Wuhan. Cette
délétion a été retrouvée à partir d'un pool de séquences prélevées en phase tardive en Arizona. Elle
concerne 81 nucléotides et 27 aminés correspondants dans une région qui pourrait être importante
pour l'adaptation du virus à l'homme (car proche de la région Orf8 repérée en 2003 pour le SARS-
CoV-1, équipe de Drosten, Muth D et al., 2018)
À nouveau en avril 2020, une équipe de Singapour a retrouvé en phase tardive de l'épidémie
une délétion de 382 nucléotides dans la région Orf8 (cette délétion a été retrouvée fin février 2020 à
Singapour ce qui correspond à la phase tardive pour l'Asie) (Young BE et al., 2020). Les auteurs
suggèrent également que la délétion majeure révélée dans cette étude pourrait conduire à un
phénotype atténué du SRAS-CoV-2. Cette mutation a ensuite disparu après mars 2020. Les patients
hospitalisés porteurs de cette mutation ont eu des Covid moins sévères que les autres ne la portant
pas. Le relargage de cytokines était moins important chez eux. La région Orf8 interviendrait dans
l'évasion immunitaire en régulant à la baisse les molécules du CMH-I.
Les patients porteurs de cette délétion dans le virus ont des réponses cellulaires T meilleures et une
production plus importante d'interféron gamma. Les protéines produites par Orf8 sont très fortement
Covid-19, évolution du virus-sept2020 5
immunogènes et induisent la synthèse précoce d'anticorps pendant la maladie. L'absence de ces
protéines chez les patients porteurs de la mutation pourrait expliquer la moindre réaction
inflammatoire.
Il n'est pas apparu clairement si ce variant modifie ou non la capacité de réplication du virus.
Cette délétion n'est pas reliée au clade contenant la mutation D614G de la protéine spike de
surface, qui pourrait être responsable d'une plus grande transmissibilité.
Ce type de mutation délétère pour le virus pourrait être dû à un effet de bottleneck (goulet
d'étranglement) comme le suggèrent Wang D. et al. La comparaison de 66 variants intra-hôte
identifiés a montré une faible distance génétique virale entre les patients d'un même foyer et un
goulot d'étranglement étroit de la transmission. Malgré la coexistence de virus génétiquement
distincts au sein d'un même hôte, la plupart des variantes mineures intra-hôte n'étaient pas partagées
entre les paires de transmission, ce qui suggère un rôle dominant de la dynamique stochastique dans
les évolutions à la fois inter-hôte et intra-hôte. (Wang D., 2020). Mais cette délétion pourrait aussi
avoir été sélectionnée par la pression du système immunitaire de l'hôte comme proposé plus haut
(Muth D. et al. avaient déjà proposé cela pour une délétion dans l'Orf8 trouvée sur une souche de
SARS-CoV-1 (Muth D. et al., 2018).
Mutations observées
La mutation D614G sur la Spike protéine
Cette mutation a été largement relayée par la presse grand public, elle aboutit au
remplacement d'une asparagine par une glycine sur la partie C-terminale de la protéine spike de
surface (par mutation au niveau du nucléotide 23403).
Il n'est pas certain que cette mutation augmente l'infectivité mais il est maintenant montré qu'elle
n'augmente pas la sévérité de la maladie. (Grubaugh et al., 2020 ; Volz et al., 2020 ; Korber et al.,
2020). Il est important de noter que cette mutation n'apparaît jamais seule mais que D614G fait
partie d'un haplotype de 4 mutations (y compris celles qui altèrent la NSP12, la 5' UTR, et
silencieusement la NSP3), qui constituent le clade G originaire de Chine et établi en Europe
(Tomaszewski et al., 2020)
Classement des mutations par leur intérêt évolutif
Covid Galaxy Project étudie les mutations en fonction de leur intérêt évolutif : les mutations
RdRp 323 (RdRp = polymérase ARN dépendante du virus) et Q57h sur Orf3a sont les 2 mutations
ayant le plus d'intérêt du point de vue de la sélection naturelle positive c'est à dire favorable au virus
selon cette étude (la D614G de la spike protéine n'est pas cité dans les premières) viennent ensuite
les mutations suivantes : Orf 8/84 site 28143-28145 substitution L vers S (L84S, S vers L aux
USA ; L vers S avec réversion vers L en Chine ; L en Europe sauf Espagne S vers L). Cette
mutation L84S est citée dans Eskier et al. (aout20) comme étant la 3ème mutation non synonyme la
plus fréquente après la D614G et la RdRp 323.
Wu et al. 2020, montrent que quatre types de mutations pouvaient provoquer des changements
spectaculaires dans les structures protéiques à savoir Q57H et G251V dans les cadres de lecture
ouverts (ORF3a), S194L et R203K/G204R dans la nucléocapside (N). En outre, ces mutations
étaient largement répandues dans le monde entier, et leur fréquence fluctuait au fil du temps.
Les délétions ne sont pas examinées d'un point de vue évolutif par Covid-Galaxy.
Parmi les responsables de Covid-Galaxy, Jaroszewski et al., 2020 ont publié sur les
contraintes évolutives.
Un excès de mutations dans les protéines Nsp1, Nsp2 (de fonctions inconnues), dans les
Orf3a, Orf8b, Orf14 (impliquées dans interactions virus-hôte) a été retrouvé par rapport aux autres
sites. La spike, la protéine M de membrane et RdRp (Nsp12) montrent un taux inférieur de
mutations faux-sens par rapport aux autres : ceci serait dû à l'effet de sélection purificatrice de part
Covid-19, évolution du virus-sept2020 6
l'importance de la RdRp pour la biologie du SARS-CoV-2.
Selon une communication personnelle de l'auteur senior de cette publication : « Dans l'ensemble,
tout cela s'inscrit dans le tableau de l'évolution virale façonnée par la dérive génomique et la
sélection négative, plutôt que par l'adaptation et la sélection positive. Certains sites individuels
semblent faire l'objet d'une sélection positive, mais les arguments en ce sens sont plutôt douteux - la
collection de génomes dont nous disposons n'est pas systématique et non représentative et ces
résultats apparaissent et disparaissent si nous modifions nos critères de sélection. Il se peut qu'il y
ait une sélection positive et une adaptation en cours, mais nous ne le voyons pas encore, du moins
pas de façon certaine. »
Mutations en rapport avec le système immunitaire de l' hôte
L'étude de l'évolution de la séquence du SARS-CoV en 2003-2004 avait déjà suggéré que
des mutations apparues au cours de l'épidémie pouvaient expliquer son histoire (Drösten, 2018), une
délétion était apparue dans la région Orf8 provoquant une réplication moins active et une
atténuation de la virulence. Pour Hartenian et al., les mutations dans les régions Orf3a et Orf8 de
SARS-CoV-1 pourraient jouer un rôle vis à vis de la réponse immunitaire (Orf8) et plus
précisément inflammatoire (interaction avec l'inflammasome pour Orf3a)
La protéine Nsp1 permet l'évasion immunitaire du virus (Thoms), une mutation dans cet
endroit peut rendre le virus vulnérable à la clairance immunitaire. La Nsp1 joue un rôle dans
l'inhibition de l'expression de l'ARN de l'hôte (Schmidtke P, 2020). Jazroszewski et al. montrent un
excès de mutations dans la protéine NSP1. Wen F et al., 2020, trouvent un excès de mutations sur
la séquence (entre autres) codant pour NSP1. Nous avons vu que les individus exposés et non
exposés ont une réaction cellulaire T différente par rapport à la protéine NSP1 (Le Bert).
La NSP3 pourrait être impliquée dans l'inflammation avec relargage de cytokines observée
dans les Covid graves ; cette protéine interagirait avec l'inflammasome (complexe protéique
impliqués dans l'inflammation et l'immunité innée) et en particulier grâce à sa partie hypervariable
(sujette aux mutations). L'expression de la protéine Nsp3 dans les macrophages activés par l'IFN
favoriserait indirectement une expression prolongée pro-inflammatoire des gènes stimulés par
l'interféron. Cela participerait à la tempête de cytokines caractéristique des cas graves de COVID-
19. (Claverie JM, 2020). Tomaszewski et al., trouvent une mutation significative dans la Nsp3,
toujours associée aux mutations principales (retrouvées toujours ensemble), la D614G de la spike et
la RdRp323 (Eskier et al., juillet 2020).
Guan et al ., montrent que les mutations dans les régions en interaction avec le système
immunitaire de l' hôte (facilitant l'évasion du virus) sont observées avec une fréquence moindre que
celle attendue ; mais cette étude s'arrête en mars 2020, il n'est pas étudié ce qui se passe après,
lorsque l'épidémie commence à décliner.
La mutation 25563G>T-(Q57H) se trouve sur la partie Orf3a (Wang R et al., 28 juillet
2020) . Elle a été trouvée pour la première fois à Singapour le 16 février 2020. Wu et al. 2020,
montrent que quatre types de mutations pouvaient provoquer des changements spectaculaires dans
les structures protéiques à savoir Q57H et G251V dans les cadres de lecture ouverts (Orf3a),
S194L et R203K/G204R dans la nucléocapside (N). En outre, ces mutations étaient largement
répandues dans le monde entier, et leur fréquence fluctuait au fil du temps. D'après Tomaszewski,
la mutation Q57H a une forte signification évolutive.
Les protéines ORF3a participent à l'apoptose et activent l'inflammasome du récepteur de
signalisation immunitaire inné NLRP3. Les mécanismes proposés sont la redistribution des ions et
la perturbation lysosomale, qui provoquent l'inflammation des tissus pendant une maladie
respiratoire et la production de cytokines inflammatoires. Les modifications de la stabilité du pliage
négatif entraînées par la mutation Q57H révèlent que la protéine codée par l'Orf3a devient instable
suite à la mutation Q57H, ce qui peut nuire à la fonction de l'ORF3a dans l'apoptose et augmenter la
Covid-19, évolution du virus-sept2020 7
charge virale dans la cellule hôte. L'évolution temporelle de cette mutation qui n'a jamais été
majoritaire ne peut à elle seule expliquer le moindre pouvoir inflammatoire du virus en été 2020.
Cependant Issa E et al., 2020 montrent que cette mutation Q57H est souvent associée à d'autres
mutations sur le même domaine Orf3a : il faudrait étudier l'évolution temporelle de toutes ces
mutations pour conclure.
Selon Chaw et al .; 2020, la mutation L84S apparue très tôt en Chine dans Orf8 pourrait être
le signe d'un avantage sélectif car sa fréquence a augmenté rapidement en quelques jours. Les
mutations dans l'Orf8 lors du SARS1 étaient aussi impliquées dans l'adaptation à l'hôte. Il en est de
même pour l'Orf3 qui est requis pour une réplication et une virulence optimale : il est confirmé ici
que la mutation G215V dans l'Orf3a a accru rapidement sa fréquence en Chine. Comme déjà vu,
l'ORF3 intervient dans les interactions avec l'inflammasome (un complexe protéique impliqué dans
l'inflammation).
Wang R et al. (Wang R et al., 20 aout 2020) montrent par l'étude des mutations C>T dans le
génome viral que celles-ci sont imposées par la réponse immunitaire de l'hôte : les génomes des
virus évoluent grâce à l'édition des gènes imposée par la réponse immunitaire innée de l'hôte (C>T),
et aux mutations réversibles défectueuses installées par le mécanisme de protection du virus, T>C.
Ce ratio C>T augmente avec l'âge (les personnes âgées sont plus touchées) et peut également
expliquer les différences d'atteinte des populations (Africains et Océaniens sont moins touchés par
cette mutation et l'épidémie dans leur zone géographique a été moins sévère qu'ailleurs). Ceci nous
amène au prochain paragraphe qui concerne l'évolution spatiotemporelle des mutations.
Evolution temporelle des mutations corrélée à l'évolution de l'épidémie, différences géographiques
Différentes équipes ont analysé les mutations dans les séquences déposées dans la base de
données GISAID selon leurs différences spatiotemporelles et retrouvent les mêmes données. Selon
Wang R et al. (Wang Rui ; et al., 2020 28 juillet), les 8 principales mutations peuvent être
regroupées en deux groupes essentiellement déconnectés.
Le premier groupe comprend 5 mutations 1059C>T-(T85I), 14408C>T-(P323L), 23403A>G-
(D614G), 25563G>T-(Q57H), et 27964C>T-(S24L) qui sont fortement corrélées, bien qu'ayant une
large gamme de fréquences.
Les trois autres mutations, 17747C>T-(P504L), 17858A>G-(Y541C) – codant pour la Nsp13- , et
28144T>C-(L84S) dans Orf8, se produisent pour la plupart ensemble et ont un nombre similaire de
fréquences.
Les mutations 14408C>T-(P323L) -dans la RdRp- et 23403A>G-(D614G) -dans la protéine
spike- apparaissent simultanément et ont donc une trajectoire identique des mutations apparues
presque exclusivement aux USA pourraient expliquer l'épidémiologie spécifique de ce pays : ce
sont des mutations à haute fréquence sur la Nsp13 (hélicase qui participe au complexe protéique de
réplication virale) et dans les protéines codées par Orf8. Elles pourraient avoir déstabilisé ces
protéines. Trois mutations simultanées ont tendance à s'estomper, tandis que les cinq autres
mutations simultanées peuvent renforcer la capacité d'infection du SARS-CoV-2. Certaines de ces
mutations n'apparaissent jamais avec la D614G dans plus d'un millier de variantes, ce qui fournit
une preuve secondaire que ces deux mutations peuvent inhiber la contagiosité du virus. Les résultats
révèlent que globalement, la fréquence des mutations renforçant l'infectivité sur la protéine S est
plus élevée que celle des mutations affaiblissant l'infectivité, ce qui explique la rapidité de la
transmission de personne à personne aux États-Unis.
L'existence de deux mutations à haute fréquence sur la NSP13 est très inhabituelle, plus de
87% d'entre elles ont été détectées aux États-Unis. Début mars, le ratio des deux mutations
commence à diminuer et approche de zéro après le 19 mai 2020, ce qui suggère que les mutations
17858A>G-(Y541C) et 17747C>T-(P504L) pourraient entraver la transmission du SARS-CoV-2,
les mutations Y541C et P504L empêchent le SARS-CoV-2 d'interagir efficacement avec les
Covid-19, évolution du virus-sept2020 8
molécules de signalisation de l'interféron de l'hôte et empêchent la NSP13 de participer
efficacement au processus de réplication/transcription.
De même, Banerjee et al., 2020 et Pachetti M. et al., 2020 retrouvent quasiment les mêmes
variations spatiotemporelles ainsi que Zhao et al., 2020 pour qui, l'analyse temporelle et spatiale de
ces mutations potentiellement adaptatives a révélé que l'incidence de certains de ces sites diminuait
après avoir atteint un pic (souvent local). Ceci pourrait indiquer un signal potentiel de sélection
positive dans les gènes codant pour l'ORF1ab et les protéines de structure. Les mutations dans
NSP6, NSP13, ORF3a et ORF8 présentent des pics de haute fréquence au début de l'épidémie et
seulement dans certaines régions, mais ont ensuite connu une forte baisse et sont maintenant peu
abondantes (c'est le cas de la Nsp13 (Y541C) et de la Orf8 (L84S) aux USA, de Nsp6 (L37F) en
Asie et de l'Orf3a (G251V) en Europe ; voir sur la figure 4)
En revanche, la fréquence des mutations dans Nsp2, Nsp12, ORF3a 57, N et S a augmenté depuis
leur introduction dans le génome viral. Elles sont présentes en grande abondance dans la seconde
moitié du mois de mars, soit au niveau mondial (S -D614G, Nsp12-RdRp323, >68%), soit dans
certains continents (N en Europe et en Asie, ~25%, Nsp2 et ORF3a en Amérique du Nord, >60%).
Figure 4 extraite de Zhao et al ;, 2020 : évolution spatiotemporelle des principales mutations
Le rôle prépondérant des mutations dans la polymérase du virus (l'enzyme virale qui
permet la réplication de son matériel génomique)
Ces travaux de Wang R., Zhao et Pachetti sont confirmés et approfondis par ceux d'une
équipe turque (Eskier D; et al., 2020-1-2-3). Cette équipe retrouve les mêmes mutations principales
que les autres équipes : la principale mutation non synonyme est la mutation 23403A>G
responsable de la substitution D614G dans la protéine spike, suivie par la mutation 14408C>T dans
Covid-19, évolution du virus-sept2020 9
la région Nsp12 du gène Orf1ab, entraînant la substitution P323L dans la protéine RdRp, et la
mutation 28144C>T, responsable de la substitution L84S dans la protéine ORF8.
Trois mutations ont co-évolué et sont toujours observées en même temps : contrairement à
l'Europe, l'Amérique du Nord et du Sud, où la RdRp-323 est devenu la forme dominante avec ses
co-mutations (D614G de la spike et 3037C>T : F106F une mutation synonyme dans la Nsp3, nous avons
vu que la Nsp3 interagirait avec l'inflammasome), la RdRp323 et ses co-mutations sont restés la forme
mineure en Asie, ceci pouvant expliquer les différences épidémiologiques entre ces continents.
Pour déterminer comment les mutations de la RdRp affectent le taux de mutation du génome
du SARS-CoV-2, les auteurs ont examiné les relations des mutations RdRp avec celles que l'on
trouve dans les protéines M (membrane) ou E (enveloppe) (ci-après dénommées MoE), en termes
de temps et de lieu. Leurs résultats suggèrent que les génomes du SARS-CoV-2 avec la mutation
RdRp 323 sont 1,5 fois plus susceptibles d'avoir des MoE.
Les mutations de la RdRp contribuent donc de manière significative à l'évolution du génome
du SARS-CoV-2. Une RdRp mutante plus sujette à l'erreur devrait augmenter la diversité génétique
virale et permettre au virus de se propager sous différentes pressions sélectives, telles que la
propagation à différentes populations. Comme une moindre fidélité est également associée à une
vitesse plus élevée, de telles mutations pourraient donner des concentrations plus élevées de virus
dans les cellules hôtes.
La mutation RdRp323 pourrait donc coopérer avec les deux autres mutations. Par ailleurs,
un taux de mutation altéré pourrait être un sous-produit et les mutations RdRp pourraient agir en
accélérant ou en ralentissant le processus de réplication, ce qui affecterait à son tour la charge virale
et la virulence. (Eskier et al. , juillet 2020, 2020-3)
Ensuite en août 2020 (Eskier, 2020-2) cette équipe suggère que les mutations de la NSP14,
une protéine exonucléase à correction d'erreurs (Ferron F et al., 2018), sont les plus fortement
associées à une charge de mutation accrue dans les deux régions sans pression sélective et dans tout
le génome. Ils proposent la NSP14 comme cible de recherche prioritaire pour comprendre le taux
de variance génomique dans les isolats de SARS-CoV-2, et les mutations Nsp14 comme
prédictrices potentielles de souches à forte mutabilité.
Enfin à nouveau en août (Eskier, 2020-1), cette équipe montre une relation entre les densités
de mutation du SARS-CoV-2 et la dynamique de la transmission virale au niveau des populations
humaines. Alors que les densités moyennes de mutation ont augmenté régulièrement au fil du temps
pendant la période de propagation rapide de la COVID-19 aux USA et Royaume Uni, cette
tendance s'est terminée vers le jour 100 (2 avril 2020), lorsque le nombre de nouveaux cas
quotidiens a commencé à atteindre un plateau. Le jour 1 correspond au jour où la première séquence
du virus a été isolée.
Il semble toutefois que toutes les souches de SARS-CoV-2 ne soient pas affectées de la même
manière par les facteurs épidémiologiques (c'est-à-dire les contre-mesures qui ont conduit à une
réduction du nombre quotidien de nouveaux cas au Royaume-Uni et aux États-Unis, les facteurs
d'hôte, les traitements, etc) en termes de densité de mutations.
La souche du SARS-CoV-2 avec les deux mutations RdRp323 et S-D614G, qui est devenue
dominante en Europe et aux États-Unis en premier lieu, a différé et a continué à accumuler des
mutations synonymes et non synonymes après le 100e jour, en particulier dans les gènes S et Orf1a.
Les auteurs notent également que la densité de mutations des génomes des souches mutantes a
commencé à montrer des signes de déclin après le jour 130 (2 mai 2020), bien qu'aucun changement
évident dans les données épidémiologiques ne soit observé autour de cette date.
Hypothèses explicatives
L'évolution des virus émergents résulte de pressions sélectives (adaptation au système
immunitaire de l'hôte par exemple) mais la plupart des mutations sont sélectivement neutres ou
Covid-19, évolution du virus-sept2020
10
légèrement délétères (Frost SDW et al., 2018). L'évolution peut découler également de goulets
d'étranglement qui peuvent réduire considérablement la variation génétique : le passage d'un petit
nombre de virions peut provoquer une infection (Wang D., 2020), c'est l'effet fondateur dû aux
petites populations.
Brewer WH et al., 2011, ont proposé que l'accumulation de mutations est un facteur majeur
dans l'atténuation naturelle des souches pathogènes de virus à ARN, et que cela peut contribuer à la
disparition des anciennes souches pathogènes et à la cessation naturelle des pandémies.
Des travaux expérimentaux sont venus confirmer cette hypothèse : pour Carter et Sanford, 2012,
bien qu'il y ait eu de nombreuses adaptations au sein du génome H1N1 (variant du virus de la
grippe), la plupart des changements génétiques semblent être non adaptatifs, et une grande partie de
ces changements semblent être dégénératifs. Les auteurs suggèrent que le H1N1 a subi une
atténuation génétique naturelle, et qu'une atténuation significative pourrait même se produire au
cours d'une seule pandémie.
Ce processus peut jouer un rôle dans l'arrêt naturel de la pandémie et a apparemment contribué à la
baisse exponentielle des taux de mortalité au fil du temps, comme on l'a vu pour toutes les
principales souches de grippe humaine.
L'hypothèse du cliquet de Muller pourrait expliquer ce phénomène (Banerjee et al., 2020).
Elle aboutirait au déclin de l'épidémie, le virus disparaissant. La mutation D614G de la spike est
toujours associée à la mutation P323L de la RdRp, cette dernière est associée à l'évolution du virus :
elle est associée à une densité plus forte de mutations dans tout le génome et corrélée à la courbe
épidémique
En général, les mutations génétiques qui offrent des avantages adaptatifs sont fixées dans la
population par sélection naturelle, tandis que les mutations délétères sont éliminées de la
population. Cependant, un taux de mutation accéléré exerce une pression mutationnelle énorme, et
la sélection naturelle est incapable d'éliminer ces mutations délétères, retenant les variantes
nouvellement formées au sein de la population et conduisant ainsi à leur fixation. Ce mécanisme
évolutif irrécupérable est appelé le "cliquet de Muller" par les biologistes évolutionnistes. Lorsque
de plus en plus de mutations délétères s'accumulent et deviennent permanentes dans la population, il
en résulte un "effondrement mutationnel" ou la perte définitive de la population. La
phylodynamique du SRAS-CoV- 2 en Inde indien indique-t-elle une action naissante du cliquet de
Muller où les mutations autrement délétères ont tendance à se fixer dans la population car la
sélection naturelle reste incapable de les purger en raison de pressions mutationnelles excessives ?
J'ajouterai que par définition les malades sévères luttent inefficacement contre le virus par
contre les personnes exposées mais non malades ont détruit la plus grande quantité de virus
infectant et ont pu sélectionner les formes moins virulentes (se répliquant moins efficacement) non
atteintes par les défenses immunitaires. En effet, les phénomènes immunopathologiques semblent
responsables de la gravité de la maladie (pour le SARS1 :Cameron, 2007 et pour le SARS-2 Vabret,
2020, King, 2020. Grifoni et al., 2020. ; pour une synthèse Banoun, 2020-2). Les virions qui
stimulent moins ces phénomènes, en interagissant moins avec les cellules immunitaires, seraient
sélectionnés et le virus évoluerait vers un phénotype bénin.
Selon Pachetti, en Europe, les mutations sur la RdRp semblent se situer sur des zones codant
pour des protéines de régulation de la RdRp et sur des protéines capables de réparer les erreurs de
copie. Donc pour des raisons inconnues, en Europe, le virus aurait eu plus tendance qu'ailleurs à
muter sur les zones de régulation de la RdRp : ceci aurait pu affecter la virulence dans un sens ou
dans l'autre.
Ici les séquences ont été recueillies certainement sur des malades sévères puisque la collecte a eu
lieu de décembre à mars 2020, donc on peut supposer que la RdRp était plus efficace. On peut
supposer aussi que chez les asymptomatiques (qui ont représenté la majorité des personnes
Covid-19, évolution du virus-sept2020
11
infectées), les mutations sur la RdRp allaient plutôt vers moins de virulence et se sont alors
répandues facilement en étant sélectionnées car le virus muté stimulait moins le système
immunitaire des infectés.
Les travaux de l'équipe turque (Eskier et al.) tendraient à montrer que les mutations
favorisant le virus (mutation rendant la RdRp plus efficace, plus rapide) peuvent aussi le
défavoriser : la RdRp fait plus d'erreurs lorsqu'elle est plus rapide. Si ces mutations sont associées à
des mutations sur la Nsp14 qui répare ces erreurs, il peut s'accumuler des mutations dans les
protéines structurales qui pourraient expliquer aussi le déclin de l'épidémie. Ces travaux ont
également montré que la souche porteuse des deux mutations RdRp323 et S-D614G, qui est
devenue dominante en Europe et aux États-Unis en premier lieu, a différé et a continué à accumuler
des mutations synonymes et non synonymes après le 100e jour, en particulier dans les gènes S et
Orf1a. Eskier et al. notent aussi que « la densité de mutations des génomes des souches mutantes a
commencé à montrer des signes de déclin après le jour 130 (2 mai 2020), bien qu'aucun changement
évident dans les données épidémiologiques ne soit observé autour de cette date. » On peut s'étonner
de cette affirmation puisque l'épidémie semblerait s'être considérablement amoindrie fin mai
(comme vu plus haut le pouvoir pathogène du virus semble s'être amoindri).
« Les pressions de sélection qui réduisent la charge virale favorisent les mutants les plus
lents. Inversement, l'absence de pression de sélection, qui permet les charges virales élevées,
favorise les mutants les plus rapides. Il faut ajouter que les populations virales sont toujours des
mélanges de virus pas nécessairement homogènes, dont les proportions dépendent de
l'environnement du virus : force de l'immunité et facilité de contagion. Exemple : quand l'immunité
de la population augmente et que les barrières de transmission sont en place, les virus doivent
survivre "sur place" (chez la même personne) et cela impose que le virus se cache et ralentisse. Les
mutations de "ralentissement" sont favorisées » (Sonigo P. , 2020-2)
Chez les malades sévères de la Covid, qui n'ont donc pas réussi à combattre efficacement le
virus au début de l'infection, les virus très agressifs ne sont pas contre sélectionnés et sont excrétés
et transmis. C'est sur ces malades qu'ont été réalisées la majorité des séquences disponibles et donc
qu'on a retrouvé le plus grand nombre de mutations. On a donc trouvé des génomes de virus
"rapides"
Chez les asymptomatiques (la majorité des personnes infectées), où l'immunité combat activement
les virus agressifs au début de l'infection, ceux-ci sont éliminés et les virus peu agressifs sont
sélectionnés (ceux dont la RdRp est plus lente), on isole peu de séquences complètes de ces
personnes et donc on connaît mal les mutations responsables de cette atténuation. Mais on peut
supposer que ce sont ces virus "lents" qui circulent finalement le plus en population générale
maintenant jusqu'à supplanter complètement les plus "rapides" malgré leur avantage sélectif?
S'il se confirme que le virus est bien apparu en Europe en automne 2019 apporté par les
athlètes des Jeux Militaires, il a d'abord touché une population jeune et en bonne santé, et a donc été
confronté à une forte réponse immunitaire. Il a donc pu rester assez bénin (RdRp peu rapide) pour
échapper à ce système immunitaire. Ensuite il a pu évoluer vers un phénotype plus agressif au
contact d'une population moins résistante (la population générale puis les personnes âgées en
maison de retraite). Et à nouveau, à la fin de l'été 2020, le virus semble atteindre plutôt les jeunes et
présenter un phénotype bénin.
La mutation D614G sur la protéine spike, parmi d'autres, aurait pu augmenter la contagiosité
du virus .
CONCLUSION
Il n'est pas impossible que tous les coronavirus des rhumes banals, lorsque qu'ils ont sauté
de l'animal à l'homme (ils sont tous à l'origine responsables de zoonoses), aient commencé leur
Covid-19, évolution du virus-sept2020
12
course évolutive comme le SARS-CoV-2 avec une pandémie comme pour la Covid-19.
Mais à l'époque les moyens d'investigations en virologie et en biologie moléculaire n'existaient pas
et on ne les a pas repérés.
On connaît les autres coronavirus des rhumes comme des virus banals; les virologistes
allemands Ulf Dittmer et Christian Drosten pensent que le SARS-CoV-2 pourrait se transformer en
virus de rhume banal (Dittmer et Drosten, 2020).
Cette évolution semble commune aux virus émergents (atténuation virale). Des mutations
importantes du point de vue évolutif sont apparues dans les gènes codant des protéines qui
interagissent avec le système immunitaire de l'hôte. Une des principales mutations (dans la
polymérase virale) est logiquement associée à une plus grande fréquence de mutations dans tout le
génome. Cette fréquence fluctue au fil du temps et montre un pic au moment où l'épidémie a été la
plus active. Ces deux phénomènes liés pourraient donc expliquer l'évolution vers un phénotype
bénin du SARS-CoV-2.
La grande implication de la communauté scientifique à propos de cette épidémie pourra
certainement faire beaucoup avancer les connaissances dans le domaine de l'évolution des virus
émergents. Il faut donc suivre avec attention les prochaines publications qui étudieront les
mutations apparues ou non dans la phase tardive de l'épidémie.
Il faut espérer également que la recherche fondamentale et l'épidémiologie ne se focalisent
pas uniquement sur le SARS-CoV-2 mais continuent à étudier les virus émergents et
l'épidémiologie des virus respiratoires en général. La transmission des virus respiratoires est en effet
encore trop mal connue ainsi que les moyens de réduire la contagion en période pandémique.
Index des mutations importantes
Rappel : les gènes sont notés en italique et en minuscule (sauf la première lettre), les protéines en
majuscules
Séquences codant pour la NSP13 (NSP = protéine non structurale impliquée dans le complexe de
réplication) : 17858A>G-(Y541C) et 17747C>T-(P504L)
Séquences codant pour la RdRp (polymérase du virus, NSP12) : 14408C>T-(P323L)
Séquence codant pour la protéine de surface Spike (impliquée dans la pénétration du virus dans ses
cellules cibles) : 23403A>G-(D614G)
Séquence Orf8 codant pour des protéines impliquées dans l'interaction avec le système immunitaire
de l'hôte : L84S
Séquence Orf3a codant pour des protéines impliquées dans l'inflammasome : G251V et Q57H
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Covid-19, évolution du virus-sept2020
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Article
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Le SARS-CoV-2 est un nouveau coronavirus (CoV) humain. Il a émergé en Chine fin 2019 et est responsable de la pandémie mondiale de Covid-19 qui a causé plus de 540 000 décès en six mois. La compréhension de l’origine de ce virus est une question importante et il est nécessaire de déterminer les mécanismes de sa dissémination afin de pouvoir se prémunir de nouvelles épidémies. En nous fondant sur des inférences phylogénétiques, l’analyse des séquences et les relations structure-fonction des protéines de coronavirus, éclairées par les connaissances actuellement disponibles, nous discutons les différents scénarios évoqués pour rendre compte de l’origine - naturelle ou synthétique - du virus.
Research
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A SARS-CoV-2 variant carrying the Spike protein amino acid change D614G has become the most prevalent form in the global pandemic. Dynamic tracking of variant frequencies revealed a recurrent pattern of G614 increase at multiple geographic levels: national, regional and municipal. The shift occurred even in local epidemics where the original D614 form was well established prior to the introduction of the G614 variant. The consistency of this pattern was highly statistically significant, suggesting that the G614 variant may have a fitness advantage. We found that the G614 variant grows to higher titer as pseudotyped virions. In infected individuals G614 is associated with lower RT-PCR cycle thresholds, suggestive of higher upper respiratory tract viral loads, although not with increased disease severity. These findings illuminate changes important for a mechanistic understanding of the virus, and support continuing surveillance of Spike mutations to aid in the development of immunological interventions.
Article
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Background: SARS-CoV-2 is a RNA coronavirus responsible for the pandemic of the Severe Acute Respiratory Syndrome (COVID-19). RNA viruses are characterized by a high mutation rate, up to a million times higher than that of their hosts. Virus mutagenic capability depends upon several factors, including the fidelity of viral enzymes that replicate nucleic acids, as SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp). Mutation rate drives viral evolution and genome variability, thereby enabling viruses to escape host immunity and to develop drug resistance. Methods: We analyzed 220 genomic sequences from the GISAID database derived from patients infected by SARS-CoV-2 worldwide from December 2019 to mid-March 2020. SARS-CoV-2 reference genome was obtained from the GenBank database. Genomes alignment was performed using Clustal Omega. Mann-Whitney and Fisher-Exact tests were used to assess statistical significance. Results: We characterized 8 novel recurrent mutations of SARS-CoV-2, located at positions 1397, 2891, 14408, 17746, 17857, 18060, 23403 and 28881. Mutations in 2891, 3036, 14408, 23403 and 28881 positions are predominantly observed in Europe, whereas those located at positions 17746, 17857 and 18060 are exclusively present in North America. We noticed for the first time a silent mutation in RdRp gene in England (UK) on February 9th, 2020 while a different mutation in RdRp changing its amino acid composition emerged on February 20th, 2020 in Italy (Lombardy). Viruses with RdRp mutation have a median of 3 point mutations [range: 2-5], otherwise they have a median of 1 mutation [range: 0-3] (p value < 0.001). Conclusions: These findings suggest that the virus is evolving and European, North American and Asian strains might coexist, each of them characterized by a different mutation pattern. The contribution of the mutated RdRp to this phenomenon needs to be investigated. To date, several drugs targeting RdRp enzymes are being employed for SARS-CoV-2 infection treatment. Some of them have a predicted binding moiety in a SARS-CoV-2 RdRp hydrophobic cleft, which is adjacent to the 14408 mutation we identified. Consequently, it is important to study and characterize SARS-CoV-2 RdRp mutation in order to assess possible drug-resistance viral phenotypes. It is also important to recognize whether the presence of some mutations might correlate with different SARS-CoV-2 mortality rates.
Conference Paper
Loss of information is not always bad. In this paper, we investigate the potential for accelerating the genetic degeneration of RNA viruses as a means for slowing/containing pandemics. It has previously been shown that RNA viruses are vulnerable to lethal mutagenesis (the concept of inducing mutational degeneration in a given pathogen). This has led to the use of lethal mutagenesis as a clinical treatment for eradicating RNA virus from a given infected patient. The present study uses numerical simulation to explore the concept of accelerated mutagenesis as a way to enhance natural genetic attenuation of RNA viral strains at the epidemiological level. This concept is potentially relevant to improved management of pandemics, and may be applicable in certain instances where eradication of certain diseases is sought. We propose that mutation accumulation is a major factor in the natural attenuation of pathogenic strains of RNA viruses, and that this may contribute to the disappearance of old pathogenic strains and natural cessation of pandemics. We use a numerical simulation program, Mendel's Accountant, to support this model and determine the primary factors that can enhance such degeneration. Our experiments suggest that natural genetic attenuation can be greatly enhanced by implementing three practices. (1) Strategic use of antiviral pharmaceuticals that increase RNA mutagenesis. (2) Improved hygiene to reduce inoculum levels and hence increase genetic bottlenecking. (3) Strategic use of broad-spectrum vaccines that induce partial immunity. In combination, these three practices should profoundly accelerate loss of biological information (attenuation) in RNA viruses.
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