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COVID-19. Razones para el optimismo

Authors:
  • Instituto de Investigación Sanitaria- Hospital Universitario de La Princesa

Abstract

Los aspectos que guían mis ideas hacia el optimismo y que me gustaría transmitir se basan en tres líneas de argumentación que se unen a un modelo completo que se ajusta bastante a lo que hemos vivido, sobre todo a la primera ola y a la situación actual (incluso los números actuales oficiales). Son brevemente 1. un modelo más realista de inmunidad; 2. un modelo en el que recibe una importancia prioritaria la dosis infectiva, lo que desemboca finalmente en 3. un abordaje muy diferente del umbral de inmunidad de rebaño. Curiosamente todo ello no es de mi invención, es decir, no estoy diciendo nada nuevo, ya se conocían aspectos similares en otras epidemias, en otras enfermedades infecciosas respiratorias (ver ejemplo (1))e incluso existen suficientes evidencias en esta misma pandemia.
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COVID-19. Razones para el optimismo
Avaro Daschner, Madrid 10.08.2020
Llevamos varios meses de pandemia y nos hemos acostumbrado a las malas noticias. Los
políticos se escudan en los científicos y los científicos en sus predicciones. Ya que los expertos
siempre lo serán en su campo y la especialización creciente de prácticamente todos los campos
científicos arriesga conclusiones reduccionistas, frecuentemente no quedan claros los objetivos
reales. Las noticias ocasionan preocupación y miedo, lo que hace más fácil tomar medidas
drásticas ante nuevos datos que parecen justificarlos. Hemos tenido una ola epidémica
importante y ahora estamos hablando de una segunda ola, que ya ha llegado o en el mejor de
los casos está por venir. Pero la evidencia no está tan clara si tomamos como evidencia lo que
realmente somos capaces de observar. Se juega con los números como a cada uno le justifique
sus intereses. Esto ocasiona roces entre gobierno y oposición, entre unos partidos políticos y
otros, siendo el fenómeno internacional y no solo de nuestro país. Otros países ya ponen
cuarentenas y trabas para viajeros procedentes de España o algunas de sus regiones. En estos
tiempos mandan los números, lo que conlleva el riesgo inherente de solo reflejar aspectos muy
concretos y no ser puestos en contexto más amplio.
Aunque la ciencia siempre hace el esfuerzo de acercarse a la verdad, la interpretación de los
hallazgos y la relevancia de los mismos siempre deja lugar a visiones diferentes y ocasionalmente
contrarias. Cuando uno busca activamente otras perspectivas de la gestión de la ciencia entorno
al COVID-19, se topa, entre otros, con los grupos rápidamente etiquetados de negacionistas o
seguidores de ideas de la conspiración, que intentan dar otra visión a las evidencias y los datos.
Son rápidamente callados por las fuerzas mayoritarias. La razón es que se mezclan argumentos
científicos contrarios a la visión oficialista con otros políticos y poco científicos; son por ello
grupos muy vulnerables que no consiguen alcanzar a difundir adecuadamente sus ideas. Y
curiosamente es muy difícil toparse con artículos periodísticos críticos en el mejor sentido de la
palabra, que ofrezcan argumentos tan válidos como aquellos que usan los científicos oficiales.
Por todo esto vemos crecer unas ideas que se hacen dogmáticas, así como unos tabúes, que son
seguidos por la gran mayoría de científicos, y finalmente por la población.
Así que me gustaría compartir unas ideas que no son más que un trabajo de observación e
investigación de datos, de bibliografía, de evidencia que explique mejor lo que realmente he
vivido y veo. Soy de la opinión de que, igual que filosóficamente el razonamiento y la búsqueda
de la verdad deben ser siempre posteriores a las vivencias, a lo que se puede ver y observar, en
el caso de esta pandemia deberíamos seguir las mismas premisas. Es difícil justificar que hay que
“ver” la infección o el virus, y precisamente la ciencia nos ha ayudado mucho a “ver” con
antelación ese virus casi “invisible” mediante la detección de su ARN con métodos diagnósticos,
con modelos epidemiológicos, etc. Pero disponemos de muchos números, de experiencias
propias (entorno sanitario, privado) y no debemos de olvidar que también disponemos de
experiencias científicas previas (modelos epidemiológicos, inmunológicos, etc. previos). No me
considero un experto ni en epidemiología, ni en virología y tampoco en inmunología, pero me
atribuyo los suficientes conocimientos metodológicos y capacidad crítica para hacer una
evaluación algo más holística (esa palabra con connotaciones recientemente tan peyorativas),
que, a mi entender, falta en el manejo de la crisis y de la psicología de la gente. Mi trayectoria
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multidisciplinar, sobre todo en el campo de la Medicina Evolucionista me ayuda a unir
conocimientos básicos y conceptos de especialidades tan diferentes.
Los aspectos que guían mis ideas hacia el optimismo y que me gustaría transmitir se basan en
tres líneas de argumentación que se unen a un modelo completo que se ajusta bastante a lo que
hemos vivido, sobre todo a la primera ola y a la situación actual (incluso los números actuales
oficiales). Son brevemente 1. un modelo más realista de inmunidad; 2. un modelo en el que
recibe una importancia prioritaria la dosis infectiva, lo que desemboca finalmente en 3. un
abordaje muy diferente del umbral de inmunidad de rebaño. Curiosamente todo ello no es de
mi invención, es decir, no estoy diciendo nada nuevo, ya se conocían aspectos similares en otras
epidemias, en otras enfermedades infecciosas respiratorias (ver ejemplo (1))e incluso existen
suficientes evidencias en esta misma pandemia. Pero cuando los asesores científicos, que
conocen todas estas posibilidades, tienen que decidir entre un modelo y otro alternativo, existen
tendencias inherentes a nuestro método científico que desembocan en una inclinación a asumir
lo peor, basada en descartar aquello que no se puede demostrar y alegando la incertidumbre
cuando no hay evidencia palpable. Y el problema surge porque nuestro sistema científico se basa
en aceptar las hipótesis solo cuando se pueden demostrar. Como casi nada en esta pandemia
nueva se puede demostrar con tanta rapidez, solo valen las explicaciones mecanísticas
unidimensionales que nos llevan a que no tendremos un modelo en el que quepan todos los
datos y experiencias si no nos atrevemos a idear un modelo en el que cuadre lo visto hasta ahora
(hasta que otro modelo mejor lo desbanque). Mi idea no es en ningún caso desbancar el método
científico cuando es capaz de aplicarse, pero cuando no podemos demostrar ciertos aspectos
por falta de métodos o consideraciones éticas, debe darse más importancia al sentido común, a
los modelos teóricos e hipótesis cuando son capaces de explicar y predecir los acontecimientos.
¿Cuál es la experiencia, la evidencia?
Hemos vivido una ola epidémica en toda regla. He trabajado en un hospital con una capacidad
de unas 400 camas de casi todas las especialidades que se incrementó durante unas semanas
hasta 550 camas ocupadas con pacientes diagnosticados de COVID-19. Además la gran mayoría
del personal sanitario se dedicó a atender a los pacientes y sus familiares. Es cierto que algunos
estaban ingresados por otros motivos y se infectaron y seguro que un número indeterminado
estaba ingresado con diagnóstico de COVID-19 mientras que otra patología era la prioritaria. Lo
mismo es posible en el caso de los fallecidos, donde se conoce la polémica de morir con COVID-
19 o morir por COVID-19. Pero la experiencia era real, como ha sido el gran número de sanitarios
contagiados con la enfermedad, en una proporción claramente superior a la de la población del
entorno, con o sin medidas adecuadas de protección, que aquí no son tema a debate. No puedo
hablar de las residencias de mayores, porque no lo he vivido, aunque sí indirectamente viendo
muchos de los pacientes ingresados procedentes de las residencias afectadas y hablando con
los familiares de sus respectivas situaciones, que las conocemos también más o menos por los
medios de comunicación. Así, la zona de Madrid ha sido muy castigada con muchos casos.
También aquí no solo dispongo de la información mediática, sino de los familiares de los
pacientes, colegas etc.
Lo inesperado
Llama entonces soberanamente la atención cuando salen los primeros estudios de
seroprevalencia, del hospital, nacionales e internacionales, que coinciden en mostrar valores
muy bajos, muy por debajo de los esperado (2, 3). A nivel mundial se ha establecido la necesidad
de inmunidad de entre el 60 y 70% de la población para que una epidemia se considere
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controlada; se considera que con estos valores la probabilidad de contagio se vuelve muy baja
(inmunidad de rebaño), definiendo ese número como umbral de inmunidad de rebaño. Cuando
se analizan los datos de seroprevalencia que se obtienen en diferentes poblaciones
rápidamente se concluye que “estamos muy lejos de la inmunidad de rebaño” y se sigue
postulando que solo la vacuna nos va a salvar de la epidemia y aún a día de hoy organismos
oficiales postulan frecuentemente que podemos erradicar la enfermedad del planeta (ejemplo
https://www.cgcom.es/sites/default/files//u183/n.p._consideraciones_cgcom_ante_evolucion
_coronavirus_26_02_20_0.pdf).
Posteriormente han salido a la luz estudios de contagios intrafamiliares en Alemania y otras
regiones del mundo, en los que se describe una probabilidad muy baja de contagio entre
familiares que viven juntos (aún en invierno/primavera!), pero de nuevo las conclusiones se
basan en estudios serológicos.
Pues yo no me he quedado tranquilo, porque cuando no me cuadran los números, no me
cuadran. ¿Cómo es posible que, con una facilidad impresionante de contagio inicial, con
cuadros severos, con un número muy importante de enfermos y asintomáticos con PCR
positivos, haya una tan baja positividad en los estudios serológicos? ¿Por qué hay tanto
contagio en determinadas situaciones y tan poco contagio en otras? Así que me puse a
investigar en esa línea, pues mi evidencia y mi hipótesis son: me espero un porcentaje de
inmunidad mucho más alto, porque para mí es un casi-dogma: una infección deja huella en el
sistema inmune en lo que llamamos habitualmente “inmunidad”.
Posibilidades: 1. El test serológico no es adecuado. NO está en mis manos investigarlo. 2. Si
postulo inmunidad, podría ser con otro mecanismo. Y aquí he encontrado estudios muy
interesantes. Puedo resumir que es muy probable que la inmunidad frente al SARS-CoV-2 sea
principalmente celular(4). Por un lado, se detectaron células T específicas en pacientes que
sobrevivieron al virus SARS-CoV-1 después de, al menos, 13 años tras la infección , cuando en
muchos de estos pacientes ya no se detectaban anticuerpos específicos(5). Otros estudios
encontraron células T específicas productoras de IFN-γ en pacientes con COVID-19 leve o con un
fenotipo citotóxico, incluso en familiares de pacientes con COVID-19 cuando éstos no tenían
inmunidad humoral (anticuerpos) o eran asintomáticos (aún sin publicar:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.21.20132449v1,
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1). Y aún más, otros estudios
han encontrado un número elevado de sujetos con células T CD4+ y CD8+ específicas, incluso si
no han estado expuestos a COVID-19, postulando una posible reactividad cruzada con infección
por otros coronavirus prevalentes que producen cuadros catarrales(5). Y finalmente
publicaciones muy recientes demuestran la existencia de células T de memoria pre-existentes
CD4+ en sujetos no expuestos a SARS-CoV-2 demostrando a su vez reactividad cruzada con otros
coronavirus humanos prevalentes que ocasionan cuadros catarrales(6, 7). Queda la duda de si
esta inmunidad celular protege de la infección posterior, pero asumiendo plausibilidad
biológica diría que no tendría sentido evolutivo producir y mantener una respuesta celular si no
es anticipando una posibilidad de re-infección y una ventaja evolutiva en la historia de los
organismos.
Junto con la experiencia de que los enfermos más graves y los fallecidos son los que producen
niveles más elevados de anticuerpos, se puede hipotetizar que la respuesta inmune es
proporcional al daño producido al organismo y el riesgo anticipado por el mismo. Así, se
produciría una respuesta celular específica en casos más leves y una respuesta humoral añadida
en casos más graves, que sería mayor y con una duración más larga según la gravedad del
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cuadro. Esto tiene sentido evolutivo y biológico, ya que la respuesta inmune es muy costosa y
existen varios mecanismos evolucionados que adaptan las respuestas inducidas a las
necesidades estimadas por el organismo.
Ahora llevamos un mes con “brotes” y “rebrotes”, y se van produciendo cada vez más. Los
números crecen y las autoridades nacionales e internacionales responden. Algunos se percatan
de que hay pocos enfermos y muchos asintomáticos, a lo que se responde que es porque se
testa más. Cuando hago saber que me llama la atención los números bajos (en relación a la
población) en Madrid en comparación con otros lugares en España, se me contesta que en
Madrid la gente está más concienciada con las medidas preventivas. ¿A nadie se le ocurre
pensar que en Madrid queda mucha menos población por infectar?
Me voy a las páginas de estadísticas, donde en tiempo casi-real se ven casos y fallecidos
(https://g.co/kgs/jPtqCg). Me llama entonces la atención el número tan bajo de fallecidos, que
es el dato estadístico con menos sesgo. Además se puede comparar con la ola de marzo/abril e
incluso teniendo en cuenta el posible desfase de semanas entre diagnóstico y fallecimiento.
Pero paro para ofrecer la primera noticia buena (que cuadra con lo que vemos): considero muy
probable que el grado de inmunidad en las zonas que han sufrido la ola sea mucho más alto.
Pero no me quedo satisfecho, los números actuales no me preocupan, me preocupan aquellos
organismos que sacan conclusiones que considero dudosas. Pero aún no me cuadra todo. En la
primera ola hubo una alta contagiosidad, que es la que me apoya en pensar que estamos mucho
más cerca de la inmunidad de rebaño de lo que traducen los estudios de seroprevalencia y guían
a la versión oficial (basado únicamente en unos números y no en unas consideraciones de
plausibilidad). Existen en España otras comunidades y regiones que no han sufrido tal ola inicial,
con menos casos y posiblemente menos inmunidad en la población. ¿Por qué hay ahora una
ratio baja de enfermos y también fallecidos, incluso teniendo en cuenta que se está rastreando
y testando más?
(Debo hacer aquí un inciso, ya que es desde luego posible que el virus ya no sea el mismo, que
haya mutado, que sea más contagiosos en unas regiones que en otras o en diferentes
momentos, pero es poco probable su relevancia en tan poco tiempo y asumo que las mutaciones
que sufre el virus no cambian de forma significativa su contagiosidad.)
Desde el inicio me llamaba la atención la alta contagiosidad en hospitales, residencias, algunas
familias o eventos y la baja tasa de contagio en general, tal y como ha quedado patente en los
estudios de seroprevalencia. Pero incluso aplicando la posibilidad ya apuntada de un bastante
mayor número de infectados asintomáticos, parece como si se tratara de dos escenarios
diferentes: uno de alta infectividad con enfermedad más severa y otra, más común, de contagios
con enfermedad leve e infecciones asintomáticas. Es como si fueran dos enfermedades
diferentes lo que estamos viendo con un denominador común: la PCR.
Me puse a repasar todo lo relacionado a la dosis infectiva inicial y en relación con COVID-19 hay
pocos datos. Los estudios disponibles describen la carga viral que se mide cuando se intenta
cuantificar la PCR en esputo, garganta o fosa nasal. Algunos estudios apuntan a que una carga
viral elevada se asocia con mayor severidad(8, 9), pero no siempre, pues hay niños o
asintomáticos con altas cargas virales. El problema es que no es posible conocer el momento
exacto de la infección y su dosis infectiva inicial, que es la que va a condicionar los primeros
pasos de interacción virus-hospedador y las primeras respuestas inmunológicas. Los datos de
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los que disponemos proceden siempre de un momento indeterminado desde el inicio de la
infección hasta la obtención de la muestra, cuando el virus ya se está replicando en el organismo.
Así que hay que ir a experiencias previas. Hay experiencias en múltiples modelos de enfermedad
infecciosa en humanos y en animales, en los que estudios experimentales han podido confirmar
que la gravedad de la enfermedad se asocia a esa dosis infectiva inicial. Incluso hay un estudio
experimental en humanos, donde la administración controlada de virus de la gripe ha podido
también demostrar este efecto(10), que, por otro lado, parece bastante lógico. Y sin olvidar la
relevancia de factores individuales de susceptibilidad biológica. Por lo que mi hipótesis basada
en la evidencia (clínico-epidemiológica), aunque no se haya podido demostrar aún, es que la
severidad de la enfermedad es una función de la dosis infectiva inicial con el virus.
Esto explicaría la transmisión con mayores dosis iniciales en lugares cerrados (más cercanía, más
tiempo de exposición a aerosoles), en lugares donde ya hay enfermos (sobre todo hospitales,
residencias de mayores) y mayor grado de severidad (independiente incluso de los otros factores
de riesgo conocidos) y explicaría por qué ahora, en verano, además de las medidas de
distanciamiento etc. la probabilidad de infección grave es bastante más baja, muy
probablemente porque las dosis infectivas iniciales sean más bajas. Es decir, la segunda buena
noticia es que la probabilidad de exposición a dosis infectiva alta es mucho más baja que en
marzo/abril, aunque se contabilicen numerosos contagios y sin menospreciar los números de
ingresados y fallecidos. Volviendo al símil de las dos enfermedades: aunque sigue habiendo
contagios con enfermedad, el contagio por enfermedad grave es muy baja.
Pero, interesándome por buscar experiencias en relación con la susceptibilidad biológica a la
infección, encontré otra pieza clave del puzle-modelo. Se trata de estudios basados en modelos
epidemiológicos teóricos, que incluyen unas variables, que según mi conocimiento hasta ahora
no se han tenido en cuenta suficientemente.
El ya famoso número R0 se define como el número medio de infecciones causado por un
individuo infectado en una población susceptible. Muchas de las decisiones se toman entorno
a la variación de este número en el tiempo, pero el problema de interpretación resulta muy
probablemente porque hablamos de un número medio y este no refleja la realidad. Se conoce,
al igual que en muchas otras infecciones, que unos pocos individuos infectados transmiten con
gran eficacia el virus a muchos, mientras que muchos infectados transmiten el virus con menos
eficacia(11). Existe una asimetría y en casos extremos se habla de eventos de supercontagios.
Esto se puede deber a situaciones en los que existe una predisposición biológica de
determinados individuos, pero también ocurre cuando estos individuos tienen una muy alta
conectividad social. De nuevo solo hay que ver los datos en residencias de mayores, en
hospitales y también lugares cerrados de ocio.
La asimetría de contagiosidad se puede estimar y lo que resulta muy interesante y relevante es
su aplicación al umbral de inmunidad de rebaño. Cuando se aplican coeficientes de variación
realísticos en modelos teóricos, este umbral de 60-70% baja drásticamente y el modelo
matemático no es muy difícil de interpretar(12). Si en plena ola de contagio y antes del
confinamiento muchos hemos estado expuestos inicialmente al virus, se habrían infectado sobre
todo aquellos con mayor predisposición (conectividad social y/o predisposición biológica),
mientras que, de la población restante, por un lado, estaría el grupo que tenía una baja
probabilidad de infectarse y transmitir y que probablemente seguirá en la misma línea y por otro
estaría ahora el grupo de los ya infectados, pero asintomáticos (ver arriba). Así se espera que
cuando aparezca de nuevo el virus, no queden muchos por infectar, al menos no aquellos
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supercontagiadores. Que quede claro que no estoy diciendo que ya no se infecta gente, o que
incluso pueda enfermar gente con un cuadro grave o incluso fallecer, pero estamos hablando ya
de probabilidades mucho más bajas y que se asemejan a más probabilidades de morbi-
mortalidad de otras enfermedades respiratorias infecciosas conocidas. Volviendo al símil de
arriba, los brotes y rebrotes y la “segunda ola” pertenecen a esa otra faceta mucho más leve del
SARS-CoV-2 en zonas donde ya ha habido previamente una ola.
Cabe aquí resumir también brevemente un trabajo muy interesante de Beldomenico en el que
el autor añade al modelo de supercontagio la idea de que las altas dosis infectivas iniciales
producen con más probabilidad cargas virales más altas, emitiéndose más partículas víricas al
entorno y, por tanto, produciendo una cascada de fenómenos de supercontagio(13). Cuando
dejo pasar esta idea por mi experiencia inicial, la valoración y los números antes y después de la
ola, encaja como la llave en una cerradura para explicar el funcionamiento de esta pandemia.
Esto nos lleva a la tercera buena noticia, que concluye los tres conceptos descritos y nos dice
que las zonas que habían sido muy afectadas en la primera ola podrían ya tener inmunidad de
rebaño.
Y ni siquiera he considerado aquí una creciente posibilidad debatida, que según las regiones
puede haber una inmunidad (celular) protectora en una proporción significativa de la población
que ha estado expuesta previamente a otros coronavirus humanos (ver arriba)(5, 6, 14).Hay que
tener mucha precaución con la interpretación de los números que leemos, pues es muy
importante diferenciar entre zonas ya afectadas previamente y otras que no habían tenido una
ola importante de ingresos hospitalarios y fallecidos. También hay que destacar las edades de
los individuos actualmente afectados: el que la mayoría de los casos actualmente sean jóvenes
no solo refleja que son los que tienen actualmente una vida social más activa y que los mayores
se distancian más y usan mascarillas de protección, también hay que considerar que en
determinadas zonas muchas de las personas susceptibles ya habían sido golpeadas por la
primera ola, tal y como predice la implementación de un riesgo heterogéneo inicial.
Las medidas diferenciadas de confinamiento en diferentes países desde luego que han dejado
numerosas experiencias y estadísticas diferentes, pero no debemos solo valorar la morbi-
mortalidad en un espacio de semanas o pocos meses. La valoración a más largo plazo nos guiará
a ver cuáles de los modelos se han ajustado más a la realidad.
El modelo propuesto predice que los países que han intentado contener de forma precoz la
infección (como Alemania con una mortalidad muy baja) en las primeras fases tendrán más
riesgo de sufrir una “segunda” ola epidémica preocupante. Los países que han dejado más
libertad inicial como Suecia, estarán con mucha más probabilidad cerca de la inmunidad de
rebaño (no medible solo mediante seroprevalencia como se ha querido contestar) y en todos
los otros países los riesgos tendrán que ser evaluados de forma local, pues la epidemia no ha
azotado a todas las regiones por igual antes de las medidas de contención.
La aplicación de estas ideas es más bonita y práctica: para resumir, hay que decir que hay una
pandemia, pero el peligro de esta pandemia está ligada a la exposición a altas dosis infectivas.
Sin embargo, las medidas gubernamentales de la gran mayoría de los países están orientadas a
evitar del todo el virus, sea en carga baja o alta. De hecho, se están rastreando en algunas zonas
de forma tan eficaz, que se detectan muchos asintomáticos, lo que eleva el número de casos
detectados, pero no necesariamente el peligro si no se interpreta a nivel local.
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Se concluye también que, si el riesgo de enfermedad está asociado a la dosis infectiva inicial, a
nivel individual una dosis infectiva baja no solo podría ser un riesgo asumible, sino que, al
inducir una respuesta inmune, además protegería de un nuevo contacto con dosis infectivas
más elevadas, lo que podría estar en contradicción con la actitud general de evitar el virus a
toda costa (Figura 1). Es interesante anotar un estudio de 1990, en el que en un modelo de
infección experimental humano con el coronavirus E229E una re-infección tras un año produjo
una infección asintomática con una replicación viral menor que en la primera infección(14). Se
podría aplicar el término de hormesis, usado en toxicología y otras disciplinas y que describe
que, lejos de ser el riesgo de un evento adverso para la salud una función lineal (cuanta más
dosis, más riesgo), la curva se comportaría en forma de J, es decir: a partir de cierta dosis hay
una linealidad de dosis-riesgo, pero la curva no parte de cero. Sería más arriesgado a largo plazo
una evitación total del virus que una evitación de altas dosis, asumiendo la posibilidad de
contacto esporádico. La aplicación de esta última idea presentada podría ser más controvertida
y debería ser debatida, teniendo en cuenta el riesgo inicial de cada individuo, el riesgo de
exposición a dosis bajas o altas en cada zona y momento, y la discusión de lo que debería ser un
riesgo asumible, etc.
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Figura 1: Dosis infectiva, gravedad de la enfermedad e inmunidad
En A), el modelo básico, en el que el riesgo de enfermedad es proporcional al riesgo de contacto
y la gravedad de la enfermedad depende sobre todo de factores de virulencia y del hospedador.
En el modelo B) se incluye como factor importante de gravedad la dosis infectiva inicial.
Asumiendo que en todos los casos se produce una respuesta inmune específica, pero que a su
vez depende de la gravedad del cuadro y/o la replicación del virus, se propone el modelo C), que
describe como la inmunidad diferenciada protege de nuevas infecciones, siempre que no se pase
un umbral desconocido de dosis infectiva. Se predice que en un segundo contacto la dosis
infectiva puede ser más elevada que en la primoinfección sin que se produzca enfermedad o
solo enfermedad más leve.
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Many unknowns exist about human immune responses to the SARS-CoV-2 virus. SARS-CoV-2 reactive CD4 ⁺ T cells have been reported in unexposed individuals, suggesting pre-existing cross-reactive T cell memory in 20-50% of people. However, the source of those T cells has been speculative. Using human blood samples derived before the SARS-CoV-2 virus was discovered in 2019, we mapped 142 T cell epitopes across the SARS-CoV-2 genome to facilitate precise interrogation of the SARS-CoV-2-specific CD4 ⁺ T cell repertoire. We demonstrate a range of pre-existing memory CD4 ⁺ T cells that are cross-reactive with comparable affinity to SARS-CoV-2 and the common cold coronaviruses HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63, or HCoV-HKU1. Thus, variegated T cell memory to coronaviruses that cause the common cold may underlie at least some of the extensive heterogeneity observed in COVID-19 disease.
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Understanding adaptive immunity to SARS-CoV-2 is important for vaccine development, interpreting coronavirus disease 2019 (COVID-19) pathogenesis, and calibration of pandemic control measures. Using HLA class I and II predicted peptide ‘megapools’, circulating SARS-CoV-2−specific CD8⁺ and CD4⁺ T cells were identified in ∼70% and 100% of COVID-19 convalescent patients, respectively. CD4⁺ T cell responses to spike, the main target of most vaccine efforts, were robust and correlated with the magnitude of the anti-SARS-CoV-2 IgG and IgA titers. The M, spike and N proteins each accounted for 11-27% of the total CD4⁺ response, with additional responses commonly targeting nsp3, nsp4, ORF3a and ORF8, among others. For CD8⁺ T cells, spike and M were recognized, with at least eight SARS-CoV-2 ORFs targeted. Importantly, we detected SARS-CoV-2−reactive CD4⁺ T cells in ∼40-60% of unexposed individuals, suggesting cross-reactive T cell recognition between circulating ‘common cold’ coronaviruses and SARS-CoV-2.
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The current global propagation of COVID-19 is heterogeneous, with slow transmission continuing in many countries, and exponential propagation in others, in which the time that took to begin this explosive spread varies greatly. It is proposed that this could be explained by cascading superspreading events, in which new infections caused by a superspreader are more likely to be highly infectious. The mechanism suggested for this is related to viral loads. Exposure to high viral loads may result in infections of high intensity, which exposes new cases to high viral loads, and so on. This notion is supported by experimental veterinary research.
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Background Rapid spread of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Wuhan, China, prompted heightened surveillance in Shenzhen, China. The resulting data provide a rare opportunity to measure key metrics of disease course, transmission, and the impact of control measures. Methods From Jan 14 to Feb 12, 2020, the Shenzhen Center for Disease Control and Prevention identified 391 SARS-CoV-2 cases and 1286 close contacts. We compared cases identified through symptomatic surveillance and contact tracing, and estimated the time from symptom onset to confirmation, isolation, and admission to hospital. We estimated metrics of disease transmission and analysed factors influencing transmission risk. Findings Cases were older than the general population (mean age 45 years) and balanced between males (n=187) and females (n=204). 356 (91%) of 391 cases had mild or moderate clinical severity at initial assessment. As of Feb 22, 2020, three cases had died and 225 had recovered (median time to recovery 21 days; 95% CI 20–22). Cases were isolated on average 4·6 days (95% CI 4·1–5·0) after developing symptoms; contact tracing reduced this by 1·9 days (95% CI 1·1–2·7). Household contacts and those travelling with a case were at higher risk of infection (odds ratio 6·27 [95% CI 1·49–26·33] for household contacts and 7·06 [1·43–34·91] for those travelling with a case) than other close contacts. The household secondary attack rate was 11·2% (95% CI 9·1–13·8), and children were as likely to be infected as adults (infection rate 7·4% in children <10 years vs population average of 6·6%). The observed reproductive number (R) was 0·4 (95% CI 0·3–0·5), with a mean serial interval of 6·3 days (95% CI 5·2–7·6). Interpretation Our data on cases as well as their infected and uninfected close contacts provide key insights into the epidemiology of SARS-CoV-2. This analysis shows that isolation and contact tracing reduce the time during which cases are infectious in the community, thereby reducing the R. The overall impact of isolation and contact tracing, however, is uncertain and highly dependent on the number of asymptomatic cases. Moreover, children are at a similar risk of infection to the general population, although less likely to have severe symptoms; hence they should be considered in analyses of transmission and control. Funding Emergency Response Program of Harbin Institute of Technology, Emergency Response Program of Peng Cheng Laboratory, US Centers for Disease Control and Prevention.
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Background: Healthy volunteer wild-type influenza challenge models offer a unique opportunity to evaluate multiple aspects of this important virus. Such studies have not been performed in the United States in more than a decade, limiting our capability to investigate this virus and develop countermeasures. We have completed the first ever wild-type influenza A challenge study under an Investigational New Drug application (IND). This dose-finding study will lead to further development of this model both for A(H1N1)pdm09 and other strains of influenza. Methods: Volunteers were admitted to an isolation unit at the National Institutes of Health Clinical Center for a minimum of 9 days. A reverse genetics, cell-based, Good Manufacturing Practice (GMP)-produced, wild-type A(H1N1)pdm09 virus was administered intranasally. Escalating doses were given until a dose was reached that produced disease in a minimum of 60% of volunteers. Results: An optimal dose of 10(7) tissue culture infectious dose 50 was reached that caused mild to moderate influenza disease in 69% of individuals with mean viral shedding for 4-5 days and significant rises in convalescent influenza antibody titers. Viral shedding preceded symptoms by 12-24 hours and terminated 2-3 days prior to symptom resolution, indicating that individuals may be infectious before symptom development. As expected, nasal congestion and rhinorrhea were most common, but interestingly, fever was observed in only 10% of individuals. Conclusions: This study represents the first healthy volunteer influenza challenge model using a GMP-produced wild-type virus under an IND. This unique clinical research program will facilitate future studies of influenza pathogenesis, animal model validation, and the rapid, efficient, and cost-effective evaluation of efficacy of novel vaccines and therapeutics. Clinical Trials Registration.NCT01646138.
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Background Spain is one of the European countries most affected by the COVID-19 pandemic. Serological surveys are a valuable tool to assess the extent of the epidemic, given the existence of asymptomatic cases and little access to diagnostic tests. This nationwide population-based study aims to estimate the seroprevalence of SARS-CoV-2 infection in Spain at national and regional level. Methods 35 883 households were selected from municipal rolls using two-stage random sampling stratified by province and municipality size, with all residents invited to participate. From April 27 to May 11, 2020, 61 075 participants (75·1% of all contacted individuals within selected households) answered a questionnaire on history of symptoms compatible with COVID-19 and risk factors, received a point-of-care antibody test, and, if agreed, donated a blood sample for additional testing with a chemiluminescent microparticle immunoassay. Prevalences of IgG antibodies were adjusted using sampling weights and post-stratification to allow for differences in non-response rates based on age group, sex, and census-tract income. Using results for both tests, we calculated a seroprevalence range maximising either specificity (positive for both tests) or sensitivity (positive for either test). Findings Seroprevalence was 5·0% (95% CI 4·7–5·4) by the point-of-care test and 4·6% (4·3–5·0) by immunoassay, with a specificity–sensitivity range of 3·7% (3·3–4·0; both tests positive) to 6·2% (5·8–6·6; either test positive), with no differences by sex and lower seroprevalence in children younger than 10 years (<3·1% by the point-of-care test). There was substantial geographical variability, with higher prevalence around Madrid (>10%) and lower in coastal areas (<3%). Seroprevalence among 195 participants with positive PCR more than 14 days before the study visit ranged from 87·6% (81·1–92·1; both tests positive) to 91·8% (86·3–95·3; either test positive). In 7273 individuals with anosmia or at least three symptoms, seroprevalence ranged from 15·3% (13·8–16·8) to 19·3% (17·7–21·0). Around a third of seropositive participants were asymptomatic, ranging from 21·9% (19·1–24·9) to 35·8% (33·1–38·5). Only 19·5% (16·3–23·2) of symptomatic participants who were seropositive by both the point-of-care test and immunoassay reported a previous PCR test. Interpretation The majority of the Spanish population is seronegative to SARS-CoV-2 infection, even in hotspot areas. Most PCR-confirmed cases have detectable antibodies, but a substantial proportion of people with symptoms compatible with COVID-19 did not have a PCR test and at least a third of infections determined by serology were asymptomatic. These results emphasise the need for maintaining public health measures to avoid a new epidemic wave. Funding Spanish Ministry of Health, Institute of Health Carlos III, and Spanish National Health System.
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Paul Little and colleagues call for better promotion of simple measures that can help reduce the spread and severity of infection among those living with people who have covid-19. Most people with covid-19 are cared for at home, increasing the likely exposure of household members. Although the evidence is limited, high infection rates among health workers have been attributed to more frequent contact with infected patients, and higher viral load —the size of the infecting dose of virus. This has led to demands for better personal protection equipment (PPE). Less attention, however, has been given to family members and others caring for people with covid-19 in the community. Providing them with the same level of PPE as in hospitals is not practicable, but promotion of simple evidence based interventions may lower the risk of infection transmission and help reduce morbidity and demand on hospitals.
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After preliminary trials, the detailed changes in the concentration of specific circulating and local antibodies were followed in 15 volunteers inoculated with coronavirus 229E. Ten of them, who had significantly lower concentrations of pre-existing antibody than the rest, became infected and eight of these developed colds. A limited investigation of circulating lymphocyte populations showed some lymphocytopenia in infected volunteers. In this group, antibody concentrations started to increase 1 week after inoculation and reached a maximum about 1 week later. Thereafter antibody titres slowly declined. Although concentrations were still slightly raised 1 year later, this did not always prevent reinfection when volunteers were then challenged with the homologous virus. However, the period of virus shedding was shorter than before and none developed a cold. All of the uninfected group were infected on re-challenge although they also appeared to show some resistance to disease and in the extent of infection. These results are discussed with reference to natural infections with coronavirus and with other infections, such as rhinovirus infections.