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1
salud pública de méxico / vol. 62
Mortalidad por dengue en Colombia
Artículo originAl
Pimentel J, Zuluaga G, Borrero E, Andersson N.
Factores clínicos y demográcos asociados con
la mortalidad por dengue en Colombia:
estudio de casos y controles.
Salud Publica Mex. 2020.
https://doi.org/10.21149/11193
Pimentel J, Zuluaga G, Borrero E, Andersson N.
Demographic and clinical factors associated
with dengue mortality in Colombia:
a case-control study.
Salud Publica Mex. 2020.
https://doi.org/10.21149/11193
Factores clínicos y demográcos asociados
con la mortalidad por dengue en Colombia:
estudio de casos y controles
Juan Pimentel, MD, MSc,(1-3) Germán Zuluaga, MD, PhD,(2) Elizabeth Borrero, MD, MSc,(4) Neil Andersson, MD, PhD.(1,5)
(1) Community Information and Epidemiological Technologies-Participatory Research at McGill, Department of Family Medicine, McGill University. Mon-
treal, Canadá.
(2) Grupo de Estudios es Sistemas Tradicionales de Salud, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario. Bogotá, Colombia.
(3) Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana, Campus Universitario Puente del Común. Chía, Colombia.
(4) Centro de Estudios e Investigación en Salud, Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia.
(5) Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales, Universidad Autónoma de Guerrero. Acapulco, México.
Fecha de recibido: 12 de enero de 2020 • Fecha de aceptado: 7 de abril de 2020
Autor de correspondencia: Juan Pablo Pimentel. Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud,
Universidad del Rosario. Calle 12C No. 6-25. Bogotá D.C. Colombia.
Correo electrónico: jpimentel@cemi.org.com
Resumen
Objetivo. Identicar factores demográcos y clínicos
asociados con la mortalidad por dengue grave en cinco de-
partamentos de Colombia. Material y métodos. Análisis
secundario de un estudio de casos y controles basado en pa-
cientes admitidos de 2009 a 2013. Los casos fueron pacientes
que murieron por dengue y los controles fueron pacientes
con dengue grave sobrevivientes a la enfermedad. Se utilizó
el procedimiento de Mantel-Haenszel para identicar los
factores. Resultados. Analizando 58 casos y 121 controles,
cuatro factores fueron asociados con la mortalidad por den-
gue: administración hospitalaria de dipirona (RMa=6.38 IC95%
2.41-16.86) y de acetaminofén (RMa=0.25 IC95% 0.10-0.61),
presencia de comorbilidad (RMa=3.52 IC95% 1.51-8.18) y
consulta previa por el mismo padecimiento (RMa=3.99 IC95%
1.63-9.77). Conclusiones. La administración de dipirona
en pacientes con dengue grave se asoció con un aumento
del riesgo de mortalidad. Si se considera que la dipirona fue
retirada del mercado en 20 países por sus efectos secunda-
rios, se puede desaconsejar su uso en el manejo del dengue.
Palabras clave: dengue grave; dipirona; mortalidad; factores
de riesgo; Colombia
Abstract
Objective. To identify demographic and clinical factors
associated with mortality due to severe dengue in ve
departments in Colombia. Materials and methods.
Case-control study with patients admitted between 2009
and 2013. The cases were patients who died from dengue
and the controls where patients with severe dengue who
survived the disease. A multivariate analysis using the Mantel-
Haenszel procedure identied risk factors associated with
dengue mortality. Results. We analyzed 58 cases and 121
controls and identied four factors: in-hospital administration
of dypirone (ORa=6.38 95%CI 2.41-16.86) and paracetamol
(ORa=0.25 95%CI 0.10-0.61), comorbidities (ORa=3.52
95%CI 1.51-8.18), and a prior visit to the hospital (ORa=3.99
95%CI 1.63-9.77). Conclusions. Administration of dyp-
irone in patients with severe dengue was associated with a
higher risk of mortality. Considering that 20 countries have
banned dipyrone because of its adverse effects, we advise
against its use.
Keywords: severe dengue; dipyrone; mortality; risk factors;
Colombia
Artículo originAl
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salud pública de méxico / vol. 62
Pimentel J y col.
El dengue es la enfermedad transmitida por artrópodos
más común y representa un problema importante
desde el punto de vista económico1 y de salud pública.2
Durante las dos últimas décadas en los países de las
regiones tropicales de América (Centro y Suramérica)
ha habido un incremento en la incidencia de dengue
y dengue grave.3 En el periodo de 2001 a 2005, Brasil y
Colombia fueron los países de la región que más casos de
dengue reportaron, con 1 852 330 y 243 019 casos, respec-
tivamente. Además, para ese periodo Colombia aportó
70% (155/221) del total de muertes por dengue en toda
América.4 En 2010, el país presentó la mayor epidemia
de dengue en los últimos años con más de 150 000 casos
reportados, de los cuales 6% (9 393) fueron dengue grave
y 210 muertes conrmadas.5
El dengue exhibe un amplio espectro clínico, des-
de infecciones asintomáticas (65%-90%), hasta formas
graves con alto riesgo de muerte.6 El reconocimiento
temprano de los signos y síntomas es importante para
evitar los desenlaces fatales.3 Sin embargo, hasta el
momento, no existen indicadores clínicos conables
asociados al desarrollo de complicaciones y mortalidad
por esta enfermedad.7
Los estudios sobre factores asociados a mortalidad
por dengue se centran frecuentemente en resultados de
las pruebas de laboratorio y las complicaciones como
sangrado y shock.8 Algunas características demográcas
y clínicas como edades en extremos de la vida, ser mujer,
vivir en zona rural, baja escolaridad y el antecedente de
una enfermedad crónica se han asociado a la mortalidad
por dengue.9 Sin embargo, aún son pocos los estudios que
evalúan la relación entre variables demográcas y clínicas,
y la mortalidad por dengue grave. Adicionalmente, la pre-
sencia de algunos síntomas antes del ingreso al hospital
(gingivorragia, epistaxis, hepatomegalia, rash, entre otros)
se ha asociado a complicaciones por esta enfermedad,10
aunque no es claro si estos síntomas podrían asociarse
también a la mortalidad por dengue grave.
Se hizo un análisis secundario de información ba-
sado en un estudio de casos y controles realizado por
el Centro de Estudios e Investigación en Salud (CEIS)
de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia, durante
2013 y 2014. El estudio original buscaba establecer los
factores clínicos, de laboratorio y relacionados con la
calidad de la atención, asociados con la mortalidad por
dengue grave. En este análisis secundario se identi-
caron algunas características demográcas y clínicas
reportadas en la anamnesis de ingreso al hospital, y su
relación con la mortalidad por dengue grave en cinco
departamentos de Colombia. Se evaluó también el im-
pacto de la administración de algunos medicamentos
para el control sintomático durante la hospitalización
en el desenlace de pacientes con dengue grave.
Material y métodos
Se reportó este análisis secundario de acuerdo con las
guías STROBE 2007: directrices para la comunicación
de estudios observacionales.11 Los casos fueron pa-
cientes que murieron por dengue grave. Los controles
fueron sujetos con dengue grave que sobrevivieron a la
enfermedad, procedentes del mismo departamento en
donde se identicó el caso. El estudio se realizó en 16
instituciones prestadoras de servicios de salud (IPS) de
segundo a cuarto nivel en cinco departamentos de Co-
lombia: Norte de Santander, Santander, Cundinamarca,
Valle del Cauca y Meta, seleccionados por presentar alta
incidencia de dengue.12 Este estudio acogió los Principios
éticos para las investigaciones médicas en seres humanos de
la Declaración de Helsinki.13 El proyecto fue aprobado
por el Comité Corporativo de Ética en Investigación de
la Fundación Santa Fe de Bogotá y los directores de las
IPS incluidas en julio de 2010.
Para el cálculo del tamaño de muestra, en el di-
seño original se empleó el programa estadístico Epi
Info™ v 7
.
1
.
3. Se consideró una relación de controles a
casos 2:1 y, de acuerdo con información de un estudio
realizado en Pakistán14 que reportó una proporción de
ictericia en controles de 2
.
7% y en casos de 21
.
7%, se
estimó una muestra mínima de 38 casos y 76 controles,
estableciendo un nivel de conanza de 95% y poder del
80%, utilizando el método de Fleiss con corrección de
continuidad.15
La información fue recolectada mediante un instru-
mento prediseñado por los investigadores del CEIS y
piloteado entre el 15 y 17 de agosto de 2012; se aplicó a 23
historias clínicas de pacientes provenientes de Girardot,
Cundinamarca. Para la recolección de la información,
la herramienta fue aplicada a las historias clínicas des-
de marzo de 2013 hasta enero de 2014 por 18 médicos
revisores previamente capacitados. La diferenciación
de casos y controles se hizo después de revisar las his-
torias clínicas y no hubo cegamiento en la recolección
de los datos. Algunas de las historias fueron revisadas
de manera virtual, pero la mayoría fueron revisadas de
forma presencial. Los datos se recopilaron en tiempo
real mediante el software Survey Monkey con la ayuda
de dispositivos móviles Samsung Galaxy 3G 16 GB-5
.
29.
Se utilizaron los criterios recomendados por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para dengue
grave.16 Se consideró presencia de dengue grave con uno
o más de los siguientes criterios: a) extravasación severa
de plasma: signos y síntomas compatibles con edema
pulmonar, falla cardíaca congestiva, derrame pleural o
ascitis, asociado a dicultad respiratoria o choque;17 b)
sangrado mayor: presencia de hematemesis, melenas,
hematoquecia, epistaxis, gingivorragia y/o cualquier
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Mortalidad por dengue en Colombia
Artículo originAl
sangrado que genere una importante pérdida de volu-
men llevando a hipotensión o choque;3,14 o c) daño grave
de órganos: signos clínicos o paraclínicos de daño severo
de órganos como miocarditis, encefalitis o encefalopa-
tía, hepatitis, colecistitis alitiásica o insuciencia renal
aguda.
La identicación de los pacientes se realizó con base
en el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública
(Sivigila), en los registros internos de las IPS incluidas
en el estudio y con información epidemiológica sumi-
nistrada por el Instituto Nacional de Salud (INS). Se
incluyeron casos y controles incidentes y prevalentes
de mortalidad, desde 2009 hasta 2013, que cumplieran
criterios de inclusión.
Todos los pacientes fueron conrmados mediante
una o más pruebas de laboratorio: IgM especíca, antí-
geno NS1 (proteína no estructural 1), RT-PCR (reacción
en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa)
o diagnóstico histopatológico (RT-PCR en muestras de
tejido post mortem). Los pacientes con dengue conrma-
dos únicamente por IgM y que ingresaron a la IPS con
coinfecciones conrmadas fueron excluidos del estudio
por el riesgo de tratarse de falsos positivos. Aquellos pa-
cientes provenientes o remitidos a otros departamentos
diferentes de los incluidos en el estudio fueron también
excluidos por limitaciones logísticas para conseguir sus
historias clínicas.
Fueron revisadas 447 historias clínicas de pacientes
con dengue grave, de las cuales 179 cumplieron los
criterios de inclusión. En el diseño del estudio original
50 casos y 100 controles fueron pareados 1:2 teniendo
en cuenta el mismo año de atención y mismo munici-
pio de procedencia (n=150). En este análisis se prerió
incluir a toda la muestra elegible (n=179) y adelantar
un análisis no pareado. No obstante, se hizo nalmente
una comparación de los resultados con ambas muestras
(n=150 y n=179), para saber si cambiaban los factores o
el tamaño de su efecto.
La mortalidad conrmada por dengue fue la de-
nición de caso. Como exposición, se aprovecharon 44
variables de las 372 registradas en el estudio original,
pues se decidió explorar las asociaciones menos frecuen-
temente investigadas. Se agruparon las variables así:
síntomas reportados al ingreso al hospital (26 variables),
antecedentes médicos como comorbilidades, consumo
de medicamentos y embarazo (tres variables), adminis-
tración de medicamentos durante la hospitalización (sie-
te variables) y factores sociodemográcos como edad,
sexo, régimen de salud, consulta previa y riesgo social
determinado por un trabajador social (ocho variables).
Se obtuvo la información de las variables a partir
de las historias clínicas revisadas en el estudio y se re-
codicó una variable cuantitativa (edad), teniendo en
cuenta los siguientes puntos de corte: a) 18 años por ser
éste el promedio y b) 5, 10 y 15 años, considerando el
estudio de Anders y colaboradores,18 donde se observa-
ron diferentes riesgos de mortalidad por dengue según
estos grupos etarios. La calidad de cada encuesta fue
revisada por dos médicos pares previamente capacita-
dos. El control de calidad se realizó también mediante
el análisis de las frecuencias de las respuestas.
Se realizó el análisis de los datos con el programa
CIETmapTM v 2
.
0 beta9. Se establecieron primero las
medidas de tendencia central y luego se hizo un análisis
bivariado mediante la razón de momios (RM). Se aplicó
el procedimiento de Mantel-Haenszel con intervalos de
conanza del 95%, utilizando el método de Miettinen.
Posteriormente, se realizó un análisis multivariado con
el objetivo de determinar las variables confusoras de la
asociación. No hubo necesidad de tratamiento de datos
faltantes y tampoco se hizo un análisis de sensibilidad.
Resultados
De un total de 447 historias clínicas de pacientes con
dengue grave elegibles, se incluyeron 58 casos y 121
controles en el estudio (n=179) (gura 1). El promedio
de edad fue 18
.
4 años (mediana 11, DE= 18
.
3) y 50
.
8%
(91/179) eran mujeres. El 49
.
2% (88/179) fueron niños
menores de 10 años. El 39
.
7% (71/179) de los pacientes
fue atendido en 2010. El 64
.
8% (116/179) de los pacientes
fue atendido en IPS de cuarto nivel y 77
.
1% (138/179)
fue remitido de otro nivel de atención, principalmente
del primer nivel. El 66
.
5% (119/179) perteneció al régi-
men subsidiado, 15
.
1% (15/179) al régimen contributivo
y 15
.
6% (28/179) fue atendido como vinculado. Las ca-
racterísticas de los pacientes se presentan en el cuadro I.
Seis variables reportadas al ingreso a la IPS mostra-
ron una asociación estadísticamente signicativa con la
mortalidad por dengue grave: disnea (RM=11.32 IC95%
1.95-65.74), tos con expectoración (RM=6.87 IC95%
1.63-28.91), comorbilidad (RM=2.52 IC95% 1.21-5.23),
consumo de medicamentos de uso crónico (RM=3.40
IC95% 1.10-10.54), riesgo social (RM=3.31 IC95% 1.30-
8.43) y consulta previa por el mismo motivo (RM=2.80
IC95% 1.41-5.57). Durante la hospitalización, dos varia-
bles mostraron asociación con mortalidad por dengue
grave: administración de dipirona (RM=2.90 IC95%
1.20-6.99) y administración de acetaminofén (RM=0.23
IC95% 0.11-0.47) (cuadro II).
Se hizo un análisis multivariado con las ocho va-
riables que mostraron una asociación estadísticamente
signicativa con la mortalidad por dengue grave (cua-
dro III). Cuatro de ellas mantuvieron su independencia
estadística: administración de acetaminofén durante la
hospitalización (factor de protección), administración
Artículo originAl
4
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Pimentel J y col.
Cuadro I
CaraCterístiCas soCiodemográfiCas de los
paCientes Con dengue grave inCluidos en el
estudio. Colombia, 2009-2013
Variable Casos
n=
Controles
n=
Total
n=
Procedencia
Valle del Cauca 23 45 68
Norte de Santander 13 33 46
Meta 14 27 41
Santander 5 10 15
Cundinamarca 3 6 9
Datos faltantes 0 0 0
Total 58 121 179
Año de atención
2009 3 7 10
2010 21 50 71
2011 6 12 18
2012 5 11 16
2013 22 41 63
Datos faltantes 1 0 1
Total 58 121 179
Distribución por edad (años)
< 5 20 29 49
5-9 9 30 39
10-14 3 15 18
15-19 1 16 17
20-29 7 7 14
30-39 1 12 13
40-49 6 7 13
>=50 11 5 16
Datos faltantes 0 0 0
Total 58 121 179
Sexo
Femenino 30 61 91
Masculino 28 60 88
Datos faltantes 0 0 0
Total 58 121 179
Nivel de atención de la IPS
Segundo nivel 6 7 13
Tercer nivel 21 29 50
Cuarto nivel 31 85 116
Datos faltantes 0 0 0
Total 58 121 179
Nivel de atención de IPS de remisión
Primer nivel 26 73 99
Segundo nivel 14 13 27
Tercer nivel 4 7 11
Cuarto nivel 0 1 1
No remitido 14 27 41
Total 58 121 179
IPS= instituciones prestadoras de servicios de salud
de dipirona, comorbilidades y consulta previa por la
misma enfermedad de dengue (factores de riesgo). Al
incorporar únicamente los casos y controles pareados
1:2, teniendo en cuenta mismo municipio y año (n=150),
los resultados del análisis bivariado y el modelo multi-
variado fueron similares a los encontrados, incluyendo
toda la muestra (n=179).
Por último, se realizó un análisis suplementario
pues se consideró que la asociación entre la administra-
ción de medicamentos y la mortalidad por dengue grave
podría estar mediada o confundida por la severidad del
cuadro clínico. Como indicador de severidad, se tomó
en cuenta la variable sangrado mayor por ser uno de los
tres criterios de dengue grave usados consistentemente
en estudios internacionales.19 No se encontró una aso-
ciación estadísticamente signicativa entre severidad
del cuadro clínico de dengue grave y administración
de medicamentos (RM=1.09 IC95% 0.43-2.75).
Discusión
Se encontró una relación signicativa entre la adminis-
tración de dipirona durante la atención hospitalaria de
los pacientes con dengue grave y la mortalidad por esta
enfermedad (wtRM=6.38 IC95% 2.41 - 16.86 MH 13.96).
Tan sólo se encontraron tres publicaciones al explorar
los efectos de la administración de dipirona en pacien-
figura 1. diagrama de flujo de la muestra del
estudio. Colombia, 2009 a 2013
Excluídas: 268
Historias clínicas
elegibles: 447
(fuente: Sivigila, registros
IPS, registros INS)
Revisión preliminar
de criterios de
inclusión y exclusión
Incluídas n= 179
58 casos
121 controles
Sivigila= Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública
IPS= instituciones prestadoras de servicios de salud
INS= Instituto Nacional de Salud
5
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Mortalidad por dengue en Colombia
Artículo originAl
Cuadro II
análisis bivariado de faCtores demográfiCos y ClíniCos asoCiados Con la mortalidad por dengue
grave. Colombia, 2009-2013
Variable
Riesgo de mortalidad por dengue grave
Casos Controles RM IC95% n=
Edad (años)
< 5 20/58 29/121 1.67 0.84-3.30 179
< 10 29/58 59/121 1.05 0.56-1.97 179
< 15 32/58 74/121 0.78 0.41-1.47 179
< 18 33/58 84/121 0.58 0.30-1.11 179
Síntomas presentados antes de ingreso a IPS
Fiebre 56/58 115/121 1.46 0.29-7.44 179
Mialgias 21/58 52/121 0.75 0.39-1.44 179
Artralgias 15/58 45/121 0.59 0.29-1.18 179
Dolor retroocular 2/58 15/121 0.25 0.06-1.04 179
Exantema 8/58 10/121 1.78 0.67-4.74 179
Astenia 16/58 30/121 1.16 0.57-2.35 179
Adinamia 15/58 33/121 0.93 0.46-1.90 179
Rinorrea 1/58 2/121 1.04 0.09-11.83 179
Odinofagia 2/58 1/121 4.29 0.46-40.12 179
Dolor abdominal 24/58 59/121 0.74 0.39-1.40 179
Tos con expectoración* 6/58 2/121 6.87 1.63-28.91 179
Tos seca 3/58 3/121 2.15 0.43-10.64 179
Diarrea 12/58 20/121 1.32 0.59-2.92 179
Vómito 26/58 52/121 1.08 0.57-2.03 179
Hiporexia 5/58 21/121 0.45 0.16-1.24 179
Somnolencia 2/58 2/121 2.13 0.30-14.90 179
Epistaxis 7/58 23/121 0.58 0.24-1.45 179
Disnea* 5/58 1/121 11.32 1.95-65.74 179
Hematemesis 4/58 12/121 0.67 0.21-2.18 179
Malestar general 4/58 21/121 0.35 0.12-1.04 179
Nauseas 4/58 9/121 0.92 0.27-3.14 179
Convulsiones 5/58 3/121 3.71 0.93-14.82 179
Melenas 3/58 6/121 1.05 0.25-4.35 179
Gingivorragia 2/58 11/121 0.36 0.08-1.58 179
Escalofríos 4/58 11/121 0.74 0.23-2.43 179
Petequias 2/58 6/121 0.68 0.13-3.49 179
Presencia de comorbilidades* 19/51 21/110 2.52 1.21-5.23 161
Administración de medicamentos en hospitalización
Dipirona* 12/58 10/121 2.90 1.20-6.99 179
Acetaminofén* 35/58 105/121 0.23 0.11-0.47 179
Metoclopramida 14/58 37/121 0.72 0.35-1.48 179
(continúa…)
Artículo originAl
6
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Pimentel J y col.
(continuación)
Omeprazol 26/58 43/121 1.47 0.78-2.79 179
Ranitidina 20/58 49/121 0.77 0.40-1.49 179
Butilbromuro de hioscina 4/58 4/121 2.17 0.54-8.76 179
Sucralfato 2/58 8/121 0.50 0.11-2.40 179
Consulta previa por el mismo motivo de consulta* 44/58 64/121 2.80 1.41-5.57 179
Pertenecer a régimen subsidiado o vinculado 44/58 103/121 0.55 0.25-1.20 179
Sexo masculino 30/58 61/121 1.05 0.56-1.97 179
Consumo de medicamentos de uso crónico* 8/48 5/90 3.40 1.10-10.54 138
Paciente embarazada 1/9 7/30 0.41 0.04-3.78 39
Presencia de riesgo social* 11/58 8/121 3.31 1.30-8.43 179
* Variables que mostraron asociación estadísticamente signicativa
RM= razón de momios
IC95%= intervalos de conanza al 95%
IPS= instituciones prestadoras de servicios de salud
Cuadro III
resultados del análisis multivariado de
faCtores demográfiCos y ClíniCos asoCiados
Con la mortalidad por dengue grave.
Colombia, 2009-2013
Variable cRM wtRM IC95% X2mh
Dipirona 5.63 6.38 2.41-16.86 13.96
Acetaminofén 0.24 0.25 0.10-0.61 9.26
Presencia de
comorbilidades 2.43 3.52 1.51-8.18 8.51
Consulta previa
por el mismo
motivo de consulta
3.04 3.99 1.63-9.77 9.22
cRM= razón de momios cruda
wtRM= razón de momios ponderada
X2mh= ji cuadrada de Mantel-Haenszel
IC95%= intervalos de conanza al 95%
tes con dengue.20-22 Los tres estudios reportaron peores
resultados en los pacientes con dengue que recibieron
este medicamento.
Un estudio de casos y controles publicado en 2016
reportó una mayor mortalidad en menores de 16 años
con dengue que recibieron dipirona en el departamento
de Meta.20 Otro estudio de cohorte realizado en Colom-
bia y publicado en 200521 sugiere que el uso de dipirona
en los primeros días de la enfermedad se asocia con re-
cuentos de plaquetas más bajos y aumento del riesgo de
desarrollar dengue hemorrágico. Por último, un ensayo
clínico aleatorizado, realizado en Bolivia y publicado en
2015, comparó el uso de dipirona y acetaminofén en 79
pacientes pediátricos con dengue con signos de alarma.
Los investigadores reportaron un mayor descenso del
recuento de neutrólos y mayor elevación de transami-
nasas en el grupo que recibió dipirona, aunque conclu-
yeron que la dipirona es segura para el tratamiento de
la ebre en niños con dengue con signos de alarma en
Bolivia.22
La dipirona o metamizol es aún ampliamente usa-
da en Colombia, y para el tratamiento del dengue es
recomendada en la Guía Nacional para uso en pacientes
adultos en segundo y tercer nivel de atención.17 Aunque
es un fármaco bien tolerado, la dipirona puede producir
reacciones adversas graves al actuar sobre la médula
ósea, lo que genera anemia aplásica, agranulocitosis
y trombocitopenia, de probable causa inmunológica.23
Esta reacción adversa es reportada como de baja fre-
cuencia (dos o tres casos por millón de personas),24 sin
embargo, algunos estudios reportan una frecuencia tan
alta como un caso por 1 439 personas.23
Por sus graves efectos adversos, la dipirona ha sido
prohibida en más de 20 países desde 1960, incluyendo
Estados Unidos, Canadá, Australia, Francia, India,
Japón, Reino Unido y los países escandinavos.25,26
A pesar de esto, la dipirona aún es de venta libre en
Brasil, México, Rusia, Polonia, Turquía, Israel y China,
y disponible con prescripción en Colombia, Bélgica,
Italia, Portugal, España y Suiza.26 Un estudio trans-
versal realizado en Brasil y publicado en 2016 reportó
que la dipirona es el medicamento de libre acceso más
consumido en ese país.27
La trombocitopenia es característica en los pacien-
tes con dengue, aunque su siopatología permanece
poco clara. Factores como el incremento del consumo,
disminución de producción o la interacción directa del
virus con las plaquetas se han descrito como causan-
7
salud pública de méxico / vol. 62
Mortalidad por dengue en Colombia
Artículo originAl
tes de la trombocitopenia.28 La supresión temprana
de la médula ósea en los pacientes con dengue es un
fenómeno común. Adicionalmente, la aplasia medular
franca asociada a la infección por dengue también se ha
reportado, aunque de forma infrecuente.29
Por las dicultades en su estudio, los mecanismos
siopatológicos de la supresión medular en la infec-
ción por dengue son todavía poco conocidos, pero los
estudios sugieren que son productos de alteraciones en
la megacariopoyesis, eritropoyesis y granulocitosis.30
Algunos autores resaltan la supresión temporal de la
actividad de los megacariocitos a nivel de la médula
ósea como el factor más importante en la patogénesis
de la trombocitopenia por dengue.31
Teniendo en cuenta lo anterior, la administración
de dipirona podría acentuar los mecanismos implicados
en la reducción plaquetaria del dengue y, de esta forma,
contribuir a la mortalidad por esta enfermedad. Sin em-
bargo, se requerirían estudios in vitro para determinar
la probable interacción entre la patogenia del dengue y
la respuesta biológica a los medicamentos empleados.21
A nivel mundial, las recomendaciones sobre el
manejo de dipirona en pacientes con dengue grave son
contradictorias. Mientras que en las guías ociales de
práctica clínica de países como Colombia17 y Paraguay32
su empleo está indicado en algunas situaciones, en las
guías de la Organización Panamericana de la Salud33
y las guías nacionales de Uruguay34 y el Salvador35 se
contraindica su uso. Por otro lado, en las guías nacio-
nales de países como India,36 Chile37 y Argentina,38 no
se menciona el uso de dipirona.
También se encontró que la administración de aceta-
minofén mostró un efecto protector durante la atención
hospitalaria de los pacientes con dengue grave y la morta-
lidad por esta enfermedad (wtRM=0.25 IC95% 0.10 - 0.61
MH 8.89). Las actuales guías de la OMS recomiendan el
uso de paracetamol (acetaminofén) como primera línea
para el alivio sintomático de la enfermedad.3
Dado que el acetaminofén se suele administrar
por vía oral en pacientes estables, y la dipirona por
vía parenteral en pacientes graves, se consideró que
la asociación entre la administración de medicamen-
tos y la mortalidad por dengue grave podría estar
explicada o confundida por la severidad del cuadro
clínico. Al realizar un análisis suplementario, no se
encontró una asociación estadísticamente signicativa
entre uso de dipirona (sola o con acetaminofén) y un
marcador de severidad de la enfermedad como san-
grado mayor. Aunque este hallazgo no descarta por
completo que la dipirona fue usada preferencialmente
en pacientes severamente enfermos, apoya la idea
de que la dipirona está implicada en la mortalidad
por dengue. Este hallazgo, a la luz de otros estudios
con resultados similares, sugiere que la dipirona no
debería ser recomendada para el manejo de pacientes
con dengue.
También se encontró que los pacientes con antece-
dente de comorbilidades mostraron un mayor riesgo de
morir por dengue grave (wtRM=3.52 IC95% 1.51-8.18
MH 13.27). Este hallazgo se ha reportado con anteriori-
dad en varios estudios.9
Finalmente, en este estudio se encontró un aumen-
to del riesgo de morir por dengue en los pacientes que
habían consultado previamente por el mismo motivo de
consulta a la misma u otra IPS (wtRM=3.99 IC95% 1.63-
9.77 MH 9.36). Lo anterior puede provocar un aumento
del tiempo de tránsito del paciente fuera del sistema de
salud, lo que propicia su deterioro clínico y aumenta el
riesgo de mortalidad.39
Una limitación de este estudio es que se realizó a
partir de fuentes secundarias de información, por lo
que se están condicionando a la calidad de las historias
clínicas y a la capacidad de los médicos de detectar y
consignar adecuadamente los datos de los pacientes.
Lo anterior puede generar sesgos de información. Así
mismo, se pudieron haber incluido falsos positivos
para el diagnóstico dada la gran variabilidad en sensi-
bilidad y especicidad de las pruebas de conrmación
utilizadas para este estudio. Un nuevo estudio que
desee explorar estas asociaciones deberá contar con un
tamaño de muestra mayor, emplear una única prueba
de laboratorio con alta sensibilidad y especicidad como
PCR, mejorar la información de las historias clínicas y
considerar un diseño de estudio prospectivo.
Este estudio reporta una asociación entre adminis-
tración de al menos una dosis de dipirona y aumento
del riesgo de mortalidad por dengue grave. Los datos
no permiten determinar con exactitud la dosis o tiempo
de tratamiento asociada con el riesgo de mortalidad.
Futuros estudios deberán explorar este asunto.
Este trabajo se presenta como un insumo que en-
riquece la literatura acerca de los factores asociados a
la mortalidad por dengue en Colombia. Sus resultados
pretenden aportar al conocimiento para que el personal
de la salud pueda identicar los grupos de pacientes con
dengue grave que podrían presentar un mayor riesgo
de muerte. Adicionalmente, se han encontrado datos
interesantes acerca de aspectos del manejo del dengue
sobre los cuales hay controversia y poca evidencia.
Conclusiones
La administración de dipirona durante la hospitaliza-
ción de pacientes con dengue grave se asocia a la mor-
talidad por esta enfermedad. En el contexto de su retiro
del mercado en varios países, se puede desaconsejar el
Artículo originAl
8
salud pública de méxico / vol. 62
Pimentel J y col.
uso de este medicamento y el retiro de su recomenda-
ción en las guías nacionales de práctica clínica para el
manejo del dengue.
Agradecimientos
El Centro de Estudios e Investigación en Salud de la
Fundación Santa Fe de Bogotá y al Departamento Ad-
ministrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (Col-
ciencias) facilitaron todos los recursos para hacer posible
este trabajo. Angélica Cendales, Anthony O’Brien y
Jessica Ramírez proporcionaron importantes aportes al
estudio original y ayudaron a recoger los datos. Jenny
Peña, Ángela Gómez y Eduardo Guillermo ayudaron a
obtener acceso a los datos del estudio.
Financiamiento
Este trabajo fue nanciado por el Colciencias y ejecutado
por el Centro de Estudios e Investigación en Salud de
la Fundación Santa Fe de Bogotá.
Declaración de conicto de intereses. Los autores declararon no tener conicto
de intereses.
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