ArticlePDF Available

ЧАГА И ЕЕ БИОАКТИВНЫЕ КОМПЛЕКСЫ: ИСТОРИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Abstract

Обзор состояния изученности известного в России грибного лекарственного сырья – чаги – вызван необходимостью обобщить сведения о воздействии его отдельных компонентов на молекулярные мишени раковой клетки. Сырье чаги (стерильные наросты гриба Inonotus obliquus) представляет собой комплекс грибной ткани, продуктов деградации и продуктов ассимиляции грибом компонентов древесной ткани. Сырье богато полифенолами, тритерпеноидами грибного и растительного происхождения, полисахаридами. В начале 1960-х гг. сырье чаги вошло в государственную фармакопею СССР и было рекомендовано к применению как неспецифическое лекарственное средство для лечения гастритов, язвы желудка, полипозов, предраковых заболеваний и некоторых форм злокачественных опухолей в случаях, когда не показаны лучевая терапия и хирургическое вмешательство. Однако, фармакологический потенциал чаги на сегондняшний момент до конца не задействован. Прежде всего, очевидно разнонаправленное действие различных биоактивных комплексов чаги на молекулярные мишени раковой клетки: ингибирующее циклинзависимые киназы и проапоптотическое (тритерпеноиды), иммуноопосредованное цитотоксическое и провоспалительное (полисахариды), генопротективное и антиапоптотическое (полифенолы). Комплексное воздействие этих веществ на раковую ткань, очевидно, имеет менее выраженный эффект, чем таргетированное воздействие на злокачественно-трансформированные клетки. Следовательно, на повестке дня – клинические испытания очищенных биоактивных комплексов чаги, прежде всего, проапоптотического (инотодиол, бетулиновая кислота) и противовоспалительного (3,4-дигидроксибензалацетон) действия. На основании рассмотренных данных предположено, что углубленное изучение сырья чаги в будущем может привести к созданию на его основе новых и более эффективных лекарств.
84
Биологические науки
Чага и ее биоактивные комплексы: история
и перспективы
1 Ботанический институт им. В.Л. Комарова РАН, Санкт-Петербург, Россия
2 Ульяновский государственный университет, Ульяновск, Россия
3 Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия
4 Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия
* e-mail: iv_zmitrovich@mail.ru
Поступила в редакцию 20.06.2020 г.
После доработки 25.06.2020 г.
Принята к публикации 29.06.2020 г.
Обзор состояния изученности известного в России грибного лекарственного сырья – чаги – вызван не-
обходимостью обобщить сведения о воздействии его отдельных компонентов на молекулярные мишени
раковой клетки. Сырье чаги (стерильные наросты гриба Inonotus obliquus) представляет собой комплекс
грибной ткани, продуктов деградации и ассимиляции грибом компонентов древесной ткани. Сырье бога-
то полифенолами, тритерпеноидами грибного и растительного происхождения, полисахаридами. В начале
1960-х годов сырье чаги вошло в Государственную фармакопею СССР и было рекомендовано к применению
как неспецифическое лекарственное средство для лечения гастритов, язвы желудка, полипозов, предрако-
вых заболеваний и некоторых форм злокачественных опухолей в случаях, когда не показаны лучевая тера-
пия и хирургическое вмешательство.
Однако фармакологический потенциал чаги до конца не задействован. Прежде всего, очевидно разнона-
правленное действие различных биоактивных комплексов чаги на молекулярные мишени раковой клетки:
ингибирующее циклинзависимые киназы и проапоптотическое (тритерпеноиды), иммуноопосредованное
цитотоксическое и провоспалительное (полисахариды), генопротективное и антиапоптотическое (полифе-
нолы). Комплексное воздействие этих веществ на раковую ткань, очевидно, имеет менее выраженный эф-
фект, чем таргетированное воздействие на злокачественно-трансформированные клетки. Следовательно,
на повестке дня – клинические испытания очищенных биоактивных комплексов чаги, прежде всего про-
апоптотического (инотодиол, бетулиновая кислота) и противовоспалительного (3,4-дигидроксибензалаце-
тон) действия. В работе на основании рассмотренных данных предположено, что углубленное изучение
сырья чаги в будущем может привести к созданию на его основе новых и более эффективных лекарств.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: базидиомицеты; иммунотерапия; лекарственные грибы; полисахариды; рак;
таргетная терапия; тритерпеноиды
УДК: 582/284 : 616.006
©2020. И.В. Змитрович1*, Н.П. Денисова1, М.Э. Баландайкин2, Н.В. Белова1, М.А. Бондарцева1,
Л.Г. Переведенцева3, В.В. Перелыгин4, Г.П. Яковлев1, 4
DOI: 10.17816/phf34803/2713-153X-2020-2-2-84-93
ЕКК – естественные киллерные клетки;
МНС1 – главный комплекс гистосовместимости I типа;
ФНО – фактор некроза опухолей;
VEGF – фактор роста эндотелия сосудов;
EGF – эпидермальный фактор роста;
IFN-γ интерферон гамма;
IL-4 интерлейкин 4;
NF-κB транскрипционный ядерный фактор;
P 53 – транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл;
TNF-α фактор некроза опухолей альфа.
СОКРАЩЕНИЯ:
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 2 2020
85
Известное в народной медицине лекарственное сырье
под названием «чага» вошло в Государственную фар-
макопею СССР в начале 1960-х годов как тонизирующее
и профилактическое средство, рекомендованное к при-
менению при заболеваниях желудочно-кишечного трак-
та и не задействованное в основных лечебных схемах
онкотерапии [1]. В таком статусе препараты чаги – из-
мельченное грибное сырье и препарат «Бефунгин» су-
ществуют и сегодня. Однако исследования биоактивных
комплексов чаги последних лет свидетельствуют о том,
что многие из них могут использоваться в таргетной те-
рапии злокачественных новообразований.
Цель настоящего обзора – показать историю фармако-
логического изучения чаги с акцентом на исследованиях
последних лет, когда было начато изучение воздействия
ее биоактивных комплексов на различные молекуляр-
ные мишени раковой клетки.
История медицинского и фармакологического
изучения чаги
Чага (известная также как березовый гриб, рак, кяр)
представляет собой продукт взаимодействия мице-
лия базидиального гриба Inonotus obliquus (Fr.) Pilát
(Hymenochaetales, Agaricomycetes), ксилемы и каллус-
ной ткани живых деревьев, преимущественно порядка
Fagales (Букоцветные). Она имеет вид черных растрес-
нутых наростов на стволе дерева твердой консистенции
с рыжевато-желтой более мягкой сердцевиной. Мицелий
гриба, вызывающего эти наросты, живет многие годы
в сердцевине дерева, под корой развивает отслаиваю-
щие ее распростертые плодовые тела, а в местах раз-
рывов коры формирует комплексные образования, име-
нуемые чагой (мнение о склероциальной природе чаги
является упрощением).
Лекарственные свойства чаги издавна известны в на-
родной медицине Урала, Сибири, северных районов ев-
ропейской территории России [2, 3]. Традиционно она
использовалась в виде чаев при лечении туберкулеза,
раковых заболеваний легких, печени и желудочно-ки-
шечного тракта. Применяли чагу также в качестве обез-
боливающего и противовоспалительного средства [4].
В поле зрения отечественных клиницистов и практи-
ческих врачей (Ф.И. Иноземцев, Э. Фробен, А. Фурхт,
И.И. Лапин, С.А. Смирнов) сырье чаги попало во второй
половине XIX века в связи с положительными результа-
тами использования отвара березового гриба в терапии
злокачественных новообразований [5].
С 1959 года комплексное изучение чаги начинается
в Ботаническом институте им. В.Л. Комарова АН СССР
в сотрудничестве с 1-м Ленинградским медицинским ин-
ститутом им. И.П. Павлова. Эти исследования включали
такие направления, как биология и анатомия возбудите-
ля чаги [6, 7], ее ресурсный потенциал [8], химическое
изучение грибного сырья [9–11], экспериментальное из-
учение его на простейших и позвоночных животных [12,
13] и клинические испытания с привлечением больных
с развитым процессом образования опухолей [14–16].
ВВЕДЕНИЕ Клинические испытания показали улучшение общего
состояния больных, нормализацию показателей крови
и лимфатической системы, снижение болевого синдро-
ма. Однако химические исследования тех лет позволяли
идентифицировать полифенолы и полисахариды, оказы-
вающие общее иммуномодулирующее действие и осу-
ществляющие хемосорбцию, но не давали возможности
выявить вещества адресного действия.
Полученные результаты трактовались осторожно. Чагу
предлагали рассматривать как общеукрепляющее и, воз-
можно, онкопревентивное средство, и рекомендовали
использовать в качестве вспомогательного при лечении
широкого спектра желудочно-кишечных заболеваний.
В таком качестве чага была включена в Государственную
фармакопею СССР и рекомендована к применению как
неспецифическое лекарственное средство для лечения
гастритов, язвы желудка, полипозов, предраковых забо-
леваний и некоторых форм злокачественных опухолей
в случаях, когда не показаны лучевая терапия и хирурги-
ческое вмешательство. Рекомендованное применение:
в виде настоя (Infusum fungus betulinus), таблеток и пре-
парата «Бефунгин» (Befunginum, полугустого экстракта
из грибных наростов с добавлением 0,175% кобальта хло-
рида или 0,2% кобальта сульфата).
В конце 1960-х годов на Западе издается роман
А.И. Солженицына «Раковый корпус» [17], в котором ав-
тор, в частности, основательно излагает опыт лечения
липосаркомы желудка сочетанием лучевой терапии с во-
дными экстрактами чаги. Не исключено, что широкое рас-
пространение этого произведения вызвало в мире инте-
рес к исследованию чаги, в то время как после внедрения
в производство препарата «Бефунгин» активность отече-
ственных коллективов, изучающих чагу, пошла на спад.
Интерес отечественного научного сообщества к про-
блеме лекарственных грибов, и чаги в частности, возро-
дился в конце 1990-х годов [18–21] в связи с прогрессом
в химическом изучении растительного сырья, а также
расшифровке молекулярных механизмов патофизиоло-
гических процессов.
Перед тем как рассмотреть основные группы биоактив-
ных комплексов, продуцируемых чагой, кратко охарак-
теризуем специфику ее как лекарственного сырья.
Природа чаги и ее микроструктурные
особенности
Долгое время возбудителем чаги ошибочно считали
ложный трутовик (Phellinus igniarius) [22, 23]. Лишь в 1938
году экспериментальные исследования установили связь
ее и скошенного трутовика Inonotus obliquus [24]. Этот
трутовик распространен во внетропических районах Го-
ларктики и поражает березу, бук, ольху, рябину, клен.
Инфекция происходит преимущественно через комле-
вые морозобоины. Изначально гриб стремится в ядро,
где вызывает хроническую белую гниль дерева. Затем
в местах ветвления побегов захватывает и заболонь.
Когда внутри ствола накапливается достаточно мицели-
альной массы, она стремится наружу через различные
86
Биологические науки
перфорации коры. Здесь гифы гриба взаимодействуют
с каллусной тканью дерева, меланизируются, а при разры-
ве коры (происходящем обычно при расширении мице-
лиальной массой первичной перфорации) тормозят свой
апикальный рост и образуют псевдосклероциальную пла-
стинку плотной текстуры. В силу того, что мицелиальная
масса, заполненная древесными (преимущественно лиг-
ниновыми) депозитами различной глубины разложения
(т. н. песчанисто-зернистое ядро), продолжает нарастать,
внешние наросты и натеки на стволе дерева увеличивают-
ся и, по мере давления нарастающего песчанисто-зерни-
стого ядра, растрескиваются, а их поверхность чернеет.
По своей анатомической структуре внешняя часть чаги
представляет собой псевдосклероциальную пластинку,
комбинирующую два типа текстуры textura intricata и
textura angularis. Внутренняя часть – мицелиальная мас-
са рыхлой текстуры с многочисленными лигноцеллюлоз-
ными депозитами (песчанисто-зернистое ядро).
Обильное включение материала растения-хозяина и ана-
томическая структура с преобладанием textura intricata
не позволяют отнести образования чаги к грибным скле-
роциям, характеризующимся обычно кутикулой эпидер-
моидной текстуры (textura epidermoidea) и медулляр-
ной частью угловатой текстуры (textura angularis). Чага
сложное образование со значительным участием дре-
весного материала, в котором комбинируются характе-
ристики песчанисто-зернистого ядра и псевдосклероци-
альной пластинки [25].
Помимо внешнего древесного материала, частично мо-
дифицированного грибными лакказами, гифы фронталь-
ного мицелия I. obliquus, участвующего в формировании
чаги, поглощают и накапливают синтезируемый клетка-
ми дерева бетулин, содержание которого во внешней
черной «корке» чаги может достигать 30% [26]. Кроме
того, с использованием окислительных ферментов гриб
строит из поглощенного в результате разложения лигни-
на полифенольного материала собственные меланины,
которые откладывает снаружи склеритизированных гиф
вторичного мицелия [27].
В качестве лекарственного сырья чага, таким образом,
гетерогенна. Наружная черная часть наростов содержит
бетулин и богата меланинами, а внутренняя – рыжева-
то-желтая с прожилками белого мицелия и аморфными
древесными остатками – богата ланостановыми произ-
водными, полисахаридами и полифенольными компози-
тами древесного происхождения.
Полисахариды чаги
Из полисахаридов чаги наиболее важными в фармако-
логическом отношении являются β-глюканы. Эти веще-
ства издавна широко используются в иммунотерапии
злокачественных новообразований. Биологическая ак-
тивность их зависит от растворимости в воде [28], моле-
кулярного веса [29], степени разветвленности и присут-
ствия β-(16)-связей по ходу основной β-(13) цепи [30].
Несмотря на то, что непигментированный ослизняющий-
ся мицелий представлен небольшой фракцией, β-глю-
каны из сырья чаги выделяются в заметном количестве
[31, 32]. В основополагающей работе по β-глюканам чаги
сравнивали метод щелочной экстракции полисахаридов
и метод ферментативного расщепления с последующим
гравиметрическим анализом. Количество неочищенно-
го β-глюкана, полученного методом щелочной экстрак-
ции, составляло 13,7 г на 100 г образца, а методом фер-
ментативного расщепления – 15,3 г на 100 г [32].
Экспериментально показана биологическая активность
β-глюканов, экстрагированных из сырья чаги [33–36].
Ланостановые тритерпеноиды
Ланостановые тритерпеноиды – производные полици-
клического углеводорода ланостана (или 4,4,14α-триме-
тилхолестана). Они характеризуются довольно компакт-
ной молекулярной структурой и достаточно высокой
реакционной способностью. Попадая в клетку, эти веще-
ства вступают в реакцию с транскрипционными факто-
рами и низкомолекулярными интермедиатами сигналь-
ной трансдукции, а также с некоторыми мембранными
и ядерными рецепторами клетки, обычно инактивируя
их. С этим, в своей основе ингибирующим, эффектом
связана их биологическая активность.
Ланостановые тритерпеноиды чаги изучены достаточно
полно [37–39]. Среди них наиболее выраженной фарма-
кологической активностью обладает инотодиол, ока-
зывающий выраженное антипролиферативное и про-
апоптотическое действие [40, 41]. Данные о высокой
биологической активности инотодиола поверялись целой
серией испытаний на экспериментальных наборах рако-
вых клеток [42–44].
Бетулин
Бетулин представляет собой белое кристаллическое или
смолистое вещество (тритерпеновый спирт), которое
заполняет полости клеток пробковой ткани в коре ряда
лиственных пород (в частности, березы и ольхи). При фер-
ментативном окислении дает бетулиновую кислоту [3β-
гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая кислота] пентацикличе-
ский тритерпеноид с выраженной биологической активно-
стью, главным образом, проапоптотической [45].
Чага накапливает и концентрирует бетулин примерно
так же, как Taxomyces andreanae – таксол [4]. В гифах
мицелия, прорастающих через клетки пробковой тка-
ни, цитоплазма вакуолизируется, и гифа в значительной
степени заполняется смолистым веществом. В такой
(очевидно, ферментативно модифицированной) форме
«грибной» бетулин имеет выраженную биологическую
активность, вызывая апоптоз даже у клеток весьма
агрессивных форм меланомы [46].
Очевидно, бетулин – не единственный компонент дре-
весной ткани, накапливаемый или метаболизируемый
грибом. Помимо лигноцеллюлозных комплексов, чага
окисляет флавоноиды, таннины и некоторые другие
вещества. Пока что авторы, изучающие ее химический
состав, обычно не принимают во внимание и не рас-
сматривают биологические и химические особенно-
сти древесного растения, на котором гриб формиру-
ет стерильные наросты. Механизм защитных реакций
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 2 2020
87
у растений довольно сложен и играет большую роль во
взаимоотношениях возбудителя болезни с питающим
растением. Среди факторов, определяющих защитные
реакции растений, ведущая роль принадлежит химиче-
ским особенностям как гриба, так и растения-хозяина.
Химический же состав березы, ольхи, рябины, клена, на
которых образуются стерильные наросты чаги, различа-
ется значительно.
В большинстве видов берез присутствуют гликозиды,
флавоноиды, стеролины, эфирные масла, танины и вита-
мины, содержание в коре биологически активного три-
терпеноида бетулина, в зависимости от вида, варьирует
от 7 до 44% [47]. Растения рода Alnus содержат терпено-
иды, флавоноиды, диарилгептаноиды, фенолы, стерои-
ды и танины [48]. Состав лигноцеллюлозного комплекса
древесины всех названных растений также различается.
Несомненно, что все эти различия, в свою очередь, приво-
дят к разнообразию грибных метаболитов в составе ми-
целия. Это разнообразие еще только предстоит изучить.
Меланины и полифенольные дериваты
В ходе колонизации древесного субстрата Inonotus obliquus
осуществляет окисление лигноцеллюлозных комплексов,
в котором принимают участие экстрацеллюлярные фермен-
ты гриба, прежде всего лакказы. Итогом этой окислительной
деятельности является накопление вокруг растущего мице-
лия продуктов неполной деградации лигнина – от депозитов
аморфного и лишь слегка модифицированного лигнина до
полифенольных дериватов различного молекулярного веса.
Эти вещества являются мощным поглотителем свободных
радикалов и активных форм кислорода, поэтому привлекают
особое внимание исследователей.
Накапливая полифенольные компоненты экстрацеллюляр-
но, гриб осуществляет также внутриклеточный синтез мела-
нинов. Последние идентифиицируют в спиртовых экстрак-
тах грибного сырья спектрофотометрическим методом.
В.Г. Бабицкой и сотрудниками меланины были идентифи-
цированы в экстрактах I. obliquus. Эти авторы показали, что
добавление в среду ионов меди (0,008%), пирокатехола
(1,0 мМ) и тирозина (20,0 мМ) стимулировали меланоге-
нез in vitro. Продукция меланина в опытах коррелировала
с синтезом о- и п-дифенолоксидаз [49].
У грибов меланин образуется из предшественника – диок-
сифенилаланина, секретирующегося аппаратом Гольджи
грибной клетки в субмембранной области. После окисления
диоксифенилаланина образующийся меланин откладывает-
ся экстрапариетально [50]. В биосинтезе грибных меланинов
принимают участие лакказы, дифенолоксидазы и тирозиназы
– окислительные ферменты, высокая активность которых от-
мечена для мицелия I. obliquus [20].
М.А. Сысоевой с сотрудниками проведены комплексные ис-
следования золя водного извлечения чаги [51–54], осущест-
влена сравнительная характеристика антиоксидантной актив-
ности водных и спиртовых извлечений бесплодных наростов,
произведено разделение водных извлечений стерильного
мицелия гриба с использованием этилацетата, предложены
методы повышения антиоксидантной активности водных из-
влечений и меланинов чаги.
Одним из относительно недавно идентифицированных поли-
фенольных производных, выделенных из сырья чаги, является
3,4-дигидроксибензалацетон. Он проявляет ингибирующую
активность в отношении хемокина NF-κB, являющегося си-
стемным фактором опухлевой прогрессии [55, 56].
Воздействие биоактивных комплексов чаги
на молекулярные мишени раковой клетки
Раковые клетки характеризуются активизацией программ
выживания и пролиферации, повышенной устойчивостью
к апоптозу, подвижностью, репликативным бессмертием,
нестабильностью генома и более чем необратимыми эпи-
геномными изменениями [57, 58]. Для них свойственна
аутокринная акселерация пролиферации, активная про-
лиферативная и толерогенная сигнализация [59, 60]. Опу-
холевая прогрессия связана с разбалансировками клеточ-
ного цикла, часто вызванными клеточным стрессом. При
этом генетические риски, связанные с мутациями генов –
опухолевых супрессоров, прежде всего p53, определяют
высокую скорость опухолевой прогрессии и ее необрати-
мость [61, 62].
Как традиционные, так и альтернативные схемы лекар-
ственной терапии злокачественных новообразований стал-
киваются с двумя базовыми проблемами:
1) небольшим количеством витальных молекулярных
мишеней, специфичных для рака [63];
2) высоким адаптивным потенциалом раковых клеток
и клональной гетерогенностью раковой ткани [58, 61].
Практическое решение этих проблем сводится к гиб-
кому терапевтическому реагированию, ситуационному
сочетанию сильных и слабых лекарственных воздей-
ствий на опухоль, привлечению широкого спектра сла-
бых стимулов, направленных на ингибирование процес-
сов по принципу Ле Шателье. Биоактивные комплексы
грибного происхождения занимают в этой практике
определенную нишу [64].
Ингибирование митогенной активности
Прямое действие биоактивных комплексов чаги на экспе-
риментальные наборы злокачественно-трансформирован-
ных клеток показало, что ингибирование ими митогенной
активности может быть связано с несколькими принципи-
ально важными направлениями:
1) ингибированием протеинкиназ – основного ге-
нератора пролиферативных сигналов [65];
2) арестом клеточного цикла [66];
3) нарушением пролиферативных сигнальных
каскадов [67].
Индукция апоптоза, опосредованного
естественными киллерными клетками
Цитотоксическая активность иммуноцитов против ши-
рокого спектра опухолевых клеток-мишеней, предсу-
ществующая направленной иммунизации грызунов,
была названа естественной киллерной активностью
[68]. Естественные киллерные клетки – филогенетиче-
ски древняя разновидность T-клеток, хотя и ряд дру-
гих субпопуляций Т-лимфоцитов обладает подобным
действием.
88
Биологические науки
Распознание цитотоксическими лимфоцитами злокачествен-
ных клеток происходит в связи с тем, что последние значи-
тельно снижают экспрессию антигенов главного комплекса ги-
стосовместимости I типа (МНС1). В ходе контакта с раковыми
клетками клетки-киллеры индуцируют либо ФНО-зависимый
апоптоз (ФНО – фактор некроза опухоли), либо неспецифиче-
ский лизис клетки путем контаминации их цитолитическими
гранулами, содержащими перфорин и гранзим B [69, 70].
Полисахариды клеточной стенки грибов ложно распознаются
клетками врожденного иммунитета в качестве инвазивного
клона микроорганизмов, поскольку у этой группы иммуноци-
тов сформирован целый класс рецепторов, настроенных на
распознание молекулярных фрагментов самых разных кле-
точных стенок [71]. Глюканы, маннаны, хитозан, являющиеся
основными гидрофильными компонентами клеточных стенок
грибов, выступают для иммунных клеток как один из «пато-
ген-ассоциированных молекулярных образов», будучи ком-
плементарными ряду их рецепторов [72].
Иммунная система распознает эти фрагменты и значительно
активизируется. Механизм этой активизации сегодня в общих
чертах ясен. Поступающие в желудочно-кишечный тракт гриб-
ные полисахариды, не подвергаясь ферментативному разру-
шению, захватываются клетками слизистой оболочки кишеч-
ника и переносятся ими в подслизистый слой. Там происходит
их взаимодействие с рецепторами макрофагов и дендритных
клеток, поглощающих, частично расщепляющих эти вещества
и связывающих их фрагменты с молекулами МНС1. В селезенке
и лимфатических узлах эти антиген-репрезентирующие клетки
стимулируют гранулоциты и клетки-киллеры, ответственные за
местный иммунитет. Часть глюканов с током крови попадает
в печень, где захватывается купферовыми клетками, выделяю-
щими в ответ на это взаимодействие тот же набор цитокинов и
активирующими системный иммунитет.
По современным представлениям, роль развития иммунной
реакции в условиях опухолевой прогрессии противоречива.
Помимо интерферона и ФНО, имеющих выраженное онко-
статическое действие, в тканевой жидкости фиксируется
увеличение концентрации VEGF (факторов роста эндотелия
сосудов) и EGF (эпидермального фактора роста), продуциру-
емых гранулоцитами и B-лимфоцитами. Все клеточные участ-
ники реакции (включая злокачественные клетки) повышают
уровень активности NF-κB. Тем не менее, в ситуации неисто-
щенных депо ЕКК такого рода провоцирование иммунной
реакции себя оправдывает, поскольку стимулирует массовый
ЕКК-опосредованный ФНО-зависимый апоптоз либо перфо-
рин-зависимый цитолиз [21].
Иммуноопосредованной супрессии опухолей, индуцирован-
ной полисахаридами чаги, посвящено большое количество
работ, из которых приведем исследование Вона и сотрудни-
ков [36]. В этом исследовании было показано, что презента-
ция полисахаридов I. obliquus иммунным клеткам мыши ведет
к продукции последними активных форм кислорода, секре-
ции TNF-α и IFN-γ/IL-4, активизации NF-κB, т. е. классической
картине активизации врожденного иммунитета.
Поглощение свободных радикалов
и активных форм кислорода
Полифенольные дериваты, которыми богато сырье чаги, об-
ладают высоким потенциалом хемосорбции. Прежде всего,
при устойчивой к атаке свободных радикалов и активных
форм кислорода химической структуре с распределенной
С−С-связью они имеют свободные СН-связи, открытые для
окисления и присоединения реакционноспособных молекул.
Антиоксидантной активности экстрактов чаги посвящено
немало работ [73–76]. Однако, с точки зрения онкотерапии,
поглощение свободных радикалов, а в особенности актив-
ных форм кислорода, может быть полезным только на этапе
профилактики рака, поскольку способствует стабилизации
генома и сателлитной ДНК. Сорбционный потенциал чаги
задействуется и при поглощении циркулирующих лигандов,
а также токсичных продуктов некроза опухолей. На этапе
опухолевой прогрессии антиоксиданты благоприятстЦвуют
развитию рака, поскольку в значительной мере блокируют
митохондриальный путь апоптоза, в нормальном состоянии
индуцируемый активными формами кислорода, а также дают
селективное преимущество раковым клеткам с активизиро-
ванными путями аэробного гликолиза [77, 78].
В целом можно констатировать, что к настоящему
времени чага относится к числу хорошо изученных ле-
карственных грибов. Ее спецификой является обилие
растворимых в воде полифенольных соединений, опре-
деляющих высокий сорбционный потенциал (поглоще-
ние циркулирующих лигандов, в том числе медиаторов
опухолевой прогрессии), мягкое проапоптотическое и
иммуномодулирующее действие.
Представляет интерес применение чаги в сочетании
с традиционными методами лекарственной и лучевой те-
рапии злокачественных новообразований. Отдельного
внимания заслуживает паллиативное лечение с исполь-
зованием этого перспективного в онкотерапии сырья.
Достаточно четко просматриваются также направления
дальнейших фармакологических испытаний. Прежде
всего, очевидно наличие разнонаправленного действия
различных биоактивных комплексов чаги на молекуляр-
ные мишени раковой клетки: ингибирующее циклинза-
висимые киназы и проапоптотическое (тритерпеноиды),
иммуноопосредованное цитотоксическое и провоспали-
тельное (полисахариды), генопротективное и антиапоп-
тотическое (полифенолы). Комплексное воздействие
этих веществ на раковую ткань, очевидно, имеет более
слабый эффект, нежели таргетированное воздействие
на злокачественно-трансформированные клетки. Сле-
довательно, на повестке дня – клинические испытания
очищенных биоактивных комплексов чаги, прежде всего
проапоптотического (инотодиол, бетулиновая кислота)
и противовоспалительного (3,4-дигидроксибензалаце-
тон) действия. Не исследовано пока и влияние различ-
ных компонентов чаги на не претерпевшие неопластиче-
скую трансформацию наборы клеток, в особенности на
их ответную паракринную деятельность.
Большинство молекулярных стимулов, связанных с сырьем
чаги, являются слабыми. Поэтому в лекарственном лечении
опухолей чаге пока что отводится роль, в лучшем случае,
вспомогательного средства. До хирургического удаления
опухолевых очагов многие онкологи не рекомендуют лече-
ние чагой: слабые стимулы без удара по витальным мишеням
ВЫВОДЫ
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 2 2020
89
раковых клеток могут спровоцировать лишь усиление мета-
стазирования опухоли. Однако в качестве паллиативного
средства при распространенном опухолевом процессе чага
хорошо себя зарекомендовала с конца 1950-х годов. В связи
с паллиативной терапией важным представляется изучение
влияния биоактивных комплексов чаги на болевой синдром,
изменение порогов чувствительности нервных окончаний.
Прогресс в области биоинформатики уже в ближайшем
будущем позволит моделировать взаимодействие био-
активных молекул чаги с мембранными и ядерными ре-
цепторами клетки, ее транскрипционными факторами,
ингибирующими частицами и малыми молекулами РНК.
При этом совсем не исключено, что углубленное изуче-
ние сырья чаги может привести к созданию на его основе
новых и более эффективных лекарств.
Работа И.В. Змитровича и М.А. Бондарцевой выпол-
нена в рамках государственного задания БИН РАН
(АААА-А19-119020890079-6).
1. Государственная фармакопея СССР. – 9-е издание. – Москва:
Медгиз, 1961. – 911 с.
2. Бондарцев, А.С. Трутовые грибы Европейской части СССР и
Кавказа. – Москва; Ленинград: Издательство АН СССР, 1953.
1006 с.
3. Maret S. Fungi in Khanty folk medicine. Journal of
Ethnopharmacology. 1991; 31: 175–79.
4. Stamets P. Mycelium running. Toronto: Ten Speed Press; 2005.
5. Булатов, П.К. Чага, ее свойства и применение при раке IV ста-
дии / П.К. Булатов // Чага и ее лечебное применение при раке IV
стадии: учебное пособие / под редакцией профессора П.К. Бу-
латова, профессора М.П. Березиной, профессора П.А. Якимова
[и др.] – Ленинград: Медгиз, 1959. – С. 7–22.
6. Низковская, О.П. К биологии возбудителя чаги на березе /
О.П. Низковская // Чага и ее лечебное применение при раке IV
стадии: учебное пособие / под редакцией профессора П.К. Бу-
латова, профессора М.П. Березиной, профессора П.А. Якимова
[и др.] – Ленинград: Медгиз, 1959. – С. 32–35.
7. Слепян, Э.И. Особенности патологических изменений в стро-
ении ствола Betula verrucosa Ehrh. при развитии на нем гриба
Inonotus obliquus (Pers.) Pil. / Э.И. Слепян // Комплексное изуче-
ние физиологически активных веществ низших растений: сбор-
ник научных статей. – Москва; Ленинград: Издательство АН
СССР, 1961. – С. 18–32.
8. Мильберг, Г.К. Организация производства лечебного препа-
рата из чаги / Г.К. Мильберг // Комплексное изучение физиоло-
гически активных веществ низших растений: сборник научных
статей. – Москва; Ленинград: Издательство АН СССР, 1961. –
С. 268–276.
9. Кузнецова, Г.А. Химия пигментов чаги / Г.А. Кузнецова // Чага
и ее лечебное применение при раке IV стадии: учебное пособие
/ под редакцией профессора П.К. Булатова, профессора М.П.
Березиной, профессора П.А. Якимова [и др.] – Ленинград: Мед-
гиз, 1959. – С. 85–89.
10. Платонова, Е.Г. Характеристика воднорастворимых угле-
водных комплексов чаги и некоторых других трутовиков / Е.Г.
Платонова // Комплексное изучение физиологически активных
веществ низших растений: сборник научных статей. – Москва;
Ленинград: Издательство АН СССР, 1961. – С. 63–69.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
11. Шиврина, А.Н. О химическом составе чаги / А.Н. Шиврина,
Е.В. Ловягина, Е.Г. Платонова // Чага и ее лечебное применение
при раке IV стадии: учебное пособие / под редакцией профессо-
ра П.К. Булатова, профессора М.П. Березиной, профессора П.А.
Якимова [и др.] – Ленинград: Медгиз, 1959. – С. 55–61.
12. Кроткина, Н.А. Влияние чаги на перевиваемые опухоли у
крыс / Н.А. Кроткина // Чага и ее лечебное применение при раке
IV стадии: учебное пособие / под редакцией профессора П.К.
Булатова, профессора М.П. Березиной, профессора П.А. Яки-
мова [и др.] – Ленинград: Медгиз, 1959. – С. 114–118.
13. Скворцов, С.С. Влияние чаги на простейших / С.С. Скворцов //
Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии: учебное по-
собие / под редакцией профессора П.К. Булатова, профессора
М.П. Березиной, профессора П.А. Якимова [и др.] – Ленинград:
Медгиз, 1959. – С. 141–142.
14. Березина, М.П. Физиологические исследования больных ра-
ком IV стадии во время лечения чагой / М.П. Березина // Чага и
ее лечебное применение при раке IV стадии: учебное пособие /
под редакцией профессора П.К. Булатова, профессора М.П. Бе-
резиной, профессора П.А. Якимова др.] – Ленинград: Медгиз,
1959. – С. 143–159.
15. Булатов, П.К. Клинические наблюдения больных раком IV ста-
дии при лечении чагой / П.К. Булатов // Чага и ее лечебное приме-
нение при раке IV стадии: учебное пособие / под редакцией про-
фессора П.К. Булатова, профессора М.П. Березиной, профессора
П.А. Якимова др.] – Ленинград: Медгиз, 1959. – С. 261–270.
16. Яцкевич, В.В. Показатели периферической крови у больных
раком IV стадии при лечении чагой / В.В. Яцкевич // Чага и ее ле-
чебное применение при раке IV стадии: учебное пособие / под
редакцией профессора П.К. Булатова, профессора М.П. Бере-
зиной, профессора П.А. Якимова [и др.] – Ленинград: Медгиз,
1959. – С. 313–317.
17. Солженицын, А.И. Раковый корпус: повесть в 2 ч. / А.И. Сол-
женицын. – London: The Bodley Head, 1968. – 425 с.
18. Денисова, Н.П. Лечебные свойства грибов: Этномикологи-
ческий очерк / Н.П. Денисова. – Санкт-Петербург: Издательство
СПбГМУ, 1998. – 59 с.
19. Переведенцева, Л.Г. Лекарственные грибы Пермского
края / Л.Г. Переведенцева. – Пермь: Проектное бюро «Рейкья-
вик», 2011. – 146 с.
90
Биологические науки
20. Белова, Н.В. О необходимости изучения биологии и биохи-
мической активности Inonotus obliquus / Н.В. Белова // Миколо-
гия и фитопатология. – 2014. – Т. 48. –№ 6. С. 401–403.
21. Змитрович, И.В. Метаболиты базидиальных грибов, эффек-
тивные в терапии рака и их молекулярные мишени: Обзор /
И.В. Змитрович // Вестник Пермского университета. Биология.
2015. – Вып. 3. – С. 264–286.
22. Ячевский, А.А. Определитель грибов. Совершенные грибы /
А.А. Ячевский. – Петроград, 1913. – Т. 1.
23. Ванин, С.И. Лесная фитопатология / С.И. Ванин. – Ленинград:
Лесбумиздат, 1934. – 422 с.
24. Campbell AH, Davidson RW. A Poria obliqua as the fruiting stage
of the fungus causing the sterile conks on birch. Mycologia. 1938;
30: 553–60.
25. Balandaykin ME, Zmitrovich IV. Review on Chaga medicinal
mushroom, Inonotus obliquus (higher basidiomycetes): realm of
medicinal applications and approaches on estimating its resource
potential. International Journal of Medicinal Mushrooms. 2015; 17:
95–104. DOI: 10.1615/IntJMedMushrooms.v17.i2.10.
26. Kahlos K, Lesnau A, Lange W, et al. Preliminary tests of antiviral
activity of two Inonotus obliquus strains. Fitoterapia. 1996; 6: 344–7.
27. Babitskaya V, Bisko N, Mitropolskaya NI. Melanin complex from
medicinal mushroom Inonotus obliquus (Pers.: Fr.) Pilat (Chaga)
(Aphyllophoromycetidae). International Journal of Medicinal
Mushrooms. 2002; 4: 139–45.
28. Ishibashi K, Miura NN, Adachi Y, et al. Relationship
between solubility of grifolan, a fungal 1,3-beta-D-glucan, and
production of tumor necrosis factor by macrophages in vitro.
Bioscience, Biotechnology, Biochemistry. 2001; 65: 1993–2000.
DOI: 10.1271/bbb.65.1993-.
29. Mueller A, Raptis J, Rice PJ, et al. The influence of glucan polymer
structure and solution conformation on binding to (13)-beta-D-
glucan receptors in a human monocyte-like cell line. Glycobiology.
2000; 10: 339–46. DOI: 10.1093/glycob/10.4.339.
30. Cleary JA, Kelly GE, Husband AJ. The effect of molecular weight
and beta-1,6-linkages on priming of macrophage function in mice
by (1,3)-beta-D-glucan. Immunology and Cell Biology. 1999; 77: 395.
DOI: 10.1046/j.1440-1711.1999.00848.x.
31. Moradali MF, Mostafavi H, Ghods S, et al. Immunomodulating
and anticancer agents in the realm of macromycetes fungi
(macrofungi). International Immunopharmacology. 2007; 7: 701–24.
32. Rhee SJ, Cho SY, Kim KM, Cha DS, Park HJ. A comparative
study of analytical methods for alkali-soluble β-glucan in medicinal
mushroom, Chaga (Inonotus obliquus). LWT–Food Science and
Technology. 2008; 41: 545–9. DOI: 10.1016/j.lwt.2007.03.028.
33. Kim YR. Immunomodulatory activity of the water extract from
medicinal mushroom Inonotus obliquus. Mycobiology. 2005; 33 (3):
158–62. DOI: 10.1016/j.lfs.2005.02.023.
34. Kim YO, Han SB, Lee HW, et al. Immuno-stimulating effect
of the endo-polysaccharide produced by submerged culture of
Inonotus obliquus. Life Sci. 2005; 77 (19): 2438–56. DOI: 10.1016/
j.lfs.2005.02.023.
35. Song Y, Hui J, Kou W, et al. Identification of Inonotus
obliquus and analysis of antioxidation and antitumor activities of
polysaccharides. Current Microbiology. 2008; 57: 454–62. DOI:
10.1007/s00284-008-9233-6.
36. Won DP, Lee JS, Kwon DS, et al. Immunostimulating activity by
polysaccharides isolated from fruiting body of Inonotus obliquus.
Molecules. Cells. 2011; 31 (2): 165–73. DOI: 10.1007/s10059-011-0022-x.
37. Kahlos K, Schantz MV, Hiltunen R. 3 β-hydroxy-lanosta-8, 24-dien-
21, a new triterpene from Inonotus obliquus. Acta Pharmaceutica
Fennica. 1984; 92: 197–8.
38. Kahlos K, Hiltunen R. Gas chromatographic mass spectrometric
study of some sterols and lupines from Inonotus obliquus. Acta
Pharmaceutica Fennica. 1987; 96: 85–9.
39. Kahlos K, Hiltunen R. Gas chromatographic mass spectrometric
identification of some lanostanes from Inonotus obliquus. Acta
Pharmaceutica Fennica. 1988; 97: 45–90.
40. Zheng WF, Liu T, Xiang XY, Gu Q. Sterol composition in field-
grown and cultured mycelia of Inonotus obliquus. Yao Xue Xue Bao.
2007; 42: 750–6.
41. Nomura M, Takahashi T, Uesugi A, et al. Inotodiol, a lanostane
triterpenoid, from Inonotus obliquus inhibits cell proliferation
through caspase-3-dependent apoptosis. Anticancer Research.
2008; 28: 2691–6.
42. Jiang JH, Dou Y, Feng YJ, Bondartseva MA, et al. The anti-
tumor activity and MDR reversal properties of constituents
from Inonotus obliquus. Mikologiya i fitopatologiya. 2007; 41:
455–60.
43. Zhong XH, Kuang R, Lu SJ, et al. Progress of research on
Inonotus obliquus. China Journal of Integrative Medicine. 2009; 15:
156–60. DOI: 10.1007/s11655-009-0156-2.
44. Chung MJ, Chung CK, Jeong Y, et al. Anticancer
activity of subfractions containing pure compounds of
Chaga mushroom (Inonotus obliquus) extract in human
cancer cells and in Balbc/c mice bearing Sarcoma-180 cells.
Nutritional Research Pract. 2010; 4:177–82. DOI: 10.4162/
nrp.2010.4.3.177.
45. Kumar P, Bhadauria AS, Singh AK, et al. Betulinic acid as
apoptosis activator: molecular mechanisms, mathematical
modeling and chemical modifications. Life Science. 2018; 209: 24–
33. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.07.056.
46. Pisha E, Chai H, Lee IS, et al. Discovery of betulinic acid as a
selective inhibitor of human melanoma that functions by induction
of apoptosis. Nature Medicine. 1995; 1: 1046–51.
47. Krasutsky PA. Birch bark research and development. Natural
Product Reports. 2006; 23: 919–42.
48. Sati S, Sati N, Sati OP. Bioactive constituents and medicinal
importance of genus Alnus. Pharmacognosy Review. 2011; 5: 174–
83. DOI: 10.4103/0973-7847.91115.
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 2 2020
91
49. Babitskaya VG, Shcherba VV, Ikonnikova NV. Melanin complex
of the fungus Inonotus obliquus. Applied Biochemistry and
Microbiology. 2000; 36: 439–44.
50. Eiseman YC, Casadevall A. Synthesis and assembly of fungal
melanin. Applied Microbiology and Biotechnology. 2011; 93: 931–40.
DOI: 10.1007/s00253-011-3777-2.
51. Сысоева, М.А. Разделение водных извлечений чаги с исполь-
зованием этилацетата. I. Антиоксидантная активность / М.А.
Сысоева [и др.] // Химия растительного сырья. – 2007. – № 4. –
С. 101104.
52. Сысоева, М.А. Разделение водных извлечений чаги с исполь-
зованием этилацетата. II. Парамагнитные свойства хромогенов
чаги / М.А. Сысоева [и др.] // Химия растительного сырья. 2007.
– № 4. – С. 105109.
53. Сысоева, М.А. Разделение водных извлечений чаги с ис-
пользованием этилацетата. III. Состав липидов, отделяемых из
водного извлечения чаги этилацетатом / М.А. Сысоева [и др.] //
Химия растительного сырья. – 2008. – № 1. – С. 111114.
54. Сысоева, М.А. Разделение водных извлечений чаги с ис-
пользованием этилацетата. IV. Состав веществ фенольной и
терпеновой природы, отделяемых из водного извлечения чаги
этилацетатом / М.А. Сысоева [и др.] // Химия растительного сы-
рья. – 2009. – № 4. – С. 117122.
55. Sung B, Pandey MK, Nakajima Y, et al. Identification of a novel
blocker of IKBA kinase activation that enhances apoptosis and
inhibits proliferation and invasion by suppressing nuclear factor-KB.
Molecular Cancer Therapy. 2008; 7: 191–201. DOI: 10.1158/1535-7163.
MCT-07-0406.
56. Takakura K, Takatou S, Tomiyama R, et al. Inhibition of nuclear
factor-κB p65 phosphorylation by 3,4-dihydroxybenzalacetone and
caffeic acid phenethyl ester. Journal of Pharmacological Science.
2018; 137: 248–55. DOI: 10.1016/j.jphs.2018.07.003.
57. Jones PA, Baylin SB. The epigenomics of cancer. Cell. 2007; 128:
683–692. DOI: 10.1016/j.cell.2007.01.029.
58. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next
generation. Cell. 2011; 144: 646–74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
59. Blagosklonny MV. Molecular theory of cancer. Cancer Biology
and Therapy. 2005; 4: 621–7. DOI: 10.4161/cbt.4.6.1818.
60. Demoulin SA, Somja J, Duray A. Cervical (pre) neoplastic
microenvironment promotes the emergence of tolerogenic
dendritic cells via RANKL secretion. Oncoimmunology. 2015; 4 (6):
e1008334.
61. Testy ND. Regulation of genomic instability in preneoplastic
cells. In: Toose J, editor. Genetic instability in cancer. N.Y.: Cold
Spring Harbor Laboratory Press, 1996; 217–24.
62. Hunter T. Oncoprotein networks. Cell. 1997; 88: 333–346.
63. Blagosklonny MV. Cell proliferation and cancer therapy. In:
Berstein LM, editor. Hormones, age and cancer. Saint Petersburg:
Nauka, 2005; 68–93.
64. Zmitrovich IV, Belova NV, Balandaykin ME, et al.
Cancer without pharmacological illusions and a niche
for mycotherapy (Review). International Journal of
Medicinal Mushrooms. 2019; 21: 105–19. DOI: 10.1615/
IntJMedMushrooms.2019030047.
65. Kang JH, Jang JE, Mishra SK, et al. Ergosterol
peroxide from Chaga mushroom (Inonotus obliquus)
exhibits anti-cancer activity by down-regulation of
the β-catenin pathway in colorectal cancer. Journal of
Ethnopharmacology. 2015; 173: 303–12. DOI: 10.1016/j.
jep.2015.07.030.
66. Youn MJ, Kim JK, Park SY, et al. Chaga mushroom
(Inonotus obliquus) induces G0/G1 arrest and apoptosis
in human hepatoma HepG2 cells. World Journal of
Gastroenterology. 2008; 14 (4): 511–7. DOI: 10.3748/
wjg.14.511.
67. Lee KR, Lee JS, Lee S, et al. Polysaccharide isolated
from the liquid culture broth of Inonotus obliquus
suppresses invasion of B16-F10 melanoma cells via AKT/
NF-κB signaling pathway. Molecular Medicine Reports.
2016; 14: 4429–35. DOI: 10.3892/mmr.2016.5771.
68. Herberman R, editor. Natural cells mediated immunity against
tumors. N.Y.: Academic Press, 1980.
69. Kägi D, Ledermann B, Bürki K, et al. Molecular mechanisms of
lymphocyte-mediated cytotoxity and their role in immunological
protection and pathogenesis in vivo. Annual Review Biochemistry.
1996; 14: 207–32. DOI: 0.1146/annurev.immunol.14.1.207.
70. Froelich CD., Orth K, Turbov J, et al. New paradigm for
lymphocyte granule-mediated cytotoxity. Target cells bind and
internalize granzime B, but an endosomolytic agent is necessary for
cytosolic delivery and subsequent apoptosis. Journal of Biological
Chemistry. 1996; 271: 29073–9.
71. Недоспасов, С.А. Врожденный иммунитет и его значение для
биологии и медицины / С.А. Недоспасов // Вестник РАН. – 2013.
Т. 83. – № 9. – С. 771–783.
72. Brown GD, Gordon S. Immune recognition: a new receptor for
β-glucans. Nature. 2001; 413: 36–7. DOI: 10.1038/35092620.
73. Lee IK, Kim YS, Jang YW, et al. New antioxidant polyphenols
from the medicinal mushroom Inonotus obliquus. Bioorganic
Medicinal Chemistry Letters. 2007; 17: 6678–81. DOI: 10.1016/j.
bmcl.2007.10.072.
74. Nakajima Y, Sato Y, Konishi T. Antioxidant small phenolic
ingredients in Inonotus obliquus (Persoon) Pilat (Chaga). Chemical
Pharmacy Bulletin (Tokyo). 2007; 55: 1222–6. DOI: 10.1248/
cpb.55.1222.
75. Hwang BS, Lee IK, Yun BS. Phenolic compounds from the
fungus Inonotus obliquus and their antioxidant properties. Journal
of Antibiotics. 2016; 69: 108–10.
76. Burmasova MA, Utebaeva AA, Sysoeva EV, et al. Melanins
of Inonotus obliquus: bifidogenic and antioxidant properties.
Biomolecules. 2019; 9: 248. DOI: 10.3390/biom9060248.
92
Биологические науки
77. Mendelsohn A., Larrick JW. Paradoxal effects of antioxidants
on cancer. Rejuvenation Research. 2014; 17: 306–11. DOI: 10.1089/
rej.2014.1577.
78. Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, et al. Antioxidants accelerate
lung cancer progression in mice. Scientific Translations. Medicine.
2014; 21: 221. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007653.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Иван Викторович Змитрович, д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории систематики и географии
грибов Ботанического института им. В.Л. Комарова РАН, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: iv_zmitrovich@mail.ru
Нина Павловна Денисова, д-р биол. наук, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: deni1963@bk.ru
Михаил Эдуардович Баландайкин, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник Ульяновского государственного
университета, Ульяновск, Россия; e-mail: 131119892007@rambler.ru
Нина Васильевна Белова, канд. хим. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии грибов Ботанического
института им. В.Л. Комарова РАН, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: cultures@mail.ru
Маргарита Аполлинарьевна Бондарцева, д-р биол. наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории
систематики и географии грибов Ботанического института им. В.Л. Комарова РАН, Санкт-Петербург, Россия;
e-mail: bondartseva@mail.ru
Лидия Григорьевна Переведенцева, д-р биол. наук, профессор кафедры ботаники Пермского национального
исследовательского университета, Пермь, Россия; e-mail: perevperm@mail.ru
Владимир Вениаминович Перелыгин, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой промышленной экологии Санкт-
Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Министерства здравоохранения Российской
Федерации, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: vladimir.pereligin@pharminnotech.com
Геннадий Павлович Яковлев, д-р биол. наук, профессор кафедры фармакогнозии Санкт-Петербургского
государственного химико-фармацевтического университета, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: yakovlevgp@yandex.ru
ADDITIONAL INFORMATION ABOUT AUTHORS
Ivan V. Zmitrovich, D.Sc. in Biology, Leading Researcher, Laboratory of Systematics and Geography of the Fungi, Komarov Botanical
Institute RAS, Saint Petersburg, Russia; e-mail: iv_zmitrovich@mail.ru
Nina P. Denisova, D.Sc. in Biology, Saint Petersburg, Russia; e-mail: deni1963@bk.ru
Mikhail E. Balandaykin, Ph.D. in Biology, Leading Researcher, Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia;
e-mail: 131119892007@rambler.ru
Nina V. Belova, Ph.D. in Chemistry, Leading Researcher, Laboratory of Mushroom Biochemistry, Komarov Botanical
Institute RAS, Saint Petersburg, Russia; e-mail: cultures@mail.ru
Margarita A. Bondartseva, D.Sc. in Biology, Professor, Chief Scientic Researcher, Laboratory of Systematics and Geography
of the Fungi, Komarov Botanical Institute RAS, Saint Petersburg, Russia; e-mail: bondartseva@mail.ru
Lidiya G. Perevedentseva, D.Sc. in Biology, Professor, Department of Botany, Perm National Research University, Perm,
Russia; e-mail: perevperm@mail.ru
Vladimir V. Perelygin, Doctor of Medicine (MD), Professor, Head of the Industrial Ecology Department, Saint Petersburg
State Chemical and Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russia; e-mail: vladimir.pereligin@pharmin-notech.com
Gennady P. Yakovlev, D.Sc. in Biology, Professor Department of Pharmacognosy, Saint Petersburg State Chemical and
Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russia; e-mail: yakovlevgp@yandex.ru
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 2 2020
93
Chaga and its bioactive complexes:
history and perspectives
1 Komarov Botanical Institute RAS, Saint Petersburg, Russia
2 Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
3 Perm State National Research University, Perm, Russia
4 Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russia
* e-mail: iv_zmitrovich@mail.ru
Received June 20, 2020;
Revised June 25, 2020;
Accepted June 29, 2020
A research review related to well-known Russian medicinal fungal material Chaga was caused by the need to
summarize information about the effects of its individual compounds on molecular targets of cancer cells. Chaga
raw material (sterile bodies of the fungus Inonotus obliquus) is a complex fungus tissue which includes wood
degradation products, and products of assimilation wood tissue components by the fungus. Chaga raw material
is rich in polyphenols, triterpenoids of fungal and plant origin and polysaccharides. In the early 1960s, Chaga raw
material was included in the USSR State Pharmacopoeia and was recommended for use as a non-specic drug for
the treatment of gastritis, stomach ulcers, polyposis, precancerous diseases and some forms of malignant tumors
in cases where radiation therapy and surgical intervention was not recommended. However, large pharmacological
potential of Chaga has not been realized yet First of all, the multidirectional effect of various Chaga bioactive
complexes on the molecular targets of the cancer cell is obvious: inhibiting cyclin-dependent kinases and
proapoptotic (triterpenoids), immuno-mediated cytotoxic and pro-inammatory (polysaccharides), genoprotective
and antiapoptotic (polyphenols). It is obvious that complex action of these substances on cancer tissue has less
pronounced effect than the targeted one. Consequently, the clinical trials of puried bioactive complexes of chaga,
primarily of proapoptotic (inotodiol, betulinic acid) and anti-inammatory (3,4-dihydroxybenzalacetone) action, are
on the agenda. Based on the data reviewed, it has been suggested that careful study of Chaga raw material in the
future may lead to elaboration of new and more effective pharmaceuticals.
KEYWORDS: basidiomycetes; cancer; immunotherapy; medicinal mushrooms; polysaccharides; target therapy;
triterpenoids
©2020. I.V. Zmitrovich1*, N.P. Denisova1, M.E. Balandaikin2, N.V. Belova1, M.A. Bondartseva1,
L.G. Perevedentseva3, V.V. Perelygin4, G.P. Yakovlev1,4
... Также в сырье чаги были ВВЕДЕНИЕ выявлены бетулин, траметеновая кислота, ланостановые производные, простые и сложные сахара, ароматические и жирные кислоты, аминокислоты, полипептиды. В последнее время изучение биомедицинских аспектов применения чаги вновь активизируется [23]. ...
... Так, производные бетулиновой кислоты (накапливается мицелием Inonotus obliquus -см. [23]) были протестированы на неклеточной модели (т. н. параллельный анализ проницаемости искусственной мембраны), позволяющей прогнозировать пассивный транспорт производных бетулиновой кислоты через мембраны клеток кишечника. ...
Article
The purpose of the present review is the analysis of modern knowledge on use of medicinal mushrooms metabolites in cancer treatment, including in vitro experiments and clinical studies, with a preliminary assessment of the prospects for the development at least of some tactics of immunotherapy for malignant neoplasms. The data on the efficacy of adjuvant therapy of tumors in combination with mushroom extracts in relation to tumor regression as well as improving overall survival rates are presented. It is postulated that the improvement of long-term results of treatment can be most successfully reached with the use of medicinal mushrooms raw materials. This is due to the fact that an important task after adjuvant therapy (i.e. enhancing the immune surveillance of tumor derivatives) can be successfully solved using polysaccharides of fungal origin. In their final links and targets, such a practice coincides with clinically proven cytokine therapy. The involvement of Russian clinicians in practice of assessment of long-term results of treatment with fungal dectin-stimulation seems to us to be important task of clinical oncology.
Article
Full-text available
Extracts and melanins from Inonotus obliquus are widely used in medicine due to their high antioxidant properties. This study is dedicated to define the influence of the physicochemical and antioxidant properties of Inonotus obliquus melanins and their bifidogenic effects on Bifidobacterium bifidum 1 and Bifidobacterium animalis subsp. lactis. For this purpose, melanins precipitated from Inonotus obliquus aqueous extracts, obtained by a few methods, and separated melanin fractions by organic solvents were used. For the melanin physicochemical properties analysis spectrophotometry, electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy and dynamic light scattering methods were applied. Melanins and their fractions difference in particle size and charge, antioxidant properties, and redox potential were revealed. It was shown that the redox potential, the size of melanin particles and the z-potential had maximum influence on bifidobacteria growth. The greatest activating effect on bifidobacteria was established by using melanin isolated from aqueous microwave extracts in concentrations of 10−13, 10−10, 10−5 g/cm3. The use of this melanin with antioxidant activity 0.67 ± 0.06 mg/g (expressed as ascorbic acid equivalent), and with redox potential −5.51 ± 2.22 mV as a prebiotic allowed the growth of Bifidobacterium bifidum 1 s to increase by 1.4 times in comparison with ascorbic acid by 24 h of cultivation.
Article
In this review we outline a framework in which mycotherapy is effective in the field of oncology. We suppose that irreversible epigenomic changes in cancer cells and achieving their replicative immortality when cancer-specific targets are absent should take away any illusions about a fundamental possibility of pharmacological blockage of the cancer process once ontogenesis begins. At the same time, however, we believe that effects of both traditional and alternative medicines on cancer clonogenic units within a particular range can lead to prolonged remission; with this in mind, we carefully consider the various possibilities of mycotherapy in controlling cancer activity. The aforementioned range is limited to nondisseminated cancer processes and depends on the absence of large secondary tumor nodes and the inexhaustibility of immune depots after chemotherapeutic treatment. The main therapeutic effect of fungal bioactive complexes is dectin-1-mediated immunity, including the reprogramming of dendritic cells, which significantly increases the period during which tumors generate immune tolerance. An inhibitory effect of fungal bioactive complexes on some molecular mediators of proliferative signaling and components of proinflammatory (synergistic with cancer) immunity can be considered less significant. The effect of fungal bioactive complexes on vital (including overexpressed) targets of cancer cells is even more limited. The results of this study stress that mycotherapy is only one of the tools that can be used to balance remission. Palliative mycotherapy is associated with polyphenols composites, which contribute to detoxification and to the suppression of inflammation and pain sensation.
Article
A natural product betulinic acid (BA) has gained a huge significance in the recent years for its strong cytotoxicity. Surprisingly, in spite of being an interesting cancer protecting agent on a variety of tumor cells, the normal cells and tissues are rarely affected by BA. Betulinic acid and analogues (BAs) generally exert through the mechanisms that provokes an event of direct cell death and bypass the resistance to normal chemotherapeutics. Although the major mechanism associated with its ability to induce direct cell death is mitochondrial apoptosis, there are several other mechanisms explored recently. Importantly, mathematical modeling of apoptosis has been an important tool to explore the precise mechanism involved in mitochondrial apoptosis. Thus, this review is an endeavor to sum up the molecular mechanisms underlying the action of BA and future directions to apply mathematical modeling technique to better understand the precise mechanism of BA-induced apoptosis. The last section of the review encompasses the plausible structural modifications and formulations to enhance the therapeutic efficacy of BA.
Article
3,4-Dihydroxybenzalacetone (DBL) and caffeic acid phenethyl ester (CAPE) are both catechol-containing phenylpropanoid derivatives with various bioactivities. In the present study, we compared the effects of these compounds and other phenylpropanoid derivatives on the activation of nuclear factor-κB (NF-κB) signaling, a major pathway in the inflammatory response, using RAW 264.7 cells. Lipopolysaccharide (LPS)- and interferon γ-induced production of nitrite was strongly suppressed by CAPE and, to a lesser extent, by DBL and caffeic acid ethyl ester. Consistent with these results, induction of NF-κB downstream genes, such as Nitric oxide synthase, interleukin 1 beta, and interleukin 6, and translocation of NF-κB p65 to the nucleus were reduced after LPS stimulation, to a greater extent with CAPE than with DBL. Interestingly, the phosphorylation of p65 was reduced by both compounds, especially by CAPE, even when the level of IκB was not altered. Furthermore, the thiol groups of p65 were modified by CAPE, and the inhibitory effects of CAPE and DBL on the p65 phosphorylation and nitrite production were reversed by pretreatment with thiol-containing reagents. These results suggest that CAPE has strong inhibitory effects on the NF-κB activation that are associated with the modification of thiol groups and phosphorylation of p65.
Article
A number of polysaccharides exhibit pharmacological activities. Polysaccharides derived from Inonotus obliquus (PLIO) appear to have various potential pharmacological properties, including anti-tumor activity. However, the molecular mechanisms underlying these properties remain to be elucidated. The present study investigated the anti-metastatic potential of PLIO and the underlying signaling pathways in B16-F10 murine melanoma cells using the MTT colorimetric assay, in vitro migration and invasion assays, and flow cytometric and western blot analyses. PLIO inhibited the invasion of B16-F10 cells and suppressed the expression of matrix metalloproteinases. PLIO treatment inhibited nuclear factorB (NFB) nuclear translocation in B16-F10 cells. In addition, PLIO treatment inhibited the phosphorylation of c-Jun N-terminal kinases and AKT. These results suggest that PLIO may suppress the invasion of highly metastatic melanoma cells via inhibition of the AKT/NFB signaling pathways.
Article
Tests of the antiviral activity of I. obliquus grown in alder and birch was carried out against human influenza viruses A and B and horse influenza viruses A (strains A/H1N1, A/H3N2, A/Equine2, B/Yamagata/16/18). The black, thin external surface of fungus grown in birch had complete inhibition (100%) against all influenza viruses. The antiviral activity is thought to be mainly due to betulin, lupeol and mycosterols.