Available via license: CC BY-NC-ND 4.0
Content may be subject to copyright.
70
Медико-биологические науки
Патогенетические механизмы
антиноцицептивной активности антидепрессантов
1 Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского
Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 1586-й Военный клинический госпиталь Министерства обороны Российской Федерации
* e-mail: ig.dorovskih@yandex.ru
Поступила в редакцию 20.06.2020 г.
После доработки 26.06.2020 г.
Принята к публикации 29.06.2020 г.
В статье предпринята попытка обобщить известные на сегодняшний день патогенетические механиз-
мы антиноцицептивных эффектов наиболее широко применяемых антидепрессантов, осветить данные,
полученные при изучении экспериментальных моделей различных болевых расстройств на лаборатор-
ных животных, и результаты клинических исследований в группах пациентов как с коморбидной болевой
симптоматикой, так и с болевой симптоматикой различного генеза без наличия выраженных аффектив-
ных расстройств. Приведены результаты доказательных исследований противоболевой активности ТЦА,
СИОЗС, СИОЗСН и препаратов с особым рецепторным механизмом действия. Рассмотрено участие различ-
ных нейротрасмиттеров – серотонина, дофамина, норадреналина, мелатонина, энкефалинов, ГАМК, глута-
мата, аденозина и пр. – в реализации противоболевого эффекта антидепрессантов. Освещены наиболее
распространенные побочные эффекты антидепрессантов указанных групп, которые являются частой при-
чиной отказа пациентов от лечения. С учетом рассмотренных особенностей терапии коморбидных пациен-
тов с болевым синдромом, даны рекомендации по выбору препарата не только согласно выраженности его
антидепрессивного и антиноцицептивного действий, но и возможного развития нежелательных явлений
долгосрочной терапии. Особого внимания в данном аспекте заслуживают новые группы антидепрессантов
с альтернативным механизмом действия.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антиноцицептивные эффекты; антидепрессанты; эндогенная опиоидная система;
коморбидная патология; ТЦА; СИОЗС; СИОЗСН; агомелатин
УДК 616.895
©2020. Ю.М. Шайдеггер¹, И.В. Доровских²*, Т.А. Павлова²
DOI: 10.17816/phf34802/2713-153X-2020-2-2-70-83
АД – антидепрессанты;
ТЦА – трициклические антидепрессанты;
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
СИОЗН – селективные тингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;
РКИ – рандомизированные контролируемые испытания;
МОР – μ-опиатные рецепторы;
НЯ – нежелательные явления;
ВАШ – визуальная аналоговая шкала;
ХГБН – хроническая головная боль напряжения;
ГБН – головная боль напряжения.
СОКРАЩЕНИЯ:
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
71
Помимо общеизвестных, собственно антидепрессивных,
терапевтических эффектов, ряд современных антиде-
прессантов обладает выраженными антиноцицептивны-
ми свойствами, т. е. способностью тормозить деятель-
ность болевой системы [1–4]. У разных классов АД эти
свойства обеспечиваются различными рецепторными
механизмами действия.
Очень высокий процент коморбидности психических,
наркологических, неврологических и болевых рас-
стройств и взаимное их отягощение [5–8] заставля-
ют учитывать нейрорецепторный профиль действия
АД, а также нейрофизиологический механизм его воз-
действия на передачу болевых сигналов. Это особенно
важно, если речь идет о выборе антидепрессантов для
коморбидного пациента.
Помимо коморбидности аффективных и алгических рас-
стройств, необходимо помнить и о маскированных де-
прессиях. Тех, в которых широко представленная боле-
вая симптоматика (цефалгии, дорсалгии, фибромиалгии,
артралгии) преобладает над собственно аффективной [9].
По данным научной литературы, антиноцицептивные
свойства антидепрессантов имеют общие особенности.
Во-первых, противоболевые эффекты АД проявляются
гораздо раньше его непосредственно антидепрессивно-
го действия. Во-вторых, доза, необходимая для реали-
зации эффективной анальгезии, зачастую значительно
ниже той, что требуется для достижения антидепрессив-
ного эффекта [3, 4, 10, 11].
Это означает, что анальгетический и антидепрессивный
эффекты АД независимы друг от друга и реализуются за
счет различных нейрофизиологических механизмов. Ме-
ханизмы различаются в различных группах антидепрес-
сантов, но могут иметь отличия и внутри каждой группы.
Некоторые АД имеют уникальные механизмы реализации
как антидепрессивного, так и противоболевого эффектов.
В данном обзоре мы постараемся систематизировать
имеющиеся в профильной литературе данные о совре-
менных антидепрессантов с позиции патогенетических
механизмов их воздействия на болевую симптоматику.
1. Неселективные ингибиторы обратного захвата
моноаминов
К данной группе относятся имипрамин, амитриптилин,
кломипрамин и другие препараты. Трициклические анти-
депрессанты длительное время считались «золотым стан-
дартом» терапии депрессий. Однако побочные эффекты,
зачастую столь же ярко выраженные, как и антидепрес-
сивные, заметно ограничивают их применение [12, 13].
Для ТЦА характерно быстрое развитие антиноцицептив-
ного эффекта, причем при относительно небольших до-
зах и до воздействия на аффективную сферу [14], что
обеспечивается механизмами как центрального, так
и периферического действия.
Во-первых, анальгетический эффект трициклических
антидепрессантов обусловлен их воздействием на се-
ВВЕДЕНИЕ ротонинергические и норадренергические нейротранс-
миттерные системы. В пользу этого говорят результаты
экспериментальных работ: антиноцицептивный эффект
ТЦА у лабораторных животных снижался в присутствии
антагонистов серотонина и норадреналина [15].
Во-вторых, имеются данные о влиянии трициклических
антидепрессантов на эндогенные опиоидные механиз-
мы. При длительном использовании ТЦА, в частности
амитриптилина, у лабораторных животных повышался
уровень лейэнкефалина и мет-энкефалина в спинном
мозге и гипоталамусе [16], а также энкефалиноподобная
иммунореактивность в стриатуме и прилежащем ядре
головного мозга крыс [17].
Противоболевые эффекты TЦA ингибируются примене-
нием блокаторов опиоидных рецепторов (налоксоном)
и, наоборот, усиливаются при применении ингибиторов
распада энкефалинов [18, 19].
Помимо этого, механизм анальгезии ТЦА связывают
и с ингибированием обратного захвата аденозина [19,
20], что объясняется следующими факторами:
• аденозин задействован в реализации противоболевых
эффектов [21];
•совместное применение кофеина и амитриптилина ча-
стично нейтрализовало антиноцицептивный эффект АД [22].
1.1. Имипрамин
Помимо вышеуказанных противоболевых механизмов
действия, общих для всего класса ТЦА, в ряде работ по-
казано, что в антиноцицептивном действии имипрамина
задействованы α1-адренорецепторы, 5-НТ(3) и 5-НТ(2)
рецепторы головного мозга [23, 24]. В эксперименте,
проведенном на модели висцеральной боли у крыс, вы-
явлено, что за антиноцицептивный эффект имипрами-
на также ответственны α(2A)-/α(2C)-адренорецепторы
и 5-НТ₂/5-НТ₄-рецепторы [25].
Имеются доказательства того, что противоболевые эф-
фекты имипрамина достигаются опосредованно через
опиоидную систему. Так, в работе Zarrindast MR, et. al
[26] показано, что имипрамин дозозависимо индуциро-
вал анальгетические эффекты морфина. Продемонстри-
ровано ингибирование роста толерантности к морфину
у мышей, ранее развивших толерантность к опиоидно-
му анальгетику.
1.2. Амитриптилин
Амитриптилин, как и ряд других ТЦА, блокируют на-
триевые каналы периферических нервов, что может
способствовать их антигипертензивной эффектив-
ности [27]. Также он как при однократном, так и при
длительном применении демонстрирует выраженный
антиноцицептивный налоксон-обратимый эффект [28]
и показывает высокую селективность к κ-опиоидным
рецепторам [3]. Помимо этого, антиноцицептивное
действие амитриптилина обусловлено блокадой глу-
таматных NMDA-рецепторов и ингибированием об-
ратного захвата аденозина, который последовательно
активизирует аденозиновые рецепторы на сенсорных
терминалах нерва [29].
72
Медико-биологические науки
1.3. Кломипрамин
Некоторые авторы указывали на возможную роль ги-
стамина нейронов и тучных клеток в обеспечении обез-
боливающего действия кломипрамина [30]. В работе
Kostadinov ID, et al. [31] высказано предположение, что
выраженное антиноцицептивное действие кломипрами-
на в отношении термической и механической модели
боли у грызунов связано с модуляцией кломипрамином
рецепторов серотонина подтипов 5-НТ2 и 5-НТ3. В свою
очередь антагонист 5-НТ1А-рецепторов увеличивал мак-
симальный антиноцицептивный эффект кломипрамина
в модели невропатической боли [32].
В исследовании Gatch MB, et al. [33] показано, что ком-
бинация кломипрамина со слабым агонистом μ-рецепто-
ров (МОР) – налбуфином – оказывала более выраженный
антиноцицептивный эффект, чем при применении только
агониста МОР.
В исследовании Ansuategui M, et al. установлено, что
противоболевые эффекты кломипрамина реализуются
за счет потенцирования эндогенной опиоидной системы
и частично за счет дальнейшей активации или потенци-
рования ранее активированных норадренергических
путей, участвующих в механизмах контроля болевой ин-
формации [34].
К настоящему времени накоплена обширная доказатель-
ная база эффективности ТЦА при различных патологи-
ях. Очевидно, что они являются «золотым стандартом»
в терапии стойкой невропатической боли [35–37]. Для
амитриптилина, по результатам большинства рандоми-
зированных контролируемых испытаний (РКИ), для паци-
ентов с постгерпетической невралгией и полиневропати-
ей (особенно – диабетической нейропатией) существуют
доказательства уровня 1 [35]. У пациентов с невропатиче-
ской болью центрального генеза (вследствие инсульта,
повреждения спинного мозга и рассеянного склероза)
для ТЦА имеются доказательства уровня 2 [38].
Несмотря на то, что ТЦА, по-видимому, являются наибо-
лее эффективными антиноцицептивными препаратами
при стойких болевых состояниях, их применение ограни-
чивается, как правило, необходимостью стационарных
условий. Особенно это актуально при развернутых, реф-
рактерных тяжелых депрессиях, особенно отягощенных
болевой симптоматикой. Невысокий профиль переноси-
мости и необходимость тщательного титрования дозы
являются основными ограничениями их применения
в клинической практике [10]. Особенно нежелательным
является назначение ТЦА в амбулаторной практике, так
как выраженные нежелательные явления (НЯ) могут
иметь отрицательные последствия и даже дискредити-
ровать терапию антидепрессантами [39].
2. Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина (СИОЗС)
На сегодняшний день данная группа АД представлена
следующими препаратами (в хронологическом порядке
их выхода на рынок): флуоксетин, сертралин, пароксе-
тин, флувоксамин, циталопрам и его S-энантиомер – эс-
циталопрам [12].
Доклинические исследования показали, что некото-
рые СИОЗС (например, флувоксамин) способствуют
высвобождению глутамата и действуют как агонисты
σ1-рецепторов [40]. Последние, в свою очередь, широ-
ко представлены в центральной нервной системе, где,
помимо областей, связанных с памятью и эмоциями, ло-
кализуются в зонах, имеющих отношение к ноцицепции
(периакведуктальное серое вещество, серое вещество
спинного мозга) [3].
Ardid D, et al., исследовавшие противоболевые эффек-
ты селективных ингибиторов обратного захвата серо-
тонина на животных моделях, показали, что препараты
данной группы оказались более эффективны при терми-
ческой боли [41]. Авторы предположили, что СИОЗС ре-
ализуют свои противоболевые эффекты в большей сте-
пени за счет супраспинальных механизмов. В частности,
они способствуют высвобождению пролактина, который
обеспечивает эйфорию и отвлекает внимание от боли.
2.1. Флуоксетин
На животных моделях флуоксетин показал способность
связываться с МОР. С этим, вероятно, связаны его анти-
ноцицептивные эффекты [42].
В работе Ghorbanzadeh B, et al. имеются указания на
механизмы реализации локального противоболевого
эффекта флуоксетина при местных воспалительных со-
стояниях [43].
Hache G, et al. пришли к выводу, что снижение термиче-
ской аллодинии в модели хронического стресса у мышей
напрямую связано с влиянием препарата на тревож-
но-депрессивное состояние у животных [44].
2.2. Сертралин
Есть данные, свидетельствующие о довольно быстром
(в течение первого месяца) терапевтическом ответе на
применение сертралина при маскированных депресси-
ях, которые сопровождаются хроническим болевым
синдромом [45]. Однако имеющиеся в литературе дан-
ные о применении сертралина при болевой симптома-
тике разнородны и не позволяют сделать выводы о его
эффективности.
Так, при назначении его женщинам с хроническими боля-
ми в области малого таза не было отмечено каких-либо
существенных улучшений [46]. На небольшой выборке
пациентов с диабетической полинейропатией (без сопут-
ствующей аффективной патологии) сертралин в высоких
дозах показал значительное снижение средних оценок
по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [47]. При хрони-
ческой головной боли напряжения (ХГБН) процентное
снижение частоты головной боли не было значимым,
однако было зарегистрировано достоверное снижение
количества потребления анальгетиков в неделю [48].
2.3. Пароксетин
Предполагается, что противоболевые эффекты пароксе-
тина могут реализоваться путем воздействия на опиат-
ную систему [49]. Это подтверждает работа Duman EN,
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
73
et al. В ней показано, что анальгетический эффект парок-
сетина нивелировался блокатором опийной системы на-
локсоном [50].
При сравнении противоболевых эффектов СИОЗС (па-
роксетина и эсциталопрама) и габапентина у больных
диабетической невропатией был продемонстрирован
сходный анталгический эффект обеих групп препаратов
(50% в группе СИОЗС и 51% в группе габапентина). При
этом лучшая переносимость и удовлетворенность лече-
нием выявлена в группе СИОЗС. Это позволило авторам
сделать вывод, что СИОЗС не являются препаратами пер-
вой линии, но в силу меньшего количества НЯ по срав-
нению с ТЦА и противосудорожными препаратами могут
быть предложены как препараты выбора при лечении
диабетической полинейропатии [51].
2.4. Флувоксамин
В работе Schreiber S, et al. флувоксамин продемонстрировал
дозозависимый антиноцицептивный эффект, который был
опосредован неопиоидным механизмом действия [52].
2.5. Циталопрам и эсциталопрам
Антиноцицептивный эффект при длительном применении
циталопрама связывают с увеличением плотности кальци-
евых каналов L-типа, которая ингибируется применением
нифедипина [53]. В исследовании Thériault O, et al. [54]
авторы пришли к выводу, что анальгетический эффект ци-
талопрама и других СИОЗС может быть частично связан
с блокадой натриевых каналов. Авторы одного из литера-
турных обзоров в данной области пришли к выводу, что
в целом эффективность применения циталопрама для
уменьшения хронической боли мала или отсутствует вооб-
ще. Проявляется только его опосредованное влияние на
эмоциональную составляющую боли/зуда [55].
3. Селективные ингибиторы обратного захвата
норадреналина и серотонина (СИОЗСН)
Данная группа на сегодняшний день представлена несколь-
кими препаратами: венлафаксин, дулоксетин и милнаципран.
В целом АД с двойным механизмом действия оказыва-
ют более выраженные анталгические эффекты за счет
вовлеченности двух нейромедиаторов в механизмы
контроля боли. Они уменьшают восприятие боли за
счет активации нисходящей системы серотонинергиче-
ской и норадренергической ингибиции, а также путем
увеличения количества норадреналина и серотонина в
синаптической щели как на супраспинальном, так и на
спинномозговом уровнях [10, 56]. Внутригрупповые раз-
личия между данными препаратами определяются соот-
ношением обратного захвата нейротрансмиттеров. В то
время как милнаципран блокирует обратный захват се-
ротонина и норадреналина с равным сродством, дулок-
сетин обладает 10-кратной, а венлафаксин – 30-кратной
селективностью в отношении серотонина [57].
3.1. Венлафаксин
Кроме описанного выше участия моноаминергической
системы в противоболевой активности препарата, в ис-
следовании Ide S, et al. показано, что венлафаксин ока-
зывает воздействие на опиоидную систему, а именно на
μ-рецепторы [58]. Этим авторы объясняют также и бо-
лее высокую антидепрессивную активность препарата
[59]. При изучении действия венлафаксина в дозе 75 мг/
сут у мужчин с функциональной болью в груди к исходу
4-й недели лечения исследователи зафиксировали выра-
женное уменьшение болевого синдрома более чем у по-
ловины участников [60]. В кохрейновском обзоре шести
исследований, проведенном Gallagher HC, et al., в общей
сложности 460 пациентов с невропатической болью по-
лучали венлафаксин. При этом статистически значимое
уменьшение болевой симптоматики было зафиксиро-
вано в четырех исследованиях. Тем не менее, авторы
указали на ряд методологических ограничений, а также
на наличие НЯ при приеме венлафаксина. Они пришли
к выводу, что препарат не имеет особых преимуществ по
сравнению с существующими методами лечения невро-
патической боли [61].
По результатам одного из РКИ, изучавшего эффектив-
ность венлафаксина и имипрамина у пациентов с болез-
ненной формой полиневропатии, оба АД продемонстри-
ровали сходную эффективность [62].
В одной из отечественных работ авторы оценивали эф-
фективность венлафаксина при хронической ежеднев-
ной головной боли и эпизодической мигрени. Было
продемонстрировано уменьшение выраженности ал-
лодинии, что приводило к выраженному клиническому
облегчению состояния пациентов и сокращению приема
анальгетиков [63].
3.2. Дулоксетин
Дулоксетин не имеет каких-либо особенностей патогене-
тических механизмов аналгезии.
Farshchian N, et al. изучали влияние венлафаксина в су-
точной дозировке 37,5 мг и дулоксетина в суточной до-
зировке 30 мг на индуцированную химиотерапией пери-
ферическую невропатию. К исходу 4-й недели терапии
в группах венлафаксина и дулоксетина степень выражен-
ности периферической невропатии значимо снизилась.
Снижение во второй группе было более значительным
(р< 0,05) [64].
В работе Arnold LM, et al. при фибромиалгиях (ФМ) в ре-
зультате назначения дулоксетина в диапазоне терапев-
тических доз от 60 до 120 мг/сут его противоболевой эф-
фект у женщин превышал таковой у плацебо, независимо
от наличия или отсутствия сопутствующих аффективных
нарушений. Повышение дозы дулоксетина увеличивало
выраженность НЯ, но не противоболевого эффекта [65].
В двойном слепом 12-недельном исследовании Wernicke
JF, et al. пациенты с диабетической периферической ней-
ропатической болью без коморбидной депрессии были
рандомизированы на лечение дулоксетином 60 мг/сут,
120 мг/сут или плацебо. В обеих группах пациентов, по-
лучающих дулоксетин, противоболевое действие раз-
вилось уже на 1-й неделе терапии. При этом препарат не
оказывал влияния на течение диабета, что позволило ав-
торам сделать выводы о высокой эффективности и без-
74
Медико-биологические науки
опасности применения его при лечении диабетической
периферической невропатической боли [66].
Дулоксетин в дозировке 30 мг/сут показал выраженную
антиноцицептивную эффективность при хорошей пере-
носимости в качестве дополнительной терапии у пациен-
тов с постинсультным болевым синдромом [67].
В одной из новых работ [68] показано, что дулоксетин
эффективен, наравне с прегабалином, при лечении не-
вропатической боли у больных раком легких.
В исследовании А.Д. Соловьевой и соавторов примене-
ние дулоксетина в дозе 60 мг/сут в течение восьми не-
дель приводило к значимому снижению частоты и ин-
тенсивности болевого синдрома, а также повышению
порога ноцицептивного рефлекса у больных с хрониче-
скими психогенными кардиалгиями, что способствовало
улучшению качества жизни пациентов [69].
В работе Т.Г. Вознесенской с соавторами на протяжении
шести недель изучалась клиническая эффективность моно-
терапии дулоксетином в дозировке 60 мг/сут у пациентов
с хроническими болями в нижней части спины. У 90% паци-
ентов значимо (р< 0,05) снизился уровень боли, что сопро-
вождалось улучшением эмоционального статуса, нормали-
зацией сна и повышением качества сна и жизни [70].
Другими отечественными авторами получены поло-
жительные результаты применения дулоксетина при
нейропатических болевых синдромах в сочетании с де-
прессией [71].
В последних рекомендациях Европейской ассоциации
неврологических сообществ (EFNS) такие антидепрес-
санты, как венлафаксин и дулоксетин (а также рассмо-
тренный выше амитриптилин), рассматриваются как
препараты первой линии для лечения болевых синдро-
мов при диабетической невропатии, ФМ, хронической
головной боли напряжения и постгерпетической неврал-
гии на основании базы с уровнем доказательности А [3].
В качестве препаратов второй линии венлафаксин и ами-
триптилин с уровнем доказательности В рекомендованы
для профилактического лечения мигрени [72].
3.3. Милнаципран
Согласно одной из гипотез, обезболивающий эффект
милнаципрана может зависеть от прямой модуляции
препаратом NMDA-глутаматных рецепторов (без воз-
действия на AMPA-глутаматные) в дорсальных рогах
спинного мозга [73].
Кроме того, реализация противоболевых эффектов пре-
парата возможна и за счет его воздействия на эндоген-
ную опиоидную систему [74]. В литературе не удалось
найти убедительных доказательств выраженного проти-
воболевого эффекта милнаципрана, несмотря на допол-
нительные механизмы антиноцицептивного действия.
В кохрейновском обзоре, проведенном Derry S, et al., по-
казано, что милнаципран оказывает лишь умеренную ан-
талгическую активность у пациентов с ФМ и демонстри-
рует дозозависимые НЯ и синдром отмены [75].
В более позднем обзоре эффективности антиноци-
цептивного действия милнаципрана при невропатиче-
ских болевых состояниях тем же коллективом авторов
не было найдено никаких доказательств его эффектив-
ности [76].
4. Препараты с преимущественным воздействием на
норадренергическую систему
Широко известен вклад норадренергической системы
мозга в реализацию антиноцицептивных эффектов. Не-
давние исследования невропатической боли на живот-
ных моделях показали, что норадреналин чрезвычайно
важен для подавления передачи боли.
Во-первых, повышение уровня норадреналина в спин-
ном мозге путем ингибирования его обратного захвата
непосредственно подавляет нейропатическую боль че-
рез α2-адренорецепторы.
Во-вторых, повышение уровня норадреналина действует
на Locus coeruleus (голубое пятно) и улучшает функцию
нарушенной нисходящей норадренергической тормоз-
ной системы [11]. Через α2-адренорецепторы норадре-
налин тормозит проведение ноцицептивных импульсов
как на сегментарном (спинной мозг), так и стволовом
уровнях [77].
Антиноцицептивное действие норадреналина и агони-
стов α2-адренорецепторов при их интратекальном введе-
нии реализуется также путем ингибиции выделения про-
болевых нейромедиаторов (в частности, субстанции Р)
из ноцицептивных терминалей [78].
В ряде работ отмечено, что анальгетическое действие
сильнее всего проявляется у АД со смешанной рецеп-
торной или преимущественно норадренергической ак-
тивностью [11, 79, 80]. К данной группе препаратов от-
носятся томоксетин, атомоксетин, ребоксетин. Однако
к настоящему времени единственным СИОЗН, одобрен-
ным FDА и ЕМЕА в качестве АД, является ребоксетин,
который не зарегистрирован в РФ и не рассматривается
в данном обзоре.
5. Норадренергические и специфические
серотонинергические АД (миртазапин)
Особенность противоболевого эффекта миртазапина
продемонстрирована в исследованиях Schreiber S, et al.
Доказано воздействие миртазапина на опиоидную си-
стему через μ- и κ-рецепторы [59, 81]. В работах других
авторов данные эффекты подтверждены блокадой анти-
ноцицептивных эффектов миртазапина при применении
налоксона [82, 83].
Закономерно ожидать, что препараты, воздействующие
на эндогенную опиатную систему, помимо антиноци-
цептивных и мощных антидепрессивных свойств, могут
иметь преимущества и в рамках комплексного лечения
опийной зависимости. В работе Graves SM, et al. на мо-
дели опийной зависимости у крыс было показано, что
миртазапин способен смягчать проявления абстиненции
[84]. По результатам проведенного двойного слепого
плацебо-контролируемого исследования миртазапин,
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
75
в отличие от плацебо, показал снижение частоты, интен-
сивности и продолжительности приступов ГБН [85]. Ав-
торы научного обзора возможности применения мирта-
запина у пациентов с ФМ пришли к выводу, что препарат
может быть эффективен для снижения интенсивности
боли, улучшения сна и качества жизни у пациентов, ра-
нее не получавших терапию [86].
6. Препараты четырехциклической структуры (миансерин)
Механизм антидепрессивного действия миансерина, по
всей вероятности, связан с блокадой α-адренергических
рецепторов и некоторых подтипов рецепторов серото-
нина (в первую очередь 5-HT2), а также со стимуляцией
выброса норадреналина при слабой ингибиции его об-
ратного захвата [87].
На экспериментальных моделях был доказан аффини-
тет миансерина к опиоидным κ1-, κ3- и μ-рецепторам.
Продемонстрировано его сродство преимущественно
к κ- и δ-рецепторам [88].
Полученные данные позволяют предположить эффек-
тивность миансерина в комплексном лечении пациен-
тов с опийной зависимостью. Однако в двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании Herman I, et al.
получены противоречивые результаты. Пациенты с опий-
ной зависимостью, которым на этапе детоксикации был
назначен миансерин, демонстрировали снижение как
интенсивности, так и продолжительности синдрома от-
мены по сравнению с группой плацебо. Однако они чаще
прекращали свое участие в исследовании [89].
Проводя сравнительное исследование антиноцицептив-
ного и противозудного эффектов трех АД (тианептин,
циталопрам, миансерин) у пациентов с ХПН и болевы-
ми синдромами (хроническая скелетно-мышечная боль
и/или хроническая головная боль), авторы выявили, что
для мужчин миансерин оказался наиболее эффективным
обезболивающим препаратом. Гендерные различия
в эффективности препарата четко выражены: 67% среди
мужчин против 24% среди женщин [90].
Неоднозначные результаты представленных клинических
исследований подтверждают необходимость дальнейше-
го изучения антиноцицептивных свойств препарата.
7. Препараты с преимущественным воздействием на
дофаминергическую систему
Дофамин играет важную роль в ноцицептивной пере-
даче. В нескольких работах было описано его прямое
обезболивающее действие [91]. Однако единственный
АД с двойным влиянием на систему переноса норадрена-
лина и дофамина, не воздействующий на серотонинер-
гическую систему – бупропион, – в настоящее время не
применяется на территории РФ [92].
8. Антагонисты рецепторов серотонина (тразодон)
Zhang R, et al. на экспериментальных моделях выявили,
что при введении антагониста рецептора 5-НТ1 анальге-
тический эффект тразодона у грызунов снижался. Это по-
зволило авторам сделать вывод, что препарат является
неспецифическим агонистом 5-НТ1 и его противоболевой
эффект связан с нисходящими путями серотонинергиче-
ской нейротрансмиссии [93].
Имеются данные, что тразодон может воздействовать
и на эндогенную опиоидную систему. В исследованиях
на лабораторных животных препарат оказывал проти-
воболевой эффект путем воздействия на МОР. Причем
данный эффект блокировался введением налоксона
и метерголина (неселективного ингибитора серото-
нина). Совместное введение препарата с различными
агонистами опиоидных рецепторов заметно усиливало
антиноцицепцию [94]. Эти данные доказывают возмож-
ность применения тразодона при лечении некоторых
болевых синдромов, а также в рамках комплексного ле-
чения опийной зависимости.
В более поздних исследованиях эти же авторы изуча-
ли эффекты тразодона и миансерина у мышей со сфор-
мированной опийной зависимостью. Оба препарата
в отдельности в равной степени значительно ослабляли
симптомы абстиненции в животных моделях. Однако их
комбинированное применение не давало большего эф-
фекта. Исследователи призывают с осторожностью ис-
пользовать препараты, влияние которых на опиоидную
систему не вполне изучено, в программах медикамен-
тозной детоксикации, если целью является полный отказ
от опиатов [95].
В клинических исследованиях применения тразодона
у пациентов с сахарным диабетом и диабетической по-
линейропатией установлено, что применение препарата
в низких дозах (50 или 100 мг/сут) уменьшает или полно-
стью снимает невропатическую боль. Противоболевое
действие развивается быстрее, чем при использовании
ТЦА, что можно объяснить селективным ингибировани-
ем серотонина [96].
Применение препарата для монотерапии при ФМ не по-
казало выраженного эффекта. Тразодон снимал боль
незначительно, однако был эффективен в отношении
сопутствующих симптомов, таких как утренняя скован-
ность, общая слабость, нарушения сна. Авторы предпо-
ложили, что в этом случае препарат может назначаться
в составе комбинированной терапии [97].
9. Специфический серотонинергический АД – вортиоксетин
Данный препарат оказывает действие путем прямой мо-
дуляции различных серотониновых рецепторов. Он яв-
ляется антагонистом рецепторов 5-HT3, 5-HT1D и 5-HT7,
рецепторов 5-HT1A и частичным агонистом рецепторов
5-HT1B.
Известно, что блокада рецептора 5-НТ3 приводит к по-
вышению уровня серотонина, дофамина, норадренали-
на, ацетилхолина и гистамина в префронтальной коре и
гиппокампе – зонах, вовлеченных в патогенез депрессии
[98]. В исследованиях на животных вортиоксетин при-
водил к повышению внеклеточного уровня всех пяти
вышеуказанных нейромедиаторов в зонах, связанных
с депрессией, включая префронтальную кору и гиппо-
камп. Таким образом, данный препарат способен оказы-
вать мультимодальное действие [99].
76
Медико-биологические науки
Противоболевые эффекты вортиоксетина, очевидно,
осуществляются за счет антагонизма к 5-НТ3 рецепто-
рам, которые модулируют противоболевую активность
серотонина, возникающую в ответ на повреждение
нерва. Таким образом, в условиях серотонинергиче-
ской гиперактивности, как это происходит при невро-
патической боли, вортиоксетин, эффективно блокируя
5-НТ3 рецепторы, оставляет подавляющее большинство
5-НТ7 рецепторов незанятыми и доступными для актива-
ции серотонином [100].
Помимо модуляции серотонинергической системы, вор-
тиоксетин обладает внутренней антиоксидантной актив-
ностью и противовоспалительными эффектами, что так-
же является немаловажным механизмом сдерживания
невропатической боли [101].
К настоящему моменту имеется сравнительно неболь-
шое количество публикаций об антиноцицептивных эф-
фектах данного препарата. В работе Zuena AR, et al. на
модели невропатической боли у мышей вортиоксетин
показал анальгетическую активность, неотличимую от
таковой у венлафаксина. Препарат повышал болевые
пороги у мышей с механическим сдавлением нерва без
изменения двигательной активности [100].
В открытом пилотном исследовании Adamo D, еt al. на
малой выборке пациентов (N=13) оценивалась эффектив-
ность препарата при терапии аффективных нарушений,
ассоциированных с симптомом жжения во рту. У пациен-
тов наблюдалось статистически значимое улучшение по-
казателей по шкале ВАШ и общего индекса оценки боли,
а также по шкалам Гамильтона для оценки депрессии и
тревоги и Питтсбургскому индексу качества сна. Исходя
из этого, авторы сделали выводы, что при лечении дан-
ной патологии препарат эффективен в качестве как пер-
вой линии терапии, так и второй линии – для пациентов,
которые ответили на терапию лишь частично или сооб-
щали о развитии НЯ на предыдущих этапах лечения [102].
10. Агонисты рецепторов мелатонина
MT1 / MT2 (агомелатин)
По данным научной литературы, реализация противобо-
левого эффекта агомелатина осуществляется посред-
ством эндогенной опиоидной системы через его воздей-
ствие на μ-, δ- и ҡ-подтипы опиоидных рецепторов.
Эту гипотезу подтвердило использование антагонистов
соответствующих рецепторов, которое нивелирова-
ло противоболевую активность агомелатина во всех
используемых парадигмах ноцицептивного теста у ла-
бораторных животных [103]. В этой же работе исследо-
ватели пришли к выводу о том, что антиноцицептивная
активность препарата связана как со спинномозговыми,
так и с супраспинальными механизмами, а также может
осуществляться за счет периферически опосредованно-
го антиноцицептивного эффекта.
В работе Chenaf C, et al. показано, что обезболиваю-
щие эффекты агомелатина опосредованы мелатони-
нергическими и 5-HT2C рецепторами, а также, хотя
агомелатин не имеет никакого сродства к ним, α2-
адренорецепторами [104].
Повышение уровня синаптических катехоламинов
в реализации противоболевых эффектов агомелатина
описывается в работе Aydın TH, et al. Антиаллодиниче-
ский потенциал агомелатина при невропатической боли
у крыс, страдающих сахарным диабетом, подавлялся
введением неселективных антагонистов α- и β-адре-
норецепторов [105]. Эти результаты свидетельствуют
о том, что анталгическое воздействие агомелатина на
невропатическую боль опосредуется за счет повыше-
ния уровня катехоламинов, а также взаимодействием
с α- и β-адренорецепторами.
К настоящему моменту имеется достаточное коли-
чество работ, подтверждающих антиноцицептивные
эффекты применения агомелатина в случае ФМ, невро-
патической боли, мигрени [106]. Впервые клинический
случай успешного ведения пациента с ФМ, у которого на
фоне терапии агомелатином отмечались как редукция
симптомов депрессии, так и снижение интенсивности
болевого синдрома, был описан в 2013 году в работе
Medina Ortiz O. [107].
В проспективном открытом пилотном исследовании
Calandre EP, et al. у пациентов с более мягким течением
ФМ, отягощенной аффективными нарушениями, агоме-
латин уменьшал симптомы депрессии, в несколько мень-
шей степени влиял на интенсивность боли и тяжесть
течения ФМ, практически не влиял на сон, а терапия не
сопровождалась НЯ [108].
В 12-недельном открытом исследовании Bruno A, et al.
изучалась эффективность и безопасность агомелатина
для лечения первичной ФМ у 15 женщин [109]. По итогам
клинической оценки к исходу 12-й недели терапии на-
блюдалась статистически значимая (р< 0,05) редукция
как болевой, так и аффективной (депрессия, тревога)
симптоматики. При этом препарат хорошо переносил-
ся пациентками. Не отмечалось нейроэндокринных НЯ:
клинических симптомов гиперпролактинемии, увеличе-
ния массы тела и сексуальных дисфункций.
В обзоре, проведенном отечественными авторами, по-
казано, что, в отличие от агомелатина, имеющего бла-
гоприятный нейроэндокринный профиль, большинство
препаратов из групп ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН вызывают
нейроэндокринные и метаболические побочные эффек-
ты, что затрудняет их длительное применение [110].
В обзоре результатов исследований за 2006–2016 годы
рассматривались коморбидность и этиологическое
сходство ФМ и биполярных аффективных расстройств
(БАР). Ввиду высокого процента их коморбидности,
авторами было рекомендовано проведение адек-
ватного психиатрического скрининга на наличие БАР
у пациентов с ФМ и аффективными симптомами с це-
лью ограничения назначения им АД. В качестве аль-
тернативного лечения данной патологии был реко-
мендован агомелатин [111].
Guglielmo R, et al. сообщили о двух случаях успешного
лечения пациентов с мигренью (один из пациентов стра-
дал коморбидной депрессией, а второй не имел сопут-
ствующих заболеваний), получавших агомелатин в дозе
50 мг/сут [112].
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
77
Результаты клинических исследований антиноци-
цептивных эффектов агомелатина широко освещены
в отечественной литературе. В работе Г.Р. Табеевой
с соавторами установлено, что на фоне трехмесячной
терапии агомелатином у пациентов с мигренью отме-
чались не только снижение выраженности депрессив-
ной симптоматики и нормализация ночного сна, но и
снижение степени влияния головной боли на общее
состояние и качество жизни (индекс HIT-6), умень-
шение времени нетрудоспособности, связанной
с головной болью, а также повышение индекса эф-
фективности терапии мигренозного приступа. Все
это было связано со значимым снижением частоты
мигренозных атак (с 7,4±2,4 до 3,8±1,4 в мес; р=0,025),
их длительности (с 38,0±14,1 до 24,0±6,1 час; р=0,018)
и интенсивности (по ВАШ) [113].
В исследовании Л.Г. Турбиной изучалось влияние агоме-
латина на течение мигрени. Отмечалось снижение ча-
стоты мигренозных приступов, уменьшение их средней
продолжительности и интенсивности боли по ВАШ [114].
В исследовании А.А. Сарановым эффективности агоме-
латина в терапии пациентов с рассеянным склерозом
и сопутствующими первичными цефалгиями (мигрень,
ГБН) и депрессией отмечалось не только снижение вы-
раженности депрессии по шкале Бека, но и существен-
ное сокращение продолжительности как мигренозных
приступов, так и ГБН [115].
ВЫВОДЫ
Представленный обзор литературы демонстрирует
разнообразные патогенетические механизмы проти-
воболевых эффектов антидепрессантов различных
групп. Однако следует учитывать, что у коморбидных
пациентов, как правило, помимо болевого синдро-
ма, выражены и симптомы психических расстройств.
Такие больные проходят длительный и безрезуль-
тативный путь диагностического поиска на этапе до
обращения за психиатрической помощью и требуют
последующего длительного лечения. Это зачастую
отягощается их высокой чувствительностью к НЯ,
развивающейся при применении АД, и, как след-
ствие, низкой приверженностью к психофармакоте-
рапии. Исходя из этого, для данной группы пациентов
наиболее предпочтительным является выбор антиде-
прессантов, имеющих не только доказанный проти-
воболевой эффект, но и максимально благоприятный
профиль переносимости.
Очевидно, что АД двойного и мультимодального дей-
ствия (ТЦА, СИОЗСН) обладают более выраженным
обезболивающим действием, чем препараты, кото-
рые избирательно ингибирует обратный захват только
одного из этих нейротрансмиттеров.
В группе СИОЗСН наибольшее количество клиниче-
ских исследований антиноцицептивной активности
при различном спектре коморбидной болевой па-
тологии (ФМ, ГБН, мигрень, невропатическая боль)
имеется в отношении венлафаксина и дулоксетина.
Наряду с амитриптилином, эти препараты рассма-
триваются как препараты первой линии для лечения
болевых синдромов при диабетической невропатии,
ФМ, хронической головной боли напряжения и пост-
герпетической невралгии.
Большое количество АД из различных групп (ТЦА,
СИОЗС, СИОЗСН, милнаципран, миансерин, агомела-
тин) реализуют свое антиноцицептивное действие че-
рез эндогенную опиоидную систему. Это может дать
определенное преимущество в рамках комплексной
терапии опийной зависимости, особенно на ранних
этапах купирования опийного абстинентного синдро-
ма. Однако на отдаленных этапах лечения необходим
четкий мониторинг приверженности к терапии во
избежание нецелевого применения препаратов, на-
растания толерантности и с целью отслеживания НЯ.
Противоболевая эффективность ряда АД доказана
и для пациентов с болевой симптоматикой различ-
ного генеза без наличия выраженных аффективных
расстройств. В таких случаях допустимо адъювант-
ное назначение АД с антиноцицептивной целью. Вы-
бор АД должен осуществляться с учетом возможных
НЯ, удобного режима дозирования, межлекарствен-
ных взаимодействий, а также прочих мишеней воздей-
ствия АД (диссомнические, когнитивные нарушения).
Например, это могут быть препараты с мультимодаль-
ным (вортиоксетин) или альтернативным (агомелатин)
механизмом действия. В случаях коморбидности аф-
фективных и болевых расстройств препаратами выбо-
ра на сегодняшний день также являются ТЦА, СИОЗСН,
вортиоксетин, агомелатин.
Учитывая длительность антидепрессивной терапии,
которая невозможна без хорошей приверженности
пациента, при выборе АД больным как с аффективны-
ми расстройствами, так и с коморбидной патологией
необходимо руководствоваться, помимо тщательной
оценки клинической картины основного заболевания
и эффективности назначаемого препарата, профилем
его переносимости, в том числе и нейроэндокрин-
ным. Прием препаратов из групп ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН
сопряжен с развитием ряда НЯ терапии. Причем наи-
более частой причиной отказа пациентов от лечения
являются именно нейроэндокринные побочные эф-
фекты, такие как повышение массы тела, развитие
лекарственной гиперпролактинемии и сексуальные
дисфункции.
С учетом перечисленных особенностей терапии ко-
морбидных пациентов с болевым синдромом целе-
сообразным представляется применение препаратов
с альтернативным механизмом действия (агомела-
тин), которые имеют не только доказанный антиноци-
цептивный эффект, но и наиболее безопасный, в том
числе нейроэндокринный, профиль по сравнению
с АД других групп.
78
Медико-биологические науки
1. Jennings L. Antidepressants. In: Grossberg G, Kinsella L, editors.
Clinical Psychopharmacology for Neurologists. Cham: Springer,
2018; 45–71.
2. Крылов, В.И. Антидепрессанты в общемедицинской прак-
тике. Эффективность и безопасность терапии / В. И. Крылов //
ФАРМиндекс-Практик. – 2003. – № 5. – С. 22–32.
3. Свистильник, Р.В. Специфические эффекты антидепрессан-
тов и влияние их на опиоидную систему: дополнительные воз-
можности / Р. В. Свистильник // Рацiональна Фармакотерапiя.
– 2017. – Т. 45 – № 4. – С. 86–96.
4. Макаров С.А. Антидепрессанты в лечении боли / С. А. Мака-
ров, М. В. Чурюканов, В. В. Чурюканов // Российский журнал
боли. – 2016. – Т. 51 – №3–4. – С. 74–84.
5. Петелин, Д. С. Хроническая боль и психические расстройства
(обзор литературы). Психические расстройства в общей меди-
цине. – 2019. – № 1. – С. 32–38.
6. IsHak WW, James DM, Mirocha J, et al. Patient-reported
functioning in major depressive disorder. Ther Adv Chronic Dis.
2016; 7 (3): 160–9. DOI: 10.1177/2040622316639769.
7. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain
comorbidity: a literature review. Arch Intern Med. 2003; 63 (20):
2433–45. DOI: 10.1001/archinte.163.20.2433.
8. McWilliams LA, Goodwin RD, Cox BJ. Depression and anxiety
associated with three pain conditions: results from a nationally
representative sample. Pain. 2004; 111 (1-2): 77–83. DOI: 10.1016/j.
pain.2004.06.002.
9. Смулевич, А.Б. Маскированные депрессии / А. Б. Смулевич
// Психические расстройства в общей медицине. – 2012. –№
3. – С. 4–7.
10. Dharmshaktu P, Tayal V, Kalra BS. Efficacy of antidepressants
as analgesics: a review. J Clin Pharmacol. 2012; 52 (1): 6–17. DOI:
10.1177/0091270010394852.
11. Obata H. Analgesic Mechanisms of Antidepressants for
Neuropathic Pain. Int J Mol Sci. 2017;18 (11): 2483. DOI:10.3390/
ijms1811248.
12. Маслов, К.А. Антидепрессанты в России в современной
клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного
практического применения / К.А. Маслов // Психиатрия и психо-
фармакотерапия. – 2020. – Т. 1. – № 22. – С. 16–22.
13. Кокин, И.В. Фармакокинетика и клиническая эффектив-
ность отечественных препаратов Амитриптилин и Флуоксетин:
специальность 14.00.25 – фармакология, клиническая фарма-
кология: диссертация на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук / И.В. Кокин; Московская медицинская ака-
демия. – Москва, 2008. – 160 с.
14. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves
diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed
mood. Neurology. 1987; 37 (4): 589–596. DOI: 10.1212/wnl.37.4.589.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
15. Sierralta F, Pinardi G, Miranda HF. Effect of
p-chlorophenylalanine and alpha-methyltyrosine on the
antinociceptive effect of antidepressant drugs. PharmacolToxicol.
1995; 77 (4): 276–80. DOI:10.1111/j.1600-0773.1995.tb01027.x.
16. Hamon M, Gozlan H, Bourgoin S, et al. Opioid receptors
and neuropeptides in the CNS in rats treated chronically with
amoxapine or amitriptyline. Neuropharmacology. 1987; 6 (6): 531–
9. DOI: 10.1016/0028-3908(87)90144-4.
17. De Felipe MC, De Ceballos ML, Gil C, Fuentes JA. Chronic
antidepressant treatment increases enkephalin levels in n.
accumbens and striatum of the rat. Eur J Pharmacol. 1985; 112 (1):
119–22. DOI: 10.1016/0014-2999(85)90247-x.
18. Onali P, Dedoni S, Olianas MC. Direct agonist activity of tricyclic
antidepressants at distinct opioid receptor subtypes. Pharmacol
Exp Ther. 2010; 332 (1): 255–65. DOI:10.1124/jpet.109.159939.
19. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepressants as analgesics:
an overview of central and peripheral mechanisms of action.
Psychiatry Neurosci. 2001; 26 (1): 21–9.
20. Phillis JW, Wu PH. The effect of various centrally active
drugs on adenosine uptake by the central nervous system.
CompBiochemPhysiol. 1982; 72 (2): 179–87. DOI: 10.1016/0306-
4492(82)90082-x.
21. Sawynok J. Adenosine receptor activation and nociception. Eur
J Pharmacol. 1998; 347 (1): 1–11. DOI: 10.1016/s0014-2999(97)01605-1.
22. Esser MJ, Sawynok J. Caffeine blockade of the thermal
antihyperalgesic effect of acute amitriptyline in a rat model of
neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2000; 399 (2-3): 131–9. DOI:
10.1016/s0014-2999(00)00336-8.
23. Yokogawa F, Kiuchi Y, Ishikawa Y, et al. An investigation of
monoamine receptors involved in antinociceptive effects of
antidepressants. AnesthAnalg. 2002; 95 (1): table of contents. DOI:
10.1097/00000539-200207000-00029
24. Otsuka N, Kiuchi Y, Yokogawa F, Masuda Y, Oguchi K,
Hosoyamada A. Antinociceptive efficacy of antidepressants:
assessment of five antidepressants and four monoamine receptors
in rats. Anesth. 2001; 15 (3); 154–8. DOI: 10.1007/s005400170018.
25. İlkaya F, Bilge SS, Bozkurt A, et al. The antinociceptive effect
of intravenous imipramine in colorectal distension-induced
visceral pain in rats: the role of serotonergic and noradrenergic
receptors. PharmacolBiochemBehav. 2014; 122: 1–6. DOI: 10.1016/j.
pbb.2014.02.017.
26. Zarrindast MR, Shaverdian S, Sahebgharani M. Effect
of imipramine on tolerance to morphine antinociception in
the formalin test. PharmacolToxicol. 2000; 87 (3); 131–7. DOI:
10.1111/j.0901-9928.2000.870306.x.
27. Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ,
Priest BT. Sodium channel blockade may contribute to the
analgesic efficacy of antidepressants. J Pain. 2007; 8 (4): 315–24.
DOI: 10.1016/j.jpain.2006.10.001.
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
79
28. Ardid D, Guilbaud G. Antinociceptive effects of acute and
‘chronic’ injections of tricyclic antidepressant drugs in a new
model of mononeuropathy in rats. Pain. 1992; 49 (2): 279–87. DOI:
10.1016/0304-3959(92)90152-2.
29. Mika J, Zychowska M, Makuch W, Rojewska E, Przewlocka B.
Neuronal and immunological basis of action of antidepressants in
chronic pain - clinical and experimental studies. Pharmacol Rep.
2013; 65 (6): 1611–1621. DOI: 10.1016/s1734-1140(13)71522-6.
30. Arrigo-Reina R, Chiechio S. Evidence of a key-role for histamine
from mast cells in the analgesic effect of clomipramine in rats.
Inflamm Res. 1998; 47 (2): 44–8. DOI: 10.1007/s000110050262.
31. Kostadinov ID, Delev DP, Kostadinova II. Antinociceptive effect
of clomipramine through interaction with serotonin 5-HT2 and
5-HT3 receptor subtypes. Folia Med (Plovdiv). 2012; 54 (4): 69–77.
DOI: 10.2478/v10153-012-0008-2.
32. Ardid D, Alloui A, Brousse G, et al. Potentiation of the
antinociceptive effect of clomipramine by a 5-ht(1A) antagonist in
neuropathic pain in rats. Br J Pharmacol. 2001; 132 (5): 1118–26. DOI:
10.1038/sj.bjp.0703897.
33. Gatch MB, Negus SS, Mello NK. Antinociceptive effects
of monoamine reuptake inhibitors administered alone or in
combination with mu opioid agonists in rhesus monkeys.
Psychopharmacology (Berl). 1998; 135 (1): 99–106. DOI:10.1007/
s002130050490.
34. Ansuategui M, Naharro L, Feria M. Noradrenergic and
opioidergic influences on the antinociceptive effect of clomipramine
in the formalin test in rats. Psychopharmacology (Berl). 1989; 98 (1):
93–6. DOI:10.1007/BF00442012.
35. Bryson HM, Wilde MI. Amitriptyline. A review of its
pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain
states. Drugs Aging. 1996; 8 (6): 459–76. DOI: 10.2165/00002512-
199608060-00008.
36. Galer BS. Neuropathic pain of peripheral origin: advances in
pharmacologic treatment. Neurology. 1995; 45 (12 Suppl 9): 17–36.
DOI: 10.1212/wnl.45.12_suppl_9.s17.
37. Lynch ME. Antidepressants as analgesics: a review of
randomized controlled trials. PsychiatryNeurosci. 2001; 26 (1): 30–6.
38. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS guidelines on
pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006;
13 (11): 1153–69. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2006.01511.x.
39. Данилов, А.Б. Золофт. Возможности клинического приме-
нения / А.Б. Данилов // Регулярные выпуски «РМЖ». – 2007. –
№ 24. – С. 1828. – URL: https://www.rmj.ru/archive/391/ (дата обра-
щения: 19.06.2020). – Текст: электронный.
40. Fu Y, Yu S, Guo X, et al. Fluvoxamine increased glutamate
release by activating both 5-HT(3) and sigma-1 receptors in
prelimbic cortex of chronic restraint stress C57BL/6 mice.
BiochimBiophys Acta. 2012; 1823(4); 826–37. DOI: 10.1016/j.
bbamcr.2012.01.008.
41. Ardid D, Marty H, Fialip J, Privat AM, Eschalier A, Lavarenne J.
Comparative effects of different uptake inhibitor antidepressants
in two pain tests in mice. Fundam Clin Pharmacol. 1992; 6 (2): 75–82.
DOI: 10.1111/j.1472-8206.1992.tb00097.x.
42. Manjunatha CH, Ratnakar JS. A comparative study of
antinociceptive effect of fluoxetine with pentazocine in rodent
model. International Journal of Basic & Clinical Pharmacology. 2016;
5 (5): 2267–70.
43. Ghorbanzadeh B, Mansouri MT, Naghizadeh B, Alboghobeish
S. Local antinociceptive action of fluoxetine in the rat formalin
assay: role of l-arginine/nitric oxide/cGMP/KATP channel pathway.
Can J Physiol Pharmacol. 2018; 96 (2): 165–72. DOI: 10.1139/cjpp-2017-
0003.
44. Hache G, Guiard BP, Le Dantec Y, et al. Antinociceptive effects
of fluoxetine in a mouse model of anxiety/depression. Neuroreport.
2012; 23(9): 525–9. DOI: 10.1097/WNR.0b013e328353d70a.
45. Казакова, С.В. Золофт в лечении маскированных депрессий
/ С. В. Казакова, А.Н. Линев // Ликування та диагностика. – 1999.
– № 1. – С. 77–74.
46. Halbreich U, Bergeron R, Yonkers KA, Freeman E, Stout AL,
Cohen L. Efficacy of intermittent, luteal phase sertraline treatment
of premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol. 2002; 100 (6):
1219–29. DOI: 10.1016/s0029-7844(02)02326-8.
47. Goodnick PJ, Jimenez I, Kumar A. Sertraline in diabetic
neuropathy: preliminary results. AnnClinPsychiatry. 1997; 9 (4): 255–
7. DOI: 10.1023/a:102236052815.
48. Singh NN, Misra S. Sertraline in chronic tension-type headache.
Assoc Physicians India. 2002; 50: 873–8.
49. Vilpoux C, Carpentier C, Leroux-Nicollet I, Naudon L, Costentin
J. Differential effects of chronic antidepressant treatments on
micro- and delta-opioid receptors in rat brain. Eur J Pharmacol. 2002;
443 (1-3): 85–93. DOI: 10.1016/s0014-2999(02)01585-6.
50. Duman EN, Kesim M, Kadioglu M, Yaris E, Kalyoncu NI, Erciyes N.
Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms
in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain. J PharmacolSci.
2004; 94 (2); 161–5. DOI:10.1254/jphs.94.161.
51. Giannopoulos S, Kosmidou M, Sarmas I, et al. Patient compliance
with SSRIs and gabapentin in painful diabetic neuropathy. Clin J
Pain. 2007; 23 (3): 267–9. DOI: 10.1097/AJP.0b013e31802fc14a.
52. Schreiber S, Backer MM, Yanai J, Pick CG. The antinociceptive
effect of fluvoxamine. EurNeuropsychopharmacol. 1996; 6 (4):
281–4. DOI: 10.1016/s0924-977x(96)00031–4.
53. Antkiewicz-Michaluk L, Romańska I, Michaluk J, Vetulani J.
Role of calcium channels in effects of antidepressant drugs on
responsiveness to pain. Psychopharmacology (Berl). 1991; 105 (2):
269–74. DOI: 10.1007/BF02244321.
54. Thériault O, Poulin H, Beaulieu JM, Chahine M. Differential
modulation of Nav1.7 and Nav1.8 channels by antidepressant
drugs. Eur J Pharmacol. 2015; 764: 395–403. DOI: 10.1016/j.
ejphar.2015.06.053.
55. Belinskaia DA, Belinskaia MA, Barygin OI, Vanchakova NP,
Shestakova NN. Psychotropic Drugs for the Management of
80
Медико-биологические науки
Chronic Pain and Itch. Pharmaceuticals (Basel). 2019; 12 (2): 99. DOI:
10.3390/ph12020099.
56. Данилов, А.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный
подход / А.Б. Данилов, Ал.Б. Данилов. – Москва: «АММ ПРЕСС».
– 2014. – 592 с.
57. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their
pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with
other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005; 10 (9): 732–47.
DOI: 10.1017/s1092852900019726.
58. Ide S, Fujiwara S, Fujiwara M, et al. Antidepressant-like effect
of venlafaxine is abolished in μ-opioid receptor-knockout mice.
Pharmacol Sci. 2010; 114 (1): 107–10. DOI: 10.1254/jphs.10136sc.
59. Schreiber S, Bleich A, Pick CG. Venlafaxine and mirtazapine:
different mechanisms of antidepressant action, common
opioid-mediated antinociceptive effects–a possible opioid
involvement in severe depression? Journal of Molecular
Neuroscience. 2002; 18: 143–9.
60. Lee H, Kim JH, Min BH, et al. Efficacy of venlafaxine for
symptomatic relief in young adult patients with functional chest
pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover
trial. Am J Gastroenterol. 2010; 105 (7): 1504–12. DOI:10.1038/
ajg.2010.82.
61. Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, Buggy DJ, Henman MC.
Venlafaxine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database
Syst Rev. 2015; 2015(8). CD011091. Published 2015 Aug 23.
doi:10.1002/14651858.CD011091.pub2
62. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, Gram LF,
Jensen TS. Venlafaxine versus imipramine in painful
polyneuropathy: a randomized, controlled trial.
Neurology. 2003; 60 (8): 1284–9. DOI: 10.1212/01.
wnl.0000058749.49264.bd.
63. Латышева, Н.В. Новый механизм хронизации головной
боли: патогенетическая гипотеза и ее значение для тера-
пии. / Н.В. Латышева, Е.Г. Филатова // Лечащий врач. – 2008.
– № 5. – С. 82–84.
64. Farshchian N, Alavi A, Heydarheydari S, Moradian
N. Comparative study of the effects of venlafaxine and
duloxetine on chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
CancerChemotherPharmacol. 2018; 82 (5): 787–93. DOI: 10.1007/
s00280-018-3664-y.
65. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, et al. A double-blind,
multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the
treatment of fibromyalgia patients with or without major
depressive disorder. Arthritis Rheum. 2004; 50 (9): 2974–
84. DOI: 10.1002/art.20485.
66. Wernicke JF, Pritchett YL, D’Souza DN, et al.
A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic
peripheral neuropathic pain. Neurology. 2006; 67 (8): 1411–
20. DOI: 10.1212/01.wnl.0000240225.04000.1a.
67. Kim NY, Lee SC, Kim YW. Effect of Duloxetine for the Treatment
of Chronic Central Poststroke Pain. Clin Neuropharmacol. 2019; 42
(3): 73–6. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000330.
68. Gül ŞK, Tepetam H, Gül HL. Duloxetine and pregabalin in
neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 2020; 10 (3):
01527. DOI:10.1002/brb3.1527.
69. Соловьева, А.Д. Клинический опыт применения дулоксети-
на (симбалты) в терапии хронических кардиологий / А.Д. Соло-
вьева, Е.С. Акарачкова, Г.Г. Торопина [и др.] // Лечение нервных
болезней. 2007. – Т. 22. – № 3. – С. 26–30.
70. Вознесенская, Т.Г. Хронические боли в нижней части
спины. Опыт применения симбалты / Т.Г. Вознесенская,
А.Р. Леонова, И.В. Каверина // Журнал неврологии и психиатрии
им. С.С. Корсакова. – 2007. – Т. 107. – № 7. – С. 20–24.
71. Вейн, А.М. Депрессия в неврологической практике /
А.М. Вейн, Т.Г. Вознесенская, Г.М. Дюкова. – Москва: Миа,
2007. – 208 с.
72. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the
pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur
J Neurol. 2010; 17(9): 1113-e88. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x.
73. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S.
Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor
activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012; 8: 45. DOI:
10.1186/1744-8069-8-45.
74. Onal A, Parlar A, Ulker S. Milnacipran attenuates hyperalgesia
and potentiates antihyperalgesic effect of tramadol in rats with
mononeuropathicpain. PharmacolBiochemBehav. 2007; 88 (2):
171–8. DOI: 10.1016/j.pbb.2007.08.001.
75. Derry S, Gill D, Phillips T, Moore RA. Milnacipran for neuropathic
pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 3
(3). CD008244. DOI: 10.1002/14651858.CD008244.pub2.
76. Derry S, Phillips T, Moore RA, Wiffen PJ. Milnacipran for
neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015
(7): CD011789. DOI: 10.1002/14651858.CD011789.
77. Овсянников, В.Г. Антиноцицептивная система / В.Г. Овсян-
ников, А.Е. Бойченко, В.В. Алексеев [и др.] // Медицинский вест-
ник Юга России. – 2014. – № 3. – С. 46–54.
78. Кукушкин, М.Л. Руководство для врачей «Общая патоло-
гия боли» / М.Л. Кукушкин, Н.К. Хитров. – Москва, «Медицина».
– 2004. – 144 с.
79. Salerno SM, Browning R, Jackson JL. The effect of
antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis.
ArchInternMed. 2002; 162(1): 19–24. DOI: 10.1001/archinte.162.1.19.
80. Onghena P, Van Houdenhove B. Antidepressant-induced
analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of
39 placebo-controlled studies. Pain. 1992; 49 (2): 205–19. DOI:
10.1016/0304-3959(92)90144-z.
81. Schreiber S, Pick CG. Trazodone and mirtazapine: A possible
opioid involvement in their use (at low dose) for sleep? Med
Hypotheses. 2020; 136: 109501. DOI: 10.1016/j.mehy.2019.109501.
82. Sikka P, Kaushik S, Kapoor S, et al. Evaluation of antinociceptive/
analgesic activity of SSRIs (fluoxetine and escitalopram) and atypical
antidepressants (venlafaxine and mirtazapine): An experimental
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
81
study. International Journal of Nutrition, Pharmacology,
Neurological Diseases. 2012; 2 (3): 223–8
83. Inal A, Büyükşekerci M, Ulusoy HB. Antinociceptive Effect of
Mirtazapine in Rats with Diabetic Neuropathy. Noro Psikiyatr Ars.
2016; 53 (1): 12–16. DOI: 10.5152/npa.2015.8791.
84. Graves SM, Persons AL, Riddle JL, Napier TC. The atypical
antidepressant mirtazapine attenuates expression of morphine-
induced place preference and motor sensitization. Brain Res. 2012;
1472: 45–53. DOI: 10.1016/j.brainres.2012.07.007.
85. Tajti J, Almási J. Effects of mirtazapine in patients with chronic
tension-type headache. Literature review. Neuropsychopharmacol
Hung. 2006; 8 (2): 67–72.
86. Ottman AA, Warner CB, Brown JN. The role of mirtazapine in
patients with fibromyalgia: a systematic review. Rheumatol Int.
2018; 38 (12): 2217–24. DOI: 10.1007/s00296-018-4068-3.
87. Mianserin. The DrugBank. Available from: https://www.
drugbank.ca/.
88. Olianas MC, Dedoni S, Onali P. The atypical antidepressant
mianserin exhibits agonist activity at κ-opioid receptors.
Br J Pharmacol. 2012; 167 (6): 1329–41. DOI: 10.1111/j.1476-
5381.2012.02078.x.
89. Herman I, Shamir D, Bar-Hamburger R, Pick CG, Schreiber
S. The effect of mianserin add-on, on the intensity of opioid
withdrawal symptoms during detoxification program-a
randomized, double blind, placebo controlled, prospective
study. AddictBehav. 2005; 30 (6): 1154–67. DOI: 10.1016/j.
addbeh.2004.12.004.
90. Vanchakova NP, Rybakova KV, Smirnov AV, Shestakova NN.
Specific use of antidepressants of different chemical groups in
patients with chronic renal failure and syndromes of itching and
pain receiving chronic hemodialysis. Nephrology (Saint Petersburg).
2003; 7: 62–5. (In Russ.)
91. Hoshino H, Obata H, Nakajima K, Mieda R, Saito S. The
antihyperalgesic effects of intrathecal bupropion, a dopamine
and noradrenaline reuptake inhibitor, in a rat model of
neuropathic pain. AnesthAnalg. 2015; 120 (2): 460–6. DOI: 10.1213/
ANE.0000000000000540.
92. Мартынихин, И.О наркогенном потенциале // Россий-
ское общество психиатров [сайт]. – 2019. – авг. – URL: https://
psychiatr.ru/news/1010 (дата обращения: 19.06.2020). – Текст:
электронный.
93. Zhang R, Nagata T, Hayashi T, Miyata M, Kawakami
Y. Intracerebroventricular injection of trazodone
produces 5-HT receptor subtype mediated anti-
nociception at the supraspinal and spinal levels. Eur
Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (5): 419–24. DOI:
10.1016/j.euroneuro.2003.12.006.
94. Schreiber S, Backer MM, Herman I, Shamir D, Boniel
T, Pick CG. The antinociceptive effect of trazodone in mice
is mediated through both mu-opioid and serotonergic
mechanisms. Behav Brain Res. 2000; 114 (1-2): 51–6. DOI:
10.1016/s0166-4328(00)00185-6.
95. Schreiber S, Backler MM, Herman I, et al. Mianserin and
trazodone significantly attenuate the intensity of opioid withdrawal
symptoms in mice. AddictBiol. 2003; 8 (1): 107–14.
96. Wilson RC. The use of low-dose trazodone in the treatment of
painful diabetic neuropathy. Am Podiatr Med Assoc. 1999; 89 (9):
468–71. DOI: 10.7547/87507315-89-9-468.
97. Morillas-Arques P, Rodriguez-Lopez CM, Molina-Barea
R, Rico-Villademoros F, Calandre EP. Trazodone for the
treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study. BMC
MusculoskeletDisord. 2010; 11: 204. DOI: 10.1186/1471-2474-11-204.
98. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology:
Neuroscientific Basis and Practical Application.4th ed. New York:
Cambridge University Press; 2013.
99. D’Agostino A, English CD, Rey JA. Vortioxetine (brintellix): a
new serotonergic antidepressant. P T. 2015; 40 (1): 36–40.
100. Zuena AR, Maftei D, Alemà GS, et al. Multimodal
antidepressant vortioxetine causes analgesia in a mouse model of
chronic neuropathic pain. Mol Pain. 2018; 14: 1744806918808987.
DOI: 10.1177/1744806918808987.
101. Talmon M, Rossi S, Pastore A, Cattaneo CI, Brunelleschi S, Fresu
LG. Vortioxetine exerts anti-inflammatory and immunomodulatory
effects on human monocytes/macrophages. Br.J. Pharmacol. 2018;
175 (1): 113–24. DOI: 10.1111/bph.14074.
102. Adamo D, Pecoraro G, Aria M, Favia G, Mignogna MD.
Vortioxetine in the Treatment of Mood Disorders Associated
with Burning Mouth Syndrome: Results of an Open-Label,
Flexible-Dose Pilot Study. PainMed. 2020; 21 (1): 185–94.
DOI:10.1093/pm/pnz120.
103. Kasap M, Can ÖD. Opioid system mediated anti-nociceptive
effect of agomelatine in mice. Life Sci. 2016; 163: 55–63. DOI:
10.1016/j.lfs.2016.08.031.
104. Chenaf C, Chapuy E, Libert F, et al. Agomelatine: a new
opportunity to reduce neuropathic pain-preclinical evidence. Pain.
2017; 158 (1): 149–60. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000738.
105. Aydın TH, Can ÖD, Demir Özkay Ü, Turan N. Effect of
subacute agomelatine treatment on painful diabetic neuropathy:
involvement of catecholaminergic mechanisms. Fundam Clin
Pharmacol. 2016; 30 (6): 549–67. DOI: 10.1111/fcp.12224.
106. De Berardis D, Fornaro M, Serroni N, et al. Agomelatine
beyond borders: current evidences of its efficacy in disorders
other than major depression. Int J MolSci. 2015; 16(1): 1111–30. DOI:
10.3390/ijms16011111.
107. Medina Ortiz O, Rico G, Oliveros L, Sánchez-Mora N.
Agomelatine adjunctive therapy for fibromyalgia. Reumatol Clin.
2013; 9 (5): 328–9. DOI: 10.1016/j.reuma.2012.12.003.
108. Calandre EP, Slim M, Garcia-Leiva JM, Rodriguez-
Lopez CM, Torres P, Rico-Villademoros F. Agomelatine
for the treatment of patients with fibromyalgia and
depressive symptomatology: an uncontrolled, 12-week,
pilot study. Pharmacopsychiatry. 2014; 47 (2): 67–72.
DOI:10.1055/s-0033-1363659.
82
Медико-биологические науки
109. Bruno A, Micò U, Lorusso S, et al. Agomelatine in the
treatment of fibromyalgia: a 12-week, open-label, uncontrolled
preliminary study. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33 (4): 507–11.
DOI: 10.1097/JCP.0b013e31829057ae.
110. Павлова, Т.А. Нейроэндокринные аспекты патогенеза и
психофармакотерапии панического расстройства / Т.А. Павло-
ва, И.В. Доровских, Л.Н. Горобец // Психиатрия. – 2016. – Т. 4. –
№ 72. – С. 55–69.
111. Di Tommaso Morrison MC, Carinci F, Lessiani G, et al.
Fibromyalgia and bipolar disorder: extent of comorbidity
and therapeutic implications. J Biol RegulHomeost Agents.
2017; 31 (1): 17–20.
112. Guglielmo R, Martinotti G, Di Giannantonio M, Janiri L.
A possible new option for migraine management: agomelatine.
Clin Neuropharmacol. 2013; 36 (2): 65–7. DOI: 10.1097/
WNF.0b013e3182800271.
113. Табеева, Г.Р. Возможности профилактической терапии
мигрени агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом
5НТ2с-рецепторов – агомелатином / Г.Р. Табеева, А.В. Сер-
геев, С.В. Громова / Неврология и психиатрия. – 2011. – № 9. –
С. 32–36.
114. Турбина, Л.Г. Применение агомелатина в профилактиче-
ской терапии мигрени / Л.Г. Турбина // Неврология и психиа-
трия. – 2014. – Т. 114. – № 2. – С. 56–58.
115. Саранов, А.А. Вaльдоксан в лечении депрессии у больных
рассеянным склерозом, страдающих цефалгиями / А.А. Сара-
нов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. – 2011.
– № 4. – С. 42–44.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Юлия Михайловна Шайдеггер, младший научный сотрудник отдела психотерапии и медицинской реабилитации
в амбулаторных и стационарных условиях Национального научного центра наркологии – филиала Национального
медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского Министерства
здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия; e-mail: Scheidegger.julia@gmail.com
Игорь Владимирович Доровских, д-р мед. наук, профессор, заведующий психиатрическим отделением 1586-го
Военного клинического госпиталя Министерства обороны Российской Федерации, Подольск, Россия;
e-mail: ig.dorovskiкh@yandex.ru
Татьяна Алексеевна Павлова, врач-психиатр 1586-го Военного клинического госпиталя Министерства обороны
Российской Федерации, Подольск, Россия; e-mail: Pava-6@yandex.ru
ADDITIONAL INFORMATION ABOUT AUTHORS
Yulia M. Scheidegger, junior researcher, Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Addiction, Moscow,
Russia; e-mail: Scheidegger.julia@gmail.com
Igor V. Dorovskiкh, Doctor of Medicine (MD), Professor, Head of the psychiatric Department 1586 Military Clinical Hospital,
Podolsk, Russia; e-mail: ig.dorovskiкh@yandex.ru
Tatyana A. Pavlova, doctor-psychiatrist, 1586 Military Clinical Hospital, Podolsk, Russia; e-mail: Pava-6@yandex.ru
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов
Формулы Фармации Pharmacy Formulas том 2 №2 2020
83
Pathogenetic mechanisms of antinociceptive
activity of antidepressants
1 Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Addiction, Moscow, Russia
2 1586 Military Clinical Hospital, Podolsk, Russia
* e-mail: ig.dorovskiкh@yandex.ru
Received June 20, 2020;
Revised June 26, 2020;
Accepted June 29, 2020
The article attempts to generalize the currently known pathogenetic mechanisms of antinociceptive effects of the
most widely used antidepressants and to highlight the currently available data of experimental models of various
pain disorders in laboratory animals and the results of clinical studies both in groups of patients with comorbid
pain symptoms and in patients with pain symptoms of various origins without the presence of pronounced
affective disorders. The article presents the results of evidence-based studies of the analgesic activity of tricyclic
antidepressants (TCA), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), selective serotonin and norepinephrine
reuptake inhibitors (SNRI) and drugs with a special receptor mechanism of action. The involvement of various
neurotransmitters: serotonin, dopamine, norepinephrine, melatonin, enkephalin, GABA, glutamate, adenosine, etc. in
the implementation of the analgesic effect of antidepressants has been examined. The most common side effects
of mentioned antidepressants of frequent cause of patients refusing treatment were highlighted as well. Taking
into account the considered features of the treatment of comorbid patients with pain, recommendations on the
choice of the drug not only according to the severity of its antidepressant and antinociceptive actions, but also the
possible development of undesirable effects of long-term therapy were made. New groups of antidepressants with
an alternative mechanism of action deserve special attention.
KEYWORDS: antinociceptive effects; antidepressants; endogenous opioid system; comorbid pathology; TCA; SSRI;
SSRIN; agomelatine
©2020. J.M. Scheidegger¹, I.V. Dorovskiкh²*, T.A. Pavlova²