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INCLUSIÓN DE LA IVERMECTINA EN LA PRIMERA LÍNEA DE ACCIÓN TERAPÉUTICA PARA COVID-19. Se reporta una muy significativa disminución de la Tasa de Letalidad con su uso.

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Se revisa las evidencias existentes al 30 de Abril del 2020 en cuanto al uso de Ivermectina en COVID-19. También se hace un reporte tipo serie de casos de 7 de los pacientes tratados a nivel local a la fecha. Un estudio puesto a disposición el 3 abril del 2020 en la web en la revista Antiviral Research, encontró que in vitro con una sola dosis de Ivermectina se redujo el SARS-CoV-2 en 99.8% después de 48 horas. Posteriormente, el 19 de Abril del 2020, fue puesto a disposición en la web de SSRN un estudio que obtuvo participantes de 169 hospitales de todo el mundo, este estudio incluye 704 pacientes tratados con Ivermectina, y sus correspondientes 704 controles. Los Resultados del estudio indican que la Tasa de Letalidad en los pacientes hospitalizados que usaron Ivermectina fue 6.1 veces menor en comparación con los pacientes que no usaron Ivermectina (1.4 vs 8.5%). Por su parte, en República Dominicana, el Médico Neumólogo Johnny Tavares C. reporta que va tratando 247 pacientes con Ivermectina con respuesta favorable en todos los casos y no ha manifestado ningún caso fatal. De manera similar, a nivel local, si bien a la fecha aún no son muchos los casos documentados, se hace evidente que el uso de la Ivermectina resulta en una muy significativa disminución de la Tasa de Letalidad y además se observa que en el 100% de los casos tratados con Ivermectina se presenta una mejoría de la enfermedad y resolución de la fiebre dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento. Se presenta un Nuevo Esquema Terapéutico según el Grado de Severidad y la Respuesta al Tratamiento, elaborado en base a la experiencia de los pacientes tratados a nivel local. En la parte final se hace una evaluación del Riesgo-Beneficio del uso de Ivermectina, se da la Conclusión que, al no existir prácticamente riesgo en su uso, se recomienda formalizar su inclusión en la primera línea de acción terapéutica para COVID-19. Finalmente se da Recomendaciones principalmente relacionadas al abastecimiento en los Establecimientos de Salud de todo el país.
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INCLUSIÓN DE LA IVERMECTINA EN LA PRIMERA LÍNEA
DE ACCIÓN TERAPÉUTICA PARA COVID-19
Se reporta una muy significativa disminución de la Tasa de Letalidad con su uso
Aguirre Chang, Gustavo A. Graduado en la UNMSM. ResearchGate. 2 de Mayo del 2020.
Doi: http://dx.doi.org/10.13140/RG.2.2.34689.48482/7
RESUMEN
Se revisa las evidencias existentes al 30 de Abril del 2020 en cuanto al uso de Ivermectina en COVID-
19. También se hace un reporte tipo serie de casos de 7 de los pacientes tratados a nivel local a la fecha.
Un estudio puesto a disposición el 3 abril del 2020 en la web en la revista Antiviral Research, encontró
que in vitro con una sola dosis de Ivermectina se redujo el SARS-CoV-2 en 99.8% después de 48 horas.
Posteriormente, el 19 de Abril del 2020, fue puesto a disposición en la web de SSRN un estudio que
obtuvo participantes de 169 hospitales de todo el mundo, este estudio incluye 704 pacientes tratados
con Ivermectina, y sus correspondientes 704 controles. Los Resultados del estudio indican que la Tasa
de Letalidad en los pacientes hospitalizados que usaron Ivermectina fue 6.1 veces menor en
comparación con los pacientes que no usaron Ivermectina (1.4 vs 8.5%).
Por su parte, en República Dominicana, el Médico Neumólogo Johnny Tavares C. reporta que va
tratando 247 pacientes con Ivermectina con respuesta favorable en todos los casos y no ha manifestado
ningún caso fatal.
De manera similar, a nivel local, si bien a la fecha aún no son muchos los casos documentados, se hace
evidente que el uso de la Ivermectina resulta en una muy significativa disminución de la Tasa de
Letalidad y además se observa que en el 100% de los casos tratados con Ivermectina se presenta una
mejoría de la enfermedad y resolución de la fiebre dentro de las 48 horas de iniciado el tratamiento.
Se presenta un Nuevo Esquema Terapéutico según el Grado de Severidad de la Enfermedad y la
Respuesta al Tratamiento, elaborado en base a la experiencia de los pacientes tratados a nivel local.
En la parte final se hace una evaluación del Riesgo-Beneficio del uso de Ivermectina, se da la
Conclusión que, al no existir prácticamente riesgo en su uso, se recomienda formalizar su inclusión en
la primera línea de acción terapéutica para COVID-19. Finalmente se da Recomendaciones
principalmente relacionadas al abastecimiento en los Establecimientos de Salud de todo el país.
Frente a la actual Pandemia del COVID-19, es necesario
difundir con oportunidad las evidencias científicas y
experiencias clínicas que se dan día a día, y en base a
estas, se debe actualizar nuestros Planes y Esquemas
Terapéuticos.
PLAN TERAPÉUTICO PARA COVID-19
Los resultados de las Autopsias en casos con COVID-
19, han demostrado que en los pulmones se produce un
Daño Alveolar Difuso (DAD) y membranas hialinas en
los alveolos, ambos hallazgos característicos del
Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS), pero
además se ha evidenciado un mayor grado de micro y
macro trombosis y de endotelitis en múltiples órganos,
en comparación a lo encontrado en los estudios de
anatomía patológica de los casos con SARS Cov-1. Esto
ha permitido tener un mejor conocimiento de las Etapas
Fisiopatológicas de la Infección por SARS Cov-2,
estableciéndose un Plan Terapéutico con 3 líneas de
acción principales (ver Tabla 1 y Tablas de Anexos).
Tabla 1. PLAN TERAPÉUTICO PARA COVID-19
3 LÍNEAS DE ACCIÓN DEL PLAN TERAPÉUTICO
1) REDUCIR LA CARGA Y REPLICACIÓN VIRAL.
2) REDUCIR LA HIPERCOAGUBILIDAD, LA
TROMBOFILIA Y LA HIPERACTIVIDAD
PLAQUETARIA.
3) TRATAR LA AUTOINMUNIDAD, DISFUNCIONES
INMUNES, EL MAYOR REQUERIMIENTO DE
NUTRIENTES Y EL ESTRES OXIDATIVO.
La Primera Línea de Acción Terapéutica para COVID-
19 está dirigida a reducir la Carga y Replicación Viral,
siendo muy importante a este nivel el tratamiento
precoz. Las evidencias a la fecha mencionan varias
alternativas terapéuticas. En este documento, nos
ocuparemos de la Ivermectina, por el importante
impacto que hemos observado se obtiene en la
reducción de la Tasa de Letalidad y la necesidad de
Ventilación Mecánica (VM).
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
2
ANTECEDENTES Y SEGURIDAD DEL USO DE
LA IVERMECTINA
La Ivermectina es un antiparasitario considerado por la
OMS como medicamento esencial, aprobada por la
FDA de los E.E.U.U., y ampliamente usada en humanos
a nivel mundial desde hace casi 40 años. Hasta el año
2008 se habían administrado cerca de 2,000 millones de
tabletas en más de 68 millones de personas en África,
Latinoamérica y Yemen, con lo cual se logró erradicar
la Oncocercosis y fue considerada por la OMS en el
2009 como un triunfo de la humanidad ante la
adversidad. Se trata entonces de un medicamento del
cual se tiene amplio conocimiento de su uso en
humanos, no es un medicamento experimental, está
libre de patentes, es fácilmente disponible, su seguridad
es alta, es muy bien tolerada a la dosis habitual de 200
mcg por kilo de peso (0.2 mg/Kg), y no se han reportado
efectos secundarios relevantes, incluso al darla en dosis
mucho más altas que las habituales (ref. 1 a 7).
En resumen, tenemos que se trata de un fármaco del cual
ya se cuenta con mucha experiencia en su uso, que no
se ha reportado toxicidad en los millones de tratamiento
realizados y se puede dar con seguridad incluso a dosis
muy por encima de las regulares.
ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE LA IVERMECTINA
Varios estudios muestran que la Ivermectina posee una
actividad antiviral de amplio espectro, se ha encontrado
in vitro que tiene efecto contra el HIV-1 y Dengue (8).
Según los estudios publicados, la Ivermectina puede
disociar al heterodímero IMPα/β1 preformado,
responsable del transporte nuclear de las cargas de
proteínas virales (9). El transporte nuclear de proteínas
virales es esencial para el ciclo de replicación y la
inhibición de la respuesta antiviral del huésped, por lo
que actuar en el proceso de transporte nuclear puede ser
un enfoque terapéutico viable contra los virus de ARN
(8,10,11).
REDUCCIÓN DE LA REPLICACIÓN VIRAL
DEL SARS COV-2 CON IVERMECTINA
El primer estudio sobre el efecto de la Ivermectina en
COVID-19 ha sido dirigido por Kylie Wagstaff del
Biomedicine Discovery Institute (BDI) de la
Universidad Monash en Melbourne, Australia. Este
estudio publicado por Leon Caly (12) se puso a
disposición on line desde el 3 de abril del 2020 en
versión preliminar o preprinter en la página web de
revista Antiviral Research. Ha sido realizado in vitro en
cultivos celulares. Se encontró que, con una sola dosis
de 5 mM de Ivermectina, dada 2 horas después de la
infección con SARS-CoV-2, se redujo el ARN viral en
93% después de 24 horas y en 99.8% después de 48
horas, esto equivale a aproximadamente una reducción
de 5,000 veces el ARN del coronavirus en 48 horas. A
las 72 horas no se observaron mayores reducciones. El
IC50 del tratamiento con Ivermectina se determinó en
~2mM bajo estas condiciones, y los autores reportaron
que no se observó toxicidad con ninguna de las
concentraciones evaluadas.
Los autores manifiestan que puede ser ampliamente
utilizada para tratar las poblaciones afectadas puesto
que la Ivermectina ya cuenta con la aprobación para su
uso en humanos por la FDA.
PRIMER ESTUDIO DEL USO DE
IVERMECTINA EN COVID-19
El primer estudio del uso de Ivermectina en personas
enfermas de COVID-19 lleva el título: “Usefulness of
Ivermectin in COVID-19 Illness” (14,15), fue puesto a
disposición on line el 19 de Abril del 2020 en la web de
SSRN: Social Science Research Network (Nota: este
artículo fue retirado posteriormente en Junio del 2020
por críticas en otra publicación a la fuente de datos).
Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, que
utiliza datos recolectados prospectivamente de
pacientes con diagnóstico de COVID-19 entre el 1 de
enero y el 31 de marzo de 2020, hospitalizados confir-
mados por prueba de laboratorio molecular de PCR.
Se utilizó una base de datos internacional de resultados
de atención médica, no identificados, multinstitucional,
que la publicación menciona cumple con los requeri-
mientos de la FDA respecto a los datos que recopila.
Se obtuvo participantes de 169 hospitales de todo el
mundo, el estudio incluye un número elevado de
pacientes con COVID-19 tratados con Ivermectina: 704
y sus correspondientes 704 controles. De los 704
tratados con Ivermectina, el 64.1% fueron de Hospitales
de Norte América, 17.0% de Europa, 8.7% de Asia,
5.1% de África, 5.0% de Sud América y 0.1% de
Australia. Para obtener los 704 controles se revisó
68,230 pacientes hospitalizados que no fueron tratados
con Ivermectina. Se hizo el emparejamiento para que se
traten de grupos coincidentes por edad, sexo, raza u
origen étnico, comorbilidades y un puntaje de gravedad
de la enfermedad (SOFA). La edad promedio fue de
53.7 años (+/- 17 años).
El promedio que recibió cada paciente de Ivermectina
fue 150 mcg/Kg en una dosis.
Los Resultados del estudio indican que, en aquellos que
requirieron VM la Tasa de Letalidad fue significativa-
mente menor en los pacientes del grupo de Ivermectina
(7.3% vs 21.3%) y la Tasa de Letalidad General fue más
baja en el grupo con Ivermectina (1.4 vs 8.5%, p
<0.0001).
Los Resultados de este primer estudio son significativos
en cuanto a la reducción de la Tasa de Letalidad, esta
fue 6.1 veces menor en comparación con los pacientes
que no usaron Ivermectina (1.4 vs 8.5%), esto es en
cuanto a la Letalidad General. En el análisis de la Tasa
de Letalidad de solo aquellos que requirieron VM, la
Letalidad se reduce 2.9 veces (7.3% vs 21.3%) lo cual
también es significativo, a pesar de tratarse de un
estadio avanzado de la enfermedad. También se debe
tener en cuenta que estos resultados han sido obtenidos
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
3
con una dosis promedio de 150 mcg/Kg, lo cual está por
debajo de la dosis habitual de 200 mcg/Kg.
REPORTE DE 247 CASOS CON COVID-19
TRATADOS CON IVERMECTINA POR MÉDI-
CO NEUMÓLOGO EN REP. DOMINICANA
El Médico Neumólogo de República Dominicana,
Johnny Tavárez Capellán de la ciudad de Puerto Plata,
quien cuenta con casi 30 años de experiencia
profesional, desde el 18 de abril del 2020, dio
entrevistas a los medios de comunicación manifestando
que se encontraba utilizando con éxito la Ivermectina
para tratar pacientes con COVID-19 (15,16).
Explicó que el tratamiento que realiza consiste en dar 2
comprimidos de 6 mg (12 mg de Ivermectina) al día por
2 días (esto equivale a una dosis por día de entre 150 a
200 mcg por kilo). Y en los que tienen más de 80 kilos
la dosis que da es de 3 comprimidos de 6 mg (18 mg) al
día por 2 días (esto equivale a una dosis por día de entre
150 a 225 mcg por kilo) (16).
El Médico señala que la Ivermectina dada desde las
primeras Fases de la enfermedad es muy eficaz y los
resultados son muy buenos, en la mayoría de los casos
antes de las 24 horas quedaban sin síntomas. También
comentó que incluso casos con más de un 50% de
compromiso pulmonar respondieron muy bien al
tratamiento. Ninguno de los pacientes tratados ha tenido
complicaciones. No ha manifestado ningún caso fatal,
por lo que vendría obteniendo una Tasa de Letalidad de
0%. Los efectos secundarios han sido mínimos, los más
frecuentes fueron náuseas y malestar gástrico, y una
paciente presentó urticaria.
El Médico indica que van tratando 247 pacientes con
Ivermectina al 28 de abril del 2020 (17), todos con
resultados favorables. De los 247 casos, son más de 100
los que han recibido solo Ivermectina, y en los casos
restantes recibieron inicialmente Hidroxicloroquina,
pero la cual indica descontinuaron ya que este
medicamento se agotó en la ciudad y esto también fue
uno de los motivos de iniciar con Ivermectina. En la
actualidad están realizando un levantamiento de
información para un Estudio retrospectivo. En el
seguimiento de los casos tratados, ninguno ha regresado
complicado y se encuentran aparentemente saludables.
ESTUDIOS EN DESARROLLO
El sitio web Clinicaltrials.gov (18) es una base de datos
de estudios clínicos. Al 01.05.20 había 4 estudios que
incluyen a la Ivermectina esperando reclutar pacientes.
El primero es un ensayo doble ciego que combinará
Hidroxicloroquina con Ivermectina, el segundo y
tercero combinará Nitaxozanida con Ivermectina, y el
cuarto es un estudio denominado real life36 que prueba
varios medicamentos contra COVID-19.
A nivel local, en Perú, se ha elaborado un Protocolo de
Investigación para la realización de un estudio para
evaluar la eficacia y seguridad de la Ivermectina frente
a la Hidroxicloroquina como tratamiento de primera
línea en pacientes con infección COVID-19. Se
menciona que el estudio se realizaría en el Hospital
Nacional Edgardo Rebagliati Martins de EsSalud (19).
En cuanto a las dosis a utilizar en este estudio, para los
casos Leves consideran una dosis única de 300 mcg por
Kg de peso en ayunas, y para los Moderados 2 dosis de
300 mcg por Kg de peso en ayunas cada 24 horas.
Por otro lado, en la página web de un medio de
comunicación de Argentina, se publica la noticia
“Investigadores impulsan determinados fármacos para
el tratamiento del COVID 19” (20), en su contenido se
muestra el estudio a realizar en un Hospital de
Argentina a cargo de un grupo de Médicos liderados por
Héctor Carvallo. En el esquema que presentan, para los
casos Moderados, la dosis establecida es de 24 mg o 400
mcg por kilo dados oralmente, en 1 dosis. Para los casos
Severos la indicación es dar 24 mg o 400 mcg por kilo
vía sonda nasogástrica. Quedando la dosis de 200 mcg
por kilo para los casos Leves.
Finalmente, la compañía biotecnológica francesa
MedinCell se encuentra trabajando desde antes en una
versión inyectable de acción prolongada de Ivermectina
para su uso contra la Malaria. Señalan que es un
medicamento conocido, utilizado durante mucho
tiempo y con pocos efectos indeseables. Ahora es de
interés de la compañía investigar sobre su potencial
eficacia contra el SARS CoV-2 (21).
ELABORACIÓN DE UN PRIMER ESQUEMA DE
TRATAMIENTO CON IVERMECTINA
A nivel local, en la Ciudad de Lima, algunos Médicos
de forma individual iniciaron a dar tratamiento con
Ivermectina desde mediados de abril del 2020. En base
a los estudios y experiencias mencionadas, un grupo de
Médicos egresados de la Promoción 1983 de la Facultad
de Medicina de San Fernando de la UNMSM, todos con
más de 27 años de experiencia profesional, revisamos la
seguridad del uso de la Ivermectina. Fue consenso que
no se han reportado mayores efectos secundarios y que
estos son poco frecuentes y leves. Se reporta con mayor
frecuencia la presencia de malestar o dolor a nivel de
estómago, mareos, visión borrosa, náuseas, diarrea y
disminución de apetito. Se procedió entonces a elaborar
un Primer Esquema de Tratamiento con Ivermectina
para COVID-19 (ver Tabla 2).
Este Esquema se incluyó en una tabla más amplia en la
cual se describe el PLAN TERAPÉUTICO Y
TERAPIAS POTENCIALES PARA COVID-19 la cual
se difundió tanto dentro del grupo de Médicos
egresados de la UNMSM, como fuera del grupo.
En base a la experiencia con los casos que se iban
tratando y ya con mayor seguridad en el uso de la
Ivermectina, se procedió a actualizar la Tabla del PLAN
TERAPÉUTICO la cual se compartió de forma desin-
teresada con muchos más Médicos, aquí se incluye el
Esquema de Tratamiento con Ivermectina. A la fecha,
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
4
varios Hospitales y Establecimientos de Salud del
MINSA, EsSalud y Privados del país, así como Médicos
en su ejercicio individual, han iniciado a usar la
Ivermectina en la primera línea de Acción Terapéutica
contra el COVID-19.
Tabla 2. PRIMER ESQUEMA DE TRATAMIENTO
ELABORADO DE IVERMECTINA PARA COVID-19
(versión del 22-04-20)
IVERMECTINA PARA COVID-19
Presentación: Frasco de 6 mg/ml.
Dosis en general: 1 gota por Kilo de peso.
1 vez al día por 2 días.
Presentación: Tabletas de 6 mg.
Dosis para Adultos: 2 tab. al día por 2 días.
Si pesa entre 80 a 110 Kg: dar 3 tab. al día x 2 días.
Si pesa más de 110 Kg: dar 4 tab. al día x 2 días.
No tomarlo junto con jugo de naranja (reduce su efecto)
ni limonada u otros cítricos. Mejor tomarlo solo y después
tomar un vaso de agua. Tomarlo después de alimentos.
En caso de antecedente de úlcera péptica, gastritis,
malestar gástrico, náuseas o de algún motivo de mayor
intolerancia oral, dar la dosis fraccionada en 2 partes con
una diferencia de 2 horas, esto para reducir los efectos
secundarios (con más frecuencia gastrointestinales) que
pudiera ocasionar.
En los casos Severos y Críticos, en los que la carga viral es
mayor y persistente, en caso no se presente una total
mejoría después de la 2da dosis, se recomienda dar dosis
diarias adicionales hasta que no presente ningún síntoma
o signo de la enfermedad, tales como disnea, dolor
torácico, fatiga, o radiografía o ecografía patológica.
En nuestro país la presentación más disponible es en
Frascos de 6 mg/ml. En el inserto de esta presentación
se indica que 30 gotas equivalen a 1 mililitro, lo cual es
una diferencia con la equivalencia entre 20 gotas y 1
mililitro que habitualmente se maneja con otros
medicamentos que se dan en gotas.
Cada gota contiene 200 mcg, y 30 gotas equivalen a 6
mg de Ivermectina. Estas equivalencias son importantes
tenerlas claras, para no dar Dosis más bajas ni más altas
a lo que se señala en el Esquema.
Otra situación a tener en cuenta es que, si bien según lo
indicado en el frasco, este rinde 150 gotas en total, en la
práctica se tiene que el rendimiento oscila entre 130 a
160 gotas, siendo más frecuente que rinda entre 140 a
145 gotas.
Entonces, si el paciente pesa más de 75 Kg, con 1 frasco
no le va a alcanzar para completar la 2da dosis, pero si
se trata de un caso Leve cuya evolución no es
desfavorable, es probable que con la 1ra dosis la mejoría
sea significativa, por lo que la 2da dosis puede ser un
poco menor en cantidad de gotas que la 1ra dosis (se
indicaría al paciente que tome lo que quede del frasco).
Es importante conocer que se ha identificado que el jugo
de naranja disminuye la biodisponibilidad oral de la
Ivermectina (22). Por lo tanto, no debe darse con jugo
de naranja o de otras frutas ya que estas contienen
componentes que son inhibidores de ciertos
transportadores de la Ivermectina y reduce su efecto.
Se debe indicar al paciente y a la familia que no debe
tomar Paracetamol u otros antipiréticos, debido a que
estos enmascaran cómo evoluciona la enfermedad y no
permite una buena valoración de la respuesta al
tratamiento, con lo que la enfermedad avanza
sigilosamente y puede ocasionar que la carga viral
continúe incrementándose sin control.
En la literatura médica se menciona Interacciones
Medicamentosas con los fármacos que son
potenciadores de la actividad del GABA, como
Barbitúricos, Benzodiazepinas y Valproato de sodio, se
señala que su asociación no está recomendada. El
Alcohol incrementa la concentración plasmática de
Ivermectina.
CLASIFICACIÓN DE LOS CASOS SEGÚN SU
SEVERIDAD PARA EL TRATAMIENTO CON
IVERMECTINA
Para indicar las dosis para el Tratamiento con
Ivermectina, se debe clasificar primero el caso según su
severidad. Con esta información se inicia el tratamiento.
En cuanto a la clasificación según la severidad del caso,
de manera práctica manejamos los siguientes tipos de
casos yendo de menor a mayor severidad:
a) Asintomático.
b) Leve.
c) Moderado.
d) Severo.
e) Crítico.
a) ASINTOMÁTICO: sin síntomas, no ameritan sean
tratados con Ivermectina. Verificar que no toma
Antipiréticos ni Antinflamatorios, ya que reduce la
fiebre y malestares y estos pueden ser enmascarados.
b) LEVE: Para determinar que un caso es Leve, lo
importante es corroborar que no presenta disnea ni
síntomas ni signos de afectación pulmonar. Su
frecuencia respiratoria es menor a 22 por minuto.
c) MODERADO: que ya presentan disnea o dificultad
respiratoria, pero solo al esfuerzo (al subir escaleras,
caminar, bañarse), y presentan un aumento en la
frecuencia respiratoria mayor de 22 por minuto.
d) SEVERO: en estos casos es evidente la presencia de
infección respiratoria aguda con compromiso
pulmonar bilateral, la disnea es casi constante o se
da al realizar actividades con pequeños esfuerzos, al
conversar o alimentarse. Pueden presentar signos
clínicos de fatiga muscular como aleteo nasal, uso
de músculos accesorios (tiraje), desbalance tóraco-
abdominal.
e) CRÍTICO: son los pacientes que califican para
atención en UCI con Ventilación Mecánica (VM).
En el estudio realizado por Liu Y. y col. (13) se ha
encontrado que la carga viral en los casos Severos era
60 veces mayor que la de los casos Leves. Los casos
Severos aparte de la mayor carga viral presentan un
período más largo de eliminación del virus.
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
5
EVALUACION DE LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO Y ESTIMACIÓN DEL NIVEL
DE CARGA VIRAL
A las 24 horas de haber iniciado el tratamiento, se debe
valorar la respuesta al tratamiento con Ivermectina, y de
acuerdo con esto se va estableciendo si va es necesario
incrementar o reducir la dosis, y si se adicionan otros
medicamentos como Antiplaquetarios, Antin-
flamatorios, Vitaminas, Minerales, Suplementos, etc.
Según la respuesta al tratamiento, uno puede estimar el
nivel de la Carga Viral. Si hay una significativa
respuesta favorable dentro de las 12 horas y con
resolución de todos los síntomas (100%), se estima que
la Carga Viral ha sido baja. En caso de que, la respuesta
sea solo parcial al 3er día, luego de 2 días con
tratamiento con Ivermectina, se estima que la Carga
Viral es alta y con tendencia a la persistencia.
REPORTE DE CASOS CON COVID-19
TRATADOS CON IVERMECTINA EN PERÚ
En cuanto a los casos tratados por nuestro grupo de
Médicos egresados de la Facultad de Medicina de San
Fernando de la UNMSM de Perú, a la fecha van 36. A
continuación, se realiza un reporte tipo serie de casos de
7 de los pacientes tratados a nivel local a la fecha:
Caso 1: Reportado por el Dr. Gustavo Aguirre Chang.
Varón de 86 años, que vive cerca de un Hospital en
Lima, con diagnósticos de Diabetes e Hipertensión
Arterial controlados. Desarrolló 8 días de fiebre de entre
38 a 39°C, no llegó a presentar disnea de esfuerzo. Se
mantuvo en su domicilio esos días tomando
Paracetamol para la fiebre y haciendo gárgaras 3 veces
al día. Pesa 74 Kg Se indicó suspender los Antipiréticos
para no enmascarar la respuesta al tratamiento.
Al 8vo día del inicio de síntomas tomó una 1ra dosis de
70 gotas de Ivermectina a las 4 pm y Dexametasona 1
tab. de 4 mg a las 6 pm. A las 7pm inició a presentar
sudoraciones. A las 7.30 pm ya no presentaba fiebre y
no la volvió a presentar posteriormente. A las 11 pm del
mismo día volvió a presentar sudoración.
Al día siguiente amaneció sin malestar y sin fiebre. A
las 9 am tomó la 2da dosis, solo 64 gotas que es lo que
quedaba del frasco. A las 11.30 am llamó por teléfono
manifestando que ya se sentía curado. En el control al
día siguiente no manifestó sintomatología.
Este paciente se clasifica como: a) Caso Leve, con
Factores de Riesgo y b) Con Muy Rápida Respuesta
Total (100%) al Tratamiento (3.5 horas). Baja Carga
Viral. Las gárgaras realizadas 3 veces al día han
ayudado a bajar la Carga Viral, e hizo posible una muy
rápida respuesta en reducir la fiebre y malestar general.
Caso 2: Reportado por el Dr. George Bernui Velarde.
Mujer de 62 años, con HTA y Ca en tratamiento, con 3
días con dolor de garganta y cefalea que se hace intensa
desde el 2do día. Al 3er día aumentan los síntomas y se
agrega tos, mialgias y disnea de esfuerzo y al conversar
(médico la escucha con disnea al comunicarse con ella).
No ha referido fiebre, se entiende ha sido porque estuvo
tomando 1 gramo de Paracetamol para la Cefalea
intensa. Pesa 65 Kg. Inicia 1ra dosis de Ivermectina ese
3er día a las 4 pm (60 gotas). Al día siguiente, a las 9am,
toma 2da dosis (55 gotas) y se agrega Dexametasona de
4 mg por 2 días. Presenta mejoría clínica progresiva. A
los 2 días de tomar la 2da dosis (6to día desde inicio de
síntomas) solo refiere leve cefalea y mialgias, ya no hay
disnea. Al 7mo día refiere una sensación de bienestar de
8 en una escala del 1 al 10. Se le indica que tome lo que
resta del frasco de ivermectina como 3ra dosis, fueron
35 gotas.
Se evalúa el caso con Dr. Gustavo Aguirre, se clasifica
a la paciente como: a) Caso Moderado (por presentar
disnea), con Factores de Riesgo y b) Con Respuesta
Parcial del 70% en 2 días y Total (100%) en 8 días.
Mediana Carga Viral, con tendencia a la persistencia, al
haber demorado varios días en revertir los síntomas.
Caso 3: Reportado por la Dra. Ruth Araníbar Rivero y
el Dr. Martín Santos Reyes.
Varón de 60 años, con Diabetes controlada. Inició
enfermedad con afonía, sensación de molestia ligera en
faringe, discreta congestión nasal. Realizó gárgaras de
agua con limón y sal, acudió a una farmacia donde le
indican un antibiótico con el cual presenta mejoría al ya
no presentar afonía. Al 6to día desde el inicio de
síntomas empieza a presentar dolor de espalda que se
intensifica progresivamente y presenta malestar
general. A partir del 9no día desde el inicio de los
síntomas presenta sudoración en las noches (inusual
para él), no se midió la temperatura esos días. Al no
mejorar, el 13avo día en la mañana acude a Clínica en
SJL, manifiesta que al ingreso a la Clínica tuvo
sensación de falta de aire intenso, le hacen la Prueba
Serológica Rápida para COVID-19 que salió Positiva,
le hacen Tomografía de pulmones el cual informan el
Diagnóstico de Neumonía Atípica COVID-19 vs
Influenza, le indican Azitromicina de 500mgs por 5 días
y Paracetamol, manifiesta que le dijeron que la
saturación de oxígeno estaba bien. En su domicilio se
sentía cansado, la noche de ese 13avo día presenta
fiebre con 38.5°C axilar, Glucosa 130 (no había tomado
su medicamento en la mañana por el apuro). La Dra.
Araníbar presenta el caso al Dr. Martin Santos y se
decide iniciar tratamiento con Ivermectina. Pesa 78 Kg,
el 14avo día a las 2 pm toma 1ra dosis de 78 gotas, sin
alimentos 2 horas antes ni después, además se le indica
2 tomas de Dexametasona de 4 mg VO y continuar con
Azitromicina. A las 8 pm del mismo día ya no presenta
fiebre, y casi sin malestar, en la comunicación
telefónica cerca de las 10 pm no presenta tos ni disnea.
Al día siguiente (15avo día), manifiesta que después de
varios días ha dormido de forma continuada desde las
12 pm hasta las 5 am, ya no presenta fiebre ni tos, se ha
levantado para limpiar y ordenar un poco su cuarto, no
siente cansancio, solicita permiso para bañarse, se
siente bien. A las 11 am toma la 2da dosis de
Ivermectina para terminar con el tratamiento.
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
6
Revisando, tenemos que este paciente se clasifica como:
a) Caso Moderado (por presentar Disnea), con Factores
de Riesgo y b) Con Muy Rápida Respuesta Total
(100%) al Tratamiento (6 horas). Baja Carga Viral. Las
gárgaras que realizó le han ayudado a bajar la Carga
Viral, lo que a su vez hizo posible una rápida respuesta
en reducir la fiebre y los demás síntomas.
Caso 4: Reportado por el Dr. Fernando Zarzosa Salcedo
Mujer de 70 años, con diagnóstico de bronquiectasias
leves, inicia síntomas con fiebre y malestar general, a
los 6 días se agrega disnea, dolor torácico y fiebre mayo
de 38°C. en las noches,
Al 8vo día del inicio de síntomas toma una 1ra Dosis de
80 gotas, y al día siguiente toma una 2da Dosis de 65
gotas (lo que quedó del frasco). Luego de tomar la 2da
Dosis bajó la fiebre, persiste la disnea, pero manifiesta
que se siente mejor. Al 10mo día presenta 38°C de
temperatura y malestar general leve.
Se evalúa es caso con Dr. Gustavo Aguirre, se le
clasifica como: a) Caso Moderado a Severo, con
Factores de Riesgo y b) Con Respuesta Parcial del 70%
en 2 días. Alta Carga Viral y tendencia a la Persistencia.
Se indica 2 dosis adicionales de Ivermectina. Al día
siguiente de tomar la 3ra dosis la paciente refiere
sentirse mejor, ya no presenta fiebre ni malestar general.
Caso 5: Reportado por el Dr. Miguel Zapata Rojas.
Varón de 60 años, con Obesidad, Peso: 86 Kg, con 5
días de fiebre entre 38 a 39°C, con tos, dolor de
garganta, inicia a presentar disnea al 5to día que se
incrementa progresivamente. Es llevado a la
Emergencia de un Hospital Nacional, donde ingresa con
Diagnósticos Neumonía por COVID-19 e Insuficiencia
Respiratoria Aguda, se le pone Oxígeno. Poco antes de
su ingreso al Hospital toma la 1ra dosis de 80 gotas de
Ivermectina. A las 7 horas se le realiza Tomografía que
muestra infiltrados pulmonares bilaterales. Se confirma
Prueba Positiva de PCR. Tiene análisis del día de su
ingreso= Dímero-D 1.12, DHL: 521, PCR: 362, Hb:
11.8, Plaq: 349, Leuc: 17,020 (Eos: 0%, Linf: 10%,
Abast. 0%).
Al día siguiente de su ingreso al Hospital (6to día desde
el inicio de síntomas) recibe 2da dosis en la mañana
consistente en 70 gotas (lo que quedaba del frasco).
Presenta mejoría clínica progresiva, reduciéndose
significativamente la Disnea y deja de requerir oxígeno
después de 2 días de iniciado.
Sus análisis al 4to día= Dímero-D 0.62, DHL: 482,
PCR: 186, Hb: 11.8, Plaq: 413, Leuc: 9,850 (Abast.
0%). Ferritina; 1.650, FA: 114, GCTP: 373, CPK: 95
No tomó más dosis de Ivermectina ya que había
oposición de los Médicos del hospital en dar más dosis.
En los días 9 y 10 desde el inicio de Síntomas presenta
episodios de Disnea con disminución de la saturación
de oxígeno a entre 90 a 94%, y llegando en una ocasión
tras esfuerzo a 84%.
Se evalúa el caso con Dr. Gustavo Aguirre, se le
clasifica como: a) Caso Severo a Crítico, con Factores
de Riesgo y b) Con Respuesta del 70% en 2 días, del
75% en 3 días, de 70% en 7 días y 50% en 9 días. Carga
Viral Muy Alta y Persistente. Presentó mejoría los
primeros días después de las 2 dosis de Ivermectina,
pero sin resolución de los síntomas. Requiere al menos
4 nuevas Dosis de Ivermectina para reducir la Carga
Viral Persistente. Se indica 129 gotas, esto es 300
mcg/Kg y se reevaluará para continuar con más dosis.
Caso 6: Reportado por el Dr. Manuel Yui Cerna.
Varón de 83 años, con Diagnóstico de Adenoma de
Próstata con tratamiento quirúrgico postergado por el
Estado de Emergencia. Refiere presentar fiebre, tos y
malestar general durante 7 días. Acudió a Médico
Particular al 3er día de inicio de los síntomas y le
indicaron Penicilina x 3 días, empeora y se agrega
disnea a partir del 6to día.
Al 7mo día desde el inicio de síntomas acude a Hospital
local en el distrito donde domicilia (VES), y le indican
que por su muy mal estado debe acudir al Hospital
Nacional, la familia refiere que optan por no llevarlo al
Hospital Nacional. Familiar se comunica con Dr.
Manuel Yui, quien indica iniciar con Ivermectina. Por
decisión del paciente y sus familiares optan por intentar
realizar el tratamiento en su domicilio. Toma la 1ra
dosis el 7mo día a las 9 pm. Pesa 70 Kg, por lo que las
5 primeras dosis que se le administra son de 70 gotas.
El 8vo día desde el inicio de síntomas, toma la 2da dosis
a las 10am, y en horas de la tarde deja de presentar
fiebre y se redujo la disnea.
Al 9no día, se le realiza radiografía de Tórax en la que
se muestra infiltrado pulmonar bilateral con
compromiso del alrededor del 40% de los campos
pulmonares.
Se revisa el caso con el Dr. Gustavo Aguirre, se le
clasifica como: a) Caso Severo a Crítico, con Factores
de Riesgo y b) Con Respuesta del 65% en 2 días y 75%
en 4 días. Carga Viral Muy Alta y Persistente, y que ha
respondido al tratamiento con Ivermectina, ya no
presenta fiebre, pero se mantiene la disnea y
compromiso pulmonar evidenciada por radiografía.
La Familia pide continuar con manejo domiciliario,
pero se le explica que debe ser bajo la modalidad de
Hospitalización Domiciliaria, es decir, con dotación de
oxígeno y con controles médicos más frecuentes. Se
concluye que para reducir el compromiso pulmonar y la
Carga Viral requerirá de al menos 2 dosis más de
Ivermectina, además se le indica Azitromicina.
El 10mo día recibe 4ta dosis de 70 gotas de Ivermectina.
Al 11vo día, aún presenta disnea y refieren presentó un
poco de diarrea. Se inicia a reportar mediciones con
Oxímetro de Pulso con Saturaciones de entre 90 a 91%
sin Oxígeno, y con Oxígeno medicinal sube a 98%. Se
aplica 1ra ampolla de Enoxaparina, continua con dosis
de 50 mg de Prednisona VO y gárgaras. Toma 5ta dosis
de Ivermectina, se indica 100 gotas en lugar de 70 (300
mcg/Kg), se indica tomarlo faccionado en 2 partes por
haber informado que presentó diarrea en el día y para
reducir efectos adversos. Informan que en el domicilio
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
7
viven 8 personas, se les indica ventilar y desinfectar los
ambientes del domicilio. Deja de tomar Azitromicina.
El 12avo día, mejora la Saturación de Oxígeno a entre
92 a 94%. El 13avo día toma 6ta Dosis con 100 gotas.
Se realiza Radiografía de control donde se observa un
compromiso del 15 a 20% de ambos campos
pulmonares. Su Saturación de Oxígeno está en 94%.
El 15avo día, ya sin oxigenoterapia, su Saturación de
Oxígeno está en 95%. Completa su 10mo día con
Hidroxicloroquina y el 3er día de Ceftriaxona 1gr IM al
día. Se realizará radiografía de control.
Este caso, a la fecha es el único en el cual se ha
requerido 6 dosis, se entiende por la severidad que
alcanzó la enfermedad al no recibir tratamiento
específico y por lo cual se le indicó acuda a un Hospital
Nacional para que sea internado. Luego de la 2da dosis
dejó de presentar fiebre, pero la disnea se mantuvo. Ha
requerido más días de Ivermectina para reducir la Alta
Carga Viral y que hemos observado persiste varios días
en los casos que progresan a Severos y Críticos.
Caso 7: Reportado por el Dr. Eduardo A. Castillo
Saavedra.
Paciente varón de 58 años, inicia enfermedad el 13 de
Abril con malestar general, dolor corporal a predominio
de grandes articulaciones.
Día 2: se agrega fiebre en picos de 38.4 hasta 39.6°C,
Día 3 Se agrega diarrea, se inicia aislamiento, se le da
tratamiento con Paracetamol 4 gr. al día e hidratación a
demanda. Día 4: Se agregan náuseas. Día 5: La diarrea
se asocia a tenesmo, presenta 2 vómitos alimenticios, la
fiebre se hace más frecuente. Se agrega tos seca.
Día 6: dolor torácico súbito durante la madrugada.
Amanece con frecuencia Respiratoria de entre 30 a 32
rpm y Saturación de O2 92%, es llevado a un Hospital
Nacional donde se le realiza Prueba Serológica Rápida
que sale No reactiva. Se indica tratamiento ambulatorio
con Azitromicina 500mg/d y lo envían a su casa.
Día 7: toma Azitromicina 2da dosis, continua con
paracetamol, aumenta la dificultad respiratoria a
pequeños esfuerzos (al cepillarse los dientes). Aparece
crepitantes en base izquierda.
Día 8: la disnea es mayor hasta hacerse en reposo. Se
agregan tirajes, Saturación de O2 (SatO2): 89%, se
agregan crepitantes en base derecha. Ceden los picos
febriles; persiste diarrea y vómitos (2 oportunidades).
Es llevado a Hospital Nacional, su resultado de Prueba
Molecular (PCR) es Positivo, pasa a observación de
emergencia con Diagnóstico de Neumonía. Se inicia
Oxigenoterapia de bajo flujo fiO2: 40% por CBN.
Día 9: Familia por iniciativa propia le da Ivermectina 90
gotas (el 2do frasco se queda en el bolsillo del paciente
con la indicación que lo tome a las 24 horas, pero no se
cumple). En observación de Emergencia le inician
Hidroxicloroquina, Enoxaparina, continua con
Azitromicina y pasa a Oxígeno con mascara de Venturi
a FiO2 100%.
Dia 10: AGA: PaO2/FiO2 (PaFiO2): 308, SatO2 95%
con Mascara de Venturi a Fio 100%. Se reciben
resultados de laboratorio: LDH: 680, Ferritina en 1993,
Linfopenia 645. La TAC evidenciaba un CORADS 6.
Dia 13 (26 de abril): en la noche la Familia le da 2da
Dosis de Ivermectina, le dan todo el contenido de 1
frasco que equivale a 30mg (150 gotas).
Dia 14: El PaFi cae a 211, se decide sedación con
Haloperidol, se inicia pronación.
Dia 15: la SatO2 está en 100% con Mascara de Venturi,
pasa a CBN 5 litros, inicia a tolerar tomar alimentos.
AGA muestra aumento de PaFiO2.
Dia 16: Sigue en pronación, con Sat.02: 97%, pasa a
CBN con 4 litros, empieza hablar sin disnea.
Día 17: Baja CBN a 1 litro: con Sat02: 98% en reposo,
puede ir al baño sin desaturar, se alimenta normal,
ingiere todos sus alimentos. Dia 18: Controles de
laboratorio muy favorables. La Prueba Serológica
Rápida para COVID resulta con IgM e IgG Positivos.
Día 19: es dado de alta del Hospital Nacional,
recuperado.
Revisando, tenemos que este paciente se clasifica como:
a) Caso Severo y b) Con Respuesta Total (100%) al
Tratamiento en 6 días. Carga Viral Media a Alta.
Aparte de los casos tratados por nuestro grupo de
Médicos egresados de la UNMSM, en entrevista radial
del 30 de abril del 2020 (23), el Médico Cardiólogo
Walter Mogrovejo manifestó que ha tratado 12
pacientes con Ivermectina, con respuesta favorable en
todos y no manifestó ningún caso letal en los que
recibieron tratamiento. Afirmó que ningún paciente ha
referido que no ha sido beneficiosa y que es muy
seguro el uso de la Ivermectina. El Médico informó que
luego de recibir la comunicación de 3 pacientes tratados
con Ivermectina por el Dr. Gil Malca inició su
experiencia propia. Manifestó además que los Médicos
Antonio Camargo y Hudson Oliva también han tratado
pacientes con Ivermectina de manera exitosa. Sumando
los casos tratados por los Médicos mencionados, estos
ascienden a 46 pacientes. Los casos mencionados
cuentan con Consentimiento informado, y recibieron el
tratamiento en uso compasivo, se indica.
Revisando los casos tratados a nivel local con
Ivermectina, se tiene a la fecha que, el Porcentaje de
pacientes con mejoría de la enfermedad fue del 100%,
la Tasa de resolución de fiebre a las 24 horas fue de 94%
y del 100% a las 48 horas, la Tasa de resolución de
disnea a las 48 horas fue 86%, la Tasa de Letalidad fue
de 0% y el Porcentaje de pacientes con progresión de
enfermedad fue de 0%.
El Porcentaje de pacientes que requirió ingresar a UCI
y/o Ventilación Mecánica (VM) fue 0%.
Estadísticamente la cantidad de pacientes tratados son
pocos, pero se hace evidente que el uso de la
Ivermectina resulta en una muy significativa
disminución de la Tasa de Letalidad.
Debemos mencionar además que, se observó un
progresivo desabastecimiento del medicamento en las
farmacias, lo cual puede continuar en la medida que se
den a conocer los resultados favorables de su uso.
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
8
Tabla 3
EVALUACIÓN RIESGO VS BENEFICIO DEL
USO DE IVERMECTINA
Sumando los casos reportados, se supera a la fecha los
1,000 casos tratados con Ivermectina a nivel mundial
(704 del estudio multicéntrico, 247 en República
Dominicana y al menos 82 casos en Perú).
Por tratarse de un medicamento aprobado y
ampliamente utilizado en humanos en los últimos 40
años, sin reportarse casos importantes de toxicidad, y
solo se reportan efectos secundarios menores, lo cual da
seguridad en su uso, y frente a la elevada severidad a la
cual puede progresar la enfermedad COVID-19, con el
consiguiente requerimiento de Camas de UCI, de VM y
la elevada Tasa de Letalidad que conlleva esta
enfermedad, se justifica ampliamente se formalice la
inclusión de la Ivermectina dentro del Plan Terapéutico
para COVID-19.
ELABORACIÓN DE UN NUEVO ESQUEMA DE
TRATAMIENTO CON IVERMECTINA
En base a la experiencia con los casos tratados, se
procede a elaborar un Nuevo Esquema de Tratamiento
con Ivermectina (Tabla 3).
En los casos Leves se observó que se tiene una
favorable respuesta al tratamiento con la dosis de 0.2 a
0.4 mg (ó 200 a 400 mcg) por Kg de peso al día.
En los casos Leves, dentro de las 12 horas después de la
1ra dosis, inician a presentar una muy significativa
disminución de la fiebre, del malestar general y en sí de
cualquier síntoma que haya presentado de COVID-19
antes de tomar la 1ra dosis de tratamiento. En estos
casos, por esta rápida respuesta se estima que el nivel
de la Carga Viral ha sido baja, observándose que ayuda
en la reducción de la Carga Viral el hacer gárgaras de 1
vaso con agua con media cucharita de sal entre 4 a 6
veces al día durante los primeros días de la enfermedad.
En los casos en los cuales se estima un nivel de Carga
Viral media, la resolución total de la fiebre, la debilidad,
el malestar general y de los demás síntomas se dan
dentro de las 12 a 36 horas.
En caso de que la respuesta solo sea parcial después de
2 días de tratamiento con Ivermectina, se estima que la
Carga Viral es alta. En los casos Severos y Críticos, se
viene observando que se produce una mejoría parcial de
entre el 50 a 75% dentro de las 48 horas, siendo
necesario en estos casos dar dosis mayores y por más
días, y según respuesta. En la Tabla 3 se presenta el
Nuevo Esquema Terapéutico con Ivermectina según el
Grado de Severidad y la Respuesta al Tratamiento.
Este Nuevo Esquema se ha incluido en la última
actualización de la Tabla más amplia en la cual se
describe el Plan Terapéutico y las Terapias Potenciales
para COVID-19 con el detalle de las líneas de acción
principales que se mencionaron en la Tabla 1. Esta
Tabla amplia va como Anexo 2 del presente documento.
Además, se ha incluido como Anexo 1 la Tabla que
incluye el Diagnóstico de Laboratorio, Fases, Días de
mayor trasmisión, Eventos de Importancia, Carga Viral,
Severidad, Lugar de Atención y Síntomas. Se debe tener
en cuenta que la negativización de las pruebas
moleculares y de la IgM con frecuencia se produce
varios días después en los casos Severos y Críticos.
IMPACTO EN LA TASA DE LETALIDAD Y
REQUERIMIENTO DE VM
De la experiencia de los casos tratados con Ivermectina
a nivel local, los que completaron el tratamiento
indicado y se les realizó un seguimiento médico,
ninguno progresó a requerir VM ni falleció, esto nos
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
9
indica que se tendría un gran impacto en la reducción en
la Tasa de Letalidad y el requerimiento de VM el hecho
de incorporar el uso de Ivermectina para ser dada en
todos los casos Leves y Moderados, antes que estos
progresen a la enfermedad Severa.
En los casos que se presenten al momento de su
atención como casos Severos y Críticos, del mismo
modo se debe recurrir a indicar Ivermectina, ya que se
ha observado que hay una relación directa entre la Carga
Viral y la severidad de la enfermedad, por lo que es muy
probable que la Ivermectina, en estos casos avanzados
de la enfermedad, tendrá un importante impacto en la
Tasa de Letalidad.
RECOMENDACIONES
Orientar los procesos logísticos destinados a
garantizar el abastecimiento de Ivermectina en los
Establecimientos de Salud del país, incluido los del
Primer Nivel de Atención, con el objetivo de
facilitar el inicio de tratamiento lo más precozmente
posible en los casos Leves y en los casos Moderados
que estén iniciando síntomas de afectación
pulmonar, y antes que estos progresen a casos
Severos y Críticos que requieran ser derivados para
Hospitalización.
Para un mejor abastecimiento y distribución de la
Ivermectina a nivel nacional, las adquisiciones a
realizar deben incluir la presentación en tabletas, ya
que tienen un menor peso y volumen y no es material
frágil como el caso de los frascos.
Se recomienda gestionar con la Industria
Farmacéutica a fin de garantizar la continuidad en el
abastecimiento necesario para satisfacer la demanda
en el país de este medicamento.
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https://www.elcaribe.com.do/2020/04/20/medicamento-
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https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=i
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(19) Protocolo de Investigación: Estudio aleatorizado, abierto,
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del Ivermectina frente tratamiento estándar de
hidroxicloroquina como tratamiento de primera línea en
pacientes con Infección COVID-19 leve y moderada en el
Hospital Nac. Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud. 2020.
(20) Cadena Nueve: “Investigadores impulsan determinados
fármacos para el tratamiento del COVID 19”. Disponible
en:https://www.cadenanueve.com/2020/04/25/investigado
res-impulsan-determinados-farmacos-para-el-tratamiento-
del-covid-19/
(21) MedinCell Continues its Investigational Pursuit of
Ivermectin Targeting COVID-19 Patients, Disponible en:
https://www.trialsitenews.com/medincell-continues-its-
investigational-pursuit-of-ivermectin-targeting-covid-19-patients/
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2003 Annual Meeting of the American Society for Clinical
Pharmacology and Therapeutics. 2 5 April, 2003.
(23) Radio RPP: Coronavirus en Perú: Experiencia médica
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Disponible en: https://rpp.pe/peru/actualidad/coronavirus-
en-peru-tratamiento-experimental-funciono-en-pacientes-
peruanos-audiogaleria-noticia-1262296
... En el primer documento sobre uso de Ivermectina en COVID que pusimos a disposición el 2 de mayo del 2020 (11), basado en las publicaciones y la experiencia clínica a dicha fecha, se estableció un Plan Terapéutico para COVID-19 en la cual se señalan 3 Líneas de Acción principales (ver Tabla 1). ...
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Full-text available
Published studies have supported our claim from April 2020 that Persistent Symptoms are due to Persistent Infection with the SAS CoV-2 virus. If treatment is given in the first weeks, the eradication of the virus from the body is facilitated, mainly using drugs that have been shown to be effective against viral load. Over time, it is generally necessary to use medications to break down the clots that are formed in a disseminated way, requiring intervention in 3 levels with the use of Antiplatelets, Anticoagulants and Fibrinolytics. Having previously had tests to evaluate coagulation. This document summarizes the management of patients with persistent COVID symptoms, with a General Scheme and the Steps to follow. In separate documents, the reference to step 2, which is the Therapeutic Test, and step 4, which is the 3 x 3 Treatment Scheme, have been developed. The details of the other steps will be published in separate documents.
... Within the pharmacokinetic action of absorption and elimination of Ivermectin as a possible treatment of COVID-19, they have been studied under a dose of 6mg of Ivermectin. Various studies have been conducted on the efficacy of Ivermectin in COVID-19 [7][8][9], but the results are not conclusive, as Lespine refers, mentioning to carry out more research to better evaluate the effectiveness of Ivermectin in the treatment of SARS-CoV-2 [10]. Authors report that Azithromycin has in vitro effects on SARS-CoV-2 [11,12]. ...
... A diferencia de la COVID Aguda, la carga viral en la Infección Persistente por SARS CoV-2 no se encuentra concentrada principalmente en las vías respiratorias altas (lugar de donde se toma la muestra para las pruebas para el diagnóstico en la COVID Aguda) sino que en la Infección Persistente se produce una enfermedad diseminada y que afecta múltiples órganos, con menor carga viral localizada. Se ha observado que la carga viral afecta los vasos sanguíneos del corazón, intestinos, cerebro, riñones y otros órganos (2,4,13,14,15). Si bien se ven afectados varios órganos y áreas anatómicas, por tratarse de una carga viral muy diseminada y de localización intracelular, es muy difícil hacer el diagnóstico con las actuales pruebas convencionales, y más aún que no se están desarrollado exámenes de ayuda al diagnóstico adecuados para su diagnóstico (16,17). ...
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THERAPEUTIC PLAN FOR COVID-19. In the first document on the use of Ivermectin in COVID that we made available on May 2, 2020 (11), based on the publications and clinical experience to date, a Therapeutic Plan for COVID-19 was established in which they are indicated 3 main Lines of Action (see Table 1). As for Post-Acute and Chronic COVID, or Persistent COVID or Long COVID, as it is a continuation of the same COVID disease, this Therapeutic Plan is maintained with the 3 Lines of Action indicated for Acute COVID. In Chronic COVID, given the prolonged persistence of symptoms, the treatment of possible coexisting pathologies (and/ or preexisting) and sequelae should also be considered. TREATMENT SCHEMES FOR PERSISTENT SYMPTOMS OF COVID (PERSISTENT COVID OR LONG COVID). After evaluating a patient with Persistent Symptoms of COVID and establishing the clinical-epidemiological diagnosis of Post-Acute COVID Syndrome, it is indicated to investigate if there is a Persistent Viral Infection, and this would traditionally be done through: helpful tests at diagnosis. As already explained, to date, within the conventional tests available, there are no tests to diagnose the presence of viral load in locations other than the upper respiratory tract, and molecular tests of stool samples or anal swabs are not yet available. Taking into account that Ivermectin is a very low-cost drug, without significant side effects and with decades of experience in its use in humans, what we have indicated since May 2020 is an initial Treatment Scheme for Post -Acute and Chronic COVID as a "Therapeutic Test". Therapeutic Tests have been used for several decades in various diseases, in this case the objective is to support the Diagnosis of a Persistent SARS CoV-2 Infection. We must mention that a large part of the decision to give the name of "Therapeutic Test" to this intervention is due to the fact that by mid-2020 the vast majority of the scientific community did not accept that the SARS CoV-2 virus persisted longer than 12 days. The high percentage of patients who are responding favorably to the "Therapeutic Test", helps the diagnosis and supports the existence of viral persistence. USE OF THE “THERAPEUTIC TEST” WITH IVERMECTIN AND ASA (ASPIRIN) FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PERSISTENT INFECTION BY SARS COV-2. In September 2020, the initial Treatment Scheme or "Therapeutic Test" was made available to be used in patients with Persistent Symptoms COVID (21), and in which, the 3 Lines of Action are covered of the Therapeutic Plan for COVID: 1) Reduce Viral Load: with IVERMECTIN. 2) Treat Platelet Hyperactivity, Thrombophilia, Megacariocytosis and the decrease of the Fibrinolysis System: with ASA. 3) Treat the Higher Micronutrient Requirement, Oxidative Stress and Immune Dysfunctions: SODIUM BICARBONATE, FAMOTIDINE AND ANTIVIRAL DIET was included. The First Line of Action of the Therapeutic Plan for COVID-19 is the main one, and it is aimed at reducing the Viral Load, this action should be emphasized, since it is directed to the cause. Regarding the doses to be given of each drug in the "Therapeutic Test", we have already published this in detail (19). Table 2 shows the consolidated indications for this initial Treatment Scheme or “Therapeutic Test”. RESULTS OF THE APPLICATION OF THE "THERAPEUTIC TEST" IN 390 PATIENTS WITH PERSISTENT SYMPTOMS OF COVID. In our experience of 390 patients with Persistent Symptoms of COVID who received a clinical epidemiological diagnosis of Post Acute or Chronic COVID Syndrome, and to whom the "Therapeutic Test" it was applied, at the end of the test, it was obtained as a result that: - 83% of the patients presented an improvement in symptoms of between 40 to 100%, which means that the “Therapeutic Test” was Positive (see Table 3); - In 11% of the cases the improvement in symptoms was between 5% and 39%; - In 6% there was either no improvement (0%) or almost no improvement (1 to 4%), interpreting in the latter group that the test was Negative. The objectives of applying the "Therapeutic Test" are, on the one hand, to serve as a diagnostic aid test, and on the other hand to serve as a treatment. Regarding its usefulness as a diagnostic aid test: the results that we have obtained and that are shown in Table 3, show that the main cause of the diagnosis of Persistent Symptoms of COVID or of Post Acute and Chronic COVID Syndrome or Persistent COVID or Long COVID, is a Persistent Infection by SARS CoV-2. Regarding its usefulness as a treatment: at the end of the "Therapeutic Test", that is, the day after finishing taking the 6 days of the test drugs, the patients who resulted in an improvement of 40% to 99% of All the symptoms, it was indicated that they continue taking Ivermectin, ASA and Famotidine (or Ranitidine) every day, and following the diet described, this while observing that the medications generate an improvement in their symptoms. It was specified that they continue with the treatment: - Up to 4 days after achieving a complete (100%) improvement in symptoms, or - Until you notice that you no longer show improvement with treatment, and with a maximum of 10 additional days of treatment. Upon completion of these indications, the final result was that 75% of the total number of patients who followed the therapeutic indications presented an improvement of 100% in their persistent symptoms, that is, in 3 out of 4 patients all their symptoms resolved. These results support the therapeutic utility of using antiviral load and platelet hyperactivity drugs in patients with Persistent COVID Symptoms. INCREASE IN IVERMECTIN DOSE DUE TO SARS COV-2 MUTATIONS. It should be borne in mind that the SARS CoV-2 virus is constantly mutating within the human body. Since the present year 2021, infections due to Variants of SARS CoV-2 have been more frequent, and in medical practice we have observed a greater resistance to treatment by the Variants, requiring larger doses, more days of treatment and a greater number of medications to treat it. Thus, for Acute COVD due to the SARS CoV-2 Variants, it is being required to give Ivermectin doses 3 to 5 times higher and for twice the time compared to the doses given for the typical COVID-19 that occurred during the first semester of 2020. Similarly, in Post-Acute and Chronic COVID, it has been seen as convenient to increase the daily doses and days of treatment with Ivermectin. GENERAL SCHEME TREATMENT 3 x 3 TO FOLLOW AFTER THE “THERAPEUTIC TEST” FOR PERSISTENT SYMPTOMS OF COVID. After having finished applying the "Therapeutic Test", using Ivermectin, ASA, Famotidine, Sodium Bicarbonate and the diet described, the persistent symptoms that still remain in the patient should be evaluated, and according to their characteristics, They will choose the medications to be included in the following Treatment Scheme to be followed. Based on existing experience (19-22), we have developed a model of a General Scheme Treatment to be followed after the “Therapeutic Test”. Table 4 describes this Scheme to be applied to patients with the clinical-epidemiological diagnosis of Post-Acute or Chronic COVID. The General Treatment Scheme consists in that, for each of the 3 Lines of Action of the Therapeutic Plan, 3 medications are included, which is why we have called it 3 x 3 Treatment Scheme, which lasts at least 8 days. Table 4 includes the drugs that, based on scientific references and our experience, we consider to be the first options. But according to the persistent symptoms of the patient and the availability of the medicine in the place the patient is, it will be determined which medicines will be included in the Scheme to follow. The doses of each drug included in the Treatment Scheme 3 x 3 are described below, and the existing alternatives that can be used to replace the drugs mentioned in Table 4 are mentioned. 1ST LINE OF ACTION OF THE THERAPEUTIC PLAN: REDUCE THE VIRAL LOAD: The first day of this Treatment Scheme begins with 2 of the 3 medications of the 2nd Line of Action, the 3 medications for viral load have not yet been taken. It is from day 2 to day 8 (7 days in total) of the Scheme, that the following medications are taken, which are basically aimed at reducing the viral load: 1.1. IVERMECTIN: It is the drug of choice against viral load. Doses of 0.4 to 0.6 mg per kilo of weight per day are recommended for patients with mild persistent symptoms. For those with moderate symptoms, a dose of 0.6 to 1.2 mg per kilo of weight per day is recommended. The symptoms that are considered Moderate have been described in detail in our publication on the "Therapeutic Test" (19). To reduce the presentation of side effects, divide the daily dose into 2 or 3 doses, but do not take it after 8 pm. In case of temporary side effects (such as blurred, or darkened or yellowish visión, and dizziness), the indication is for the patient to stop receiving 1 or 2 intakes of Ivermectin, and after at least 6 hours after the side effects have passed, the treatment would be restarted by reducing the doses to half the amount of what you were taking, and you should not take the ivermectin after 5 pm since it has been observed that the aforementioned visual side effects and dizziness occur more frequently between 3 am and 9 am. And in these cases, to compensate for this reduction in the dose of Ivermectin, it is necessary to make sure to take other medications to reduce the viral load, and if it is believed it is advisable to increase the doses of these. Ivermectin continues to be the most effective drug against viral load in COVID-19, so it is important that it is included in this Treatment Schedule. ALTERNATIVES AS A FIRST DRUG IN THE 1ST LINE: It may happen that in the place where the patient is, Ivermectin it is not available, or that the patient does not have tolerance to take it. In these cases, the following alternatives can be used against viral load: o ARTEMISIA AND DERIVATIVES: Artemisia annua is a plant that contains Artemisin. Its best known derivatives are Artesunate and Artemeter. For COVID-19, you can use: ARTEMISIA ANNUA (Sweet wormwood) (33,35) or, ARTESUNATE together with PYRONARIDINE. o OTHER ANTIPALUDICS: there are other antimalarials of which their effects on COVID-19 are still under investigation: o Mefloquine. o Atovaquone/ Proguanil Hydrochloride. o Halofantrine. o Tetrandrine (Hanfangchin A). o Artemisia afra. o HOLY BASIL OR TULSI (Ocimum tenuiflorum or Ocimum sanctum), in capsules of 500 mg, or in filter sachet for infusion. The doses used in various studies vary between 300 to 3000 mg a day. It is indicated to take it before meals. It is mentioned that it has antiviral properties against H1N1 and SARS-CoV-2 (26,27,28,29,30). It is also reported to significantly reduce glucose and blood pressure (by about 25%) and improve lipid profile (30). o FEBENDAZOLE: 10 mg per kilo of weight for 5 days, take after lunch or food high in fat. According to the Sharkman's Protocol, Febendazole should not be taken with Ivermectin on the same days. It is an antiparasitic derived from Benzoimidazole. o OTHER ANTIPARASITIC BENZOIMIDAZOLE: such as: o Albendazole. o Mebendazole. o Cambendazole. o Flubendazole. o NICLOSAMIDE, (37) TB of 500 mg: it is recommended to take 1 TB every 8 hours. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose is increased to 3 TB per day, then he takes 1 TB of 500 mg after breakfast, lunch and dinner. o OTHER ANTIPARASITIC: such as (in alphabetical order): - Doramectin. - Moxidectin. - Oxantel and Pyrantel Pamoate. - Praziquantel. - Pyrantel Pamoate. - Selamectin (37). 1.2. NITAZOXANIDE, TB of 500 mg. We recommend it as the second drug against viral load. The regular dose is 2 TB of 500 mg per day. It is taken with food, then it is taken at the end of breakfast and dinner. If the patient weighs more than 95 kilos, from the second day the dose is increased to 3 TB per day, then take 1 TB after breakfast, lunch and dinner. The alternatives as a second drug against viral load, for places where Nitazoxanide is not available, are: o NEEM o Nim or Margosa (Azadirachta indica), TB or capsules of 300, 400, 475, 500 600 or 950 mg. The regular dose is between 800 to 1200 mg a day. For those who weigh more than 95 kilos, the suggested dose is 1500 mg per day. There is also a presentation in oil, but its taste is unpleasant, so the presentation in capsules is recommended. You can also use the leaves to prepare it as an infusion, it has a bitter taste. It is reported to have antiviral properties against H1N1 and SARS-CoV-2 (29,31,32). Its use is recommended especially in cases that present intestinal symptoms. If you are going to continue taking it, it is noted that it should not be taken for many continuous days. We recommend taking it for 20 days a month, with a 10-day break from taking it. o HYDROGEN PEROXIDE, also known as Oxygenated Water, is an antiseptic agent that is sold in bottles at a concentration of 10 volumes (V10), which is equivalent to 3% (or food grade). It is also marketed in higher concentrations (V40 or 12%), which is used to bleach hair. The use of Hydrogen Peroxide in a 1% dilution is recommended. To obtain the concentration of 1%, it must be diluted with twice the amount of water. Then, to obtain 30 mL of the dilution, use 10 mL of hydrogen peroxide of 10 Vol. And add 20 mL of distilled water (or cold boiled water). In patients with smell alterations, we indicate nasal washes using Netty pot or a 20 ml syringe, and mouthwashes, both performed 2 times a day for 5 to 7 days. If you have upper respiratory symptoms, such as cough, sore throat and/or bronchial spasm, we recommend gargling and mouthwash 3 times a day for 5 to 7 days. It is also marketed in some pharmacies: mouthwashes that contain Hydrogen Peroxide already diluted and that can be used to gargle. If there are lesions on the feet like chilblains or similar, or if there is pain or fatigue or numbness in the legs, it is recommended to put the feet in a small tub with an amount of the Hydrogen Peroxide dilution, which reaches 2 centimeters in height, this for 30 minutes daily for 6 to 8 days. o NIFUROXAZIDE, TB of 400 or 200 mg, or Syrup of 200 mg/5 ml: its inclusion is recommended when there are gastrointestinal and/or cardiorespiratory symptoms (23). The doses used are 400 mg every 8 hours, it would be at 7 am, 3 pm and 11 pm for 7 days. If the patient weighs more than 95 kilos, the first dose of the day (at 7 am) is increased to 600 mg and the other 2 doses are kept at 400 mg (1400 mg a day). In people who weigh less than 55 kilos the dose is reduced to 400 mg every 12 hours (800 mg a day). o CHINESE SKULLCAP or BAIKAL SKULLCAP or HUANG QIN (Scutellaria baicalensis) (34), TB or capsules of 300, 400, 425, 500 and 800 mg. The regular dose is between 900 to 1800 mg a day. The essential active component of this plant is considered to be BAICALIN, which is a flavonoid and that it is also marketed as such in 250 and 500 mg capsules. It is mentioned that it is useful in Babesia and Lyme disease, so it would be indicated in cases where co-infection by any of these diseases is suspected. o CRYPTOLEPIS SANGUINOLENTA: Extract or tincture bottles (concentrate of shredded herbs that are usually left to marinate in alcohol). For the present Scheme, it is taken together with Ivermectin from day 2 to day 8 (7 days). It is recommended to start with a low dose of 3 drops in the morning and at night for 2 days, then go up 3 drops per dose every 2 days, so on days 4 and 5 of this Scheme I would take 6 drops in the morning and at night , on days 6 and 7 take 9 drops morning and night, and on day 8 take 12 drops morning and night. If you are going to continue taking it, you can continue increasing the dose according to tolerance up to 20 drops per dose. Its main active components of this plant are considered to be CRYPTOLEPIN and CRYPTOLEPICARBOLINE (32). It is recommended to include it in cases where the patient has a history of having had Babesia or Lyme disease, or it is suspected that there is co-infection by any of these diseases. o OTHER MEDICINAL PLANTS (27 a 38): the following can be used (in alphabetical order): o ASHWAGANDHA (Withania somnífera). o ECHINACEA (Echinacea purpurea) (36). o FISH MINT or Dokudami, Yu Xing Cao or Chameleon plant (HOUTTUYNIA cordata) (34,35,37). It is recommended to include it in cases where the patient has a history of having had Bartonella or it is suspected that there is co-infection by it. o GREEN CHIRETTA (Andrographis paniculata), it has a very bitter taste. o GREEN TEA (Cemellia sinensis) (34), contains Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), also known as Epigallocatechin gallate. o GUDUCHI (Tinospora cordifolia) (35). o KUDZU (Pueraria lobata). o LICORICE or Yashtimadu (Glycyrrhiza glabra) (32,34,35,37). A deglycyrrhized licorice root extract is also marketed, known by the initials DGL, it is mentioned that in this way the side effects of glycyrrhinic acid or glycyrrhine are avoided (such as hypertension, edema or headaches). o MORINGA (Moringa oleifera) (32). o POLYGONUM CUSPIDATUM (37) or JAPANESE KNOTWEED or Hu Zhang (contains Resveratrol). It is mentioned that it is useful in Lyme and Bartonella disease, so it would be indicated in cases where co-infection by any of these diseases is suspected. o PYRROSIA, or Shi Wei, or Tongue fern (Pyrrosia lingua) (33,34,35). o RED SPIDER LILY, or Red magic Lily (Lycoris radiata). Its active principle is Licorine, which showed a strong inhibitory effect against SARS-CoV (33,34,35,38). o ST. JOHN'S WORT (Hypericum perforatum) (34), it is also noted that it is useful for treating symptoms of depression. It contains several active principles, among which are Hypericin and Hyperforin. It has been found to inhibit the reuptake of serotonin at the synapse. There are studies of its use in severe depression with favorable effects. o WOAD or Dyer's woad or Glastum (Isatis tinctoria) (37). o YACON (Smallanthus sonchifolius) (38), contains the flavonoid Rutina. o ANTIVIRAL: in the cost / benefit evaluation, antivirals are no better than Ivermectin or Nitazoxanide, so they can be given with them, but not alone. Among the antivirals, you can choose Maraviroc (at a dose of 300 to 600 mg per day divided into 2 doses), Molnupiravir, Bamlanivimab given together with Etesevimab, Leronlimab, Favipiravir, Nelfinavir, Simeprevir, Aviptadil, Ribavirina, Lopinavir/Ritonavir, Amantadine, Rimantadine. 1.3. THIRD MEDICINE OF THE 1st LINE: In cases in which the symptoms are Moderate or their persistence is more than 3 months, in addition to Ivermectin and Nitazoxanide (or their alternative) it is recommended to add a third medication with effects against viral load and that they can also be useful against co-infections that may exist. The following alternatives are recommended depending on the case: o HYDROXYCHLOROQUINE, TB of 400 or 200 mg: it is recommended especially in cases where muscle symptoms (fatigue and / or pain) are significant. It is indicated to take 200 mg (1 tablet of 200 mg, or half a tablet of 400 mg) every 12 hours for 7 days, ranging from day 2 to day 8 of this Treatment Scheme. o ZINC, TB of 30, 50 or 100 mg: given at a dose of 250 to 300 mg during the day it would have an effect on reducing the load viral, but the daily dose of Zinc should be divided into 3 or 4 doses during the day to reduce side effects, the most frequent being nausea and the perception of a bitter or metallic taste. It is indicated that it should be taken away from food, if it is 4 doses a day it would be: 1 hour before breakfast, at 11 am, 5 pm and before going to bed, if it is 3 takes, do not take it at 11am. And you should avoid consuming dairy 2 hours before or after feeding, as they reduce its absorption. In people who weigh less than 55 kilos the dose is reduced to 200 mg per day. For the present Scheme, it is taken together with Ivermectin from day 2 to day 8 (7 days). In general, it is not recommended to take Zinc in high doses for many days (more than 15 continuous days) since it decreases the uptake of copper and iron, which can lead to anemia. o DOXYCYCLINE, TB of 100 mg: at a dose of 100 mg every 12 hours, it would be 1 TB at 8 am and 8 pm for 7 days. In those who weigh more than 95 kilos, the dose is 100 mg 3 times a day, since the average recommended dose is 3 mg per kilo of weight per day. Useful if co-infections are suspected. The recommendation for its inclusion is more justified in cases where the patient has a history of having suffered from a chronic intracellular infectious disease in which the use of antibiotics is indicated, such as Lyme disease. Another tetracycline that can be used is Minocycline, which is given in doses similar to Doxycycline. o AZITROMYCIN, TB of 500 mg: at a dose of 500 mg per day for 5 to 6 days. o CURCUMA (OR TURMERIC) WITH PIPERIN (32), TB or Capsules of 500, 600, 1000, 1200 or 1500 mg: It is recommended to start with 500 mg a day, If there is good tolerance and there is no gastric discomfort, after 2 days the dose is increased to between 1000 and 1500 mg per day according to tolerance. It is described that its absorption is low, and to increase it it should be consumed with preferably fatty foods. It is also marketed in capsules accompanied by black pepper that contains Piperine, which has been shown to increase the absorption and availability of Curcuma or Turmeric. In case of presenting symptoms associated with an increase in acid in the stomach, you should reduce the dose of Turmeric and take a gastric protector such as Famotidine, Ranitidine or Nizatidine. o VALACICLOVIR, TB of 500 mg: its inclusion is recommended in cases where the patient has a history of having suffered from Herpes. If there is certainty or great suspicion that there is a co-infection with Herpes, and that this is the cause of persistent symptoms, Valaciclovir should be indicated as an additional treatment to the treatment for COVID, since it is another disease. In these cases, the dose is 1000 mg 2 times a day for 7 days. In those who weigh more than 75 kilos, the dose is 1000 mg 3 times a day. In those who weigh between 42 and 55 kilos, or are immunocompromised, the dose is reduced to 500 mg 3 times a day. Valaciclovir alternatives are Famciclovir (500 mg orally 3 times a day for 8 days) and Acyclovir (400 mg orally 5 times a day for 8 to 10 days). o OTHER ALTERNATIVES: as the third drug of the 1st line, one of the following alternatives could also be chosen (in alphabetical order): o Andiandrogens: such as Dutasteride, Bicalutamide, Proxalutamide and Spironolactone (the latter more used as a diuretic). o Baricitinib. o Bromhexine. o Casirivimab/ Imdevimab. o Cepaharantin. o Epigallocatechin-gallate (EGCG), is the most abundant catechin in Green tea. o G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). o Intravenous Human Immunoglobulin (IVIG). o Methylene Blue. o Myricetin (it is a flavonoid). o Ozone Therapy. o Rutin o Rutoside (it is a flavonoid). * VACCINES AGAINST SARS COV-2: It has been observed that around 20% of patients improve their persistent symptoms after vaccination (24,25), but it is also reported that about 10% of cases worsen or develop the acute disease, and there are even cases with severe complications. Even more research is required in this regard. Vaccines induce the body to generate neutralizing antibodies against SARS CoV-2, this and other effects on the immune response would explain the clinical improvement observed with vaccines in some cases of Persistent Symptoms of COVID. The favorable response to vaccines supports the existence of a Persistent SARS CoV-2 Infection. 2nd Line of Action of the Therapeutic Plan: TREAT PLATELET HYPERACTIVITY, THROMBOPHILIA, MEGACARIOCYTOSIS AND THE DECREASE OF THE FIBRINOLYSIS SYSTEM: One day before starting to take the drugs to reduce the viral load mentioned in the 1st Line of Action, It should be started with an Antiplatelet drug to treat Platelet Hyperactivity, and a Fibrinolytic drug that will counteract the decrease in the Fibrinolysis System. The purpose of this is to break down the clots that occur in persistent SARS CoV-2 infection from before starting anti-viral load medications. There are several studies on antithrombotic therapy for pathologies such as atrial fibrillation, Ischemic stroke, antiphospholipid antibodies, among others. In these, double or triple antithrombotic therapies that combine 1 or 2 Antiplatelets and 1 Anticoagulant have been established by consensus (39,40,41). In Chronic COVID, in patients who have already undergone the Therapeutic Test or have tried a Scheme with only 1 antiplatelet (ASA, Clopidogrel or Dipyridamole), and persist with neurological or lower and upper limb symptoms associated with hypoperfusion, thrombosis or transient ischemia, for thrombophilia and the hypercoagulable state, you can opt for Double Antithrombotic Therapy that combines 1 antiplatelet and 1 anticoagulant, which must be accompanied by taking a gastric protector, and that in the case of COVID it is recommended either with Famotidine, Nizatidine or Ranitidine. We consider it important to always include an oral Fibrinolytic, even in patients who have more than 6 months from the onset of symptoms, it is possible to choose to try a therapy that includes 2 Fibrinolytics and 1 Anticoagulant. Risk of bleeding. It is emphasized that the use of Antiplatelets and Anticoagulants requires a medical indication and that laboratory controls are previously carried out to see coagulation status. In cases with a platelet count below normal (less than 150,000), anticoagulants and antiplatelets should not be used. Preferably, the platelet count must be above 200,000 in order to initiate dual antithrombotic therapy, and the patient and the patient must have the clinical-epidemiological diagnosis and by the "Therapeutic Test" of Persistent Infection by SARS CoV-2 or Post-Acute or Chronic COVID, which implies presenting a state of thrombophilia and hypercoagubility, with symptoms associated with hypoferfusion, that is, less blood flow with the consequent lower oxygen supply to tissues and organs. The patient should be instructed that from 3 days before starting with this Scheme, he must suspend all kinds of plants, nutritional supplements, vitamins or special diet that he is doing, and he must inform the doctor what he has been taking, in what quantity and for how long. The doctor should evaluate whether or not he maintains any of the plants, supplements or vitamins that the patient is taking. If you keep any, it must be incorporated into the Scheme Treatment 3 x 3. It should be taken into account that the long-term use of various types of plants, nutritional supplements and certain vitamins can predispose to bleeding, especially if it is associated with the use of NSAIDs (including ASA), since one of the side effects of NSAIDs is that it generates ulcers in the stomach and duodenum. In addition, to avoid an increase in gastric acid, it is recommended to avoid coffee, soda, drinks with caffeine or taurine ("energy drinks"), alcoholic beverages, chili peppers and spicy condiments. On the other hand, one should ask about a history of gastrointestinal ulcer, bleeding disorders, a history of excessive menstruation in women, bleeding from the gums or after a dental procedure, epistaxis (bleeding from the nose), presence of petechiae or ecchymosis (bruising), or hematuria (bleeding in the urine). In cases where the patient was already using ASA or an anticoagulant, it should be considered to incorporate it into the Treatment Scheme to be indicated. In this 3 x 3 Scheme, the Antiplatelet is indicated for the first 6 days, while the Anticoagulant is indicated from the 3rd day or day 3 of the treatment Scheme, and the Fibrinolytic is indicated during the 8 days of the Scheme. 2.1. ANTIPLATELET: The alternatives are the following: o ASA (Aspirin), TB 81 or 100 mg: it is recommended to take 1 TB after lunch during the first 6 days of this Treatment Schedule. In those who weigh more than 95 kilos the dose is 1 TB of 81 or 100 mg after breakfast and dinner (2 times a day, the daily dose would be between 162 to 200 mg) for 6 days. The indication to take it after food is made to reduce possible irritation to the stomach and duodenum, and should always be taken with the indication of a gastric protector such as Famotidine, Nizatidine or Ranitidine. It should be taken into account that the consumption of ASA increases the release of histamine, therefore, if the patient presents symptoms associated with an increase in histamine, it is recommended to give an antihistamine blocker or inhibitor of H1 receptors: such as Promethazine, Hydroxyzine , Loratadine, Cetirizine or Fexofenadide, see the doses of these drugs in section 3.3. of this document. o CLOPIDOGREL: TB of 75 mg. The suggested dose is half a 75 mg tablet per day, that is, 37.5 mg per day for the first 6 days of this Scheme. For those who weigh more than 95 kilos, the suggested dose is 1 TB of 75 mg per day for 6 days. It is a P2Y12 Receptor Inhibitor. Other Antiplatelets in this same group are Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidine and Cangrelor, but of these there are not as many studies for its use as double or triple antithrombotic therapy. o DIPYRIDAMOLE, TB of 75 mg: of which it is r ecommended to take 2 TB a day: 1 TB at 7 am (1 hour before breakfast) and 11 pm, it should be taken away from food. In those who weigh more than 95 kilos, the dose is 3 TB a day: at 7 am (1 hour before breakfast), 4 pm and 11.30 pm (away from food) for 6 days. ALTERNATIVES AS A FIRST MEDICINE OF THE 2ND LINE: In case the patient does not have tolerance to take ASA and it is difficult for him to obtain Clopidogrel or Dipyridamole, or if there is any inconvenience to take them, the following alternatives can be used: o QUERCETINE, TB or capsules of 250, 500 and 1000 mg: Take 1000 to 2000 to day. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased to 2500 mg per day. o GINKGO BILOBA, TB or capsules of 40, 60, 120, 240 and 500 mg: The regular dose is between 60 to 240 mg a day. It has antiplatelet and fibrinolytic effects. It is described in the scientific literature that it decreases blood viscosity and increases blood flow, and that it improves difficulty in concentration, memory and dizziness. Among its indications is as a treatment for cognitive decline and Alzheimer's disease. o OTHERS: other alternatives that can be used are the following: - DONG QUAI (Angelica sinensis), it is mentioned that it is also useful for the Herpes zoster. - GINSENG (Panax ginseng). - GARLIC (Allium sativum) (34). - ONION (Common onion). 2.2. ANTICOAGULANT: In this Scheme the Anticoagulant is indicated from the 3rd day or day 3 of the treatment Scheme. If you want to prolong the anticoagulant treatment, after the 8 days that this Scheme lasts, this should be given after a medical evaluation. Anticoagulant alternatives are: o APIXABAN, of 2.5 and 5 mg. The suggested dose is 2.5 mg every 12 hours. In those who weigh more than 95 kilos, 5 mg every 12 hours is suggested. It is an inhibitor of factor Xa (FXa), they are also called Direct Oral Anticoagulants (DOAC). o RIVAROXABAN, TB 10, 15 or 20 mg: The suggested dose is 10 mg a dayin a single dose. In those who weigh between 80 and 95 kilos it is suggested that they take 10 mg in the morning and 5 mg in the evening (15 mg a day). If you weigh more than 95 kilos, 10 mg every 12 hours (20 mg a day) is suggested. It is also a factor Xa (FXa) inhibitor like Apixaban, but there are fewer studies done and it has a higher cost. Other FXa inhibitors are EDOXABAN and BETRIXABAN. o DABIGATRAN, TB o Capsules of 110 and 150 mg: the recommended dose is 150 mg per day. If you weigh between 48 to 60 kilos the dose would be 110 mg a day. It is a direct thrombin inhibitor, for oral use. Those for parenteral use are HIRUDIN, BIVALIRUDIN and ARGATROBAN. Thrombin converts fibrinogen to fibrin, for thrombus formation. o ENOXAPARIN, Ampoules of 40 and 60 mg, for its application via Sub-Cutaneous (SC), they are usually applied at the level of the subcutaneous cellular tissue of the abdomen. The usual dose is 1 SC ampoule of 40 mg per day. In those who weigh more than 95 k. the dose would be 1 ampoule of 60 mg per day. In 2020, a study was published indicating that Heparin and Enoxaparin inhibit the invasion of cells by SARS-CoV-2 by up to 80% at doses achievable through prophylaxis (42). o OTHER LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS (LMWH), In addition to Enoxaparin, other LMWHs are BEMIPARIN, NADROPARIN, TINZAPARIN and DALTEPARIN. ALTERNATIVES TO ANTICOAGULANT: In the event that the presence of hypercoagulability and thrombophilia is not clear, or if there is an indication to exercise caution or avoid the use of anticoagulants, or there is difficulty in their prescription, or if deemed appropriate according to the case, it can be opt for one of the following alternatives instead of the anticoagulant as the second drug of this 2nd Therapeutic Line: o L-LYSINE, TB 500 mg: It is recommended to add it in cases in which the muscular symptoms (fatigue and / or pain) are important, or if it presents moderate symptoms. The first 3 days (from day 1 to day 3) it is recommended to take 1 TB of 500 mg at 7 am (1 hour before breakfast) and at 3 pm, and the following 5 days (from day 4 to 8) it is added 1 take at 10 pm (that is, take 3 TB a day). In people who weigh between 42 and 55 kilos the dose is reduced to only 1 TB at 7am for the first 3 days, and 1 TB at 7 am and 3 pm the next 5 days (from day 4 to 8). The tablets are taken at least 1 hour before or after meals and with 1 full cup of water. It should be included in cases where the patient has a history of having suffered from Herpes or it is suspected that there is co-infection by it, and in which case the indicated daily doses of L-Lysine would be increased by 500 to 1000 mg according to the evaluation of the case. o SULODEXIN, 15 mg TB: TB 15 mg: which is regularly indicated in doses of 60 mg per day. 2 TB of 15 mg would be given 2 times a day. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased to 90 mg a day, it would be 3 TB of 15 mg 2 times a day. There are presentations that instead of mg use the measure called ULS or LRU, which means Lipasemic Units, the equivalence being 10 ULS or LRU for each mg. o OMEGA 3, TB or capsules, usually 1,000 mg: must contain a high amount of EPA. It is indicated to take 1 TB or capsule a day for 30 to 60 days. It is recommended especially when there are neurological symptoms. o HAWTHORN (Crataegus monogyna or sp.), TB or capsules of 300, 400, 425, 500, 565, 580 and 750 mg: The regular dose is between 750 to 1500 mg a day. There is also presentation in bottles of the Tincture or the Extract. o BACOPA MONNIERI or BRAHMI, TB or Capsules of 100, 250, 300, 450, 500, 750 and 1,000 mg. It is taken between 300 to 900 mg a day. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased to between 400 to 1,000 mg per day. o PIRACETAM, TB 800 mg, and it is also sold in bulk as a powder: the indicated dose is 2400-3200 mg per day. I would take 1 TB of 800 mg every 8 hours, or 2 TB of 800 mg every 12 hours. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased to 4800 mg per day, he would take 2 TB of 800 mg every 8 hours. If you take 4800 a day, and you are going to continue taking it for more than 3 weeks, it is indicated that from the third week reduce the dose to between 2400 to 3200 mg a day, it would be 1 TB of 800 mg every 8 hours, or 2 800 mg TB every 12 hours. It is noted that, to stop taking it, you should proceed with a gradual reduction in the dose at the rate of 1200 mg every 3 days. This medicine is indicated in cases where the patient persistently presents the so-called mental fog, characterized by the presence to a greater or lesser degree of memory loss, disorientation, confusion, difficulty concentrating, difficulty finding words, attention problems. and other neurological symptoms. o EVENING PRIMROSE OIL or EPO (Oenothera Biennis). Look for the presentation in Evening Primrose Oil Pearls of 100, 250 or 300 mg. It contains as active principle Gamma Linolenic Acid (GLA). The regular dose is 2 to 4 grams a day. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased from 5 to 6 grams per day. o STATINES: It should be taken into account that some people may present muscle pain, weakness, rhabdomyolysis, peripheral neuropathy, paresthesias, dizziness and the appearance of type 2 diabetes mellitus. Cases of memory loss have also been reported in most of them involved in the lipophilic statins Simvastatin and Atorvastatin. And cases of emotional or behavioral disturbances are mentioned. Currently, the following options are available: o Hydrophilic statins: Pravastatin and Rosuvastatin. o Lipophilic statins: Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin and Fluvastatin o OTHERS: other alternatives that can be used are the following (in alphabetical order): - ALPHA LIPOIC ACID (ALA). - ASTRAGALUS, Mongolian milkvetch or Huáng qi (Astragalus membranaceus) (35). - CAT'S CLAW (Uncaria tomentosa), It is also marketed under the name Samento, which is the name given to it by a laboratory in the United States. - CHIRATA (Swertia chirata). - CHLOROPHYLL. - CINNAMON (Cinnamomum cassia). - COENZYME Q10 or CoQ10. - CORDYCEPS (Cordyceps sinensis). It is mentioned that it is useful for cases with cardiac arrhythmia. - DAN SHEN or Red sage (Salvia miltiorrhiza) (37). - DMSO (Dimethyl Sulfoxide), - FENOFIBRATE. - FISH MINT, fish leaf, rainbow plant, chameleon plant, or Dokudami, or Yu Xing Cao, or Chameleon Plant (Houttuynia cordata) (35). - GINGER or Kion (Zingiber officinale) (34). - GOTU KOLA (Gotu kola). - HORSE CHESTNUT (Aesculus hippocastanum), - MAITAKE (Grifola frondosa) - N-ACETYL CYSTEINE (NAC). - NIGELLA SATIVA or Black cumin (34). - OLIVE LEAF EXTRACT (Olea europaea). - OYSTER MUSHROOM or Hiratake (Pleurotus ostreatus). - PAU D´ARCO or Lapacho (Tecoma bresiliensis). - PINE BARK, Maritime pine or Pycnogenol (Pinus pinaster). - PROPOLIS. - PURPLE CORN (Zea mays) - REISHI (Ganoderma lucidum). - RESVERATROL - RUSCO (Ruscus aculeatus). - SAW PALMETTO (Serenoa repens). - SIBERIAN GINSENG (Eleutherococcus senticosus), - TANNIC ACID. There are several other nutritional supplements, medications and plants that have anticoagulant or antiplatelet or fibrinolytic effects within their effects, being the indication to see if they are included in this Scheme, if not, their use should be suspended so as not to increase the risk of hemorrhage. 2.3. ORAL FIBRYNOLYTIC: Proteolytic or fibrinolytic enzymes work by breaking down blood clots through fibrinolysis, which consists of the degradation of the networks of fibrin protein around the clot, which contains platelets and red blood cells inside, and over time Neutrophil Extracellular Traps (NETs) are being added inside. The most commonly used oral fibrinolytics are Lumbrokinase, Nattokinase and Serrapeptase. And we have included Bromelain here, but it also has anticoagulant effects (43). It is important to note that fibrinolytic enzymes should be taken on an empty stomach, at least one hour before or two hours after meals. o LUMBROKINASE, TB 20 mg: it is recommended to take 2 TB at 7 am (1 hour before breakfast) and at 5 pm during the 8 days of the Treatment Scheme described. In people who weigh more than 95 kilos it is recommended that they take 2 TB at 7 am (1 hour before breakfast), 4 pm and 11 pm (away from food). In those who weigh between 42 and 55 kilos, the dose is reduced to 3 TB a day: at 7 am (1 hour before breakfast) and 1 TB at 5 pm. o NATTOKINASE, TB or Capsules, 50, 100 and 200 mg, or 1500, 2000 and 4000 FU (Fibrinolytic Units), the equivalence between FU and mg being highly variable (from 10 to 30 FU for each mg): it is another fibrinolytic enzyme or proteolytic. The regular dose is between 200 to 400 mg per day, or 4,000 to 8,000 FUs per day. o SERRAPEPTASE, TB o Capsules of 60000, 80000 or 120000 SU or IU: the regular dose is between 60000 or 180000 SU or IU per day. It is mentioned that it has a rather less fibrinolytic effect compared to Lumbrokinase, in practice it is observed that they can be used together since apparently there are effects in which Serrapeptase stands out and Lumbrokinase in others. o BROMELIN, TB o Capsules of 500, 750, 1000 or 1500 mg: It is taken regularly between 750 to 1500 mg a day. If the patient weighs more than 95 kilos, the dose can be increased to 2,000 mg per day. It can be taken instead of Lumbrokinase, or it could also be chosen to take them together, but reviewing and regulating the doses of the drugs to be taken and that have effects on reducing clotting. This proteolytic enzyme is obtained from the juice of the fruit or the stems of the Pineapple (Ananas comosus). I know It should be taken into account that the use of Bromelain is associated with an increase in the release of histamine. 3rd Line of Action of the Therapeutic Plan: TREAT THE INCREASED REQUIREMENT OF NUTRIENTS, OXIDATIVE STRESS AND IMMUNE DYSFUNCTIONS. 3.1. COMPLEX B VITAMINS: In clinical practice, it has been observed that the B complex vitamins that are most required are B12 (cobalamin), B1 (thiamine), B6 (pyridoxine) and B3 (niacin or nicotinic acid). It is helpful to have vitamin level analysis, but since the depletion of the B complex vitamins mentioned above occurs with some frequency in patients with persistent symptoms of COVID, we recommend that you take these vitamins for at least 5 days and in doses above regular. To better evaluate the effects of these vitamins in the improvement of symptoms, it is recommended not to take them the first 3 days of this Treatment Scheme, then, just start taking them on day 4. The recommended doses to take from day 4 to 8 (5 days) of the Treatment Scheme are the following: o B12 (cobalamin or cyanocobalamin): 2,000 to 3,000 mcg (2 to 3 mg) a day for the 5 days, or 5000 mcg (5 mg) leaving one day (interday), or just 1 vial of 10000 mcg (10 mg) for the 5 days. In case of presenting symptoms associated with neuropathy, it is recommended to take twice the aforementioned doses, in the case of the 10000 mcg ampoule, a second ampoule would be placed 2 days after having put the first ampoule. Take into account that Colchicine, Metformin and proton pump inhibitors (PPIs) such as Omeprazole and Lanzoprazole, can reduce their absorption. It is also mentioned out that Vitamin C can reduce the amount of vitamin B12 available in the body, and to avoid this, vitamin C is taken after 2 or more hours of taking vitamin B12. o B1 (thiamine): between 200 to 300 mg a day. o B6 (pyridoxine): between 100 to 200 mg a day. o B3 (niacin or nicotinic acid), TB of 100, 250 or 500 mg: start with a dose of between 250 to 500 mg a day for 2 days, and if there is good tolerance from the third day it can increase to a dose of between 750 to 1000 a day. 3.3. H2 BLOCKER: FAMOTIDINE, TB of 20 or 40 mg: its indication is given largely as a gastric protector due to the use of ASA and also due to its action as a blocker or antagonistic H2 (44,45). It is indicated to take 40 to 60 mg at 10 pm (once a day) for the 8 days you take the AAS. In those who weigh more than 95 kilos, the indication is to take 40 mg at 10 am and 10 pm. As alternatives, for countries where Famotidine is not available, other H₂ blockers may be indicated, such as: o NIZATIDINE, TB 150 or 300 mg: at a dose of 300 mg at 10 pm. For those who weigh more than 95 kilos, the dose is 150 mg at 10 am and 300 pm (2 doses a day). o RANITIDINE, TB 150 or 300 mg: at a dose of 300 mg at 10 pm, and if you weigh more than 95 kilos, the dose is 150 mg at 10 am and 300 mg at 10 pm. o it is indicated to take 300 mg at 10am and 10pm (2 times a day). o ROXATIDINE, TB 150 mg: at doses of 150 mg per day. o CIMETIDINE, TB 200, 400 or 800 mg: at doses of 400 to 600 mg every 12 hours. 3.3. SODIUM BICARBONATE OR BAKING SODA: It is sold as a powder in jars or packaged, for use in cooking. If it is taken alone, its taste is not pleasant. The alternative is commercial presentations such as the so-called Andrews Salt, which contains 2.18 grams of Sodium Bicarbonate and 0.88 grams of Magnesium Sulfate in each sachet. There are other brand names with similar content such as Alka seltzer, but it should be checked if it contains ASA, in which case, if it contains between 100 to 300 mg of ASA, the ASA in tablets will no longer be taken. The recommended dose is 1 sachet of Andrews Salt or 1/2 teaspoon (3 grams) of Powdered Sodium Bicarbonate, to be taken with 1 glass of water, at 11am and 10pm for 3 days, and then only at 10pm for 3 more days. DIET LOW IN ARGININE AND HISTAMINE AND HIGH IN LYSINE: The details of this diet, with the foods that should be avoided and those that should be consumed in greater quantity, are shown in Table 2. The support and the corresponding scientific references that support this diet is available in the publication where we describe the “Therapeutic Trial” (22). It is recommended to follow this diet for 9 days, that is, up to 1 day after finishing taking the medications in the Treatment Scheme, this because on day 9 the response to the applied Scheme is evaluated. H1 BLOCKER: In case the patient presents symptoms associated with an increase in Histamine , which may be due to the diagnosis of Mastocytosis or Mast Cell Activation Syndrome (known as MCAS, by its initials) or Mast Cell Hyperactivity, in these cases, it is justified to include from the first day of this Scheme, and during 8 days, to a specific antihistamine blocker of H1 receptors (45), the alternatives being: o LORATADINE: 10 mg once a day. o PROMETAZINE: 12.5 to 75 mg per day, depending on tolerance. o HYDROXYZINE: at a dose of between 10 to 25 mg, according to tolerance. Take into account that it usually causes drowsiness, so it is recommended to take it before bedtime. o DESLORATADINE: 5 mg per day. o FEXOFENADINE: 180 mg once a day. o CETIRIZINE: 5 to 10 mg twice a day. o ASTEMIZOL: 10 mg per day. o TERFENADINE: 10 to 20 mg a day. Apart from the mentioned medications, there are several other medications and nutritional supplements that have been shown to be useful in the persistent symptoms of COVID, such as Vitamins: D, C and A; Minerals: Magnesium, Selenium, Copper, Iron (if there is Anemia), Chrome, Calcium, etc; Carotenoids: Astaxanthin, Lycopene, Lutein; Anti-depressants: Fluvoxamine, Mirtazapine, Fluoxetine, Escitalopram, Amitriptyline; Cinanserin, NSAIDs, Butyrate, Colchicina, Montelukast, Rupatadine, Cromoglycate of Sodium, Astaxanthin, Lycopene, Lutein, Melatonin, D-Ribose, Low Dose Naltrexona (LDN), Manidipin, Manidonylmethane (MSM), Pentoxifylline, Citidine monophosphate and Uridine triphosphate (phosphorous nucleotides), Thymic Peptide Thymosin Alpha 1, Sulfasalazine, Telmisartan among others. But we recommend not including more drugs than those indicated in this 3 x 3 Treatment Scheme, since otherwise it will not be possible to identify with which drugs a greater effect is obtained to improve symptoms, which helps us to orient ourselves towards diagnosis of possible causes of symptoms. Besides, there are often drug interactions, which increase with the use of several drugs at the same time. In addition, the objective of this Treatment Scheme is to eliminate persistent viral load, so it is recommended not to resort to other supplements and medications other than those mentioned in the Scheme.
... En el primer documento sobre uso de Ivermectina en COVID que pusimos a disposición el 2 de mayo del 2020 (11), basado en las publicaciones y la experiencia clínica a dicha fecha, se estableció un Plan Terapéutico para COVID-19 en la cual se señalan 3 Líneas de Acción principales (ver Tabla 1). ...
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COVID POST-AGUDA Y CRÓNICA: PLAN TERAPÉUTICO PARA PACIENTES CON SÍNTOMAS PERSISTENTES DE COVID. Al igual que en el COVID-Agudo, los tratamientos contra la Carga Viral y la Hiperactividad Plaquetaria son las principales líneas de acción del Plan Terapéutico. PLAN TERAPÉUTICO PARA COVID-19 En el primer documento sobre uso de Ivermectina en COVID que pusimos a disposición el 2 de mayo del 2020 (11), basado en las publicaciones y la experiencia clínica a dicha fecha, se estableció un Plan Terapéutico para COVID-19 en la cual se señalan 3 Líneas de Acción principales (ver Tabla 1). En cuanto a la COVID Post-Aguda y Crónica, o COVID Persistente o Long COVID, por ser una continuación de la misma enfermedad COVID, se mantiene este Plan Terapéutico con las 3 Líneas de Acción señaladas para la COVID Aguda. En la COVID Crónica, ante la persistencia prolongada de los síntomas, se debe considerar adicionalmente el tratamiento de posibles patologías coexistentes (y/o preexistentes) y de secuelas. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO PARA SÍNTOMAS PERSISTENTES DE COVID (COVID PERSISTENTE O LONG COVID). Luego de evaluar a un paciente con Síntomas Persistentes de COVID y establecer el diagnóstico clínico-epidemiológico de Síndrome de COVID Post-Aguda, lo indicado es investigar si existe una Infección Viral Persistente, y esto tradicionalmente se haría mediante exámenes de ayuda al diagnóstico. Como ya se explicó, a la fecha dentro de las pruebas convencionales disponibles no se cuenta con pruebas para diagnosticar la presencia de carga viral en localizaciones diferentes a las vías respiratorias altas, y las pruebas moleculares de muestras de heces o hisopado anal aún no están disponibles. Teniendo en cuenta que la Ivermectina es un medicamento de muy bajo costo, sin efectos secundarios importantes y del que se cuenta con décadas de experiencia en su uso en humanos, lo que nosotros indicamos desde mayo del 2020 es un Esquema de Tratamiento inicial para COVID Post-Aguda y Crónica a manera de “Prueba Terapéutica”. Las Pruebas Terapéuticas se usan desde hace varias décadas en varias enfermedades, en este caso el objetivo es sustentar el Diagnóstico de una Infección Persistente por SARS CoV-2. Debemos mencionar, que buena parte de la decisión de darle el nombre de “Prueba Terapéutica” a esta intervención, se debió a que para mediados del año 2020 la gran mayoría de la comunidad científica no aceptaba que el virus del SARS CoV-2 persistía más de 12 días. El elevado porcentaje de pacientes que vienen respondiendo favorablemente a la “Prueba Terapéutica”, sirve de ayuda al diagnóstico y respalda la existencia de persistencia viral. USO DE LA “PRUEBA TERAPÉUTICA” CON IVERMECTINA Y AAS (ASPIRINA) PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN PERSISTENTE POR SARS COV-2. En el mes de setiembre del 2020 se puso a disposición el Esquema de Tratamiento inicial o “Prueba Terapéutica” a utilizar en los pacientes con Síntomas Persistentes de COVID (21), y en la cual se cubren las 3 Líneas de Acción del Plan Terapéutico para COVID: 1) Reducir la Carga Viral: con IVERMECTINA. 2) Tratar la Hiperactividad Plaquetaria, la Trombofilia, la Megacariocitosis y la disminución del Sistema de Fibrinolisis: con AAS. 3) Tratar el Mayor Requerimiento de Micronutrientes, el Estrés Oxidativo y las Disfunciones Inmunes: se incluyó BICARBONATO DE SODIO, FAMOTIDINA Y DIETA ANTIVIRAL. La Primera Línea de Acción del Plan Terapéutico para COVID-19 es la principal, y está dirigida a reducir la Carga Viral, en esta acción se debe poner énfasis, ya que va dirigida a la causa. Respecto a las dosis a dar de cada medicamento en la “Prueba Terapéutica”, esto ya lo hemos publicado con detalle (19). En la Tabla 2 se muestra el consolidado de las indicaciones de este Esquema de Tratamiento inicial o “Prueba Terapéutica”. RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE LA “PRUEBA TERAPÉUTICA” EN 390 PACIENTES CON SÍNTOMAS PERSISTENTES DE COVID. En nuestra experiencia de 390 pacientes con Síntomas Persistentes de COVID a los que se les realizó el diagnóstico clínico-epidemiológico de Síndrome de COVID Post Aguda o Crónica, y a quienes se les aplicó la “Prueba Terapéutica”, al finalizar la prueba se obtuvo como resultado que: - El 83% de los pacientes presentó una mejoría en los síntomas de entre 40 a 100%, lo que significa que la “Prueba Terapéutica” fue Positiva (ver Tabla 3); - En el 11% de los casos la mejoría de los síntomas fue de entre 5 al 39%; - En un 6% o no hubo mejoría (0%) o casi no hubo mejoría (1 a 4%), interpretándose en este último grupo que la prueba fue Negativa. Los objetivos de aplicar la “Prueba Terapéutica” son, por un lado servir como prueba de ayuda al diagnóstico, y por otro lado servir como tratamiento. Los objetivos de aplicar la “Prueba Terapéutica” son, por un lado servir como prueba de ayuda al diagnóstico, y por otro lado servir como tratamiento. En cuanto a su utilidad como prueba de ayuda al diagnóstico: los resultados que hemos obtenido y que se muestran en la Tabla 3, respaldan que la causa principal del diagnóstico de Síntomas Persistentes de COVID o de Síndrome de COVID Post Aguda y Crónica o COVID Persistente o Long COVID, es una Infección Persistente por SARS CoV-2. En cuanto a su utilidad como tratamiento: al finalizar la “Prueba Terapéutica”, es decir, al día siguiente de terminar de tomar los 6 días de medicamentos de la prueba, a los pacientes que resultaron con una mejoría del 40% al 99% de todos los síntomas, se indicó que continuaran tomando todos los días Ivermectina, AAS y Famotidina (o Ranitidina), y siguiendo la dieta descrita, esto mientras observen que los medicamentos les genera una mejoría en sus síntomas. Se especificó que continúen con el tratamiento: - Hasta 4 días después de lograr una mejoría total (100%) de los síntomas, o - Hasta que observe que ya no muestra mejoría con el tratamiento, y con un máximo de 10 días adicionales de tratamiento. Al culminar con estas indicaciones, el resultado final fue que el 75% del total de pacientes que siguieron las indicaciones terapéuticas presentaron una mejoría del 100% de sus síntomas persistentes, es decir, en 3 de cada 4 pacientes se resolvieron todos sus síntomas. Estos resultados respaldan la utilidad terapéutica del uso de medicamentos contra la carga viral y contra la hiperactividad plaquetaria en los pacientes con Síntomas Persistentes de COVID. INCREMENTO DE LAS DOSIS DE IVERMECTINA DEBIDO A LAS MUTACIONES DEL SARS COV-2. Hay que tener en cuenta que el virus SARS CoV-2 se encuentra en constante mutación dentro del organismo de las personas. Desde el presente año 2021 son más frecuentes las infecciones por las Variantes del SARS CoV-2, y en la práctica médica hemos observado una mayor resistencia al tratamiento por parte de las Variantes, requiriéndose de mayores dosis y de un número mayor de medicamentos para poder tratarla. Es así como para la COVD Aguda por las Variantes del SARS CoV-2 se está requiriendo dar dosis de Ivermectina 3 a 5 veces mayores en comparación a las dosis que se daba para la COVID-19 típica que se presentó durante el primer semestre del año 2020. De manera similar, en la COVID Post- Aguda y Crónica se ha visto por conveniente incrementar las dosis diarias de Ivermectina. ESQUEMA GENERAL DE TRATAMIENTO 3 x 3, A SEGUIR LUEGO DE APLICAR LA “PRUEBA TERAPÉUTICA” PARA SÍNTOMAS PERSISTENTES DE COVID. Luego de haber terminado de aplicar la “Prueba Terapéutica”, usando Ivermectina, AAS, Famotidina, Bicarbonato de sodio y la dieta descrita, se debe evaluar los síntomas persistentes que aún quedan en el paciente y de acuerdo con las características de estos, se elegirán los medicamentos a incluir en el siguiente Esquema de Tratamiento a seguir. En base a la experiencia existente (19-22), hemos elaborado un modelo de Esquema General de Tratamiento a seguir luego de la “Prueba Terapéutica”. En la Tabla 4 se describe este Esquema a aplicar a pacientes con el diagnóstico clínico-epidemiológico de COVID Post-Aguda o Crónica. El Esquema General de Tratamiento consiste en que, para cada una de las 3 Líneas de acción del Plan Terapéutico se incluyen 3 medicamentos, por lo que le hemos denominado Esquema de Tratamiento 3 x 3, el cual dura por lo menos 8 días. En la Tabla 4 se ha incluido los medicamentos que, en base a las referencias científicas y nuestra experiencia, consideramos son las primeras opciones. Pero según los síntomas persistentes del paciente y la disponibilidad del medicamento en el lugar se encuentre el paciente, se determinará que medicamentos que se incluirán en el Esquema a seguir. A continuación, se describe las dosis de cada medicamento incluido en el Esquema de Tratamiento 3 x 3, y se mencionan las alternativas existentes a las cuales se pueden recurrir en reemplazo de los medicamentos mencionados en la Tabla 4. 1RA LÍNEA DE ACCIÓN DEL PLAN TERAPÉUTICO: REDUCIR LA CARGA VIRAL: El primer día del presente Esquema de Tratamiento se inicia con 2 de los 3 medicamentos de la 2da Línea de Acción, aún no se toma los 3 medicamentos para la carga viral. Es a partir del día 2 y hasta el día 8 (7 días en total) del Esquema, que se toma los medicamentos que se mencionan a continuación y que están dirigidos básicamente a reducir la carga viral: 1.1. IVERMECTINA: Es el medicamento de elección contra la carga viral. Se recomienda dosis de entre 0.4 a 0.6 mg por kilo de peso por día para los pacientes que presentan síntomas persistentes leves. Para los que presentan síntomas moderados, se recomienda dosis de entre 0.6 a 1.2 mg por kilo de peso por día. Los síntomas que se consideran Moderados han sido descritos con detalle en la publicación sobre la “Prueba Terapéutica” (19). Para reducir la presentación de efectos secundarios se divide la dosis del día en 2 o 3 tomas, pero sin tomarla después de las 8 pm. En caso de presentar efectos secundarios temporales (tales como visión borrosa, o oscurecida o amarillenta, y mareos), la indicación es que el paciente deje de recibir 1 o 2 tomas de Ivermectina, y luego de al menos 6 horas de que hayan pasado los efectos secundarios, se reiniciaría el tratamiento reduciendo las dosis a la mitad de la cantidad de lo que estuvo tomando, y no debe tomar la Ivermectina después de las 5 pm ya que se ha observado que los efectos secundarios a nivel visual mencionados y mareos se presentan con más frecuencia entre las 3 am y 9 am. Y en estos casos, para compensar esta reducción en la dosis de Ivermectina, se debe asegurar tomar otros medicamentos para reducir la carga viral, y de creerlo por conveniente incrementar las dosis de estos. La Ivermectina sigue siendo el medicamento más efectivo contra la carga viral en COVID-19, por lo que es importante que se le incluya en este Esquema de Tratamiento. ALTERNATIVAS COMO PRIMER MEDICAMENTO DE LA 1RA LÍNEA: Puede ocurrir que en el lugar donde está el paciente no se encuentre disponible la Ivermectina, o que el paciente no tenga tolerancia para tomarla. En estos casos se puede recurrir a las siguientes alternativas contra la carga viral: o ARTEMISIA Y DERIVADOS: la Artemisia annua es una planta que contiene Artemisina. Sus derivados más conocidos son el Artesunato y Artemeter. Para la COVID-19 se puede usar: ARTEMISIA ANNUA (Ajenjo dulce) (33,35) o, ARTESUNATO junto con PIRONARIDINA. o OTROS ANTIPALÚDICOS: existen otros antipalúdicos de los cuales aún está en investigación sus efectos en COVID-19: o Mefloquina. o Atovacuona/ Hidrocloruro de Proguanil. o Halofantrina. o Tetrandrina (Hanfangchin A). o Artemisia afra. o TULSI O ALBAHACA SAGRADA (Ocimum tenuiflorum or Ocimum sanctum), en cápsulas de 500 mg, o en sobre filtrante para infusión. Las dosis utilizadas en diversos estudios varían entre 300 a 3000 mg al día. Se indica tomarla antes de las comidas. Se menciona que posee propiedades antivirales contra el H1N1 y SARS-CoV-2 (26,27,28,29,30). También se reporta que reduce significativamente la glucosa y la presión arterial (en alrededor de un 25%) y mejora el perfil lipídico (30). o FEBENDAZOL: 10 mg por kilo de peso por 5 días, tomar después del almuerzo o alimento rico en grasas. De acuerdo con el Protocolo Sharkman´s no se debe tomar Febendazol con Ivermectina en los mismos días. Es un antiparasitario derivado del Benzoimidazol. o OTRO ANTIPARASITARIO BENZOIMIDAZOL: como: o Albendazol. o Mebendazol. o Cambendazol. o Flubendazol. o NICLOSAMIDA, (37) TB de 500 mg: se recomienda 1 TB cada 8 horas. Si el paciente pesa más de 95 kilos se aumenta la dosis a 4 TB al día, tomando 2 TB a las 8 am y a las 8 pm. o OTRO ANTIPARASITARIO: como (en orden alfabético): - Doramectina. - Moxidectina. - Pamoato de Oxantel y Pirantel. - Pamoato de Pirantel. - Praziquantel. - Selamectina (37). 1.2. NITAZOXANIDA, TB de 500 mg. Lo recomendamos como el segundo medicamento contra la carga viral. La dosis regular es de 2 TB de 500 mg al día. Se toma con alimentos, lo toma entonces al terminar el desayuno y la cena. Si el paciente pesa más de 95 kilos, se aumenta la dosis a 3 TB al día, entonces toma 1 TB de 500 mg después del desayuno, del almuerzo y la cena. Las alternativas como segundo medicamento contra la carga viral, para los lugares en donde no está disponible la Nitazoxanida, son: o NEEM o Nim o Margosa (Azadirachta indica), TB o cápsulas de 300, 400, 475, 500, 600, 950 o 1000 mg. La dosis regular es de entre 800 a 1200 mg al día. En los que pesan más de 95 kilos la dosis sugerida es 1500 mg al día. También hay presentación en aceite, pero su sabor es desagradable por lo que se recomienda la presentación en cápsulas. También se puede usar las hojas para prepararla en forma de infusión, tiene un sabor amargo. Se reporta que posee propiedades antivirales contra el H1N1 y SARS-CoV-2 (29,31,32). Se recomienda su uso sobre todo en los casos que presentan síntomas intestinales. Si va a continuar tomándolo, se señala que no se debe tomar por muchos días continuos. Recomendamos tomar por 20 días al mes, con 10 días de descanso de tomarlo. o PERÓXIDO DE HIDRÓGENO, también conocido como Agua Oxigenada, es un agente antiséptico que se vende en frascos a una concentración de 10 volúmenes (V10), que equivale a 3% (o grado alimenticio). También se comercializa en concentraciones mayores (V40 o 12%), que se utiliza para blanquear el cabello. Se recomienda el uso del Peróxido de Hidrógeno en una dilución al 1 %. Para obtener la concentración de 1% hay que diluirla con el doble de la cantidad de agua. Entonces, para obtener 30 mL de la dilución, se utiliza 10 mL de Peróxido de hidrógeno de 10 Vol. y se le adiciona 20 mL de agua destilada (agua hervida fría). En los pacientes que presentan alteraciones del olfato, indicamos lavados nasales usando Netty pot o una jeringa de 20 ml, y enjuagues bucales, ambos los realiza 2 veces al día durante 5 a 7 días. Si presenta síntomas respiratorios altos, como tos, dolor de garganta y/o espasmo bronquial, recomendamos hacer gárgaras y enjuagues bucales 3 veces al día por 5 a 7 días. También se comercializa en algunas farmacias enjuagues bucales que contienen Peróxido de Hidrógeno ya diluido y que se pueden utilizar para hacer gárgaras. Si hay lesiones en los pies tipo sabañones o similares, o si hay dolor o fatiga o entumecimiento en las piernas, se recomienda poner los pies en una tina chica con una cantidad de la dilución de Peróxido de Hidrógeno, que alcance 2 centímetros de altura, esto durante 30 minutos diarios por 6 a 8 días. o NIFUROXAZIDA, TB de 400 o 200 mg, o Jarabe de 200 mg/5 ml: se recomienda su inclusión cuando hay síntomas gastrointestinales y/o cardiorrespiratorios (23). Las dosis utilizadas son de 400 mg cada 8 horas, sería a las 7 am, 3 pm y 11 pm durante 7 días. Si el paciente pesa más de 95 kilos se aumenta a 600 mg la primera dosis del día (de las 7 am) y se mantienen en 400 mg las otras 2 dosis (1400 mg al día). En las personas que pesan menos de 55 kilos se reduce la dosis a 400 mg cada 12 horas (800 mg al día). o ESCUTELARIA CHINA (Scutellaria baicalensis) (34), TB o cápsulas de 300, 400, 425, 500 y 800 mg. La dosis regular es de entre 900 a 1800 mg al día. Se considera que el componente activo esencial de esta planta es la BAICALINA, que es un flavonoide y que también se comercializa como tal en cápsulas de 250 y 500 mg. Se menciona que es útil en Babesia y Enfermedad de Lyme, por lo que estaría indicado en los casos que se sospeche que existe co-infección por alguna de estas enfermedades. o CRYPTOLEPIS SANGUINOLENTA: Frascos de extracto o tintura (concentrado de hierbas desmenuzadas que se dejan macerar usualmente en alcohol). Para el presente Esquema se toma junto con la Ivermectina del día 2 al día 8 (7 días). Se recomienda iniciar con una dosis baja de 3 gotas en la mañana y en la noche por 2 días, luego subir 3 gotas por toma cada 2 días, así los días 4 y 5 del presente Esquema tomaría 6 gotas en la mañana y en la noche, los días 6 y 7 toma 9 gotas mañana y noche, y el día 8 toma 12 gotas mañana y noche. Si va a continuar tomándolo, se puede seguir aumentando la dosis según la tolerancia hasta llegar a 20 gotas por toma. Se considera que sus principales componentes activos de esta planta son la CRIPTOLEPINA y la CRIPTOLEPICARBOLINA (32). Se recomienda incluirla en los casos que el paciente presente el antecedente de haber padecido Babesia o Enfermedad de Lyme, o se sospeche que existe co-infección por alguna de estas enfermedades. o OTRAS PLANTAS MEDICINALES (27 a 38): se puede recurrir a las siguientes (en orden alfabético): o ASHWAGANDHA (Withania somnífera). o CHIRETTA VERDE (Andrographis paniculata), tiene un sabor muy amargo. o ECHINACEA (Echinacea purpurea) (36). o FLOR DE INFIERNO o Lirio araña roja (Lycoris radiata). Tiene como principio activo la Licorina, la cual mostró un fuerte efecto inhibitorio contra el SARS-CoV (33,34,35,37). o GUDUCHI (Tinospora cordifolia) (35). o HIERBA CON OLOR A PESCADO o Dokudami, o Yu Xing Cao, o Planta camaleón (HOUTTUYNIA cordata) (34,35,37). Se recomienda incluirla en los casos que el paciente presente el antecedente de haber padecido Bartonella o se sospeche que existe co-infección por esta. o HIERBA DE SAN JUAN o Hipérico (Hypericum perforatum) (34,36), se señala que además es útil para tratar síntomas de depresión. Contiene varios principios activos, entre los que están la Hipericina y la Hiperforina. Se ha encontrado que inhibe la recaptación de serotonina en la sinapsis. Hay estudios de su uso en depresión grave con efectos favorables. o HIERBA PASTEL o Isatide (Isatis tinctoria) (37). o KUDZU (Pueraria lobata). o MORINGA (Moringa oleifera) (32). o POLYGONUM CUSPIDATUM (37) o JAPANESE KNOTWEED o Hu Zhang (contiene Resveratrol). Se menciona que es útil en Enfermedad de Lyme y Bartonella, por lo que estaría indicado en los casos que se sospeche que existe co-infección por alguna de estas enfermedades. o PYRROSIA o Shi Wei (Pyrrosia lingua) (33,34,35). o REGALIZ o Licorice (Glycyrrhiza glabra) (32,34,35,37). También se comercializa un extracto de raíz de regaliz desglicirrizado, conocido por las iniciales DGL, se menciona que de esta forma se evita los efectos secundarios del ácido glicirrínico o glicirrina (tales como hipertensión, edemas o dolores de cabeza). o TÉ VERDE (Cemellia sinensis) (34), contiene Epigalocatequina-3-galato (EGCG), también conocido como Galato de epigalocatequina. o YACÓN (Smallanthus sonchifolius) (38), contiene el flavonoide Rutina. o ANTIVIRAL: en la evaluación costo/beneficio los antivirales no son mejores que la Ivermectina ni la Nitazoxanida, por lo que se pueden dar acompañándolos, pero no solos. Dentro de los antivirales, se puede optar por Maraviroc (a dosis de entre 600 a 900 mg por día dividida en 2 dosis), Molnupiravir, Bamlanivimab dado junto con Etesevimab, Leronlimab, Favipiravir, Nelfinavir, Simeprevir, Aviptadil, Ribavirina, Lopinavir/Ritonavir, Amantadina, Rimantadina. 1.3. TERCER MEDICAMENTO DE LA 1ra LÍNEA: En los casos en que la persistencia de los síntomas es de más de 3 meses o si los síntomas son Moderados, además de la Ivermectina y la Nitazoxanida (o su alternativa), se recomienda adicionar un tercer medicamento con efectos contra la carga viral y que además pueden ser útiles contra co-infecciones que puedan existir. Las alternativas son las siguientes, y se debe elegir según el caso: o HIDROXICLOROQUINA, TB de 400 o 200 mg: se está recomendado sobre todo en los casos en que los síntomas musculares (fatiga y/o dolor) son importantes. Se indica tomar 200 mg (1 tableta de 200 mg, o media tableta de 400 mg) cada 12 horas por 7 días, que van del día 2 al día 8 del presente Esquema de Tratamiento. o ZINC, TB de 30, 50 o 100 mg: dado a dosis de 250 a 300 mg durante el día tendría efecto en reducir la carga viral, pero la dosis diaria de Zinc lo debe repartir en 3 o 4 tomas durante el día para reducir los efectos secundarios, siendo los más frecuentes las náuseas y la percepción de un sabor amargo o metálico. Se indica que se debe tomar lejos de los alimentos, si son 4 tomas al día sería: 1 hora antes del desayuno, a las 11 am, 5 pm y antes de acostarse, si son 3 tomas, no lo toma a las 11am. Y debe evitar consumir lácteos 2 horas antes o después de la toma, ya que reducen su absorción. En las personas que pesan menos de 55 kilos se reduce la dosis a 200 mg al día. Para el presente Esquema se toma junto con la Ivermectina del día 2 al día 8 (7 días). En general, no se recomienda tomar Zinc a dosis altas por muchos días (más de 15 días seguidos) ya que disminuye la captación de cobre y hierro, pudiendo generar anemia. o DOXICICLINA, TB de 100 mg: a dosis de 100 mg cada 12 horas, sería 1 TB de a las 8 am y 8 pm durante 7 días. En los que pesan más de 95 kilos, la dosis es 100 mg 3 veces al día, ya que la dosis promedio recomendada es de 3 mg por kilo de peso al día. Útil si se sospecha de co-infecciones. La recomendación de su inclusión se justifica más en los casos que el paciente presente el antecedente de haber padecido alguna enfermedad infecciosa intracelular crónica en la cual está indicado el uso de antibióticos como es el caso de la Enfermedad de Lyme. Otra tetraciclina que se puede utilizar es la Minociclina, que se da a dosis similares a la Doxiciclina. o AZITROMICINA, TB de 500 mg: a dosis de 500 mg al día durante 5 o 6 días. o CÚRCUMA CON PIPERINA, TB o Cápsulas de 500, 600, 1000, 1200 o 1500 mg: también denominada Turmeric (32). Se recomienda iniciar con 500 mg al día, si hay buena tolerancia y no hay molestias gástricas, a los 2 días se aumenta la dosis a entre 1000 y 1500 mg al día según tolerancia. Se señala en la literatura que su absorción es baja, y para aumentarla debe consumirse con alimentos de preferencia grasos. También se comercializa en cápsulas acompañadas de pimienta negra que contiene PIPERINA, de la cual se ha mostrado que incrementa la absorción y disponibilidad de la Cúrcuma. En caso de presentar síntomas asociados a un incremento de ácido a nivel del estómago, debe reducir la dosis de Cúrcuma y tomar un protector gástrico como la Famotidina, Nizatidina o Ranitidina. o VALACICLOVIR, TB 500 mg: se recomienda su inclusión en los casos que el paciente presente el antecedente de haber padecido Herpes. Si hay certeza o gran sospecha que existe una co-infección por Herpes, y que esta es la causa de síntomas persistentes, se debe indicar el Valaciclovir como tratamiento adicional al Esquema de Tratamiento para COVID, ya que se trata de otra enfermedad. En estos casos La dosis es de 1000 mg 2 veces al día por 7 días. En los que pesan más de 75 kilos, la dosis es 1000 mg 3 veces al día. En los que pesan entre 42 y 55 kilos, o se encuentran inmunocomprometidos, se reduce las dosis a 500 mg 3 veces al día. Las alternativas del Valaciclovir son el Famciclovir (500 mg por vía oral 3 veces al día durante 8 días) y el Aciclovir (400 mg por vía oral 5 veces al día durante 8 a 10 días). o OTRAS ALTERNATIVAS: como tercer medicamento de la 1ra línea se pudiera optar también por una de las siguientes alternativas (en orden alfabético): o Andiandrogénicos: como Dutasterida, Bicalutamida, Proxalutamida, y Espironolactona (este último más usado como diurético). o Azul de Metileno. o Baricitinib. o Bromhexina. o Casirivimab/Imdevimab. o Cefarantina. o Galato de epigalocatequina (EGCG), es la catequina más abundante del té verde. o G-CSF, por sus siglas en inglés del Factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte-colony stimulating factor). o Inmunoglobulina humana intravenosa (IGIV). o Miricetina (es un flavonoide). o Ozonoterapia. o Rutina o Rutósido (es un flavonoide). * VACUNAS CONTRA EL SARS COV-2: se ha observado que alrededor de un 20% de pacientes mejoran de sus síntomas persistentes después de la vacunación (24,25), pero también se reporta que cerca de un 10% de casos empeoran o desarrollan la enfermedad aguda, y hasta hay casos con severas complicaciones. Se requiere aún más investigaciones al respecto. Las vacunas inducen al organismo a generar anticuerpos neutralizantes contra el SARS CoV-2, este y otros efectos en la respuesta inmune explicarían la mejoría clínica observada con las vacunas en algunos casos de Síntomas Persistentes de COVID. La respuesta favorable a las vacunas respalda la existencia de una Infección Persistente por SARS CoV-2. 2DA LÍNEA DE ACCIÓN DEL PLAN TERAPÉUTICO: TRATAR LA HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, LA TROMBOFILIA, LA MEGACARIOCITOSIS Y LA DISMINUCIÓN DEL SISTEMA DE FIBRINOLISIS: Un día antes de iniciar a tomar los medicamentos para reducir la carga viral mencionados en la 1ra Línea de Acción, se debe iniciar con un medicamento Antiplaquetario para tratar la Hiperactividad Plaquetaria, y un medicamento Fibrinolítico que va a contrarrestar la disminución del Sistema de Fibrinolisis. La finalidad de esto es descomponer los coágulos que se presentan en la infección persistente por el SARS CoV-2 desde antes de iniciar con los medicamentos contra la carga viral. Se cuenta con varios estudios y protocolos consensuados sobre el uso de las terapias antitrombóticas en diversas patologías como la fibrilación auricular, ACV Isquémico, anticuerpos antifosfolipídicos, Síndrome coronarios, entre otras. En estas se han establecido por consenso terapias antitrombóticas dobles o triples que combinan 1 o 2 Antiplaquetarios y 1 Anticoagulante (39,40,41). En la COVID Crónica, en los pacientes que ya realizaron la Prueba Terapéutica o probaron un Esquema con solo 1 antiplaquetario (AAS, Clopidogrel o Dipiridamol), y persisten con síntomas neurológicos o de los miembros inferiores y superiores asociados a hipoperfusión, trombosis o isquemias transitorias, para la trombofilia y el estado de hipercoagulabilidad se puede optar por la Terapia Antitrombótica Doble que combina 1 Antiplaquetario y 1 Anticoagulante, debiéndose acompañar de la toma de un protector gástrico, y que en el caso de COVID se recomienda sea con Famotidina, Nizatidine o Ranitidina. Consideramos importante incluir siempre un Fibrinolítico oral, incluso en los pacientes que tienen más de 6 meses desde el inicio de síntomas, se puede optar por probar con una terapia que incluya 2 Fibrinolíticos y 1 Anticoagulante. Riesgo de hemorragias. Se recalca que el uso de Antiplaquetarios y Anticoagulantes requiere de indicación médica y que previamente se realice controles de laboratorio para ver estado de coagulación y prevenir se produzca una hemorragia. En los casos que presentan un recuento de plaquetas por debajo de lo normal (menos de 150,000), no se debe usar anticoagulantes ni antiplaquetarios. De preferencia el recuento de plaquetas debe encontrarse por encima de 200,000 para poder iniciar con una terapia antitrombótica doble, y el paciente debe tener el diagnóstico clínico-epidemiológico y por prueba terapéutica de Infección Persistente por SARS CoV-2 o de COVID Post-Aguda o Crónica, lo cual implica presentar un estado de trombofilia e hipercoagulabilidad, con síntomas asociados a hipoferfusión, es decir menor flujo sanguíneo con el consiguiente menor aporte de oxígeno a los tejidos y órganos. Se le debe indicar al paciente que desde 3 días antes de iniciar con el presente Esquema, debe suspender todo tipo de plantas, suplementos nutricionales, vitaminas o dieta especial que esté realizando, y debe comunicar al médico lo que ha estado tomando, en que cantidad y durante que tiempo. El médico deberá evaluar si mantiene o no alguna de las plantas, suplementos o vitaminas que estuviese tomando el paciente. En caso de mantener alguno, este debe ser incorporado dentro del Esquema de Tratamiento 3 x 3. Se debe tener en cuenta que el uso durante mucho tiempo de varios tipos de plantas, suplementos nutricionales y determinadas vitaminas puede predisponer a hemorragias, más aún si se asocia al uso de AINES (incluido el AAS), ya que uno de los efectos secundarios de los AINES es que genere ulceras en el estómago y duodeno. Además, para evitar un incremento del ácido gástrico se indica evitar café, gaseosas, bebidas con cafeína o taurina (“bebidas energizantes”), bebidas alcohólicas, ají y condimentos picantes. Por otro lado, se debe preguntar por antecedentes de úlcera gastrointestinal, de trastornos en la coagulación, de historia de menstruación excesiva en mujeres, de sangrado de encías o posterior a un procedimiento dental, de epistaxis (sangrado de la nariz), presencia de petequias o equimosis (moretones), o de hematuria (sangrado en la orina). En los casos que el paciente ya se encontraba usando AAS o un anticoagulante, se debe considerar incorporarlo dentro del Esquema de Tratamiento a indicar. En el presente Esquema 3 x 3, el Antiplaquetario se indica los 6 primeros días, mientras que el Anticoagulante se indica a partir del 3er día o día 3 del Esquema de tratamiento, y el Fibrinolítico se indica durante los 8 días del Esquema. 2.1. ANTIPLAQUETARIO: Las alternativas son las siguientes: o AAS (Aspirina), TB de 81 o 100 mg: se recomienda se tome 1 TB después del almuerzo durante los 6 primeros días del presente Esquema de Tratamiento. En los que pesan más de 95 kilos la dosis es 1 TB de 81 o 100 mg después del desayuno y la cena (2 veces al día, la dosis al día sería de entre 162 a 200 mg) por 6 días. La indicación de tomarlo luego de alimentos se realiza para reducir la posible irritación a nivel del estómago y duodeno. Se debe tener en cuenta que el consumo de AAS aumenta la liberación de histamina, por lo que, si el paciente presenta síntomas asociados a un incremento de histamina, se recomienda dar un antihistamínico bloqueador o inhibidor de los receptores H1: como la Prometazina, Hidroxizina, Loratadina, Cetirizina o Fexofenadide, ver las dosis de estos medicamentos en el numeral 3.3. de este documento. o CLOPIDOGREL: TB de 75 mg. La dosis sugerida es de media tableta de 75 mg al día, es decir 37.5 mg al día durante los 6 primeros días del presente Esquema. En los que pesan más de 95 kilos, la dosis sugerida es 1 TB de 75 mg al día por 6 días. Es un Inhibidores del Receptor P2Y12. Otros Antiplaquetarios de este mismo grupo son el Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidina y Cangrelor, pero de estos no se cuenta con tantos estudios para su uso como terapia antitrombótica doble o triple. o DIPIRIDAMOL, TB de 75 mg: de la cual se recomienda tomar 2 TB al día: 1 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y a las 11 pm, durante los 6 primeros días del presente Esquema de Tratamiento. Se indica tomarlo alejado de alimentos. En los que pesan más de 95 kilos, la dosis es 3 TB al día: a las 7 am (1 hora antes del desayuno), 4 pm y 11.30 pm (alejado de los alimentos) por 6 días. ALTERNATIVAS COMO PRIMER MEDICAMENTO DE LA 2DA LÍNEA: En caso de que el paciente no tenga tolerancia para tomar AAS y le sea difícil conseguir el Clopidogrel o el Dipiridamol, o en caso exista algún inconveniente para tomarlas, se puede recurrir a las siguientes alternativas: o QUERCETINA, TB o Cápsulas de 250, 500 y 1,000 mg: Se toma 1000 a 2000 mg al día. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis a 2500 mg al día. o GINKGO BILOBA, TB o cápsulas de 40, 60, 120, 240 y 500 mg. La dosis regular es de entre 60 a 240 mg al día. Posee efectos antiplaquetarios y fibrinolíticos. Se describe en la literatura científica que disminuye la viscosidad sanguínea e incrementa el flujo sanguíneo, y que mejora la dificultad de concentración, la memoria y mareos. Dentro de sus indicaciones se encuentra como tratamiento para el deterioro cognitivo y en la enfermedad de Alzheimer. o OTROS: otras alternativas a las cuales se puede recurrir son las siguientes: - DONG QUAI (Angelica sinensis), se menciona que es útil también para el Herpes zoster. - GINSENG (Panax ginseng). - AJO (Allium sativum) (34). - CEBOLLA (Common onion). 2.2. ANTICOAGULANTE: En el presente Esquema el Anticoagulante se indica desde el 3er día o día 3 del Esquema de tratamiento. Si se quiere prolongar el tratamiento anticoagulante, luego de los 8 días que dura el presente Esquema, esta se debe dar previa evaluación médica. Las alternativas de Anticoagulantes son: o APIXABAN, TB de 2.5 y 5 mg. La dosis sugerida es de 2.5 mg cada 12 horas. En los que pesan más de 95 kilos se sugiere 5 mg cada 12 horas. Es un inhibidor del factor Xa (FXa), también son denominados Anticoagulantes Orales Directos (ACOD). o RIVAROXABAN, TB de 10, 15 o 20 mg: La dosis sugerida es de 10 mg al día en una sola toma. En los que pesan entre 80 y 95 kilos se sugiere que tomen 10 mg en la mañana y 5 mg en la noche (15 mg al día). Si pesa más de 95 kilos se sugiere 10 mg cada 12 horas (20 mg al día). También es un inhibidor del factor Xa (FXa) como el Apixaban, pero se cuenta con menos estudios realizados y tiene mayor costo. Otros inhibidores del FXa son el EDOXABAN y BETRIXABÁN. o DABIGATRAN, TB o Cápsulas de 110 y 150 mg: la dosis recomendada es de 150 mg al día. Si pesa entre 48 a 60 kilos la dosis sería de 110 mg al día. Es un inhibidor directo de la trombina, de uso oral. Los de uso parenteral son la HIRUDINA, BIVALIRUDINA Y ARGATROBAN. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, para la formación del trombo. o ENOXAPARINA, Ampollas de 40 o 60 mg, para su aplicación vía Sub-Cutanea (SC), usualmente se aplican a nivel del tejido celular subcutáneo del abdomen. La dosis habitual es de 1 ampolla SC de 40 mg al día. En los que pesan más de 95 kilos la dosis sería de 1 ampolla de 60 mg al día. En el año 2020 se publicó un estudio que indica que la Heparina y la Enoxaparina inhiben la invasión de las células por el SARS-CoV-2 hasta en un 80% a dosis alcanzables mediante profilaxis (42). o OTRAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM), Además de la Enoxaparina, otras HBPM son la BEMIPARINA, NADROPARINA, TINZAPARINA y DALTEPARINA. ALTERNATIVAS AL ANTICOAGULANTE: En caso de que no esté clara la presencia de hipercoagulabilidad y trombofilia, o si existe una indicación de tener precaución o de evitar el uso de anticoagulantes, o hay dificultad para su prescripción, o de creerse por conveniente de acuerdo con el caso, se puede optar por una de las siguientes alternativas en lugar del anticoagulante como segundo medicamento de esta 2da Línea Terapéutica: o L-LISINA, TB de 500 mg: Los primeros 3 días (del día 1 al día 3) se recomienda tomar 1 TB de 500 mg a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y a las 3 pm, y los siguientes 5 días (del día 4 al 8) se adiciona 1 toma a las 10 pm (es decir, toma 3 TB al día). En las personas que pesan entre 42 y 55 kilos se reduce la dosis a solo 1 TB a las 7am los primeros 3 días, y 1 TB a las 7 am y 3 pm los siguientes 5 días (del día 4 al 8). Las pastillas se toman al menos 1 hora antes o después de las comidas y con 1 taza de agua llena. Se debe incluir en los casos que el paciente presente el antecedente de haber padecido Herpes o se sospeche que existe co-infección por este, y en cuyo caso se aumentaría las dosis diarias de L-Lisina indicadas en 500 a 1000 mg según la evaluación del caso. o SULODEXINA, TB de 15 mg: la cual regularmente se indica en dosis de 60 mg al día. Se daría 2 TB de 15 mg 2 veces al día. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis a 90 mg al día, sería 3 TB de 15 mg 2 veces al día. Hay presentaciones que en lugar de mg usan la medida denominada ULS, que significa Unidades Lipasémicas, siendo la equivalencia de 10 ULS por cada mg. o OMEGA 3, TB o cápsulas, usualmente de 1000 mg: debe contener una cantidad elevada de EPA. Se indica tomar 1 TB ó cápsula al día, y que se puede prolongar por 30 a 60 días. Se recomienda sobre todo cuando hay síntomas neurológicos. o ESPINO BLANCO (Crataegus monogyna o sp.), TB o cápsulas de 300, 400, 425, 500, 565, 580 y 750 mg: La dosis regular es de entre 750 a 1500 mg al día. También hay presentación en frascos de la Tintura o el Extracto. o BACOPA MONNIERI o BRAHMI, TB o Cápsulas de 100, 250, 300, 450, 500, 750 y 1000 mg: Se toma entre 300 a 900 mg al día. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis a entre 400 a 1000 mg al día. o PIRACETAM, TB de 800 mg, y también se vende a granel en polvo: la dosis que se indica es de 2400 a 3200 mg al día. Tomaría 1 TB de 800 mg cada 8 horas, o 2 TB de 800 mg cada 12 horas. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis a 4800 mg al día, tomaría 2 TB de 800 mg cada 8 horas. Si toma 4800 al día, y va a continuar tomándolo por más de 3 semanas, se indica que a partir de la tercera semana reduzca la dosis a entre 2400 a 3200 mg al día, sería 1 TB de 800 mg cada 8 horas, o 2 TB de 800 mg cada 12 horas. Se señala que, para dejar de tomarlo, se debe proceder con una reducción gradual de la dosis a razón de 1200 mg cada 3 días. Este medicamento está indicado en los casos que el paciente presente de forma persistente la denominada niebla mental, caracterizada por la presencia en mayor o menor grado de disminución de la memoria, desorientación, confusión, dificultad para concentrarse, dificultad para encontrar palabras, problemas de atención y otros síntomas neurológicos. o ACEITE DE ONAGRA o EPO (Oenothera Biennis). Buscar la presentación en Perlas de aceite de Onagra de 100, 250 o 300 mg. Contiene como principio activo el Ácido Gamma Linolénico (GLA). La dosis regular es de 2 a 4 gramos al día. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis de entre 5 a 6 gramos al día. o ESTATINAS: se debe tener en cuenta que algunas personas pueden presentar dolores musculares, debilidad, rabdomiolisis, neuropatía periférica, parestesias, mareos y aparición de diabetes mellitus tipo 2. También se han comunicado casos de disminución de la memoria en la mayoría implicadas a las estatinas lipofílicas Simvastatina y Atorvastatina. Y se menciona casos de alteraciones emocionales o de la conducta. En la actualidad se cuenta con las siguientes opciones: o Estatinas hidrófilas: Pravastatina y Rosuvastatina. o Estatinas lipofílicas: Simvastatina, Atorvastatina, Lovastatina y Fluvastatina. o OTROS: otras alternativas a las cuales se puede recurrir son las siguientes (en orden alfabético): - ÁCIDO ALFA LIPOICO (ALA). - ÁCIDO TÁNICO. - ASTRAGALUS, o Huáng qi (Astragalus membranaceus) (35). - CANELA (Cinnamomum cassia). - CASTAÑO DE INDIAS (Aesculus hippocastanum), - CHIRATA (Swertia chirata). - CLOROFILA - COENZIMA Q10 o CoQ10. - CORDYCEPS (Cordyceps sinensis). Se menciona que es útil para los casos que presentan arritmia cardiaca. - CORTEZA DEL PINO o Pino marítimo o Pycnogenol (Pinus pinaster). - DAN SHEN o Salvia roja (Salvia miltiorrhiza) (37). - DMSO (Dimetil Sulfóxido). - EXTRACTO DE HOJA DE OLIVO (Olea europaea). - FENOFIBRATO. - GINSENG SIBERIANO (Eleutherococcus senticosus), - GOTU KOLA (Centella asiática). - HIERBA CON OLOR A PESCADO o Dokudami, o Yu Xing Cao, o Planta camaleón (Houttuynia cordata) (35). - HONGO OSTRA o Gírgola (Pleurotus ostreatus) - JENGIBRE o Kión (Zingiber officinale) (34). - MAITAKE (Grifola frondosa) - MAÍZ MORADO (Zea mays). - N-ACETILCISTEÍNA (NAC). - NIGELLA SATIVA o Comino negro (34). - PALMITO, Palma enana americana o Palma de repollo (Serenoa repens), - PAU D´ARCO o Lapacho (Tecoma bresiliensis). - PROPÓLEO. - REISHI (Ganoderma lucidum). - RESVERATROL - RUSCO (Ruscus aculeatus). - UÑA DE GATO (Uncaria tomentosa). Se comercializa también con el nombre de Samento, que es el nombre que le ha puesto un laboratorio en Estados Unidos. Hay varios otros suplementos nutricionales, medicamentos y plantas que poseen dentro de sus efectos los de anticoagulante o antiplaquetario o fibrinolíticos, siendo la indicación ver si se incluyen en el presente Esquema, de no ser así se debe suspender su uso para no incrementar el riesgo de hemorragia. 2.3. FIBRINOLÍTICO ORAL: Las enzimas proteolíticas o fibrinolíticas actúan descomponiendo los coágulos sanguíneos mediante la fibrinolisis, la cual consiste en la degradación de las redes de formadas por la proteína fibrina alrededor del coágulo, el cual contiene en su interior plaquetas y glóbulos rojos, y con el paso del tiempo se van agregando en su interior Trampas Extracelulares de Neutrófilos (NETs). Los Fibrinolíticos orales de mayor uso son la Lumbroquinasa, Nattoquinasa y Serrapeptasa. Y hemos incluido aquí a la Bromelina, pero esta tiene además efectos anticoagulantes (43). Es importante señalar que las enzimas fibrinolíticas se deben tomar con el estómago vacío, al menos una hora antes o dos horas después de los alimentos. o LUMBROQUINASA, TB de 20 mg: se recomienda tomar 2 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y a las 5 pm durante los 8 días que dura el Esquema de Tratamiento que se describe. En las personas que pesen más de 95 kilos se recomienda que tomen 2 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno), 4 pm y 11 pm (alejado de alimentos). En los que pesan entre 42 y 55 kilos se reduce las dosis a 3 TB al día: 2 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y 1 TB a las 5 pm. o NATTOQUINASA, TB o Cápsulas, de 50, 100 y 200 mg, o de 1500, 2000 y 4000 UF (Unidades Fibrinolíticas), siendo la equivalencia entre UF y mg muy variable (de 10 a 30 UF por cada mg): es otra enzima fibrinolítica o proteolítica. La dosis regular es de entre 200 a 400 mg al día, o de 4000 a 8000 UF al día. o SERRAPEPTASA, TB o Cápsulas de 40000, 60000, 80000 o 120000 SU o IU: la dosis regular es de entre 60000 a 180000 SU o IU al día. Se señala que tiene un efecto fibrinolítico bastante menor en comparación a la Lumbroquinasa. en la práctica se observa que se pueden usar juntos ya que al parecer hay efectos en que destaca la Serrapeptasa y en otros la Lumbroquinasa. o BROMELINA, TB o Cápsulas de 500, 750, 1000 o 1500 mg: Se toma regularmente entre 750 a 1500 mg al día. Si el paciente pesa más de 95 kilos se puede aumentar la dosis a 2000 mg al día. Esta enzima proteolítica se obtiene del jugo de la fruta o los tallos de la Piña (Ananas comosus). Se debe tener en cuenta que el uso de Bromelina está asociado a un aumento en la liberación de histamina. 3RA LÍNEA DE ACCIÓN DEL PLAN TERAPÉUTICO: TRATAR EL MAYOR REQUERI-MIENTO DE NUTRIENTES, EL STRESS OXIDATIVO Y LAS DISFUNCIONES INMUNES. 3.1. VITAMINAS DEL COMPLEJO B: En la práctica clínica se ha observado que las vitaminas del complejo B que más se requieren son la B12 (cobalamina), B1 (tiamina), B6 (piridoxina) y B3 (niacina o ácido nicotínico). Es de ayuda contar con análisis del nivel de las vitaminas, pero como la depleción de las vitaminas del complejo B mencionadas se presenta con cierta frecuencia en los pacientes con síntomas persistentes de COVID, recomendamos que al menos durante 5 días se tome estas vitaminas y en dosis por encima de las regulares. Para evaluar mejor los efectos de estas vitaminas en la mejoría de los síntomas, se recomienda no tomarlas los primeros 3 días del presente Esquema de Tratamiento, entonces, recién las inicia a tomar el día 4. Las dosis recomendadas a tomar del día 4 al 8 (5 días) del Esquema de Tratamiento son las siguientes: o B12 (Cobalamina o cianocobalamina): 2000 a 3000 mcg (2 a 3 mg) al día por los 5 días, o 5000 mcg (5 mg) dejando un día (interdiario), o solo 1 ampolla de 10000 mcg (10 mg) para los 5 días. En caso de presentar síntomas asociados a neuropatía, se recomienda tomar el doble de las dosis mencionadas, en el caso de la ampolla de 10000 mcg, se pondría una segunda ampolla a los 2 días de haberse puesto la primera ampolla. Tener en cuenta que la Colchicina, Metformina e Inhibidores de la bomba de protones (IBP) como Omeprazol y Lanzoprazol, pueden reducir su absorción. También se menciona que la Vitamina C puede reducir la cantidad disponible de vitamina B12 en el organismo, y para evitar esto, se toma la vitamina C luego de 2 o más horas de haber tomado la vitamina B12. o B1 (Tiamina): entre 200 a 300 mg al día. o B6 (Piridoxina): entre 100 a 200 mg al día. o B3 (Niacina o ácido nicotínico), TB de 100, 250 o 500 mg: iniciar con una dosis de entre 250 a 500 mg al día por 2 días, y si hay buena tolerancia a partir del tercer día puede aumentar a una dosis de entre 750 a 1000 al día. 3.2. BLOQUEADOR H2: FAMOTIDINA, TB de 20 o 40 mg: su indicación se da en buena parte como protector gástrico por el uso del AAS, y además por su acción como bloqueador o antagonista H₂ (44,45). Se toma 40 a 60 mg a las 10 pm (una vez al día) durante los 8 días que tome el AAS. En los que pesan más de 95 kilos la dosis es de 40 mg a las 10 am y 10 pm. Como alternativas, para los países en donde no está disponible la Famotidina, se puede indicar otros bloqueadores H₂, como: o NIZATIDINA, TB de 150 o 300 mg: a dosis de 300 mg a las 10 pm. Para los que pesan más de 95 kilos, la dosis es de 150 mg a las 10 am y 300 pm (2 tomas al día). o RANITIDINA, TB de 150 o 300 mg: a dosis de 300 mg a las 10 pm, y para los que pesan más de 95 kilos, la dosis es de 150 mg a las 10 am y 300 mg a las 10 pm. o ROXATIDINA, TB de 150 mg: a dosis de 150 mg al día. o CIMETIDINA, TB de 200, 400 u 800 mg: a dosis de entre 400 a 600 mg cada 12 horas. 3.3. BICARBONATO DE SODIO o BICARBONATO DE SODA: Se vende como polvo en frascos o empaquetado, para su uso en la cocina. También se le conoce como Bicarbonato de Soda o Baking Soda. Si se toma solo, su sabor no es agradable. La alternativa son las presentaciones comerciales como la denominada Sal de Andrews, la cual contiene en cada sobre 2.18 gramos de Bicarbonato de Sodio y 0.88 gramos de Sulfato de Magnesio. Existen otras marcas comerciales con contenido similar como Alka seltzer, pero debe verificarse si contiene AAS, en cuyo caso, si contiene entre 100 a 300 mg de AAS, ya no se tomará el AAS en tabletas. La dosis recomendada es de 1 sobre de Sal de Andrews o 1/2 cucharadita (3 gramos) de Bicarbonato de Sodio en polvo, a tomar con 1 vaso con agua, a las 11am y 10pm por 3 días, y luego solo a las 10pm por 3 días más. DIETA BAJA EN ARGININA E HISTAMINA Y ALTA EN LISINA: Los detalles de esta dieta, con los alimentos que se deben evitar y los que se deben consumir en mayor cantidad, se muestran en la Tabla 2. El sustento y las correspondientes referencias científicas que respaldan esta dieta está disponible en la publicación donde describimos la “Prueba Terapéutica” (22). Se recomienda seguir esta dieta durante 9 días, es decir, hasta 1 día después de terminar de tomar los medicamentos del Esquema de Tratamiento, esto porque en el día 9 se evalúa la respuesta al Esquema aplicado. BLOQUEADOR H1: En caso de que el paciente presente síntomas asociados a un incremento de histamina, lo cual puede deberse al diagnóstico de Mastocitosis o Síndrome de Activación de Mastocitos (conocido como MCAS, por sus iniciales en inglés) o por Hiperactividad de los Mastocitos, en estos casos, se justifica incluir desde el primer día del presente Esquema, y durante los 8 días, a un Antihistamínico bloqueador específico de los receptores H1 (45), siendo las alternativas: o LORATADINA: 10 mg una vez al día. o PROMETAZINA: 12.5 a 75 mg al día, la dosis varía según la tolerancia. o HIDROXIZINA: a dosis de entre 10 a 25 mg, según tolerancia. Tener en cuenta que suele causar sueño, por lo que se indica tomarlo antes de acostarse. o DESLORATADINA: 5 mg al día. o FEXOFENADINA: 180 mg una vez al día. o CETIRIZINA: 5 a 10 mg dos veces al día. o ASTEMIZOL: 10 mg al día. o TERFENADINA: 10 a 20 mg al día. Aparte de los medicamentos mencionados, existen varios otros medicamentos y suplementos nutricionales que han mostrado tener utilidad en los síntomas persistentes de COVID, como son las Vitaminas: D, C y A; Minerales: Magnesio, Selenio, Cobre, Hierro (si hay Anemia), Cromo, Calcio, etc; Carotenoides: Astaxantina, Licopeno, Luteína; Antidepresivos: Fluvoxamina, Mirtazapina, Fluoxetina, Escitalopram, Amitriptilina; Cinanserin, AINES, Butirato, Colchicina, Montelukast, Rupatadina, Cromoglicato de Sodio, Melatonina, D-Ribosa, Naltrexona a dosis baja (LDN), Manidipina, Pentoxifilina, 10-deaza-aminopterina, Citidin monofosfato y Uridin trifosfato (nucleótidos fosforados), Péptido tímico Timosina alfa 1, Sulfasalazina, Telmisartan, entre otros. Pero recomendamos no incluir a más medicamentos de los señalados en el presente Esquema de Tratamiento 3 x 3, ya que sino no se va a poder identificar con que medicamentos se está obteniendo un mayor efecto para mejorar los síntomas, lo cual nos sirve para orientarnos hacia el diagnóstico de las posibles causas de los síntomas. Aparte con frecuencia existen interacciones medicamentosas, las cuales se incrementan con el uso a la vez de varios medicamentos. Además, el objetivo del presente Esquema de Tratamiento es eliminar la carga viral persistente, por lo que se recomienda no recurrir aún a otros suplementos y medicamentos más aparte de los mencionados en el Esquema.
... The clinical and epidemiological correlation must be made to give greater support to the diagnosis. If the patient was diagnosed with COVID in the previous weeks, and the symptoms in which he has shown great improvement are characteristic of COVID, the diagnosis would be of a Persistent Infection by SARS CoV-2, this also supported by the fact that, of According to the studies carried out, the main effect of Ivermectin in COVID is to reduce the viral load of SARS CoV-2 (49,50,51). • INTERMEDIATE (5 to 39% improvement): due to the fact that the percentage of symptom improvement has been low, the interpretation given this result is that there is one or more of the following situations that cause or favor the persistence of symptoms: 1) Persistense of Viral Load not very sensitive to Ivermectin: it can be interpreted that part of the symptom is due to a Persistent Viral Infection, but there is still a persistent viral load because it is not very sensitive to treatment with Ivermectin at a dose of 0.4 mg. per kilo of weight per day. ...
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POST-ACUTE AND CHRONIC COVID: “THERAPEUTIC TEST” WITH IVERMECTIN AND ACETYLSALICYLIC ACID IN PATIENTS WITH PERSISTENT SYMPTOMS OF COVID, FOR THE DIAGNOSIS OF PERSISTENT VIRAL INFECTION. The new standard in Ivermectin dosages for tehe Test is 0.4 mg per kilo of weight. USE OF THE “THERAPEUTIC TEST” WITH IVERMECTIN FOR THE DIAGNOSIS OF PERSISTENT VIRAL INFECTION. Given the absence to date, within the conventional tests available, of tests to diagnose the presence of viral load in locations other than the upper respiratory tract and within tissues and cells (15,16,18), our team of doctors we have been using since May of 2020 is the "Therapeutic Test" with Ivermectin. Therapeutic tests have been used for several decades, for example, we have the use of Levodopa in Parkinson's disease, in Dystonia and other movement disorders (24); the use of Proton Pump Inhibitors (PPIs) for Gastroesophageal Reflux (25), and the Therapeutic Test in Tuberculosis with negative smear microscopy is also used (26). It is clarified that the main objective of the "Therapeutic Test" in patients with Persistent Symptoms of COVID, is the Diagnosis of Persistent Viral Infection sensitive to Ivermectin, so during the days that the test lasts it is recommended not to include in the Scheme other drugs with antiviral, anticoagulant or anti-inflammatory effects. At the end of the Test, already with the resulto f this, new instructions will be established to follow. The decision to create a "Therapeutic Test" for the Diagnosis of Persistent Viral Infection was made in part because throughout 2020 the vast majority of the scientific community did not accept the possibility that the SARS CoV-2 virus would persist any longer after 12 days. Little by little studies supporting viral persistence are being published, and it is becoming more and more accepted (1-12,22,23). PROTOCOL OF THE "THERAPEUTIC TEST" WITH IVERMECTIN AND ASA (ASPIRIN). In September 2020, we made available, through the ResearchGate page, the "Therapeutic Test" for patients with Persistent Symptoms of COVID (27), which is based on treatment with Ivermectin and Acetylsalicylic Acid (ASA or Aspirin). ASA is included with the aim of reducing platelet hyperactivity, the hypercoagulable state and the “favorable environment” that would be established at the level of the blood vessels and that we propose becomes a factor associated with the persistence of the infection by SARS CoV- 2 (28.29). In the Therapeutic Test published in September 2020 (27) it was indicated to start the first 2 days with ASA (before starting with Ivermectin) so that it acts by breaking down the thrombi or clots, since these would create a layer, environment or protective wall to the cells infected with the virus, and in this way they protect themselves from the immune system and drugs against viral load. In addition to Ivermectin and ASA, Sodium bicarbonate and Famotidine are considered among the drugs to be taken in the test, and it is also indicated to follow a diet low in Arginine and Histamine and high in Lysine (27). In the following paragraphs describe the doses to be given of each of the drugs included in the "Therapeutic Test". DOSE OF ASA (ASPIRIN) FOR THE “THERAPEUTIC TEST” The protocol to be followed begins on the first day of the test with the ASA, at a dose of 100 mg after breakfast, lunch and dinner (300 to 325 mg per day) for 6 days that the test last. In those who weigh more than 95 kilos, it is recommended to take double the dose, that is, 600 to 650 mg a day, this divided into 2 or 3 doses a day, after food, for 6 days. These doses, in terms of ASA, remain unchanged in the new “Therapeutic Test” scheme published in this document. It is mentioned that it should not be taken for more days without medical indication, especially in people over 65 years of age or with a history of peptic ulcer, due to the risk of gastrointestinal bleeding. In itself, it is a general recommendation to be careful with the consumption of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) since one of its side effects is that it generates ulcers (wounds) in the stomach and/ or duodenum, and as a result of this, a gastrointestinal bleeding, which is a medical emergency that requires hospital care. If the patient develops black and shiny stools, they should go urgently to a hospital, since this is indicative that a digestive bleeding is taking place. ASA, ketorolac, piroxicam, indomethacin, ketoprofen, and naproxen are the NSAIDs with the highest risk of causing gastrointestinal bleeding. For this reason, it is necessary that the ASA be taken together with the indication of a gastric protector. In the Treatment Schemes for COVID we include taking ASA together with Famotidine (or Nizatidine or Ranitidine) and during the first 3 to 6 days, Sodium Bicarbonate is also taken. Additionally, to avoid an increase in gastric acid and the consequent side effects, it is recommended to avoid coffee, soda, drinks with caffeine or taurine ("energy drinks"), as well as alcoholic beverages and chili. Alternatives in case of symptoms associated with increased acidity in the stomach. If the patient has a history of peptic ulcer, or has symptoms associated with increased acidity in the stomach, such as pain in the stomach or heartburn, it is better to replace the ASA. The alternatives to follow are: o Clopidogrel, TB 75 mg: a dose of 75 mg per day is suggested. If you weigh less than 60 kilos it is recommended to take half a 75 mg tablet a day, that is 37.5 mg. o Dipyridamole: it is another antiplatelet, of which it is recommended to take 3 TB a day: 1 TB at 7 am (1 hour before breakfast), 4 pm and 11 pm, it should be taken away from food. In those who weigh more than 95 kilos, the dose is 4 TB a day: at 7 am (1 hour before breakfast), 11.30 am, 6 pm and 11.30 pm (away from food). o Reduce the dose of Aspirin and take an oral Fibrinolytic or Lysine: if it is a history of several years ago, and currently there are no symptoms associated with increased acidity in the stomach, and it is not a person older than 60 years, you can choose to reduce the dose of Aspirin to just 1 TB of 100 mg a day, taking it after lunch or dinner. In patients weighing more than 95 kg, it is recommended to reduce the dose to 1 TB of 100 mg after lunch and dinner (200 mg daily). And to compensate for the reduction in the Aspirin dose, the oral fibrinolytic: Lumbrokinase would be taken, which is generally marketed in 20 mg TB, and the indicated dose is 2 TB at 7 am (1 hour before breakfast) and 2 TB At 5 pm. Other oral fibrinolytics are Serrapeptase, Nattokinase and Bromelain. In cases where oral fibrinolytics are not available, you can take L-Lysine, whose presentation is usually in 500 mg TB, and it is indicated to take 1 TB at 7 am (1 hour before breakfast) and 1 TB at 3 pm during the first 3 days, and from the 4th day a third intake is added at 10 pm. IVERMECTIN DOSE FOR THE "THERAPEUTIC TEST". Dose established during the year 2020. The first studies that have been carried out on the use of Ivermectin in Persistent Symptoms of COVID-19 have been in the charge of our team of doctors (30,31,32). In the first study, carried out between May and June 2020 (30), it was indicated a dose of Ivermectin of 0.2 mg per kilo of weight in mild cases, and 0.4 mg per kilo of weight in Moderate cases. Subsequently, the "Therapeutic Test" Scheme published in September 2020 (24), included taking a dose of Ivermectin of 0.2 mg per kilo of weight in cases with mild symptoms. And if the symptoms were Moderate, it was recommended to take 2 doses a day of between 0.2 and 0.3 mg per kilo of weight per dose, which is equivalent to a daily dose of between 0.4 to 0.6 mg per kilo of weight. A dose of Ivermectin of 0.2 mg per kilo of weight, was considered until the beginning of the year 2021, as the standard dose for each intake of Ivermectin, to be given to a patient with COVID. It must be taken into account that, until January 2021, in countries outside of Latin America there was little experience in the use of Ivermectin, and the risks of hepatotoxicity, neurotoxicity due to crossing the blood-brain barrier and even of possible unreported side effects, and that were not actually generated by Ivermectin. So, to make the "Therapeutic Test" more acceptable, a dose of 0.2 mg per kilo of weight per day was considered. Dose established for the year 2021. Since the last quarter of 2020, in patients who are treated by our team of doctors, we had already increased the dose to taken in Mild Persistent Symptoms from 0.2 to 0.4 mg per kilo of weight per day, and from the end of the first trimester From the year 2021 the dose of 0.4 mg has become the new standard for Ivermectin intakes. In the case report that we published in January 2021 (32), the dose of Ivermectin that was indicated was 0.54 mg per kilo of weight per day, divided into 2 doses, that is, it was treated with a dose much higher than 0.2 mg per kilo of weight, which was the standard during 2020. In the new scheme of the "Therapeutic Test" presented in this document, the dose of the first intake of Ivermectin, to be carried out on the 2nd day or day 2 of the test (the day after starting to take the ASA) it is 0.2 mg per kilo of weight. This low dose in the first doce, is being maintained in part because there is still uncertainty and even fear in the use of Ivermectin by some patients, even more so in those who are going to take it for the first time, and in countries where its use is restricted. This initial dose also helps us to observe if there are any significant side effects to take into account, which have been very rare among the cases we have treated, and practically do not occur at doses of only 0.2 mg per kilo of weight. From day 3 of the "Therapeutic Test" (on the third day after starting the ASA), the indicated dose of Ivermectin to take is 0.4 mg per kilo of weight, to be taken after breakfast (or lunch), for 4 days. If the symptoms are Moderate, the dose to take is 0.6 mg a day, divided into 2 doses: a dose of 0.4 mg per kilo after breakfast and a dose of 0.2 mg per kilo of weight after dinner, for 4 days. You can also choose to give 2 doses of 0.3 mg per kilo of weight per day. To avoid a lower absorption of the drug when taking Ivermectin, patients should avoid consuming the fruits and juice of: orange, grapefruit or grapefruit, tangerine and acid lemon (33). Persistent symptoms that are considered Moderate. According to the study carried out between May and June 2020 (30), any of the following are considered Moderate Persistent Symptoms: - Respiratory rate greater than 22 per minute, whilw at rest. - Oxygen saturation less than 93%, at rest, and for more than half the hours of the day (more than 12 hours). - Exertional dyspnea that limits the patient carrying out activities of daily living (ADL). Oral temperature greater than 37.2°C (greater than 99.0°F), or axillary temperature greater than 36.7°C (greater than 98.1 ° F), 2 or more times in the last week. This, having controlled the temperature at least 3 days of the last week. It is indicated that the temperature control should be carried out around 2.30 pm or 10.00 pm each day, and at least 1 hour away from food intake. - Heart rate greater than 100 beats per minute (bpm), while at rest, in at least 3 controls carried out during the day and in the last 3 days. - At least 2 episodes of heart rate greater than 120 bpm, while at rest, in the last week, and without having had an elevated temperature. - Joint or muscle pain that significantly limits your activities of daily living (ADL). - At least 1 episode of arterial hypotension that forces the patient to stop the activities he was doing, in the last 2 weeks. Each of the mentioned symptoms is considered moderate, and the presence of any of them justifies taking a higher dose of Ivermectin. More frequent side effects of Ivermectin. The most common side effects with the use of Ivermectin are mild and temporary. The most frequent are gastrointestinal symptoms, such as abdominal pain, semi-liquid stools and nausea, generally present only during the first day and are not usually a reason to discontinue treatment. The presentation of semi-liquid stools and abdominal pain during the first hours after the first intake of Ivermectin, we relate it more to the presence of viral load at the intestinal level, which is eliminated in greater quantity after the first doses. These gastrointestinal symptoms that appear on the first day can also be associated with the presence of parasites or other microorganisms sensitive to Ivermectin at the intestinal level, and that it may be a pre-existing condition, that is, present before the patient. I got COVID. With the use of Nitazoxanide a similar effect has been seen, and in this case semi-liquid or liquid stools, during the first day of taking the drug, occur more frequently than with Ivermectin. There have also been some cases in which in the first days of taking Ivermectin there is an increase in some or more of the persistent symptoms. This could be associated with the process of elimination of the virus and / or other microorganisms. Other side effects that can occur are hives and skin rashes. When given at doses greater than 0.6 mg per kilogram of weight, blurred or yellow vision, other visual disturbances, temporary dizziness and confusion may occur SODIUM BICARBONATE DOSE FOR THE "THERAPEUTIC TEST". Its chemical formula is NaHCO3. There are 3 main reasons why Sodium Bicarbonate is included in the “Therapeutic Test” scheme: 1) Reduces acidity in the stomach, which in turn reduces the risk of gastrointestinal bleeding, which can be caused by frequent use of ASA and NSAIDs. 2) It increases the pH, making it more alkaline, which is unfavorable for viruses (34,35,36). 3) It has an anti-inflammatory effect, and a beneficial effect has been identified in autoimmune diseases (37,38). Sodium Bicarbonate is sold as a powder in jars or packaged, for use in the cooking. It is also known by the names of Baking Soda or Bread Soda. If it is taken alone, its flavor is not pleasant. The alternative is commercial presentations such as the one called Andrews Salt, which contains in each sachet: 2.18 grams of Sodium Bicarbonate and 0.88 g of Magnesium Sulfate. There are other brand names with similar content, but it must be verified if it contains ASA, in which case the dose of ASA that you will take in pills will be reduced. The recommended dose is 1 sachet of Andrews Salt or 1/2 teaspoon (3 grams) of Powdered Sodium Bicarbonate, to be taken with 1 glass of water, at 11 am and 10 pm for 3 days, then only at 10 pm for 3 more days. FAMOTIDINE DOSE FOR THE "THERAPEUTIC TEST" There are 3 reasons why Famotidine is indicated: 1) It is an H₂ antagonist drug, thus inhibiting the production of acid in the stomach, thus reducing the risk of gastrointestinal bleeding. 2) There have been some studies in which a favorable effect of Famotidine has been observed in patients with COVID-19 (39,40,41,42). 3) Due to its H₂ antagonist action, by blocking H2 receptors, it has been observed that Famotidine is useful in Mastocytosis or Mast Cell Activation Syndrome, also known as MCAS by its initials. In this there is an exaggerated proliferation of mast cells, and a dysfunctional state of these with the consequent release of excess histamine (43). With the use of H1 and H₂ antagonists, decreased inflammation due to mast cells has been reported (44,45). The recommended dose of Famotidine is 40 to 60 mg at 10 pm (once a day) during the 6 days that the “Therapeutic Test” lasts. In those who weigh more than 95 kilos the dose is 40 mg at 10 am and 10 pm. In countries where Famotidine is not available, the alternatives are Nizatidine or Ranitidine, at a dose of 300 mg at 10 pm, and if you weigh more than 95 kilos (2 servings a day). DIET LOW IN ARGININE AND HISTAMINE AND HIGH IN LYSINE. The initial version of the "Therapeutic Test", published in September 2020 (27), includes a diet in which it is indicated to avoid foods with high arginine content and to consume in greater quantity foods with high lysine content. In a simplified way it was called Antiviral Diet, since arginine, an amino acid precursor of Nitric Oxide, is considered a key nutrient in the life cycle of several viruses. Grimes JM, Khan S et al. have published an article on arginine depletion for patients with COVID-19 (46), in which they point out that this should be considered in the COVID-19 treatment plan, since arginine depletion would help reduce viral load. Arginine depletion therapy has also been used in cancer patients, and several articles have been published about it (47,48). For its part, on the amino acid Lysine there are publications in which it is mentioned that it has a favorable effect on SARS CoV-2 infections (49,50, 51) and also in other viral infections such as Herpes simplex and Chikungunya (52,53). But, because in Chronic COVID symptoms associated with an increase in histamine can occur, it has also been considered that foods with high histamine content should be avoided. So, from the Antiviral Diet published in September 2020 (27), all fish, tomato, pork, soy and most dairy products have been removed from the list of foods that should be consumed in greater quantity, as they are considered among foods that have a high histamine content. Table 3 shows the foods high in arginine and histamine, and which are the foods to avoid. The consumption of these is related to the presentation of acute inflammatory symptoms and allergies in susceptible people. On the other hand, it is indicated that patients should consume a greater quantity of foods with a high content of lysine, due to the favorable effects of this in SARS CoV-2 infections (49,50,51). Table 4 shows foods with a high content of Lysine, and that also have a higher content of Tryptophan, Glycine, Glutamine, Cysteine, Vitamin D and Niacin (Vitamin B3). It is recommended to follow this diet for 7 days, that is, up to 1 day after finishing taking the drugs of the "Therapeutic Test", this because on day 7 at night, the response to the drugs is evaluated and the results of the application of the "Therapeutic Test" are obtained. CONSOLIDATED TABLE OF THE "THERAPEUTIC TEST". Table 5 shows in a consolidated way the new scheme of the "Therapeutic Test" to be applied to patients with Persistent Symptoms of COVID, to guide the diagnosis of Persistent Viral Infection. The table includes the detail of the doses of ASA, Ivermectin, Sodium Bicarbonate and Famotidine. And it includes the foods to avoid, as well as the ones to consume the most. In Annex 1, at the end of this document, this Table is also presented, in a larger size.
... Se debe hacer la correlación clínica y epidemiológica para dar un mayor sustento a este diagnóstico. Si el paciente fue diagnosticado de COVID en las semanas o meses previos, y los síntomas en los que ha presentado gran mejoría son característicos o están asociados a COVID, el diagnóstico sería de una Infección Persistente por el SARS CoV-2, esto sustentado además por el hecho que, de acuerdo con los estudios realizados, el efecto principal de la Ivermectina en COVID es reducir la carga viral del SARS CoV-2 (54,55,56), por lo que, si el síntoma mejora entre el 40 a 99% con la Ivermectina, esto se explicaría por su efecto contra la carga viral. ...
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COVID POST-AGUDA Y CRÓNICA: “PRUEBA TERAPÉUTICA” CON IVERMECTINA Y ACIDO ACETIL SALICÍLICO EN PACIENTES CON SÍNTOMAS PERSISTENTES DE COVID, PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN VIRAL PERSISTENTE. El nuevo estándar en las dosis de Ivermectina es 0.4mg. por kilo de peso. USO DE LA “PRUEBA TERAPÉUTICA” CON IVERMECTINA PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN VIRAL PERSISTENTE Dada la ausencia a la fecha, dentro de las pruebas convencionales disponibles, de pruebas para diagnosticar la presencia de carga viral en localizaciones diferentes a las vías respiratorias altas y en el interior de los tejidos y células (15,16,18), lo que nuestro equipo de médicos ha estado utilizando desde mayo del 2020 es la “Prueba Terapéutica” con Ivermectina. Las Pruebas Terapéuticas se usan desde hace varias décadas atrás, por ejemplo, tenemos el uso de la Levodopa en la Enfermedad de Parkinson, en Distonías y otros trastornos de los movimientos (24); el uso de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) para el Reflujo Gastroesofágico (25), y también se usa la Prueba Terapéutica en la Tuberculosis con baciloscopia negativa (26). Se aclara que el principal objetivo de la “Prueba Terapéutica” en pacientes con Síntomas Persistentes de COVID, es el Diagnóstico de Infección Viral Persistente sensible a la Ivermectina, por lo que durante los días que dure la prueba se recomienda no incluir en el Esquema otros medicamentos con efectos antivirales, anticoagulantes o antiinflamatorios. Al finalizar la “Prueba Terapéutica”, ya con el resultado de esta, se establecerá nuevas indicaciones a seguir. La decisión de crear una “Prueba Terapéutica” para el Diagnóstico de Infección Viral Persistente se dio en parte debido a que durante todo el año 2020 la gran mayoría de la comunidad científica no aceptaba la posibilidad de que el virus del SARS CoV-2 persista más de 12 días. Poco a poco se están publicando estudios que respaldan la persistencia viral, y cada vez es más aceptado (1-12,22,23). PROTOCOLO DE LA “PRUEBA TERAPÉUTICA” CON IVERMECTINA Y AAS (Aspirina). En el mes de Setiembre del 2020, pusimos a disposición, a través de la página de ResearchGate, la “Prueba Terapéutica” para pacientes con Síntomas Persistentes de COVID (27), la cual se basa principalmente en el tratamiento con Ivermectina y Ácido Acetil Salicílico (AAS o Aspirina). El AAS se incluye con el objetivo de reducir la hiperactividad plaquetaria, el estado de hipercoagulabilidad y el “ambiente favorable” que se establecería a nivel de los vasos sanguíneos y que planteamos se convierte en un factor asociado a la persistencia de la infección por el SARS CoV-2 (28,29). En la Prueba Terapéutica publicada en Setiembre del 2020 (27) se indicó iniciar los 2 primeros días con el AAS (antes de iniciar con la Ivermectina) para que este actúe descomponiendo los trombos o coágulos, ya que estos le crearían como una capa, entorno o pared protectora a las células infectadas con el virus, y de esta manera se protegen del sistema inmune y de los medicamentos contra la carga viral. Adicionalmente a la Ivermectina y el AAS, se consideran dentro de los medicamentos a tomar en la prueba, al Bicarbonato de sodio y la Famotidina, y además se indica seguir una dieta baja en Arginina e Histamina y alta en Lisina (27). En los siguientes párrafos se describen las dosis a dar de cada uno de los medicamentos incluidos en la “Prueba Terapéutica”. DOSIS DE AAS (ASPIRINA) PARA LA “PRUEBA TERAPÉUTICA”. El Protocolo a seguir inicia el primer día de la prueba con el AAS, a dosis de 100 mg después del desayuno, del almuerzo y la cena (300 a 325 mg al día) por los 6 días que dura la prueba. En los que pesan más de 95 kilos se recomienda tomar el doble de la dosis, es decir 600 a 650 mg al día, esto repartido en 2 o 3 dosis al día, después de los alimentos, durante 6 días. Se señala que no se debe tomar más días sin indicación médica, sobre todo en las personas mayores de 65 años o con antecedentes de úlcera péptica, debido al riesgo de hemorragia digestiva. En sí, es una recomendación general tener cuidado con el consumo de los AINES (antinflamatorios no esteroideos) ya que uno de sus efectos secundarios es que genere ulceras (heridas) en el estómago y/o duodeno, y producto de esto se puede presentar una hemorragia digestiva, la cual es una emergencia médica que requiere atención en un hospital. Si el paciente llegara a presentar deposiciones negras y brillantes, debe acudir con urgencia a un hospital, ya que esto es indicativo que se está produciendo una hemorragia digestiva. El AAS, ketorolaco, piroxicam, indometacina, ketoprofeno y naproxeno son los AINES que presentan un riesgo más elevado de ocasionar una hemorragia digestiva. Por este motivo es necesario que el AAS se tome junto a la indicación de un protector gástrico. Es así que, en los Esquemas de Tratamiento para COVID incluimos tomar el AAS junto con Famotidina (o Nizatidina o Ranitidina) y durante los primeros 3 a 6 días además se toma el Bicarbonato de Sodio. Adicionalmente, para evitar un incremento del ácido gástrico y los consiguientes efectos secundarios, se indica evitar café, gaseosas, bebidas con cafeína o taurina (“bebidas energizantes”), además de bebidas alcohólicas y ají. Alternativas en caso de síntomas asociados a aumento de acidez en el estómago. Si el paciente tiene antecedente de úlcera péptica, o presenta síntomas asociados a un aumento de acidez en el estómago, tales como dolor a nivel del estómago o acidez, es mejor reemplazar el AAS. Las alternativas a seguir son: o Dipiridamol: es otro antiplaquetario, del cual se recomienda tomar 3 TB al día: 1 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno), 4 pm y 11 pm, se debe tomar alejado de alimentos. En los que pesan más de 95 kilos, la dosis es 4 TB al día: a las 7 am (1 hora antes del desayuno), 11.30 am, 6 pm y 11.30 pm (alejado de los alimentos). o Otros antiplaquetarios: se puede tomar Prasugrel (10 mg al día), o el Clopidogrel (75 mg al día). o Reducir la dosis de Aspirina y tomar un Fibrinolítico oral o Lisina: si se trata de un antecedente de hace varios años, y en la actualidad no hay síntomas asociados a aumento de acidez en el estómago, y no se trata de una persona mayor de 60 años, se puede optar por reducir la dosis de Aspirina a solo 1 TB de 100 mg al día, tomándola después del almuerzo o la cena. En los pacientes que pesan más de 95 kilos se recomienda reducir la dosis a 1 TB de 100 mg después del almuerzo y de la cena (200 mg al día). Y para compensar la reducción en la dosis de Aspirina, se tomaría el fibrinolítico oral Lumbroquinasa, la cual se comercializa generalmente en TB de 20 mg, y la dosis indicada es 2 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y 2 TB a las 5 pm. Otros Fibrinolíticos orales son la Serrapeptasa, Nattoquinasa y Bromelina. En casos que los Fibrinolíticos orales no se encuentre disponibles, se puede tomar L-Lisina, cuya presentación usualmente es en TB de 500 mg, y se indica tomar 1 TB a las 7 am (1 hora antes del desayuno) y 1 TB a las 3 pm durante los primeros 3 días, y a partir del 4to día se adiciona una tercera toma a las 10 pm. DOSIS DE IVERMECTINA PARA LA “PRUEBA TERAPÉUTICA”. Dosis establecida durante el año 2020. Los primeros estudios que se han realizado sobre el uso de Ivermectina en Síntomas Persistentes de COVID-19 han estado a cargo de nuestro equipo de médicos (30,31,32). En el primer estudio, realizado entre mayo y junio del 2020 (30), se indicó una dosis de Ivermectina de 0.2 mg por kilo de peso en los casos Leves, y de 0.4 mg por kilo de peso en los casos Moderados. Posteriormente, el Esquema de la “Prueba Terapéutica” publicado en Setiembre del 2020 (24), incluía tomar una dosis de Ivermectina de 0.2 mg por kilo de peso en los casos con síntomas Leves. Y si los síntomas eran Moderados, se recomendaba tomar 2 dosis al día de entre 0.2 y 0.3 mg por kilo de peso por dosis, lo que equivale a una dosis diaria de entre 0.4 a 0.6 mg x kilo de peso. Una dosis de Ivermectina de 0.2 mg por kilo de peso fue considerada hasta inicios del año 2021, como la dosis estándar para cada toma de Ivermectina a dar a un paciente con COVID. Hay que tener en cuenta que, hasta el mes de enero del año 2021, en países fuera de Latinoamérica era poca la experiencia en el uso de la Ivermectina, y se había sobredimensionado los riesgos de hepatotoxicidad, de neurotoxicidad por atravesar la barrera hematoencefálica e incluso de posibles efectos secundarios no reportados, y que en realidad no eran generados por la Ivermectina. Entonces, para hacer más aceptable la “Prueba Terapéutica”, se consideró en las publicaciones que realizamos durante el año 2020, una dosis de 0.2 mg por kilo de peso al día. Dosis establecida para el año 2021. Desde el último trimestre del 2020, en los pacientes que son tratados por nuestro equipo de médicos, ya habíamos aumentado la dosis a tomar en los Síntomas Persistentes Leves de 0.2 a 0.4 mg x kilo de peso al día, y a partir de finales del primer trimestre del año 2021 la dosis de 0.4 mg se ha convertido en el nuevo estándar para las tomas de Ivermectina. En el reporte de caso que publicáramos en enero del 2021 (32) la dosis de Ivermectina que se indicó fue de 0.54 mg por kilo de peso al día, repartida en 2 tomas, es decir, se le dio tratamiento con una dosis bastante mayor a los 0.2 mg por kilo de peso, que fue el estándar durante el año 2020. En el nuevo esquema de la “Prueba Terapéutica” que se presenta en este documento, la dosis de la primera toma de Ivermectina, a realizarse en el 2do día o día 2 de la prueba (al día siguiente de haber iniciado a tomar el AAS) es de 0.2 mg por kilo de peso. Esta dosis baja en la primera toma, se está manteniendo en parte porque aún existe incertidumbre y hasta temor en el uso de la Ivermectina por parte de algunos pacientes, más aún en los que la van a tomar por primera vez, y en países donde su uso es restringido. Esta dosis inicial también nos sirve para observar si se presenta algún efecto secundario significativo a tener en cuenta, los cuales han sido muy poco frecuentes entre los casos que hemos tratado, y prácticamente no se presentan a dosis de solo 0.2 mg por kilo de peso. A partir del día 3 de la “Prueba Terapéutica” (al tercer día de haber iniciado con la AAS), la dosis de Ivermectina a tomar indicada es de 0.4 mg por kilo de peso, a tomar después del desayuno (o del almuerzo), durante 4 días. Si los síntomas son Moderados, la dosis a tomar es de 0.6 mg al día, repartida en 2 dosis: una dosis de 0.4 mg por kilo después del desayuno y una dosis de 0.2 mg por kilo de peso después de la cena, por 4 días. También se puede optar por dar 2 dosis de 0.3 mg pr kilo de peso al día. Para evitar una menor absorción del medicamento al tomar la Ivermectina, los pacientes deben evitar consumir los frutos y el jugo de: naranja, toronja o pomelo, mandarina y limón ácido (33). Síntomas Persistentes que son considerados Moderados. De acuerdo al estudio realizado entre mayo y junio del año 2020 (30), se consideran Síntomas Persistentes Moderados a cualquiera de los siguientes: - Frecuencia respiratoria mayor de 22 por minuto, estando en reposo. - Saturación de oxígeno menor de 93%, en reposo, y durante más de la mitad de las horas del día (más de 12 horas). - Disnea de esfuerzo que limita al paciente en la realización de las actividades de la vida diaria (AVD). - Temperatura oral mayor de 37.2 °C (mayor de 99.0°F), o temperatura axilar mayor de 36.7 °C (mayor de 98.1°F), 2 o más veces en la última semana. Esto, debiéndose haber controlado la temperatura al menos 3 días de la última semana. Se indica que el control de temperatura debe ser realizado alrededor de las 2.30 pm o 10.00 pm de cada día, y alejado por lo menos 1 hora de la ingesta de alimentos. - Frecuencia Cardiaca mayor de 100 latidos por minuto (lpm), estando en reposo, en al menos 3 controles realizados durante el día y en los últimos 3 días. - Al menos 2 episodios de Frecuencia Cardiaca mayor de 120 lpm, estando en reposo, en la última semana, y sin haber estado con la temperatura elevada. - Dolor articular o muscular que le limita de manera significativa la realización de sus actividades de la vida diaria (AVD). - Al menos 1 episodio de Hipotensión arterial que obliga al paciente a detener las actividades que estaba realizando, en las últimas 2 semanas. Cada uno de los síntomas mencionados es considerado moderado, y por la presencia de alguno de ellos se justifica tomar una mayor dosis de Ivermectina. Efectos secundarios más frecuentes de la Ivermectina. Los efectos secundarios que se presentan con mayor frecuencia con el uso de la Ivermectina son leves y temporales. Los más frecuentes son síntomas gastrointestinales, tales como dolor abdominal, deposiciones semilíquidas y nauseas, generalmente se presentan solo durante el primer día y no suelen ser motivo para descontinuar el tratamiento. La presentación de deposiciones semilíquidas y dolor abdominal durante las primeras horas después de la primera toma de Ivermectina, lo relacionamos más con la presencia de carga viral a nivel intestinal, la cual es eliminada en mayor cantidad luego de las primeras tomas. Estos síntomas gastrointestinales que se presentan el primer día, también pueden estar asociados a la presencia a nivel intestinal de parásitos u otros microorganismos sensibles a la Ivermectina, y que puede tratarse de una condición pre-existente, es decir, presente desde antes que el paciente enferme de COVID. Con el uso de la Nitazoxanida se ha visto un efecto similar, y en este caso las deposiciones semilíquidas o líquidas, durante el primer día de la toma del medicamento, se presentan con mayor frecuencia que con la Ivermectina. También se ha presentado algunos casos en los cuales en los primeros días de tomar la Ivermectina se produce un incremento de algunos o varios de los síntomas persistentes. Esto pudiera estar asociado al proceso de eliminación del virus y/o de otros microorganismos. Otros efectos secundarios que se pueden presentar son la urticaria y erupciones en la piel. Cuando se da a dosis mayores a 0.6 mg por kilo de peso se puede presentar visión borrosa o amarillenta, otras alteraciones visuales, mareos y confusión temporales. DOSIS DE BICARBONATO DE SODIO PARA LA “PRUEBA TERAPÉUTICA”. Su fórmula química es NaHCO3. Existen 3 razones principales por las cuales se le incluye al Bicarbonato de Sodio en el esquema de la “Prueba Terapéutica”: 1) Reduce la acidez a nivel del estómago, lo cual a su vez reduce el riesgo de hemorragia digestiva, que puede ser ocasionada por el uso frecuente de AAS y AINES. 2) Aumenta el pH, haciéndolo más alcalino, lo cual resulta desfavorable para los virus (34,35,36). 3) Tiene efecto antiinflamatorio, y se ha identificado un efecto benéfico en las enfermedades autoinmunes (37,38). El Bicarbonato de Sodio se vende como polvo en frascos o empaquetado, para su uso en la cocina. También se le conoce como Bicarbonato de Soda o Baking Soda. Si se toma solo su sabor no es agradable. La alternativa son las presentaciones comerciales como la denominada Sal de Andrews, la cual contiene en cada sobre 2.18 gramos de Bicarbonato de Sodio y 0.88 gramos de Sulfato de Magnesio. Existen otras marcas comerciales con contenido similar, pero debe verificarse si contiene AAS, en cuyo caso se reducirá la dosis de AAS que tomará en pastillas. La dosis recomendada es de 1 sobre de Sal de Andrews o 1/2 cucharadita (3 gramos) de Bicarbonato de Sodio en polvo, a tomar con 1 vaso con agua, a las 11am y 10pm por 3 días, y luego solo a las 10pm por 3 días más. DOSIS DE FAMOTIDINA PARA LA “PRUEBA TERAPÉUTICA”. Se señalan 3 razones por las cuales se indica el Famotidina: 1) Es un medicamento antagonista H₂, inhibe así la producción de ácido a nivel del estómago, reduciendo de esta manera el riesgo de hemorragia digestiva. 2) Se han realizado algunos estudios en los cuales se ha observado efectos favorables de la Famotidina en pacientes con COVID-19 (39,40,41,42). 3) Por su acción antagonista H₂, al bloquear los receptores H2 se ha observado que la Famotidina tiene utilidad en la Mastocitosis o Síndrome de Activación de Mastocitos, también conocido como MCAS por sus iniciales en inglés. En esta se produce una proliferación exagerada de mastocitos, y un estado disfuncional de estas con la consiguiente liberación en exceso de histamina (43). Con el uso de antagonistas H1 y H₂, se ha reportado disminución de la inflamación debida a los mastocitos (44,45). La dosis recomendada de Famotidina es de 40 a 60 mg a las 10 pm (una vez al día) durante los 6 días que dura la “Prueba Terapéutica”. En los que pesan más de 95 kilos la dosis es de 40 mg a las 10 am y 10 pm. En los países donde la Famotidina no se encuentra disponible, las alternativas son la Nizatidina o Ranitidina, a dosis de 300 mg a las 10 pm, y si pesa más de 95 kilos, la dosis es de 150 mg a las 10 am y 300 mg a las pm (2 tomas al día). DIETA BAJA EN ARGININA E HISTAMINA Y ALTA EN LISINA. La versión inicial de la “Prueba Terapéutica”, publicada en setiembre del 2020 (27), incluye una dieta en la cual se indica evitar los alimentos con alto contenido de arginina y consumir en mayor cantidad alimentos con alto contenido de lisina. De manera simplificada se le denominó Dieta Antiviral, ya que la arginina, un aminoácido precursor del Óxido Nítrico, es considerada un nutriente clave en el ciclo de vida de varios virus. Grimes JM, Khan S y col. han publicado un artículo sobre la depleción de arginina para pacientes con COVID-19 (46), en la cual señalan que esta debe considerarse en el plan terapéutico de la COVID-19, ya que la depleción de arginina ayudaría a reducir la carga viral. La terapia de depleción de arginina también se viene utilizando en pacientes con cáncer, y se ha publicado varios artículos al respecto (47,48). Por su parte, sobre el aminoácido Lisina hay publicaciones en las que se menciona que tiene un efecto favorable en las infecciones por SARS CoV-2 (49,50,51) y también en otras infecciones virales como el Herpes simplex y la Chikungunya (52,53). Pero, debido a que en la COVID Crónica se puede presentar síntomas asociados a un incremento de histamina, se ha considerado además que se debe evitar alimentos con alto contenido de histamina. Entonces, de la Dieta Antiviral publicada en setiembre del 2020 (27) se ha retirado de la relación de alimentos que se deben consumir en mayor cantidad, a todos los pescados, al tomate, el cerdo, la soya y la mayor parte de los lácteos, por ser considerados estos dentro de los alimentos que tienen alto contenido de histamina. En la Tabla 3 se muestra los alimentos con alto contenido de arginina e histamina, y que son los alimentos que se indica evitar. El consumo de estos alimentos está relacionado a la presentación de cuadros inflamatorios agudos y de alergias en las personas susceptibles. Por otro lado, se indica que, los pacientes deben consumir una mayor cantidad de alimentos con alto contenido de Lisina, por los efectos favorables de esta en las infecciones por SARS CoV-2 (49,50,51). En la Tabla 4 se muestra los alimentos con alto contenido de Lisina, y que también tienen un mayor contenido de Triptófano, Glicina, Glutamina, Cisteína, Vitamina D y Niacina (Vitamina B3). Se recomienda seguir esta dieta durante 7 días, es decir, hasta 1 día después de terminar de tomar los medicamentos de la “Prueba Terapéutica”, esto porque en el día 7 en la noche, se realiza la evaluación de la respuesta a los medicamentos y se obtienen los resultados de la aplicación de la “Prueba Terapéutica”. TABLA CONSOLIDADA DE LA “PRUEBA TERAPÉUTICA”. En la Tabla 5 se muestra de forma consolidada el nuevo esquema de la “Prueba Terapéutica” a aplicar a los pacientes con Síntomas Persistentes de COVID, para orientar al diagnóstico de Infección Viral Persistente. En esta tabla se incluye el detalle de las dosis a dar de AAS, Ivermectina, Bicarbonato de Sodio y Famotidina. Y se incluye los alimentos que debe evitar, así como los que debe consumir más. En el Anexo 1, al final de este documento, también se presenta esta Tabla, en mayor tamaño.
... On May 2, Aguirre Chang published a preprint of an observational case study of seven patients, showing improvement and resolution of fever within 48 hours and a 100% recovery. 33 On May 6, a randomized clinical trial of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 (ECIT-PRO19) was started Spain (EudraCT 2020-001994-66). 34 On May 7, a peer-reviewed version of the Schmith et al. pharmacokinetic model simulations study was published. ...
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This is an outdated version. Please see an extended version written on April 3, 2021: https://doi.org/10.13140/RG.2.2.13705.36966
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COVID-19: PERSISTENCIA DEL VIRUS SARS CoV-2 EN LAS ETAPAS AVANZADAS (Antes titulado: COVID-19: EL ERROR DE LA FASE INFLAMATORIA SIN PRESENCIA DE VIRUS). Nuevo estudio demuestra una mayor presencia viral en la medida que avanza la enfermedad y señala que la terapia contra la carga viral debe considerarse durante todas las etapas. El 16 de Junio del año 2021 se ha publicado en la revista Cell Research (del portafolio de Nature) un artículo cuyo título en español es: Un estudio de cohortes de Autopsias define la patogénesis sistémica de la COVID-19 (1). El estudio se basa en autopsias realizadas a 26 pacientes que fallecieron por COVID-19. En ellos el SARS-CoV-2 se detectó hasta 67 días después del inicio de los síntomas en los pulmones y en múltiples órganos extrapulmonares. La mediana de duración desde el inicio de los síntomas hasta el fallecimiento del paciente fue de 38,5 días. La presencia del SARS-CoV-2 en todos los casos se confirmó mediante pruebas moleculares de PCR, tinción inmunohistoquímica (IHC) de espiga viral o nucleoproteína o microscopía electrónica. El Daño severo a los órganos es debido a la presencia de alta Carga Viral. Las autopsias realizadas en los pacientes mostraron que, en quienes la enfermedad progresa generando daño severo en los órganos, se identifica la presencia de una alta Carga Viral de SARS-CoV-2, principalmente en los pulmones y también en órganos extra-pulmonares. Y se observó que las áreas pulmonares con mayor Carga Viral de SARS-CoV-2 presentaban un mayor daño alveolar difuso y obstrucción de las vías respiratorias asociada a disfunción de la ventilación, lo que respalda que es el efecto citotóxico directo del virus SARS-CoV-2, lo que origina el daño pulmonar y la insuficiencia respiratoria. Estos hallazgos indican que la invasión viral directa es el mecanismo de patogenicidad en la COVID-19, dejando de lado la teoría anterior que sugería que el daño a los órganos era causado por un estado de hiperinflamación sin la presencia de virus. El virus además de infectar las células de los vasos sanguíneos se halla en los macrófagos y monocitos. En este estudio se identificó que el virus SARS-CoV-2 se halla dentro de los macrófagos y monocitos, tanto en los circulantes que se hallan en la sangre, como en los infiltrantes identificados a nivel de los alveolos pulmonares, bazo, ganglios linfáticos y riñones. Ya varios estudios anteriores habían mostrado la presencia del virus en las paredes de los vasos sanguíneos, tanto en las células endoteliales como en los pericitos (2,3,4). Pero con este estudio se sustenta que el virus además se encuentra en el interior de monocitos y macrófagos, que son células de la sangre con capacidad de fagocitar microorganismos o sus restos que se encuentren circulando o a nivel de los tejidos. Enfermedad Sistémica? o Multiorgánica y posteriormente Vascular diseminada. En este estudio se utiliza el término sistémico en el sentido de que la enfermedad COVID-19 en una fase inicial se caracteriza por presentar una Carga Viral localizada principalmente en las vías respiratorias, y en la medida que la enfermedad avanza, se produce una afectación que ya no es localizada, sino sistémica, pero usar este término implicaría que todo el organismo se vería afectado. Consideramos que es mejor ser más específicos, ya que el término sistémico hace entender que la totalidad del organismo se encuentra infectado, y lo que ocurre en realidad es que hay un tropismo o afinidad del virus por determinados tipos de células del organismo, este tropismo se da sobre todo por las células endoteliales y pericitos que se hallan en las paredes vasculares, y también se encuentra al virus en el interior de los macrófagos y monocitos circulantes e infiltrantes, y probablemente también se puede encontrar en otras células sanguíneas. En la COVID Aguda, en los casos severos cuando la afectación avanza, abarca además de los pulmones a varios órganos, y se utiliza el termino multi-orgánico para referirse al hecho de que varios órganos están comprometidos en su funcionamiento (5). Pero a diferencia de lo que ocurre en la COVID Aguda, en la Infección Persistente por SARS CoV-2 la Carga Viral ya no se encuentra concentrada principalmente en los pulmones y otros órganos, sino que se produce una infección diseminada sin gran carga viral localizada en determinados órganos. La Carga Viral se encuentra dispersa y se localiza a nivel de las paredes de los vasos sanguíneos y en células sanguíneas, por lo que, en lugar de sistémico, por nuestra parte preferimos considerar que la COVID en sus estadios Post-Agudos genera un compromiso vascular diseminado. Hay virus viables, no son solo partículas. Con anterioridad, varios estudios han identificado la presencia de virus viables en etapas avanzadas de la enfermedad COVID (2,3,4,6-12). En uno de estos estudios (6), se realizaron 193 cultivos celulares mediante los cuales se demostró la viabilidad e infectividad del virus SARS CoV-2 por más de 4 semanas en casos severos, y la conclusión del estudio señaló que en los casos severos y críticos de COVID se puede presentar virus viables durante largos períodos de tiempo. Implicancias en el Plan Terapéutico. Como señala el estudio descrito (1), la terapia contra la carga viral debe considerarse durante todo el curso de la enfermedad. Si se tratara solo de inflamación, bastaría usar antinflamatorios e inmunosupresores. En nuestra experiencia, hemos observado una buena respuesta en las etapas avanzadas de la enfermedad con el uso de medicamentos con efectos contra la carga viral. Pero se debe tener en cuenta que, en los casos severos por existir una mayor carga viral se requiere de dosis significativamente mayores (13 a 17). Ya que si se dan las dosis regulares que se utilizan en las etapas iniciales, estas van a ser insuficientes para un adecuado tratamiento. Implicancias para el Diagnóstico de la Persistencia Viral. Se plantea que en las etapas avanzadas de la enfermedad el virus se localiza intracelularmente y de forma diseminada en las células de las paredes de los vasos sanguíneos (células endoteliales y pericitos) y además en el interior de parte de las células sanguíneas (18). En el presente estudio se identificó al virus en el interior de macrófagos y monocitos, tanto circulantes como infiltrantes (1). Las pruebas moleculares convencionales disponibles en la actualidad utilizan hisopos para tomar muestras de secreciones, se tiene entonces que estas pruebas no analizan células, por lo que no son de utilidad para detectar persistencia viral intracelular (18,19,20). Se propone entonces que se realicen pruebas moleculares utilizando muestras de células de la sangre o plasma. Por tratarse de una infección intracelular, la sangre o plasma debe ser centrifugada, o sometida a filtros (como ocurre en la HELP Aféresis) con el objetivo de obtener una muestra citológica. Y si la prueba molecular inicial resulta negativa aplicando la técnica convencional del PCR, se debe recurrir a las técnicas especiales que mejoran la sensibilidad del PCR. Conclusiones. Los documentos técnicos, guías, esquemas y planes terapéuticos deben ser actualizados considerando que el virus SARS CoV-2 persiste en las etapas avanzadas y durante toda la enfermedad de COVID, y que el daño en el organismo es producido principalmente por efecto directo del virus y no por un estado de hiperinflamación sin presencia de virus como se había sugerido con anterioridad. En cuanto a las pruebas de diagnóstico, por tratarse de una infección intracelular, se debe recurrir a usar muestras de células y no de secreciones, proponiéndose se realicen pruebas moleculares de muestras de sangre o plasma centrifugada o sometida a filtros, con el objetivo de obtener una muestra citológica.
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An extended version of an earlier preprint written on March 24, 2021. This version includes events up to March 31, 2021. Changes: - Abstract - Introduction - April 26 - September 25 - December 7 - February 9 - March 15 - from March 22 to March 31 - Discussion *** Update June 30: a second part (an extension) to this timeline is available here: https://doi.org/10.13140/RG.2.2.16973.36326
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COVID-19: UNA ENFERMEDAD VIRAL TROMBOGÉNICA POR HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, LIBERACIÓN DE VESÍCULAS EXTRACELULARES, NETs Y OTROS FACTORES. Importancia del Ácido Acetil Salicílico, Antiplaquetarios y Fibrinolíticos en el Plan Terapéutico. Presencia diseminada de micro y macrotrombosis. Los resultados de las autopsias en casos que fallecieron con COVID-19 y los hallazgos histopatológicos realizados en varios estudios científicos (1,2,3,4), han demostrado la presencia diseminada de micro y macrotrombosis en múltiples órganos y lugares del organismo. Estos hallazgos se correlacionan con un estado sistémico de trombofilia o protrombótico que va de la mano con la progresión y persistencia de la enfermedad. Un mayor conocimiento de la fisiopatología de la Infección por SARS Cov-2 nos permitirá establecer un mejor Plan Terapéutico a seguir. Hiperactividad plaquetaria y Trombofilia. Varios estudios publicados indican que en la COVID-19 el virus infecta directamente las células endoteliales (1-5), las cuales forman la pared interna de las arterias y venas, denominado endotelio, ocasionándose su inflamación (endotelitis y vasculitis), daño y la posterior muerte (apoptosis) de células endoteliales, lo cual a su vez genera exposición de las capas que se encuentran por debajo del endotelio, denominado subendotelio, que a diferencia del endotelio es una superficie trombogénica a la cual se adhieren las plaquetas tapizando toda el área que quedó expuesta. En condiciones normales si el endotelio vascular se mantiene integro proporciona una superficie no trombogénica, y para que se forme un trombo se requiere que la sangre entre en contacto con superficies trombogénicas, lo cual ocurre cuando hay daño y pérdida de integridad del endotelio. Se genera así una hiperactividad plaquetaria, mediante la cual las plaquetas se agregan unas con otras, formando sobre el endotelio el denominado trombo blanco o trombo plaquetario, posteriormente se genera fibrina que forma como una malla o red que se deposita por encima del trombo blanco transformándolo en un trombo rojo. Y en la medida que se ven afectados un mayor número de células endoteliales, se constituye en el organismo un estado de trombofilia e hipercoagulabilidad, con una disminución en el flujo sanguíneo (6). Se ha identificado además, mayores tasas de apoptosis plaquetaria en pacientes enfermedades cardiovasculares y en la diabetes, y esto promueve la hiperactivación de las plaquetas que se mantienen vivas. Liberación de vesículas extracelulares. Adicionalmente, se produce liberación de vesículas extracelulares (también denominadas micropartículas) las cuales son altamente trombogénicas. Estas vesículas son generadas principalmente desde el endotelio y las plaquetas, y se encuentran incrementadas en las enfermedades cardiovasculares y la diabetes (7-11). Megacariocitosis. De manera similar, se ha demostrado una mayor presencia de megacariocitos fuera de la médula ósea y que se encuentran circulando en los vasos sanguíneos. Los megacariocitos son grandes células que dan origen a las plaquetas, por su tamaño, normalmente no se les encuentra por fuera de la médula ósea y los pulmones, de donde se originan. En el COVID, se ha identificado que además de la médula ósea, a nivel de los pulmones se produce un incremento en la producción de megacariocitos (12,13,14). Hiperactividad de neutrófilos y liberación incrementada de NETs. Los neutrófilos forman parte de la primera línea de defensa del organismo, y además de eliminar microorganismos mediante fagocitosis, los neutrófilos generan y liberan estructuras extracelulares compuestas de un esqueleto o malla de ADN y que en su interior encierran histonas y proteínas antimicrobianas, estas estructuras son denominadas Trampas Extracelulares de Neutrófilos o NETs (de sus iniciales en inglés: Neutrophil Extracellular Traps). En cantidades fisiológicas normales, las NETs juegan un rol importante como agentes antiinfecciosos, pero valores altos en circulación con frecuencia ocasionan daño celular y tisular, y la presencia incrementada de NETs está asociada a la iniciación y desarrollo de diversas enfermedades (15, 16,17). Además de los neutrófilos, también se ha observado una mayor actividad de los monocitos, los cuales liberan factor tisular. Anticuerpos Antifosfolípidos. También un estudio ha identificado que la mitad de los pacientes graves y hospitalizados por COVID-19 desarrollan autoanticuerpos protrombóticos denominados anticuerpos antifosfolípidos (18,19,20,21), y los títulos más altos de estos anticuerpos se asociaron con la hiperactividad de los neutrófilos. Creación de un “ambiente favorable” a nivel de los vasos sanguíneos para la persistencia del virus. Hemos observado que varios de los microorganismos patógenos que generan infecciones intracelulares persistentes usan las plaquetas y otras células sanguíneas para generar un “ambiente favorable” y protector a nivel de los vasos sanguíneos, y por lo tanto, parte de la carga viral presente dentro del organismo del huésped no puede ser eliminada, ya que este “ambiente favorable” protege al virus de la inmunidad del huésped y de los medicamentos contra la carga viral, favoreciendo así la persistencia de la infección viral. La hiperactividad plaquetaria ocasiona la formación de trombos y embolias (coágulos) de forma diseminada lo cual genera hipoperfusión, que a su vez da origen a varios de los síntomas que se presentan en los pacientes que padecen de COVID Post-Agudo y Crónico y del Síndrome de Fatiga Crónica. La persistencia de trombos o coágulos está asociado también a una disminución marcada del sistema de fibrinolisis. Estos hallazgos dan sustento a la recomendación de incluir antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos en el Esquema de Tratamiento para el COVID, tanto Agudo como Crónico (COVID Persistente o Long COVID) (22,23). Importancia del Ácido Acetil Salicílico y Antiplaquetarios en el Plan Terapéutico. Los fenómenos mencionados ocasionan un estado de trombofilia, que en buena parte es producto de la hiperagregabilidad plaquetaria y además por la liberación de vesículas o micropartículas, dando de esta manera un importante lugar a los Antiplaquetarios en el Plan Terapéutico para la COVID-19, siendo el Ácido Acetilsalicílico (AAS) o Aspirina el medicamento de mayor uso, el cual es de bajo costo y que se encuentra ampliamente disponible (24-28). Debemos diferenciar los medicamentos antiplaquetarios de los anticoagulantes, ambos cumplen un propósito similar, pero tienen diferentes mecanismos de acción. Sí bien es cierto que, además de la hiperactividad plaquetaria hay varios otros factores relacionados al estado de trombofilia en el COVID-19, consideramos que en el Plan Terapéutico el rol principal contra la trombofilia lo ocupan los Antiplaquetarios, tanto en los casos agudos como en los que presentan síntomas persistentes y en el síndrome de fatiga crónica posterior a la etapa aguda de la enfermedad viral. Antiplaquetarios. Dentro de los Antiplaquetarios, encontramos diferentes grupos de medicamentos, siendo los más importantes: 1) Inhibidores de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX1), 2) Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa y, 3) Inhibidores de los receptores P2Y12 de los receptores de difosfato de adenosina (ADP) en la superficie plaquetaria. De los mencionados, destacan los primeros, donde se encuentra los Salicilatos, los cuales suprimen la función plaquetaria en gran parte mediante la inhibición inducida por acetilación irreversible de la serina 530 de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y, en consecuencia, se inhibe la síntesis del tromboxano A2 (TXA2), el cual es producido por las plaquetas activadas. En los casos agudos, se debe considerar el uso del AAS o Aspirina lo más precoz posible, ya que está relacionado a una menor mortalidad, menor requerimiento de ventilación mecánica e ingreso a UCI (26). Aparte de la COVID aguda, hemos incluido el AAS o Aspirina en los esquemas de tratamiento para la COVID Post-Aguda y Crónica (COVID Persistente o Long COVID), y en la Profilaxis Post-Exposición (PPE). Otros Antiplaquetarios del grupo de los Salicilatos (además del AAS), son el Triflusal, el Acetilsalicilato de Lisina (LASA) y el Acetilsalicilato de Lisina + Glicina (LASAG), incorporándose en los dos últimos mencionados el aminoácido Lisina (29,30). El antiplaquetario que consideramos es la alternativa a los salicilatos en la terapia para el COVID es el Dipiridamol, por sus efectos benéficos identificados en COVID (31). L-Lisina. En la práctica, hemos observado que la Lisina, además de ser antiinflamatorio, tiene efectos que conllevan a la descomposición de los coágulos formados en los vasos sanguíneos, por lo que al inicio del tratamiento para COVID-19 Aguda, Post-Aguda y Crónica estamos indicando seguir una dieta rica en alimentos que contienen una mayor proporción de Lisina junto con la administración del AAS. Y en los casos que se requiera continuar con el tratamiento por un mayor tiempo, indicamos comprimidos de L-Lisina, esto adicionalmente al AAS o Aspirina, con el objetivo de lograr un mayor efecto en la descomposición de los coágulos sanguíneos y antiinflamatorio (23,32). Fibrinolíticos. Los trombos estas formados por plaquetas agregadas, las cuales están cubiertas por una malla de fibrina, por lo que además de los antiplaquetarios, se debe considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos como la Lumbroquinasa, la cual se puede dar en forma conjunta con el AAS y con otros compuestos con efectos para descomponer los coágulos como la Bromelina, pero cuando se dan varios de estos medicamentos se debe tener cuidado por el riesgo de una hemorragia. Otros fibrinolíticos orales son la Nattoquinasa y Serrapeptasa. Conclusión. En conclusión, tenemos que, si bien el tratamiento específico para reducir la carga viral lo consideramos como la primera Línea de Acción en el Plan Terapéutico para la COVID (33), de acuerdo a las evidencias, y según lo que hemos observado, nos reafirmamos en que el tratamiento con medicamentos para reducir la hiperactividad plaquetaria, el estado de trombofilia y la disminución del sistema de fibrinolisis, son la segunda Línea de Acción terapéutica en importancia dentro del Plan Terapéutico.
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Although several clinical trials are now underway to test possible therapies, the worldwide response to the COVID-19 outbreak has been largely limited to monitoring/containment. We report here that Ivermectin, an FDA-approved anti-parasitic previously shown to have broad-spectrum anti-viral activity in vitro, is an inhibitor of the causative virus (SARS-CoV-2), with a single addition to Vero-hSLAM cells 2 hours post infection with SARS-CoV-2 able to effect ∼5000-fold reduction in viral RNA at 48 h. Ivermectin therefore warrants further investigation for possible benefits in humans.
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We noted that the DCt values of severe cases were significantly lower than those of mild cases at the time of admission (appendix). Nasopharyngeal swabs from both the left and right nasal cavities of the same patient were kept in a sample collection tube containing 3 mL of standard viral transport medium. All samples were collected according to WHO guidelines.5 The mean viral load of severe cases was around 60 times higher than that of mild cases, suggesting that higher viral loads might be associated with severe clinical outcomes. We further stratified these data according to the day of disease onset at the time of sampling. The DCt values of severe cases remained significantly lower for the first 12 days after onset than those of corresponding mild cases (figure A). We also studied serial samples from 21 mild and ten severe cases (figure B). Mild cases were found to have an early viral clearance, with 90% of these patients repeatedly testing negative on RT-PCR by day 10 post-onset. By contrast, all severe cases still tested positive at or beyond day 10 post-onset. Overall, our data indicate that, similar to SARS in 2002–03,6 patients with severe COVID-19 tend to have a high viral load and a long virus-shedding period. This finding suggests that the viral load of SARS-CoV-2 might be a useful marker for assessing disease severity and prognosis.
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Infection by RNA viruses such as human immunodeficiency virus (HIV)-1, influenza, and dengue virus (DENV) represent a major burden for human health worldwide. Although RNA viruses replicate in the infected host cell cytoplasm, the nucleus is central to key stages of the infectious cycle of HIV-1 and Influenza, and an important target of DENV nonstructural protein 5 (NS5) in limiting the host antiviral response. We previously identified the small molecule ivermectin as an inhibitor of HIV-1 integrase nuclear entry, subsequently showing ivermectin could inhibit DENV NS5 nuclear import, as well as limit infection by viruses such as HIV-1 and DENV. We show here that ivermectin's broad spectrum antiviral activity relates to its ability to target the host importin (IMP) α/β1 nuclear transport proteins responsible for nuclear entry of cargoes such as integrase and NS5. We establish for the first time that ivermectin can dissociate the preformed IMPα/β1 heterodimer, as well as prevent its formation, through binding to the IMPα armadillo (ARM) repeat domain to impact IMPα thermal stability and α-helicity. We show that ivermectin inhibits NS5-IMPα interaction in a cell context using quantitative bimolecular fluorescence complementation. Finally, we show for the first time that ivermectin can limit infection by the DENV-related West Nile virus at low (μM) concentrations. Since it is FDA approved for parasitic indications, ivermectin merits closer consideration as a broad spectrum antiviral of interest.
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High‐dose ivermectin, co‐administered for 3 days with dihydroartemisinin‐piperaquine (DP), killed mosquitoes feeding on individuals for at least 28 days posttreatment in a recent trial (IVERMAL), whereas 7 days was predicted pretrial. The current study assessed the relationship between ivermectin blood concentrations and the observed mosquitocidal effects against Anopheles gambiae s.s. Three days of ivermectin 0, 300, or 600 mcg/kg/day plus DP was randomly assigned to 141 adults with uncomplicated malaria in Kenya. During 28 days of follow‐up, 1,393 venous and 335 paired capillary plasma samples, 850 mosquito‐cluster mortality rates, and 524 QTcF‐intervals were collected. Using pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modeling, we show a consistent correlation between predicted ivermectin concentrations and observed mosquitocidal‐effects throughout the 28‐day study duration, without invoking an unidentified mosquitocidal metabolite or drug‐drug interaction. Ivermectin had no effect on piperaquine's PKs or QTcF‐prolongation. The PK/PD model can be used to design new treatment regimens with predicted mosquitocidal effect. This methodology could be used to evaluate effectiveness of other endectocides.
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Severe Strongyloides stercoralis, such as hyperinfection syndrome, carries a high mortality risk. Even with appropriate treatment, patients may experience infectious complications and failure of therapy. Currently, there are no Food and Drug Administration–approved parenteral therapies available for treatment in patients who develop gastrointestinal complications from hyperinfection, including small bowel obstruction. A veterinary form of ivermectin is available as a subcutaneous injection, although current literature in humans is limited. We report on the successful treatment of two surviving immunocompromised patients with S. stercoralis hyperinfection syndrome after prompt recognition and initiation of veterinary subcutaneous ivermectin therapy.
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Ivermectin is a pivotal drug for the control of onchocerciasis and lymphatic filariasis, which is increasingly identified as a useful drug for the control of other Neglected Tropical Diseases. Its role in the treatment of soil transmitted helminthiasis through improved efficacy against Trichuris trichiura in combination with other anthelmintics might accelerate the progress towards breaking transmission. Ivermectin is a derivative of Avermectin B1, and consists of an 80:20 mixture of the equipotent homologous 22,23 dehydro B1a and B1b. Pharmacokinetic characteristics and safety profile of ivermectin allow to explore innovative uses to further expand its utilization through mass drug administration campaigns to improve coverage rates. We conducted a phase I clinical trial with 54 healthy adult volunteers who sequentially received 2 experimental treatments using a new 18 mg ivermectin tablet in a fixed-dose strategy of 18 and 36 mg single dose regimens, compared to the standard, weight based 150–200 μg/kg, regimen. Volunteers were recruited in 3 groups based on body weight. Plasma concentrations of ivermectin were measured through HPLC up to 168 hours post treatment. Safety data showed no significant differences between groups and no serious adverse events: headache was the most frequent adverse event in all treatment groups, none of them severe. Pharmacokinetic parameters showed a half-life between 81 and 91 h in the different treatment groups. When comparing the systemic bioavailability (AUC0t and Cmax) of the reference product (WA-ref) with the other two study groups using fixed doses, we observed an overall increase in AUC0t and Cmax for the two experimental treatments of 18 mg and 36 mg. Body mass index (BMI) and weight were associated with t1/2 and V/F, probably reflecting the high liposolubility of IVM with longer retention times proportional to the presence of more adipose tissue. Systemic exposure to ivermectin (AUC0t or Cmax) was not associated with BMI or weight in our study. These findings contribute to further understand the pharmacokinetic characteristics of ivermectin, highlighting its safety across different dosing regimens. They also correlate with known pharmacokinetic parameters showing stable levels of AUC and Cmax across a wide range of body weights, which justifies the strategy of fix dosing from a pharmacokinetic perspective. Trial registration ClinicalTrials.gov NCT03173742.
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Background: Strongyloides stercoralis infection presents with varying degrees of severity, but it often primarily involves the small bowel. In severe infection and cases of hyperinfection, ileus and small-bowel obstruction may prevent enteral absorption of anthelminthics such as ivermectin. At present there are no parenteral anthelminthics licensed for use in humans. Methods: Here, we describe two cases of severe S. stercoralis infection treated with an unlicensed veterinary preparation of subcutaneous ivermectin, and we discuss the published reports of the use of this treatment elsewhere. Results: Both patients were successfully treated with subcutaneous ivermectin, and both recovered completely. Conclusions: Despite the limited published experience of parenteral ivermectin use, there is evidence that it may be a safe and effective treatment for severe strongyloidiasis. However, more data are needed to guide dosing schedules and monitoring for toxicity.
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Background: Ivermectin is a key anthelmintic for the control of neglected tropical diseases. The main indications for population-level control with ivermectin through mass drug administration are onchocerciasis and lymphatic filariasis; however, there is interest in using higher, fixed-dose regimens for the control of scabies, soil-transmitted helminths and malaria. Safety data for these higher-dose regimens are needed. Methods: A systematic literature review and meta-analysis on the safety and doses of ivermectin was conducted. Eligible studies reported patient-level data and, for the meta-analysis, clinical trials reporting data on doses ≥200 and ≥400 μg/kg were included. Incidence ratios were used to compare adverse events by severity and organ system affected. Results: The systematic search identified six studies for inclusion, revealing no differences in the number of individuals experiencing adverse events. A descriptive analysis of these clinical trials for a variety of indications showed no difference in the severity of the adverse events between standard (up to 400 μg/kg) and higher doses of ivermectin. Organ system involvement only showed an increase in ocular events in the higher-dose group in one trial for the treatment of onchocerciasis, all of them transient and mild to moderate in intensity. Conclusions: Although within this review the safety of high-dose ivermectin appears to be comparable to standard doses, there are not enough data to support a recommendation for its use in higher-than-approved doses. Ocular adverse events, despite being transient, are of concern in onchocerciasis patients. These data can inform programme managers and guide operational research activities as new approaches for the use of ivermectin are evaluated.