Factores predictivos de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en una cohorte retroprolectiva de niños supervivientes de cáncer

Abstract

Introducción:
La cardiotoxicidad es una reacción adversa asociada al uso de antraciclinas.

Objetivo:
Estimar los factores asociados al desarrollo de cardiotoxicidad por antraciclinas en pacientes pediátricos supervivientes de cáncer.

Método:
Cohorte retroprolectiva de niños con diagnóstico de cáncer tratados con antraciclinas. Se realizó determinación ecocardiográfica basal de la fracción de expulsión (FEVi0) antes del inicio del tratamiento y a los 12 meses (FEVi1). Del expediente se obtuvieron las características demográficas y el tratamiento. Se realizó un modelo de regresión logística múltiple (RLM); la FEVi1 < 50 % fue la variable dependiente, que se ajustó por las principales variables confusoras.

Resultados:
Se incluyeron 65 pacientes, 36.9 % fue del sexo femenino y 56.8 % presentó un tumor sólido. La FEVi0 fue de 74.79 ± 7.3 % y la FEVi1, de 67.96 ± 6.7 % (p = 0.001); 60 % desarrolló cardiotoxicidad. En la RLM solo la dosis acumulada > 430 mg se asoció a cardiotoxicidad (p = 0.001).

Conclusiones:
En los niños mexicanos se debe evitar una dosis acumulada > 430 mg de antraciclinas para evitar la cardiotoxicidad.

Full text

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Factores predictivos de cardiotoxicidad inducida por
antraciclinas en una cohorte retroprolectiva de niños
supervivientes de cáncer
Rodolfo Rivas-Ruiz,1 Kingston Ureña-Wong,2* Osvaldo Daniel Castelán-Martínez,3
Yadira Betanzos-Cabrera,4 César Lazo-Cárdenas,4 César Ramírez-Portillo4 y Enrique López-Aguilar4
1Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro de Adiestramiento e Investigación Clínica, Coordinación de Investigación en Salud; 2Asociación para
Evitar la Ceguera en México, I. A. P.; 3Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, Laboratorio de
Farmacología Clínica; 4Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Hospital de Pediatría “Dr. Frenk Freund”. Ciudad
de México, México
Resumen
Introducción: La cardiotoxicidad es una reacción adversa asociada al uso de antraciclinas. Objetivo: Estimar los factores
asociados al desarrollo de cardiotoxicidad por antraciclinas en pacientes pediátricos supervivientes de cáncer. Método: Cohorte
retroprolectiva de niños con diagnóstico de cáncer tratados con antraciclinas. Se realizó determinación ecocardiográfica
basal de la fracción de expulsión (FEVi0) antes del inicio del tratamiento y a los 12 meses (FEVi1). Del expediente se obtu-
vieron las características demográficas y el tratamiento. Se realizó un modelo de regresión logística múltiple (RLM); la
FEVi1 < 50 % fue la variable dependiente, que se ajustó por las principales variables confusoras. Resultados: Se incluyeron
65 pacientes, 36.9 % fue del sexo femenino y 56.8 % presentó un tumor sólido. La FEVi0 fue de 74.79 ± 7.3 % y la FEVi1,
de 67.96 ± 6.7 % (p = 0.001); 60 % desarrolló cardiotoxicidad. En la RLM solo la dosis acumulada > 430 mg se asoció a
cardiotoxicidad (p = 0.001). Conclusiones: En los niños mexicanos se debe evitar una dosis acumulada > 430 mg de an-
traciclinas para evitar la cardiotoxicidad.
PALABRAS CLAVE: Antraciclinas. Cardiotoxicidad. Factores de riesgo.
Predictors of anthracycline-induced cardiotoxicity in a retro-prolective cohort of
children surviving cancer
Abstract
Introduction: Cardiotoxicity is an adverse reaction associated with the use of anthracyclines. Objective: To estimate the factors
associated with the development of anthracycline cardiotoxicity in pediatric patients surviving cancer. Method: Retro-prolective cohort
of children diagnosed with cancer and treated with anthracyclines. Baseline echocardiographic determination of ejection fraction
(LVEF0) was carried out before the start of treatment and again at 12 months (LVEF1). Demographic characteristics and treatment
were obtained from the medical record. A multiple logistic regression (MLR) model was constructed; LVEF1 < 50 % was the depen-
dent variable, which was adjusted for the main confounding variables. Results: Sixty-five patients were included, out of which 36.9 %
were females and 56.8 % had a solid tumor. LVEF0 was 74.79 ± 7.3 % and LVEF1, 67.96 ± 6.7 % (p = 0.001); 60 % developed
cardiotoxicity. In the MLR, only a cumulative dose > 430 mg was associated with cardiotoxicity (p = 0.001). Conclusions: In Mexi-
can children, an anthracycline cumulative dose > 430 mg should be avoided in order to prevent cardiotoxicity.
KEY WORDS: Anthracyclines. Cardiotoxicity. Risk factors.
Gac Med Mex. 2020;156:218-224
Disponible en PubMed
www.gacetamedicademexico.com
Fecha de recepción: 08-11-2019
Fecha de aceptación: 23-01-2020
DOI: 10.24875/GMM.20005619
Gaceta Médica de México
ARTÍCULO ORIGINAL
0016-3813/© 2020 Academia Nacional de Medicina de México, A.C. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Correspondencia:
*Kingston Ureña-Wong
E-mail: kingston.uw94@gmail.com
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Rivas-Ruiz R, et al.: Factores predictivos de cardiotoxicidad
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Introducción
La incidencia del cáncer en México se ha estimado
en 126 casos/millón/año.1,2 Informes realizados por la
Organización Mundial de la Salud demuestran que la
incidencia de cáncer en menores de 15 años ha
aumentado en más de 200 % en los países en desa-
rrollo, con predominio de las leucemias y los linfo-
mas.3-5 Además del incremento de la incidencia
mundial de cáncer, los tratamientos han mejorado,
logrando incrementar la supervivencia, pero también
se han incrementado las reacciones adversas asocia-
das a los tratamientos.6 Respecto a las antraciclinas,7
se han reportado eventos adversos, tanto durante la
administración de la terapia como a largo plazo.
Los pacientes pediátricos sobrevivientes de cáncer
tienen ocho veces mayor probabilidad de morir por
enfermedades cardiacas y 15 veces mayor probabili-
dad de sufrir insuficiencia cardiaca que sus hermanos
que no tuvieron cáncer.8,9 La cardiotoxicidad (CTX) es
la principal causa no cancerosa de complicaciones
graves y el riesgo persiste hasta 45 años después de
finalizar el tratamiento; además de constituir la segunda
causa de muerte, después del cáncer secundario.10
Los pacientes sobrevivientes de cáncer infantil tra-
tados con antraciclinas cursan con disfunción car-
diaca subclínica hasta seis años después de completar
el tratamiento.1 Asimismo, la CTX se puede desarro-
llar a largo plazo y ocurrir entre los cuatro y 20 años
después de finalizar el tratamiento.11 Algunos estudios
reportan que la prevalencia de esta complicación
llega a 57 %.12 En México no se conoce la incidencia
de CTX en los niños supervivientes de cáncer.
La CTX aguda se puede manifestar desde cambios
leves en el electrocardiograma hasta arritmias poten-
cialmente mortales.13 Se ha descrito que los efectos
cardiotóxicos a largo plazo dependen de las dosis de
los fármacos14 y son clínicamente más importantes
que los agudos.
Si bien se han descrito algunos factores asociados a
la CTX aguda, pocos estudios se abocan a los factores
que se asocian al desarrollo de CTX a largo plazo. El
objetivo del presente estudio fue evaluar los factores
asociados al desarrollo de CTX a largo plazo en niños
supervivientes de cáncer tratados con antraciclinas.
Método
Estudio de cohorte retroprolectiva de pacientes
sobrevivientes de cáncer atendidos en el Servicio de
Oncología del Hospital de Pediatría “Dr. Silvestre
Frenk Freund” entre 2013 y 2018. Se incluyeron
pacientes < 16 años sobrevivientes de cáncer (periodo
libre de enfermedad ≥ 5 años), que recibieron trata-
miento con antraciclinas, sin evidencia de enferme-
dad cardiaca previa corroborada por ecocardiografía.
Todos los participantes debían contar con un ecocar-
diograma basal obtenido en el primer mes de iniciado
el tratamiento con antraciclinas, en el Servicio de
Cardiología por los médicos de base. Se excluyeron
los pacientes con anemia clínica, corroborada por
biometría hemática (hemoglobina < 7 mg/dL), o con
repercusión hemodinámica. En el Servicio de
Cardiología Pediátrica del hospital se realizó una
determinación de fracción de expulsión antes del tra-
tamiento (FEVi0) y a los 12 meses de iniciado el
mismo (FEVi1). Del expediente se obtuvo la informa-
ción de las características demográficas y del trata-
miento. Se definió como CTX a la disminución de
10 % de la FEVi1 respecto al valor basal, conforme a
las guías para tratamientos contra el cáncer y toxici-
dad cardiovascular de la Sociedad Europea de
Cardiología.15
Se calculó el tamaño de la muestra con la fórmula
de diferencia de proporciones, asumiendo un
alfa = 0.05 y 1-beta = 0.20. Se utilizó el programa
Epi Info. Se estimó 8 % de sujetos con CTX anterior
a la quimioterapia y 40 % a un año del tratamiento.
La muestra mínima quedó definida en 60 pacientes,
tamaño que aseguró la estabilidad de los modelos de
regresión logística múltiple (RLM) ajustados por seis
variables.
En la estadística descriptiva se resumieron las
siguientes variables cuantitativas: edad, peso, talla,
FEVi0, FEVi1. Para corroborar el tipo de distribución
se llevaron a cabo métodos inferenciales; si las varia-
bles no mostraban distribución normal con este pro-
cedimiento, se realizaron pruebas de normalidad de
Kolmogórov-Smirnoff. Las variables que tuvieron dis-
tribución normal fueron registradas con media y des-
viación estándar y las variables de libre distribución,
con mediana y rangos intercuartílicos 25-75 (RIC). Las
variables nominales (sexo, edad dicotómica, tipo de
tumor) se registraron con frecuencias y porcentajes.
Para determinar los factores de riesgo se analizaron
las variables nominales mediante χ2 de Pearson. Para
evaluar la relevancia clínica se calcularon riesgos
relativos (RR) con intervalo de confianza de 95 %
(IC 95 %). Las variables cuantitativas con distribución
normal se analizaron con t de Student o U de Mann-
Whitney. Las variables que resultaron estadísticamente
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Gaceta Médica de México. 2020;156
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significativas en el modelo bivariado fueron seleccio-
nadas para ser incluidas en el modelo de RLM, el cual
se realizó por pasos descendentes, con el objetivo de
encontrar las variables independientes de mayor aso-
ciación. Para evaluar la dosis de mayor riesgo para
CTX se realizó una curva ROC, a fin de encontrar el
punto de mayor razón de verosimilitud positiva (RVP).
Para el análisis estadístico se utilizó el programa
SPSS versión 25. Un valor de p < 0.05 se determinó
como estadísticamente significativo en todos los
casos.
El presente estudio se realizó siguiendo los linea-
mientos éticos de la investigación en seres humanos16
indicados en la Declaración de Helsinki, el Código de
Núremberg, el Informe Belmont, las Normas CIOMS
y las Buenas Prácticas Clínicas para las Américas,
así como de acuerdo con el Reglamento de la Ley
General de Salud en Materia de Investigación para la
Salud, en particular el artículo 13 concerniente al res-
peto, dignidad y protección de los derechos del
paciente pediátrico; el artículo 17, respecto al cual se
consideró una investigación de riesgo mínimo; y el 20
y 21, que regulan el consentimiento y asentimiento
informados. La investigación también se circunscribió
a las indicaciones de la Norma oficial mexicana NOM
012-SS3-2012 para la ejecución de proyectos de
investigación para la salud en seres humanos. Se
invitó a participar a todos los pacientes que recibieron
antraciclinas y que se encontraban en la cohorte de
supervivientes de cáncer (selección equitativa de los
sujetos). Todos los padres de los pacientes que acep-
taron participar en el protocolo firmaron una carta de
consentimiento previa información de los objetivos de
la investigación. Los niños mayores de ocho años
firmaron cartas de asentimiento informado.
Como parte del protocolo de seguimiento, todos los
pacientes recibieron dexrazoxano como cardiopro-
tector. Aquellos en quienes se detectó CTX fueron
enviados al Servicio de Cardiología para recibir un
esquema de inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y se les hizo seguimiento (balance de
riesgo-beneficio).
El estudio tiene valor social debido a que en la
actualidad los supervivientes de cáncer no son eva-
luados de modo sistemático en la práctica pediátrica.
Se contactará a los padres de los participantes para
informarles de los resultados de la investigación.
La investigación fue revisada y aceptada por la
Comisión Nacional de Investigación Científica del
Instituto Mexicano del Seguro Social con el número
R-2013-785 - 040.
Resultados
Se reclutaron 65 pacientes que cumplieron con los
criterios de inclusión. Las características basales de la
población se resumen en la Ta b la 1. El 36.9 % de los
participantes fue del sexo femenino. En cuanto a la
edad, 60 % de los participantes fue mayor de cinco
años al momento del diagnóstico. Las neoplasias sóli-
das representaron 56.8 % de los tumores. El peso basal
de los participantes fue de 15.5 kg (RIC = 11.5-24.7 kg),
la talla inicial fue de 107 ± 26.6 cm. La dosis acumulada
de antraciclinas (epirrubicina, doxorrubicina o daunorru-
bicina) tuvo una mediana de 320 mg/m2 de superficie
corporal (RIC = 165-485). La FEVi0 de los participantes
tuvo una media de 74.8 ± 7.3 %.
Treinta y nueve pacientes (60 %) desarrollaron CTX
temprana. Al analizar los factores de riesgo encontra-
mos que el sexo masculino tuvo un RR = 2.09
(IC 95 % = 0.7-6.13) para desarrollo de cardiotoxici-
dad. De los tres tipos de antraciclinas utilizadas en el
estudio, la epirrubicina presentó un RR = 2.35
(IC 95 % = 0.7-7.61). El tipo de tumor hematolinfoide
presentó un RR = 1.75 (IC 95 % = 0.96-3.15). El resto
de los RR están resumidos en la Ta b la 2. Los RR
están representados en la Figura 1.
Se compararon las medias de las FEVi0 y FEVi1
con prueba t de Student, en la que se encontró una
Tabla 1. Características basales de 65 niños supervivientes de
cáncer
Variable n %
Sexo
Femenino 24 36.9
Edad al diagnóstico
≤5 años
>5 años
26
39
40.0
52.3
Tipo de tumor
Hematolinfoide
Sólido
26
39
40.0
60.0
Peso inicial en kg (RIC) 15.5 (11.5-24.7)
Dosis acumulada en mg (RIC)* 320 (165-485)*
Talla inicial en cm 107 ± 27
FEVi0en % (media) 74.79 ± 7.3
FEVi1en % (media) 67.96 ± 6.7
*Dosis acumulada de los tres grupos de antraciclinas.
RIC = rango intercuartílico, FEVi0 =fracción de expulsión del ventrículo izquierdo antes
de la quimioterapia, FEVi1 = fracción de expulsión del ventrículo izquierdo después de
la quimioterapia.
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Rivas-Ruiz R, et al.: Factores predictivos de cardiotoxicidad
221
diferencia de medias de 10 % (p = 0.001), que puede
observarse en la Figura 2.
La prevalencia de la CTX en nuestra población fue
de 60 %. El resto de las complicaciones asociadas a
antraciclinas fueron neutropenia y fiebre (18 %),
mucositis (6.2 %), trombocitopenia y sepsis (3.1 %).
Se calculó un modelo de regresión logística en el
que la variable dependiente fue la CTX, ajustada por
la edad y la dosis acumulada, las principales variables
de confusión (Ta b la 3).
Se utilizó el método de regresión logística por pasos
descendentes para que en el modelo quedarán las
principales variables asociadas al desarrollo de car-
diotoxicidad. En el paso 4 del modelo, la variable
epirrubicina tuvo una razón de momios (RM) = 4.69
(IC 95 % = 0.75-29.03), la dosis acumulada presentó
una RM = 1.004 (IC 95 % = 1.001-1.007).
Debido a que la dosis acumulada fue la única varia-
ble asociada a CTX, se realizó una curva ROC
(Figura 3), en la cual se encontró un área bajo la
curva de 0.716 (IC 95 % = 0.55-0.882). La dosis de
260 mg tuvo una RVP de 1.84; la de 380 mg, de 2.15;
y la de 430 mg, de 3.51 (Figura 4).
Discusión
Se han identificado algunos factores de riesgo aso-
ciados a la CTX por antraciclinas, los cuales son poten-
cialmente modificables, como la dosis acumulada, la
velocidad de aplicación, los tratamientos concomitantes
o la actividad física. Sin embargo, existen pocos estu-
dios con seguimiento a largo plazo en los que se ajus-
ten estos posibles factores de riesgo de conformidad
con los posibles factores confusores. Hasta donde es
de nuestro conocimiento, este es el primer estudio en
México en el que se evalúan los factores de riesgo con
modelos multivariados para el desarrollo de CTX.
El presente estudio se centró en los pacientes super-
vivientes de cáncer, es decir, en quienes desarrollaron
la CTX después del tratamiento, lo cual descarta a los
pacientes que experimentaron toxicidad aguda, como
lo describimos en otras investigaciones.17
Los reportes internacionales señalan que la preva-
lencia de la CTX en pacientes que reciben
Tabla 2. Factores de riesgo asociados al desarrollo de
cardiotoxicidad
Variable Cardiotoxicidad Riesgo
relativo
IC 95 %
Sí
(n = 26)
No
(n = 39)
Masculino 19 22 1.6 0.78-3.21
Doxorrubicina versus 3 6 Referencia
Epirrubicina 21 25 1.4 0.51-3.63
Daunorrubicina 4 11 0.81 0.22-2.78
Tumor hematolinfoide 15 12 1.8 1.01-3.22
Tumor sólido 12 27
Edad>5 años 16 18 1.4 0.72-2.57
Radioterapia 5 9 0.9 0.39-1.88
RR = riesgo relativo, IC 95% = intervalo de confianza de 95%
Factores de riesgo Riesgo relativo IC 95 %
Daunorrubicina
Doxorrubicina
Edad mayor a 5 años
Epirrubicina
Radioterapia
Sexo
Tipo de tumor (hematolinfoide)
0.2
0.512 5
Figura 1. Principales factores de riesgo asociados al desarrollo de cardiotoxicidad.
78.0
76.0
74.0
72.0
70.0
68.0
66.0
IC 95 % FEVi
BasalSeguimiento
Tiempo de seguimiento
p = 0.00
Figura 2. Comparación de las medias de fracción de expulsión basal ver-
sus fracción de expulsión a los 12 meses. FEVi = fracción de eyección.
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Gaceta Médica de México. 2020;156
222
antraciclinas es de aproximadamente 40 %; sin
embargo, en nuestro análisis fue de 60 %, lo cual
puede ser atribuido a que en nuestra población la
incidencia de tumores hematolinfoides es mayor que
en otras poblaciones.
En el modelo bivariado, el tumor hematolinfoide
presentó un RR = 1.75, que no fue significativo, pro-
bablemente por un tamaño de muestra insuficiente,
ya que el límite inferior del intervalo de 0.97 indica
una tendencia al riesgo. Se observó una situación
similar con el sexo masculino y la epirrubicina; puede
ser que estos factores sean significativos si se
aumenta el tamaño de la muestra, como se indica en
otros estudios.15
Si bien la evaluación cardiaca ha evolucionado, la
reducción de la fracción de expulsión y la insuficien-
cia cardiaca congestiva sintomática (actuales desen-
laces de la CTX)18 generalmente ocurren después de
semanas o años de finalizado el tratamiento.19 La
medición de la fracción de expulsión continúa
empleándose en la práctica clínica por su fácil acceso
y gran utilidad para determinar el inicio de los trata-
mientos de protección cardiaca.20
El mecanismo principal de la CTX inducida por las
antraciclinas parece implicar la generación de radica-
les de oxigeno altamente reactivos, los cuales pro-
mueven la peroxidación lipídica que daña la membrana
ce lular.21 Los efectos tóxicos de las antraciclinas en
los miocardiocitos llevan al adelgazamiento de la
pared del ventrículo izquierdo, lo que incrementa la
poscarga y disminuye la contractilidad, origen de la
insuficiencia cardiaca congestiva.22 Las guías euro-
peas recomiendan la vigilancia de los pacientes con
alto riesgo clínico, aun cuando no están bien descritos
los factores de riesgo en los pacientes pediátricos.23
En la práctica clínica, el seguimiento de la remisión
completa del cáncer es de un año después de termi-
nar la quimioterapia, con lo cual se podría subestimar
la incidencia de este fenómeno, en especial en los
niños, con quienes se puede perder contacto.
En el modelo multivariado se realizó el ajuste de
acuerdo con las principales variables confusoras:
edad, sexo, tipo de tumor y dosis acumulada. El
tamaño de la muestra limitó el número de variables
en el modelo, sin embargo, en la dosis acumulada se
obtuvo una RM = 1.004, que resultó ser estadística-
mente significativa. Lo anterior tiene implicaciones
importantes: al parecer es la dosis total y no el tipo
de antraciclina la que se asocia a las complicaciones
cardiacas en los niños, a diferencia de lo que ocurre
en los adultos.
Podemos relacionar este hallazgo con el hecho de
que en el modelo bivariado los tumores hematolinfoi-
des fueron el factor de riesgo principal, debido a que
los pacientes con este tipo de tumores reciben las
dosis más altas de quimioterapia y por un periodo
más largo.
La importancia de hacer estos análisis en cada país
radica en las variantes genéticas que modifican la
farmacología de la quimioterapia.24
Tabla 3. Modelo de regresión logística para el desarrollo de
cardiotoxicidad asociada al uso de antraciclinas
Variables B RM IC 95 % para RM
Inferior Superior
Paso 1 (p = 0.116)
r2=0.215 Sexo 0.04 1.04 0.17 6.46
Epirrubicina 1.93 6.88 0.81 58.4
Diagnóstico* 0.379 1.461 0.264 8.077
Edad** −0.726 0.484 0.056 4.202
Dosis acumulada 0.003 1.003 1 1.007
Paso 2 (p = 0.062)
r2=0.215 Epirrubicina 1.926 6.859 0.815 57.709
Diagnóstico* 0.38 1.462 0.265 8.083
Edad** −0.704 0.494 0.071 3.427
Dosis acumulada 0.003 1.003 1 1.007
Paso 3 (p = 0.029)
r2=0.213 Epirrubicina 1.784 5.955 0.795 44.586
Edad** −0.752 0.471 0.069 3.237
Dosis acumulada 0.003 1.003 1 1.007
Paso 4 (p =0.013)
r2=0.203 Epirrubicina 1.546 4.692 0.758 29.035
Dosis acumulada 0.004 1.004 1.001 1.007
*Diagnóstico hematolinfoide versus sólido. **Edad>5 años.
0102030405060708090100
60
3.10
3.10
6.20
18
Cardiotoxicidad
Sepsis
Trombocitopenia
Mucositis
Neutropenia y fiebre
Porcentaje
Figura 3. Prevalencia de las complicaciones asociadas a las
antraciclinas.
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Rivas-Ruiz R, et al.: Factores predictivos de cardiotoxicidad
223
El estudio que presentamos es parte del segui-
miento de una cohorte de supervivientes pediátricos
de cáncer, el cual ha permitido detectar otros eventos
adversos como pérdida auditiva,25 nefrotoxicidad,26,27
neutropenia y fiebre,28,29 de ahí la relevancia de los
estudios de seguimiento30 y de los ensayos clínicos
que permitan tratar de forma adecuada las conse-
cuencias de la toxicidad por la quimioterapia.31 No
basta con la curación, se requiere continuar con los
esfuerzos para limitar los eventos adversos reversi-
bles y no mortales y los irreversibles.32,33
En esta investigación proponemos que las dosis
altas de las antraciclinas (sin importar su tipo) cons-
tituyen el principal factor de riesgo. De tal suerte, los
clínicos podrán ofrecer tratamientos protectores a los
niños que requieran dosis altas de antraciclinas, lo
cual podrá, en teoría, disminuir una de las complica-
ciones más catastróficas.
Conclusión
El principal factor de riesgo asociado a la cardio-
toxicidad temprana en niños mexicanos supervivien-
tes de cáncer es la dosis acumulada mayor de
430 mg.
Agradecimientos
Este estudio forma parte de #iniciativaM.
Agradecemos a los padres de los niños que permitie-
ron la realización del estudio.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Financiamiento
La presente investigación no ha recibido ninguna
beca específica de agencias de los sectores público,
comercial, o sin ánimo de lucro.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores
declaran que los procedimientos se realizaron de con-
formidad con las normas éticas del comité de experi-
mentación humana responsable y de acuerdo con la
Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos. Los autores decla-
ran que han seguido los protocolos de su centro de
trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento infor-
mado. Los autores han obtenido el consentimiento
informado de los pacientes referidos en el artículo,
documento en poder del autor de correspondencia.
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Figura 4. Curva ROC de la asociación de la dosis acumulada y la mayor verosimilitud con la cardiotoxicidad. RVP = razón de verosimilitud
positiva. DE = desviación estándar. Sig. = significación.
Área DE Sig.
IC 95%
Inferior Superior
0.716 0.0850.021 0.55 0.882
DosisSensibilidadEspecificida
dR
VP
260 mg 0.8130.4
41
.84
380 mg 0.68 0.32 2.15
430 mg 0.56 0.16 3.51
0.00.20.4 0.60.81.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Sensibilidad
Especificidad
Curva ROC
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