Les neuropilines: Des cibles pertinentes pour améliorer le traitement des cancers

Abstract

Une angiogenèse exacerbée est une des caractéristiques (« hallmarks ») du cancer, définies par Hanahan et Weinberg ¹ . Cependant, le ciblage de la voie de signalisation du VEGF ( vascular endothelial growth factor ) ou de ses récepteurs a montré ses limites thérapeutiques. Après un bénéfice thérapeutique indéniable pour les patients, les tumeurs récidivent après quelques mois, et deviennent généralement métastatiques et incurables. Les neuropilines 1 et 2 (NRP1, 2) dont l’activité a été décrite initialement dans le système nerveux, stimulent de nombreuses fonctions impliquées dans l’agressivité tumorale, notamment la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, ainsi que la tolérance immunitaire. Ainsi, une surexpression de NRP1 ou 2 dans de nombreuses tumeurs, est corrélée à une survie courte des patients. Cette revue a pour objectif de décrire les mécanismes d’action impliqués dans la stimulation de NRP1 et NRP2 et de faire le point sur les stratégies thérapeutiques en études précliniques ou en essais de phase précoces chez des patients atteints de différents cancers.

Full text

487
SYNTHÈSE REVUES
m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
https://doi.org/10.1051/medsci/2020080
médecine/sciences 2020 ; 36 : 487-96
médecine/sciences Les neuropilines
Des cibles pertinentes
pour améliorer
le traitement des cancers
Aurore Dumond1, Luc Demange2, Gilles Pagès1,3
> Une angiogenèse exacerbée est une des carac-
téristiques (« hallmarks ») du cancer, définies
par Hanahan et Weinberg1. Cependant, le ciblage
de la voie de signalisation du VEGF (vascular
endothelial growth factor) ou de ses récep-
teurs a montré ses limites thérapeutiques. Après
un bénéfice thérapeutique indéniable pour les
patients, les tumeurs récidivent après quelques
mois, et deviennent généralement métastatiques
et incurables. Les neuropilines 1 et 2 (NRP1, 2)
dont l’activité a été décrite initialement dans
le système nerveux, stimulent de nombreuses
fonctions impliquées dans l’agressivité tumorale,
notamment la prolifération cellulaire, l’angio-
genèse et la lymphangiogenèse, ainsi que la
tolérance immunitaire. Ainsi, une surexpression
de NRP1 ou 2 dans de nombreuses tumeurs, est
corrélée à une survie courte des patients. Cette
revue a pour objectif de décrire les mécanismes
d’action impliqués dans la stimulation de NRP1
et NRP2 et de faire le point sur les stratégies thé-
rapeutiques en études précliniques ou en essais
de phase précoces chez des patients atteints de
différents cancers. <
transmembranaire et d’un domaine
cytoplasmique de 43-44 acides ami-
nés. La partie extracellulaire com-
prend cinq domaines : a1, a2, b1, b2
et c. La partie cytoplasmique ne contient pas de domaine de signalisa-
tion mais un motif PDZ3 et un triplet d’acides aminés SEA (sérine, acide
glutamique, alanine). Le domaine PDZ permet la formation et la sti-
mulation des complexes de signalisation. Les domaines membranaire
et cytoplasmique sont impliqués dans la dimérisation de récepteurs.
Des formes solubles de NRP1 et NRP2 (sNRP1, sNRP2) dépourvues des
domaines transmembranaires et cytoplasmiques et une isoforme de
NRP2 sans motif SEA sont issues d’épissages alternatifs (Figure 1).
L’invalidation des gènes NRP
L’invalidation du gène NRP1 entraîne des anomalies du développement
cardiaque et du développement des réseaux vasculaires et nerveux.
Ces déficiences conduisent à une létalité embryonnaire entre 10 et
12,5 jours [1]. La surexpression de NRP1 est également létale pour
les embryons d’environ 12,5 jours, provoquant des malformations car-
diaques [2].
L’absence du gène NRP2 n’est pas létale mais une diminution des
vaisseaux lymphatiques et des défauts du système nerveux ont été
observés chez les animaux invalidés (KO) [3].
Les souris doublement invalidées pour NRP1 et NRP2 présentent des
anomalies vasculaires plus graves. Les embryons, qui meurent à
3 PDZ est un acronyme reprenant le nom des trois protéines dans lesquelles le motif a été initialement
décrit : Post-synaptic density protein 95 (PSD-95), drosophila disc large tumor suppressor (Dlg1) et zona
occludens 1 (ZO-1).
1Centre scientifique de Monaco,
Département de biologie
médicale, 8 quai Antoine Ier,
MC-98000 Monaco,
Principauté de Monaco.
2Université de Paris, CiTCoM,
UMR 8038 CNRS, Faculté de
Pharmacie,
4 avenue de l’Observatoire,
F-75006 Paris, France.
3Université Côte d’Azur,
Institut de recherche sur le
cancer et le vieillissement
de Nice, CNRS UMR 7284 ;
Inserm U1081, Centre Antoine
Lacassagne, 33 avenue de
Valombrose, 06189 Nice, France.
gpages@unice.fr
Les neuropilines
Organisation génomique et structure protéique
Les neuropilines (NRP) sont des glycoprotéines mem-
branaires de type-12 d’une taille de 130-140 kDa. Deux
protéines de la même famille, NRP1 et NRP2, codées par
des gènes différents positionnés sur deux chromosomes
(10p12 pour NRP1 et 2q34 pour NRP2), partagent 44 %
d’homologie de séquence. Elles sont composées d’un
domaine extracellulaire N-terminal, d’un domaine
Vignette (Photo © Inserm-Delapierre, Patrick).
1 L’article de D. Hanahan D et R.A. Weinberg, publié en 2000 dans Cell [40] est un
article majeur décrivant les caractéristiques distinctives des cancers. Il sera com-
plété par les mêmes auteurs en 2011 [41].
2 Ancrée dans la membrane par une hélice α hydrophobe.

488 m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
à des dimères de récepteurs partenaires formant un
complexe qui induit une signalisation intracellulaire
spécifique.
Sémaphorines et plexines
Les NRP ont été décrites initialement comme des récep-
teurs neuronaux liant les sémaphorines (SEMA), une
famille de protéines (sept classes ont été décrites) dont
le rôle est de guider la croissance des axones. Les NRP,
via leurs domaines a1, a2, b1 et b2, interagissent avec
les plexines, les récepteurs spécifiques des SEMA [8].
C’est cette liaison qui conduit à l’activation des voies
de signalisation impliquées dans le développement, le
guidage axonal et dans l’immunité. NRP1 se lie préféren-
tiellement à SEMA3A et NRP2 à SEMA3C ou SEMA 3F [8].
VEGF et VEGFR
Le gène VEGF (vascular endothelial growth factor)
comprend 8 exons. Les exons 1 à 5 correspondent à des
domaines de la protéine impliqués dans la liaison à
8,5 jours du développement embryonnaire [4], présentent de grandes
zones avasculaires et des interstices entre les vaisseaux sanguins.
Les ligands et interacteurs des NRP
Les NRP sont apparemment dépourvues de capacités de signalisation
intrinsèque en raison de l’absence de domaine catalytique intracel-
lulaire. Elles exercent donc leur activité principalement en tant que
corécepteurs. Néanmoins, le court domaine intracellulaire des NRP
se lie à la synectine, une protéine à domaine PDZ, également appe-
lée GIPC1 (GAIP-interacting protein C terminus, member 1) [5, 6].
L’interaction entre NRP et GIPC1 créerait une plateforme moléculaire
permettant le recrutement de petites protéines G, Ras, Rac1 ou RhoA,
à la membrane, à l’origine de la stimulation des voies de signalisation
auxquelles participent ERK (extracellular signal-regulated kinases) et
AKT (protéine kinase B) [7].
Les NRP ayant fixé un ligand forment un hétérodimère avec le récep-
teur qui lui est spécifique. Cinq familles de récepteurs de spécificités
différentes interagissent avec les NRP (voir plus loin). Dans le cas de
dimères de ligands, les NRP peuvent également interagir entre elles
formant des homo- ou des hétérodimères de NRP. Elles se lient alors
NRP1 NRP2a NRP2bsNRP1
a1
a2
b1
b2
a1
a2
b1
b2
a1
a2
b1
b2
a1
a2
b1
b2
C C C
C C
C
SEA SEA
Domaine extracellulaireCytoplasme DT
N N N N
sNRP2
a1
a2
b1
b2
N
GIK
49 %
35 %
48 % 100 %
11 %
55 %
Homologie
Liaison
des SEMA
Liaison
des VEGF
Oligomérisation
DT : Domaine
transmembranaire
Figure 1. Structures des domaines de NRP1 et NRP2 et variants d’épissage. Le domaine extracellulaire comprend deux domaines CUB (a1/a2) (com-
plément 1r/s, Uegf - protéine embryonnaire de l’oursin - et BMP1), deux domaines d’homologie aux facteurs de coagulation V/VIII (b1/b2), et un
domaine MAM (homologue à la protéase méprine, à l’antigène A5, et à la tyrosine phosphatase récepteur μ et κ) (c). Les domaines de liaison de
SEMA3A et VEGF sont indiqués. Les formes solubles (sNRP1 and sNRP2) ont un domaine extracellulaire tronqué et sont dépourvues des domaines
transmembranaires et cytosoliques. Deux formes de NRP2 issues d’un épissage alternatif sont représentées. La partie intracellulaire de ces formes
ne présente que 11 % d’homologie. Le pourcentage d’homologie des différents domaines (extracellulaire membranaire et cytosolique) est indiqué.
Les domaines C-terminaux de NRP1 et NRP2a contiennent une séquence de liaison (SEA) à la protéine à domaine PDZ GPIC (ou synectine) [5, 6]
(adapté de [8]).

m/s n° 5, vol. 36, mai 2020 489
SYNTHÈSE REVUES
ou β, des récepteurs tyrosine kinase qui s’autophos-
phorylent après liaison de leur ligand. Selon l’isoforme
de PDGF, le récepteur s’homo- ou s’hétéro-dimérise,
conduisant à trois combinaisons entre les deux formes du
récepteur : αα, αβ ou ββ. La liaison du PDGF au PDGFR
active les MAPK (mitogen-activated protein kinases) et
la voie impliquant la phosphoinositide 3-kinase (PI3K).
NRP1 s’associe au PDGFR lié au PDGF, amplifiant ainsi les
voies de signalisation qui sont induites.
FGF et FGFR2
La fixation du FGF (fibroblast growth factor) au récep-
teur FGFR2 induit la migration et la prolifération cel-
lulaires. Cet axe de signalisation est majeur pour la
prolifération des cellules endothéliales et donc pour
l’angiogenèse. En s’associant au FGFR2, les NRP jouent
un rôle clé dans l’amplification des signaux qui sont
induits par le FGF.
La voie de signalisation Hedgehog
La voie de signalisation Hedgehog est impliquée dans
l’embryogenèse et, chez l’adulte, dans la réparation
tissulaire. Son activation stimule la prolifération et la
différenciation cellulaires. Sa sur- ou sous-expression
est à l’origine du développement de cancers. Dans des
cellules de cancers du rein à cellules claires (ccRCC), la
réduction de l’expression de NRP1 (par shARN4) permet
de diminuer celle de sonic hedgehog (SHH)5 et de son
activateur transcriptionnel Gli1 (glioma-associated
oncogene homolog 1). L’inhibition de la voie de signa-
lisation impliquant SHH force la différenciation des
cellules tumorales [11].
Rôles des NRP dans le système immunitaire (Tableau I)
Les cellules dendritiques
Ces cellules sont recrutées au site où un antigène est
présent. En réponse, elles subissent une maturation qui
leur permet de migrer vers les organes lymphoïdes afin
d’activer les lymphocytes T naïfs et induire la réponse
immunitaire primaire spécifique de l’antigène. NRP1,
qui est exprimé par les cellules dendritiques matures
et par les lymphocytes T naïfs, permet l’adhérence des
deux cellules par une interaction homophilique (NRP1/
NRP1). NRP1 participe donc à l’activation de la réponse
immunitaire primaire. NRP1, exprimé à la surface des
lymphocytes T, peut également interagir avec SEMA3A
4 Petits ARN en épingle à cheveux : ils permettent de réduire l’expression d’un gène
par interférence.
5 L’une des trois protéines impliquées dans la voie de signalisation Hedgehog.
Les deux autres sont DHH (desert Hedgehog homolog) et IHH (indian Hedgehog
homolog).
ses récepteurs (les VEGFR1 et VEGFR2) tandis que les domaines codés
par les exons 7 et 8 se lient à NRP1 et NRP2. Les différents épissages
des exons 6, 7 et 8 du gène génèrent deux familles distinctes d’iso-
formes de la protéine. Les isoformes correspondant à l’exon 8a sont
pro-angiogéniques tandis que les isoformes provenant de l’exon 8b
sont anti-angiogéniques [9]. Quatre formes prédominantes de VEGF
existent : le VEGF121, le VEGF189, le VEGF206 et, surtout, le VEGF165 qui
est le plus abondant et le plus actif dans de nombreux cancers. Il se
lie préférentiellement à NRP1 (avec un Kd de 0,2nM) plutôt qu’à NRP2
(pour lequel le Kd est de 5nM).
La liaison du VEGF165 à NRP1 conduit à la formation d’un complexe
associant les récepteurs VEGFR1 et VEGFR2. Cette association entre les
VEGFR et NRP1 amplifie le signal induit par le VEGF165 et stimule ainsi
l’angiogenèse. NRP2 lie le VEGF165 et le VEGFC, le principal facteur de
lymphangiogenèse. Il s’associe aux récepteurs VEGFR2 et VEGFR3 pour
stimuler l’angiogenèse et la lymphangiogenèse. La liaison entre ces
VEGFR et NRP2 repose sur les domaines b1 et b2 de la protéine NRP. Les
VEGFR peuvent également être activés par les VEGF, indépendamment
des NRP. La liaison du VEGF à NRP1 induit la migration cellulaire et
stimule l’angiogenèse sans intervention des VEGFR. À noter que les NRP
solubles (sNRP) sont des compétiteurs pour la liaison du VEGF au NRP1
membranaire.
Une surexpression des VEGF a été observée dans la plupart des cancers
humains. L’étude de la stimulation des NRP par le VEGF semble donc
pertinente dans un contexte thérapeutique.
HGF et cMET
La signalisation induite par la fixation du facteur de croissance hépa-
tocytaire (HGF) à son récepteur (cMET) régule la survie, la prolifé-
ration et la migration des cellules endothéliales. La liaison de HGF à
cMET joue également un rôle important dans la progression tumorale.
En s’associant à cMET, NRP1 amplifie l’invasion tumorale induite par
HGF. La liaison d’HGF à cMET inhibe l’apoptose et favorise la tolérance
immunitaire, en interagissant avec le ligand de mort programmé 1
(PD-L1) [10]. NRP1 stimulerait ainsi la croissance tumorale en inhi-
bant l’immunité antitumorale.
TGF-b1 et TGF-bR
La fixation du TGFβ1 (transforming growth factor beta 1) à son récep-
teur, le TGFβR, stimule la voie de signalisation impliquant SMAD2
et SMAD3, régule la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et
promeut la progression et l’invasion tumorale. NRP1 fixe le TGFβ par
son domaine b1 et interagit avec les récepteurs TGFβR1, 2 et 3. La
signalisation qui en résulte stimule l’angiogenèse indépendamment du
VEGFR2. Le complexe TGFβ/NRP1/TGFβR promeut également l’activité
des lymphocytes T régulateurs et donc la tolérance immunitaire.
PDGF et PDGFR
La liaison du PDGF (platelet-derived growth factor) à son récepteur (le
PDGFR) induit une signalisation qui stimule la prolifération et la différen-
ciation cellulaires. Il existe quatre formes de PDGF : PDGFA, B, C et D, qui
s’homo- ou s’hétéro-dimérisent et se fixent sur les récepteurs PDGFRα

490 m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
provoque une libération de TGF-β et une immunosup-
pression. L’expression de NRP1 par les macrophages
associés aux gliomes (GAM) provoque ainsi une réponse
pro-tumorale. Son inhibition réduit la croissance tumo-
rale et induit une polarisation des cellules vers le type
M1, antitumoral [16].
L’expression de NRP2 augmente lors de la différencia-
tion des monocytes en macrophages [13] à proximité
des zones d’inflammation, ce qui se traduit par une
augmentation de la capacité de phagocytose des cel-
lules. À noter que la sialylation de NRP2 réduit la capa-
cité de phagocytose des macrophages [17].
Les lymphocytes T
Les lymphocytes T cytotoxiques (T CD8+) détruisent les
cellules infectées présentant un peptide antigénique
issu du pathogène associé à une molécule du com-
plexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I.
L’expression de NRP1 est augmentée à la surface des
lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires, et favorise
la reconnaissance de l’antigène [8]. Néanmoins, le rôle
exact de NRP1 dans ce contexte reste inconnu.
Les lymphocytes T auxiliaires (T CD4+) produisent de
l’interleukine 2 et de l’interféron gamma qui stimulent
la prolifération des lymphocytes T et B. NRP1 est
exprimé par les lymphocytes T CD4+. Il permet, par ail-
leurs, la maturation des lymphocytes B [8].
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont essentiels
à la prévention des maladies auto-immunes. NRP1
maintient ces fonctions grâce à son interaction avec
SEMA4A, exprimée par les cellules dendritiques. Cette
qui est présent sur les cellules dendritiques et les lymphocytes T, ce qui
inhibe l’activation et la prolifération de ces derniers et donc induit une
tolérance immunitaire [12].
Les cellules dendritiques peuvent avoir pour origine les monocytes cir-
culants. La différenciation de ces monocytes en cellules dendritiques
s’accompagne d’une augmentation d’expression de NRP2 [13]. La
sialylation de NRP2 protègerait en fait les cellules dendritiques lors
de leur migration vers les ganglions lymphatiques. Dans les ganglions,
l’acide polysialique porté par NRP2 sera éliminé, permettant aux cel-
lules dendritiques d’activer les lymphocytes T [14].
Les macrophages
Les macrophages jouent un rôle prépondérant dans la surveillance
immunitaire, l’élimination des débris cellulaires et la présentation
antigénique aux lymphocytes. Deux types de macrophages ont été dis-
tingués : les macrophages de type M1 qui sont pro-inflammatoires et
les macrophages de type M2, pro-angiogéniques, immunosuppressifs
et donc pro-tumoraux, notamment dans les tissus qui sont hypoxiques.
L’hypoxie induit l’expression de SEMA3A par les cellules tumorales. Elles
peuvent alors interagir avec NRP1 qui est exprimé par les macrophages,
en association avec les récepteurs de SEMA3A, les plexines A1 et A4,
également exprimés par les macrophages. Les macrophages associés aux
tumeurs (TAM) sont retenus dans les zones hypoxiques où ils exercent
leur rôle pro-tumoral. La diminution de l’expression de NRP1 par les
macrophages se traduit par une limitation de la localisation de ces TAM
dans les zones périphériques de la tumeur qui sont normoxiques, ce qui
supprime le caractère pro-tumoral de ces cellules [15]. Dans la micro-
glie (constituée de cellules macrophagiques au niveau du cerveau),
NRP1 joue un rôle immunosuppresseur en favorisant la différenciation
des cellules vers un phénotype de type M2. Une interaction homophilique
(NRP1/NRP1) entre cellules microgliales et lymphocytes T régulateurs
Cellules
dendritiques Macrophages Lymphocytes T
cytotoxiques
Lymphocytes T
auxiliaires Cellules NKT Lymphocytes T
régulateurs
NRP1
+
(Interaction avec
les lymphocytes T
naïfs)
+
(Migration vers les
zones hypoxiques)
+
(Reconnaissance
de l’antigène) +
(Différenciation
des lymphocytes B)
?
+
(Interaction
avec les cellules
dendritiques)
–
(Interaction avec
les lymphocytes T
activés)
–
(Interaction avec
les lymphocytes T
régulateurs)
?–
NRP2
+
(Migration vers
les ganglions
lymphatiques)
+
(Induction de
la phagocytose)
? ? ?
–
(Inhibition de
la migration
des lymphocytes T)
Tableau I. Le rôle des NRP dans le système immunitaire. La présence de NRP1 ou NRP2 sur chaque cellule du système immunitaire est mentionnée.
Un rôle immunostimulant est indiqué par +, un rôle immunosuppresseur par –. L’absence de détermination de la présence de NRP est mentionnée
par ? (le ? correspond en fait, au fait que le rôle d’activateur du système immunitaire ou immunosuppressif de NRP1 ou 2 sur ces cellules n’a pas
encore été décrit et pas l’absence de détermination de la présence de NRP).

m/s n° 5, vol. 36, mai 2020 491
SYNTHÈSE REVUES
marginaux sur la croissance tumorale. Ils sont plus
importants en présence d’un anticorps spécifique du
VEGF [23]. L’anticorps anti-NRP1 diminue l’intégrité
vasculaire en réduisant le nombre de péricytes. Il rend
ainsi les vaisseaux sanguins plus sensibles aux anticorps
anti-VEGF. Le MNRP1685A a été testé dans deux essais
cliniques de phase Ia et Ib, seul ou en combinaison
avec un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF, le
bévacizumab (Avastin®), dans un ensemble de tumeurs
solides en échec thérapeutique [21, 24]. Le traitement a
été bien toléré au cours des essais en escalade de doses,
avec néanmoins quelques effets indésirables, qui ont
été atténués par une prémédication par dexaméthasone.
Une protéinurie élevée observée chez les patients ayant
reçu l’association des deux anticorps a été rédhibitoire
pour poursuivre les essais cliniques. Une augmentation
d’expression de NRP1 peut néanmoins résulter d’une
adaptation aux traitements, notamment dans les can-
cers de la prostate [25]. Il est donc important d’évaluer
la pertinence d’une fenêtre thérapeutique d’administra-
tion des anticorps anti-NRP1 et de développer d’autres
outils thérapeutiques plus performants.
Bases structurales pour définir des inhibiteurs
chimiques de NRP1 et de NRP2
Plusieurs structures cristallines de la tuftsine (le tétra-
peptide – TKPR – qui mime l’extrémité C-terminale du
VEGF), du VEGF et du VEGFC, en interaction avec leur
domaine de liaison à NRP1 et NRP2, ont été résolues
par diffraction aux rayons X [26]. Les extrémités C-ter-
minale de la tuftsine et du VEGF se lient aux domaines
b1 et b2 des NRP, par l’intermédiaire de l’arginine en
position terminale. Des liaisons hydrogène impliquent
également plusieurs acides aminés de cette zone de
fixation. En effet, l’asparagine en position 320 (Asp-
320) établit deux liaisons hydrogène avec le motif gua-
nidinium de la chaîne latérale de l’arginine. De même,
les tyrosines Tyr-353, Thr-349 et la sérine Ser-346 inte-
ragissent avec le motif carboxyle terminal. La poche de
fixation accueillant l’arginine en position C-terminale
est conservée entre NRP1 et NRP2.
Le VEGFC est secrété sous la forme d’une pro-protéine
qui est inactive. Elle subit une protéolyse de ses extré-
mités N- et C-terminales qui lui permet d’acquérir
son activité biologique. La protéolyse en C-terminale
libère en effet une extrémité basique contenant deux
arginines (SIIRR) qui permet sa liaison aux NRP. Ainsi,
seule la forme protéolysée de VEGFC interagit avec NRP2
et le stabilise. La résolution de la structure de VEGFC
protéolysé, cristallisé avec les domaines b1 et b2 de
NRP2, révèle une liaison similaire à celle décrite pour
l’interaction entre le VEGF et NRP1.
liaison stabilise en effet les lymphocytes Treg en recrutant PTEN
(homologue de phosphatase et tensine) et en inhibant la phosphoryla-
tion d’Akt. L’expression de NRP1 par les lymphocytes Treg permet leur
migration vers les tumeurs où ils jouent un rôle immunosuppresseur.
La liaison homophilique des molécules NRP1 exprimées par les cellules
dendritiques induit une tolérance immunitaire [8].
L’expression de NRP2 est amplifiée dans les lymphocytes T CD4+/CD8+
mais elle est moins importante sur les lymphocytes T qui n’expriment
que CD8 ou que CD4. L’interaction entre NRP2, SEMA3F et la plexine A1,
inhibe la migration des lymphocytes T immatures.
Les cellules NKT (natural killer T) représentent un lien entre immunité
innée et immunité adaptative. Activées, elles sont capables de détruire
leur cible cellulaire et produisent des cytokines anti- et pro-inflamma-
toires. Le rôle de NRP1 exprimé par ces cellules reste inconnu [8].
Les NRP ont donc différents rôles dans le système immunitaire. Ils
interviennent dans les capacités de migration des cellules, dans leur
interaction avec d’autres cellules mais aussi dans la régulation de leur
réponse immunitaire.
Rôles des NRP dans le cancer
La surexpression des NRP, généralement synonyme d’agressivité, est
souvent observée dans les carcinomes, les mélanomes, les glioblas-
tomes, les leucémies, et les lymphomes. Dans des modèles expéri-
mentaux de cancer du poumon, la réduction de l’expression de NRP1
diminue la migration, l’invasion cellulaire et le nombre de métastases
[18]. Dans des modèles de cancer du côlon, la surexpression de NRP2
stimule la progression tumorale et sa réduction inhibe la tumorigenèse
et augmente l’apoptose [19]. Dans le cas du carcinome du rein à
cellules claires (ccRCC), la diminution de l’expression de NRP1 réduit
la migration, l’invasion et la tumorigenèse [11], et de celle de NRP2
diminue l’extravasation cellulaire dans le réseau lymphatique et la
dissémination métastatique [20].
Les inhibiteurs de NRP : des approches rationnelles
aux cribles multi-étapes
Du fait de leurs rôles dans l’angiogenèse, la lymphangiogenèse, la
tumorigenèse et dans le système immunitaire, les NRP sont devenues
des cibles pertinentes dans le traitement du cancer et, notamment,
dans le traitement du carcinome du rein ccRCC, un des cancers les plus
vascularisés. Un anticorps monoclonal, le MNRP-1685A, qui cible NRP1,
est en cours d’essais cliniques [21] et plusieurs inhibiteurs chimiques
des NRP (petites molécules, peptides, etc.) sont en phases préclinique
ou clinique.
Le MNRP-1685A
Le MNRP-1685A (vésencumab) est un anticorps monoclonal humanisé
spécifique des domaines extracellulaires b1 et b2 de NRP1 : il inhibe
son interaction avec le VEGF. Il a été obtenu par phage display (une
méthode de sélection d’anticorps fondée sur l’expression aléatoire par
des bactériophages de fragments d’anticorps ou de peptides multiples)
[22]. Dans des modèles précliniques, ses effets se sont révélés être

492 m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
ont été réalisées, en remplaçant la proline en posi-
tion AA3 par certains de ses isostères8 conventionnels
(Figure 2C). Sa substitution par la 3,4-déhydroproline
(ΔPro) ou par l’octahydroindole (Oic) induit une stabi-
lité métabolique du peptide qui augmente son affinité
pour NRP1. Ces molécules sont en cours de développe-
ment. Des petits peptides cycliques dérivés d’A7R, plus
résistants in vivo que les peptides linéaires, ont égale-
ment été synthétisés [31].
L’EG3287 et ses dérivés
Le groupe de Zachary et Selwood à Londres (University
College London) développe des inhibiteurs pseudo-pep-
tidiques de NRP1 sur la base de la structure du domaine
C-terminal du VEGF. Ces chercheurs se sont focalisés sur
le sous-domaine structural défini par les acides aminés
compris entre la Ser-138 et l’Arg-165 du VEGF, caractérisé
par l’existence de deux ponts disulfures, une hélice-α et
un coude β. Le peptide bicyclique correspondant à cette
séquence, l’EG3287, a été synthétisé en 2006 (Figure 3A)
[32]. Il inhibe l’interaction entre le VEGF et des cellules
endothéliales porcines exprimant NRP1. Une optimisation
structurale de l’EG3287 a permis d’obtenir, en 2010, un
nouveau « hit », baptisé EG00229 [33]. Celui-ci présente
un motif guanidinium, qui mime l’arginine C-terminale
de VEGF, et un motif sulfonamide relié par un cœur
thiophène (Figure 3B). La structure chimique de cette
molécule s’éloigne de celle des peptides conventionnels,
mais elle en conserve cependant certains éléments de
similitude (en particulier le motif guanidinium).
La structure cristallographique du complexe formé entre
NRP1 et l’EG00229 montre que le peptide se superpose à
la tuftsine dans la poche de fixation de l’arginine [34].
Sa fonction guanidinium établit des liaisons hydro-
gène avec l’Asp-320 et la Ser-149 de NRP1. L’EG00229
interfère avec la liaison de VEGF radiomarqué ([125I]-
VEGF) aux cellules endothéliales porcines, et inhibe
l’interaction entre le VEGF et les cellules de carcinome
humain de prostate DU145 qui surexpriment NRP1. Il
réduit la viabilité de cellules de carcinome pulmonaire,
et augmente les effets cytotoxiques du paclitaxel et du
5-fluorouacil, des chimiothérapies de première ligne
utilisées dans différents cancers.
L’EG01377, décrit par la même équipe en 2018, ne se lie
pas à NRP2, ce qui en fait un inhibiteur sélectif de NRP1
(Figure 3C). Ce peptide inhibe la migration de cellules
endothéliales humaines (HUVEC), la formation de micro-
tubules induite par du VEGF, et la croissance de sphé-
roïdes générés à partir de cellules de mélanome stimulées
par du VEGF [35].
8 De formes et encombrements comparables.
La sélectivité de NRP1 pour le VEGF, et celle de NRP2 pour le VEGFC, ne
reposent donc pas sur des différences structurales touchant les poches
de fixation de l’arginine présentes dans ces deux isoformes. Cepen-
dant, deux liaisons hydrogène supplémentaires, qui s’établissent entre
l’acide glutamique en position 154 (Glu-154) du VEGF et la thréonine
Thr-299, spécifiques de NRP1 (absentes de NRP2), sont importantes
pour cette sélectivité. Il est donc possible de cibler sélectivement NRP1
par des pseudo-peptides.
L’heptapeptide A7R et ses dérivés
Le peptide ATWLPPR (A7R) est le premier peptide inhibant l’interac-
tion entre le VEGF et les NRP qui a été identifié par phage display
(Figure 2A). A7R bloque la fixation de VEGF radiomarqué (125I-VEGF) sur
le VEGFR2. Il inhibe la prolifération de cellules endothéliales (HUVEC)
et bloque la croissance de tumeurs expérimentales du sein en affec-
tant la vascularisation tumorale [27]. L’arginine C-terminale, la leu-
cine en position 4 et les prolines en position 5 et 6 (LPRR) sont essen-
tielles à son efficacité. Le groupement carboxyle (-COOH) de l’arginine
est sous sa forme acide libre, et la torsion du squelette formé par ces
quatre acides aminés est similaire celle prise par le squelette de la
partie C-terminale du VEGF.
La partie N-terminale du peptide a été modifiée afin de permettre son
marquage par du 99mTc (Technétium 99 m), en introduisant un motif
S-benzoyle-mercaptoacétique. Contrairement au peptide original,
le radio-peptide ne se fixe pas à NRP2, révélant l’existence d’inte-
ractions entre l’extrémité N-terminale du peptide et la protéine. Des
versions stables in vivo d’A7R ont été développées pour des applica-
tions en photothérapie dynamique [28] ou en imagerie par résonance
magnétique [29].
Peptido-mimétiques glycosylés
Des peptido-mimétiques dérivés d’A7R et rigidifiés à l’aide d’un motif
carbohydrate remplaçant la séquence LPRR ont été développés [30]
(Figure 2B). Le peptido-mimétique le plus puissant intègre un motif
phénylsulfonamide et une arginine. Il inhibe l’interaction du VEGF avec
NRP1, et altère la tubulogenèse. Sa stabilité au sein du site de fixa-
tion du VEGF dans NRP1 repose non seulement sur un réseau dense de
liaisons hydrogène, impliquant en particulier son motif guanidinium et
l’Asp-320 de NRP1, mais également une interaction p - p 6 ou cation-
p impliquant son noyau phénylsulfonamide.
Pentapeptides rigidifiés
Des pseudo-peptides ramifiés de séquence générale Lys(hArg)-AA2-
AA3-Arg7 ont également été réalisés [31]. Les premières structures
décrites possédaient une proline en position AA3. L’interaction entre
ces pseudo-peptides et NRP1 repose sur des liaisons hydrogène éta-
blies entre la partie Lys(hArg) du peptide et le carboxylate de l’Asp-
320 de la protéine. La partie centrale de la séquence, les résidus AA2 et
AA3, interviennent également dans la liaison. Différentes optimisations
6 Liaison formée par recouvrement orbitalaire latéral entre les deux atomes.
7 AA signifiant un acide aminé et le chiffre en exposant, sa position.

m/s n° 5, vol. 36, mai 2020 493
SYNTHÈSE REVUES
de crible in silico, destinée à identifier de nouveaux
produits présentant des similarités structurales avec
les 7 hits initiaux, a été réalisée, révélant de nouveaux
candidats qui ont également été testés pour leur pou-
voir inhibiteur. Ce processus a été répété une troisième
fois. Le meilleur composé obtenu par cette approche
(ChemBridge ID : 7739526) présente une capacité d’in-
hibition de la liaison du VEGF165 à NRP1 comparable à
celle de la tuftsine [36]. Cette molécule ne contient pas
de fonction guanidinium. La prédiction de liaison sug-
gère que l’hydrogène du motif hydroxyle de la molécule
établit une liaison hydrogène avec l’Asp-320 de NRP1 et
que la Glu-348 de la protéine établit une liaison hydro-
gène avec l’oxygène de la fonction éther reliant les deux
noyaux aromatiques. Les effets de ces composés sur les
cellules n’ont pas été examinés.
NRPa-47 et NRPa-308, deux antagonistes non pepti-
diques de NRP1 actifs in vivo
Dans ce crible multi-étapes réalisé par les équipes de
C. Garbay, M. Montes et O. Hermine (Paris), le crible vir-
tuel a été réalisé en utilisant pour modèle le co-cristal
NRP1/tuftsine et les logiciels Surflex-dock et ICM-VLS,
pour la modélisation. Une liste consensus de 3 000 com-
posés-candidats, des petites molécules dépourvues de
Les inhibiteurs non peptidiques sélectionnés
par criblage multi-étapes
Les criblages multi-étapes, qui incluent un crible virtuel, utilisent
d’importantes banques de composés afin d’identifier des molécules
possédant des structures originales interagissant avec leurs cibles
avec une forte affinité. Deux cribles portant sur NRP1 ont exploré une
banque de 500 000 composés disponibles via la ChemBridge Compound
Collection9. Le champ d’investigation a été réduit à 300 000 composés
par l’utilisation du logiciel FAF-Drug2 qui permet d’exclure des molé-
cules présentant des propriétés toxiques et/ou de mauvais profils
pharmacologiques.
Identification du composé ChemBridge ID : 7739526, non testé in vivo
Les dockings (ou arrimages moléculaires)10 modélisés à partir de la
structure cristallographique obtenue par interaction de NRP1 avec la
tuftsine (code PDB : 2ORZ)11 ont permis aux équipes de B. Villoutreix
et G. Perret (Lille) d’identifier 508 molécules potentiellement capables
d’interagir avec NRP1. Leur capacité d’inhibition de la liaison entre le
VEGF165 et NRP1 a été examinée (à une concentration de 100 µM) fai-
sant émerger 7 hits (inhibition supérieure à 40 %). Une nouvelle étape
9 https://www.chembridge.com/about/
10 Méthode de modélisation permettant de définir à partir de deux structures modélisées la meilleure
configuration spatiale aboutissant à une interaction optimale.
11 La banque de données sur les protéines Protein Data Bank ou PDB est une collection de données sur la
structure tridimensionnelle de macromolécules biologiques.
A
B
C
A7R
ATWLPPR Mimes de l’arginine
Mimes de Trp, Thr…
Composé optimisé :
Séquence optimisée avec :
Dab
(acide diaminobutyrique) Oic
(Octahydroindole)
∆Pro
AA2AA3
Figure 2. Inhibiteurs peptidiques et pseudo-peptidiques dérivés de l’heptapeptide ATWLPPR (A7R). A. Structure chimique de l’heptapeptide,
identifié par phage display. Des peptides dérivés de A7R plus stables (introduction de liaison peptidiques réduites) ont été développés pour des
applications en photothérapie [28] ou pour l’imagerie par résonance magnétique [29]. B. Première série de pseudo-peptides dérivés de A7R [30].
Dans cette série, un motif carbohydrate vient mimer la séquence LPP du peptide A7R. La molécule la plus prometteuse bloque l’interaction entre
VEGF165 et NRP1 avec une IC50 de 39 μM. C. Nouvelle génération de pseudo-peptides rigidifiés [31] présentant des IC50 de l’ordre de 15-25 µM.

494 m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
des cellules isolées de tissus sains que le traitement de
référence de ces cancers, le sunitinib : il possède donc
un indice de sélectivité supérieur à celui du sunitinib.
NRPa-47, NRPa-48 et NRPa-308 exercent une activité
anti-angiogénique et réduisent la mobilité des cel-
lules endothéliales. Ils sont cytotoxiques sur plusieurs
lignées cellulaires cancéreuses résistantes. NRPa-47 et
NRPa-308 ralentissent la croissance de tumeurs expé-
rimentales du sein chez la souris, prolongent la survie
des animaux et retardent la formation de métastases.
Ces molécules réduisent la vascularisation des tumeurs
sans induire de toxicité aiguë. Des résultats récents
suggèrent que le NRPa-308 est internalisé par les cel-
lules tumorales [39]. Le mécanisme du franchissement
de la membrane cellulaire n’est cependant pas élucidé,
mais il pourrait dépendre de l’activité de transporteur
des NRP.
Conclusion
Les cancers très vascularisés comme ceux du rein,
du sein, du poumon, du côlon ou de la sphère ORL
(oto-rhino-laryngologique) sont des modèles inté-
ressants pour le développement de thérapies anti-
angiogéniques. Actuellement, les traitements ciblant
la voie VEGF/VEGFR sont administrés dans les cancers
métastatiques du côlon et du rein. Leurs effets restent
cependant transitoires pour la majorité des patients.
Le ciblage d’autres acteurs pertinents de la vasculari-
sation tumorale représente toujours un défi pour lutter
plus efficacement contre ces pathologies. Dans cette
revue, nous avons révélé le rôle majeur des NRP dans
l’agressivité de nombreux cancers. Leur surexpression
motifs peptidiques a émergé. L’analyse de leurs dockings avec NRP1 a
permis de retenir 1 317 molécules qui ont été testées in vitro. Les tests
fonctionnels réalisés sur des cellules endothéliales (crible cellulaire)
ont réduit la liste à 158 candidats puis 56 molécules ont été retenues
pour leur capacité à inhiber l’interaction entre le VEGF165 et NRP1 lors
d’une étape de crible moléculaire. La détermination sur des cellules
humaines de cancer mammaire (MDA-MB-231) des concentrations
inhibitrices (IC50) de ces 56 composés, a permis d’identifier deux molé-
cules, NRPa-47 et NRPa-308, comme étant les plus prometteuses [37-
39]. Ces deux candidats présentent des IC50 sub-micromolaires sur des
cellules endothéliales et de cancer du sein (Figure 4).
Le NRPa-47 présente un noyau benzimidazole connecté à un noyau
benzodioxane par un bras espaceur carboxythiourée. Cette molécule
est dépourvue de motif guanidinium, et l’atome d’azote du benzimi-
dazole interagit avec l’Asp-320 de NRP1 via une liaison hydrogène. Le
soufre du bras espaceur et l’un des atomes d’oxygène du benzodioxane
établissent des liaisons hydrogène avec les résidus de la poche de
liaison de NRP1 (Tyr-297 pour le soufre ; Tyr-353 et Thr-349 pour l’oxy-
gène). Ce docking a permis d’optimiser la structure de cet antagoniste
et d’identifier ainsi le NRPa-48 comme étant un nouvel inhibiteur de
NRP1. Ce dernier composé présente des activités antiprolifératives
comparables à celles du produit parent.
Le NRPa-308 possède trois noyaux aromatiques. La prédiction par
docking suggère que le noyau portant l’éther d’éthyle s’insère pro-
fondément dans la poche de fixation de l’arginine, et interagit par
p-stacking12 et/ou interactions hydrophobes avec les noyaux aroma-
tiques des Tyr-297 et Tyr-353. Cette prédiction suggère que l’oxygène
de l’amide et l’azote du sulfonamide du NRPa-308 établissent des
liaisons hydrogène avec le Trp-301 et la Glu-348 de NRP1.
Sur des lignées de carcinome du rein à cellules claires, le NRPa-308
exerce des effets antiprolifératifs marqués. Il est moins toxique pour
12 Interaction attractive et non covalente entre deux noyaux aromatiques.
A
B
EG3287 EG00229
C
EG01377
Cyclopeptide-Pro-Arg-Arg-OH
Figure 3. Inhibiteurs peptidiques et pseudo-peptidiques fondés sur la structure du domaine C-terminal du VEGF. Le peptide initialement étudié
(EG3287) reprend la séquence du domaine C-Terminal de VEGF [32]. Il a été optimisé grâce à des étude de relation structure-activité (par RMN
notamment), ce qui a conduit à l’identification du pseudo-peptide EG00229 en 2010 [33]. Plus récemment, le composé EG01377 s’est avéré être
un inhibiteur sélectif de NRP1 par rapport à NRP2 [34]. Il possède in vitro un effet anti-angiogénique. Il est à noter que toutes ces molécules pré-
sentent un motif guanidinium (encadré en vert) pour mimer l’arginine C-terminale de VEGF165.

m/s n° 5, vol. 36, mai 2020 495
SYNTHÈSE REVUES
always relapse and generally become metastatic and
incurable. Neuropilins 1 and 2 (NRP1, 2) whose activity
was originally described in the nervous system, stimu-
late many parameters involved in tumor aggressiveness
including cell proliferation, angiogenesis and lymphan-
giogenesis, and immune tolerance. Thus, an overexpres-
sion of NRP1 or 2 in many tumors, is correlated with a
short survival of the patients. The purpose of this review
is to describe the mechanisms of action involved in
stimulating NRP1, 2 and to take stock of therapeutic
strategies in preclinical studies or in early phase trials
in patients with different cancers. ‡
REMERCIEMENTS
Les auteurs remercient pour leur soutien la Société Helsinn, la Ligue
nationale contre le cancer (Équipe labellisée en 2019), l’Institut natio-
nal du cancer (contrat : VEGFIL et SunitRES), la Fondation de France, le
Programme européen FP7 - Marie Curie Intra-European grant (Contrat :
VELYMPH), la Fondation François Xavier Mora, et la Cancéropole PACA.
LIENS D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les don-
nées publiées dans cet article.
est synonyme d’angiogenèse et de lymphangiogenèse exacerbée et est
donc de mauvais pronostic. Leur rôle dans les réponses immunitaires
innée et adaptive suppose leur implication importante dans l’immunité
antitumorale. NRP1 joue un rôle antitumoral dans les étapes précoces
de la tumorigenèse, mais dans des tumeurs de stade avancé, il devient
pro-tumoral et immunosuppresseur. Le rôle de NRP2 dans le système
immunitaire n’a pas été encore totalement déterminé.
Les NRP représentent donc des cibles pertinentes pour traiter différents
cancers mais la cinétique d’administration de drogues capables de les
inhiber doit être considérée avec prudence. De nombreuses molécules
peptidiques ou biologiques qui ciblent les NRP et dont l’efficacité a
été testée in vitro et in vivo, ont été développées. Le rôle spécifique de
NRP1 et NRP2 reste encore à élucider afin que leur ciblage produise un
effet thérapeutique optimal. ‡
SUMMARY
Neuropilins: relevant therapeutic targets to improve the treatment
of cancers
Exacerbated angiogenesis is one of the hallmarks of cancer defined by
Hanahan and Weinberg. However, targeting the signaling pathway of the
“Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)” or its receptors has shown
its therapeutic limits. Despite short term benefits for patients, tumors
A
Crible
in silico
Crible
cellulaire
Crible
moléculaire
500 000 molécules
1 300 molécules
150 molécules
2 hits
Composé Cytotoxicité
sur HUVEC,
(mM, IC50)
Cytotoxicité
sur MDA-MB-231,
(mM, IC50)
NRPa-47 0,2 ± 0,02 0,5 ± 0,07
NRPa-308 0,2 ± 0,1 0,6 ± 0,2
Figure 4. Inhibiteurs non peptidiques sélectionnés par crible multi-étapes. Cette approche, qui combine des étapes de cribles in silico de biblio-
thèques de produits commerciaux puis des tests cellulaires et moléculaires, a permis d’identifier les premiers inhibiteurs non peptidiques de
NRP1 actifs in vivo (les composés NRPa-47, NRPa-48 et NRPa-308) et ne présentant pas de toxicité avérée chez les animaux traités [36-38]. Le
rationnel du crible est représenté en haut à gauche et les effets cellulaires en haut à droite. Ces composés ont été récemment resynthétisés par les
chimistes, et leur optimisation structurale est en cours (amélioration des paramètres pharmaco-chimiques, de leur efficacité biologique, etc.). Il
a également été prouvé récemment qu’une certaine fraction de NRPa-308 pénètre à l’intérieur des cellules tumorales [39]. Le composé identifié
(ChemBridge ID : 7739526) est représenté dans l’encart vert [35] ; ce composé n’a pas fait l’objet d’étude in vivo à notre connaissance. Il est inté-
ressant de noter qu’aucunes des molécules identifiées par cribles multi-étapes, bien que sélectionnées pour leur affinité avec la poche de fixation
de NRP-1 avec le VEGF165, ne possède de motif guanidinium mimant l’arginine C-terminale.

496 m/s n° 5, vol. 36, mai 2020
25. Tse BWC, Volpert M, Ratther E, et al. Neuropilin-1 is upregulated in the
adaptive response of prostate tumors to androgen-targeted therapies and
is prognostic of metastatic progression and patient mortality. Oncogene
2017 ; 36 : 3417-27.
26. Parker MW, Xu P, Li X, Vander Kooi CW. Structural basis for selective vascular
endothelial growth factor-A (VEGF-A) binding to neuropilin-1. J Biol Chem
2012 ; 287 : 11082-9.
27. Starzec A, Vassy R, Martin A, et al. Antiangiogenic and antitumor activities
of peptide inhibiting the vascular endothelial growth factor binding to
neuropilin-1. Life Sci 2006 ; 79 : 2370-81.
28. Tirand L, Frochot C, Vanderesse R, et al. A peptide competing with VEGF165
binding on neuropilin-1 mediates targeting of a chlorin-type photosensitizer
and potentiates its photodynamic activity in human endothelial cells. J
Control Release 2006 ; 111 : 153-64.
29. Benachour H, Seve A, Bastogne T, et al. Multifunctional Peptide-conjugated
hybrid silica nanoparticles for photodynamic therapy and MRI. Theranostics
2012 ; 2 : 889-904.
30. Richard M, Chateau A, Jelsch C, et al. Carbohydrate-based peptidomimetics
targeting neuropilin-1: synthesis, molecular docking study and in vitro
biological activities. Bioorg Med Chem 2016 ; 24 : 5315-25.
31. Puszko AK, Sosnowski P, Tymecka D, et al. Neuropilin-1 peptide-like ligands
with proline mimetics, tested using the improved chemiluminescence
affinity detection method. Medchemcomm 2019 ; 10 : 332-40.
32. Jia H, Bagherzadeh A, Hartzoulakis B, et al. Characterization of a bicyclic
peptide neuropilin-1 (NP-1) antagonist (EG3287) reveals importance of
vascular endothelial growth factor exon 8 for NP-1 binding and role of NP-1
in KDR signaling. J Biol Chem 2006 ; 281 : 13493-502.
33. Jarvis A, Allerston CK, Jia H, et al. Small molecule inhibitors of the
neuropilin-1 vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) interaction. J
Med Chem 2010 ; 53 : 2215-26.
34. Powell J, Mota F, Steadman D, et al. Small molecule neuropilin-1 antagonists
combine antiangiogenic and antitumor activity with immune modulation
through reduction of transforming growth factor beta (TGFbeta) production
in regulatory T-cells. J Med Chem 2018 ; 61 : 4135-54.
35. Starzec A, Miteva MA, Ladam P, et al. Discovery of novel inhibitors of
vascular endothelial growth factor-A-Neuropilin-1 interaction by structure-
based virtual screening. Bioorg Med Chem 2014 ; 22 : 4042-8.
36. Liu WQ, Megale V, Borriello L, et al. Synthesis and structure-activity
relationship of non-peptidic antagonists of neuropilin-1 receptor. Bioorg
Med Chem Lett 2014 ; 24 : 4254-9.
37. Liu WQ, Lepelletier Y, Montes M, et al. NRPa-308, a new neuropilin-1
antagonist, exerts in vitro anti-angiogenic and anti-proliferative effects
and in vivo anti-cancer effects in a mouse xenograft model. Cancer Lett
2018 ; 414 : 88-98.
38. Borriello L, Montes M, Lepelletier Y, et al. Structure-based discovery of a
small non-peptidic Neuropilins antagonist exerting in vitro and in vivo anti-
tumor activity on breast cancer model. Cancer Lett 2014 ; 349 : 120-7.
39. Brachet E, Dumond A, Liu WQ, et al. Synthesis, 3D-structure and stability
analyses of NRPa-308, a new promising anti-cancer agent. Bioorg Med Chem
Lett 2019 ; 29 : 126710.
40. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000 ; 100 : 57-70.
41. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
2011 ; 144 : 646-74.
RÉFÉRENCES
1. Kawasaki T, Kitsukawa T, Bekku Y, et al. A requirement for neuropilin-1 in embryonic vessel
formation. Development 1999 ; 126 : 4895-902.
2. Kitsukawa T, Shimono A, Kawakami A, et al. Overexpression of a membrane protein, neuropilin,
in chimeric mice causes anomalies in the cardiovascular system, nervous system and limbs.
Development 1995 ; 121 : 4309-18.
3. Yuan L, Moyon D, Pardanaud L, et al. Abnormal lymphatic vessel development in neuropilin 2
mutant mice. Development 2002 ; 129 : 4797-806.
4. Takashima S, Kitakaze M, Asakura M, et al. Targeting of both mouse neuropilin-1 and neuropilin-2
genes severely impairs developmental yolk sac and embryonic angiogenesis. Proc Natl Acad Sci
USA 2002 ; 99 : 3657-62.
5. Valdembri D, Caswell PT, Anderson KI, et al. Neuropilin-1/GIPC1 signaling regulates alpha5beta1
integrin traffic and function in endothelial cells. PLoS Biol 2009 ; 7 : e25.
6. Wang L, Mukhopadhyay D, Xu X. C terminus of RGS-GAIP-interacting protein conveys neuropilin-1-
mediated signaling during angiogenesis. FASEB J 2006 ; 20 : 1513-5.
7. Cao Y, E G, Wang E, et al. VEGF exerts an angiogenesis-independent function in cancer cells to
promote their malignant progression. Cancer Res 2012 ; 72 : 3912-8.
8. Roy S, Bag AK, Singh RK, et al. Multifaceted role of neuropilins in the immune system: potential
targets for immunotherapy. Front Immunol 2017 ; 8 : 1228.
9. Harper SJ, Bates DO. VEGF-A splicing: the key to anti-angiogenic therapeutics? Nat Rev Cancer
2008 ; 8 : 880-7.
10. Balan M, Mier y Teran E, Waaga-Gasser AM, et al. Novel roles of c-Met in the survival of renal cancer
cells through the regulation of HO-1 and PD-L1 expression. J Biol Chem 2015 ; 290 : 8110-20.
11. Cao Y, Wang L, Nandy D, et al. Neuropilin-1 upholds dedifferentiation and propagation
phenotypes of renal cell carcinoma cells by activating Akt and sonic hedgehog axes. Cancer Res
2008 ; 68 : 8667-72.
12. Lepelletier Y, Moura IC, Hadj-Slimane R, et al. Immunosuppressive role of semaphorin-3A on T cell
proliferation is mediated by inhibition of actin cytoskeleton reorganization. Eur J Immunol 2006 ;
36 : 1782-93.
13. Schellenburg S, Schulz A, Poitz DM, Muders MH. Role of neuropilin-2 in the immune system. Mol
Immunol 2017 ; 90 : 239-44.
14. Curreli S, Arany Z, Gerardy-Schahn R, et al. Polysialylated neuropilin-2 is expressed on the surface
of human dendritic cells and modulates dendritic cell-T lymphocyte interactions. J Biol Chem
2007 ; 282 : 30346-56.
15. Casazza A, Laoui D, Wenes M, et al. Impeding macrophage entry into hypoxic tumor areas by
Sema3A/Nrp1 signaling blockade inhibits angiogenesis and restores antitumor immunity. Cancer
Cell 2013 ; 24 : 695-709.
16. Cherry JD, Olschowka JA, O’Banion MK. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad,
and the inflamed. J Neuroinflammation 2014 ; 11 : 98.
17. Stamatos NM, Zhang L, Jokilammi A, et al. Changes in polysialic acid expression on myeloid
cells during differentiation and recruitment to sites of inflammation: role in phagocytosis.
Glycobiology 2014 ; 24 : 864-79.
18. Hong TM, Chen YL, Wu YY, et al. Targeting neuropilin 1 as an antitumor strategy in lung cancer. Clin
Cancer Res 2007 ; 13 : 4759-68.
19. Gray MJ, Van Buren G, Dallas NA, et al. Therapeutic targeting of neuropilin-2 on colorectal
carcinoma cells implanted in the murine liver. J Natl Cancer Inst 2008 ; 100 : 109-20.
20. Cao Y, Hoeppner LH, Bach S, et al. Neuropilin-2 promotes extravasation and metastasis by
interacting with endothelial alpha5 integrin. Cancer Res 2013 ; 73 : 4579-90.
21. Weekes CD, Beeram M, Tolcher AW, et al. A phase I study of the human monoclonal anti-NRP1
antibody MNRP1685A in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs 2014 ; 32 : 653-60.
22. Liang WC, Dennis MS, Stawicki S, et al. Function blocking antibodies to neuropilin-1 generated
from a designed human synthetic antibody phage library. J Mol Biol 2007 ; 366 : 815-29.
23. Pan Q, Chanthery Y, Liang WC, et al. Blocking neuropilin-1 function has an additive effect with
anti-VEGF to inhibit tumor growth. Cancer Cell 2007 ; 11 : 53-67.
24. Patnaik A, LoRusso PM, Messersmith WA, et al. A Phase Ib study evaluating MNRP1685A, a fully
human anti-NRP1 monoclonal antibody, in combination with bevacizumab and paclitaxel in
patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2014 ; 73 : 951-60.
TIRÉS À PART
G. Pagès
Tarifs d’abonnement m/s - 2020
Abonnez-vous
à médecine/sciences
> Grâce à m/s, vivez en direct les progrès
des sciences biologiques et médicales
Bulletin d’abonnement
page 538 dans ce numéro de m/s
médecine/sciences