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SRAS-CoV-2 et Covid-19 :
Rôles clés du système « rénine-angiotensine » & vitamine D
Impact sur les développements de médicaments et de vaccins
Zhijian CAO1, Yingliang WU1, Emmanuelle FAUCON2 & Jean-Marc SABATIER3
1- Laboratoire d'État de Virologie, Centre de recherche en virologie moderne,
Collège des sciences de la vie, Université de Wuhan, Wuhan 430072, Chine
2- EFFE, 252 Bd Grignan, 83000 Toulon, France
3- Université Aix-Marseille, Institut de Neuro-physiopathologie (INP), UMR 7051,
Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex, France
SARS-CoV-2 / Covid-19 : Système « rénine-angiotensine » & vitamine D
Le système « Rénine-Angiotensine » (RAS) est un régulateur central des fonctions
rénales et cardiovasculaires [1]. La suractivation du RAS entraîne des troubles rénaux
et cardiovasculaires et une tempête de cytokines. La vitamine D est un régulateur
négatif du RAS [2,3]. Une carence à long terme en vitamine D (hypo-vitaminose D)
peut entraîner une suractivation du RAS.
Le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est le site de
liaison du SARS-CoV-2 [4,5], l'agent étiologique de Covid-19. Pour l'entrée dans les
cellules, le SRAS-CoV-2 aurait également besoin d'un « amorçage » par clivage de la
glycoprotéine d’enveloppe virale par la sérine protéase TMPRSS2 de la cellule hôte
[6]. Le récepteur ACE2 est principalement exprimé par les cellules épithéliales des
vaisseaux sanguins, de l'intestin, des poumons, des reins et du cœur. Un motif « RGD
» (adhésiotope) dans la région 403-405 de la glycoprotéine d’enveloppe du SARS-
CoV-2 (motif manquant dans le coronavirus SARS-CoV phylo-génétiquement
apparenté) suggère qu'il pourrait également se lier aux intégrines des membranes des
cellules humaines (non rapporté jusqu'à présent) [7]. Le récepteur ACE2 est essentiel
pour l'expression des transporteurs d'acides aminés dans l'intestin. Dans ce contexte,
l'ACE2 module l'immunité innée et influence la composition du microbiote intestinal
(bactérie Prevotella?), ce qui peut expliquer la diarrhée et l'inflammation intestinale
[1]. Les autres symptômes/maladies de Covid-19 connus ou anticipés (non décrits à ce
jour) liés à l'action du SRAS-CoV-2 sur le RAS [1,8] sont: l'hypertension artérielle
(effet sur les vaisseaux sanguins); athérosclérose (effet sur les vaisseaux sanguins);
dysfonctionnement, insuffisance et arrêt cardiaque (effet sur le cœur); hypertrophie
cardiaque (effet sur le cœur); fibrose cardiaque (effet sur le cœur); maladie rénale
chronique (effet sur le rein); asthme (effet sur le poumon); maladie pulmonaire
obstructive chronique (effet sur le poumon); fibrose pulmonaire idiopathique (effet
sur le poumon); hypertension artérielle pulmonaire (effet sur le poumon); lésions
pulmonaires aiguës (effet sur le poumon); hypertension liée à une régulation
sympathique de la pression artérielle (effet sur le système nerveux central); diabète de
type 2 / résistance à l'insuline (effet sur le tissu adipeux); obésité (effet sur le tissu
adipeux); anosmie / perte d'odorat (effet sur le système nerveux central); agueusie /
perte de goût (effet sur le système nerveux central); inflammation auto-immune du
système nerveux central (effet sur le système nerveux central); diarrhée (effet sur le
système digestif); glaucome / action sur l'humeur aqueuse (effet sur l'œil); thrombose /
coagulopathie (effet sur la coagulation sanguine); lésions cutanées / dermatite (effet
sur la peau); rétinopathie diabétique / action sur l'humeur aqueuse (effet sur l'œil);
dysfonctionnement du métabolisme lipidique (effet sur le système digestif);
intolérance au glucose / action sur le métabolisme du glucose (effet sur le foie);
dysfonctionnement de l'immunité / différenciation et activation des cellules
immunitaires (par exemple, monocytes-macrophages); maladies auto-immunes (par
exemples, sclérose-en-plaques, poly-neuropathie inflammatoire démyélinisante
chronique, syndrome de Miller-Fisher); cancer (effet sur la prolifération et la
migration des cellules, ainsi que sur la production de médiateurs pro-inflammatoires,
y-compris les molécules d'adhésion); fibrose hépatique / hypertension portale /
cirrhose (effet sur le foie); lésion testiculaire (effet sur le testicule).
Covid-19 : Hommes vs femmes & enfants vs adultes
L'activité de RAS (par exemple, l'expression ACE2) varie entre les hommes et les
femmes (ce système est porté par le chromosome X) ; elle varie également fortement
en fonction de l'âge (jusqu'à un facteur 15), de la naissance à la mort d'un individu
(enfants par rapport aux adultes) [9]. Il a été rapporté que les hommes sont
statistiquement plus sensibles au virus que les femmes, les enfants étant moins
touchés que les adultes.
SARS-CoV-2 : Immunité de l'hôte et système « rénine-angiotensine » & vitamine
D
En bref, le système immunitaire est composé des systèmes immunitaires inné (réponse
non spécifique « immédiate » aux agents pathogènes) et adaptatif (réponse spécifique
à l’antigène qui suit la réponse immunitaire innée). Les cellules myéloïdes contribuent
principalement à l'immunité innée précoce et « déclenchent » l'immunité adaptative
chez l'hôte. Les cellules immunitaires innées présentent des antigènes dérivés de
pathogènes aux cellules T dans le tissu lymphoïde périphérique, constituant ainsi des
composants clés de la réponse immunitaire en recrutant des cellules T. Le
compartiment myéloïde contient de nombreux types de cellules immunitaires, tels que
les monocytes circulants, les macrophages et les cellules dendritiques, pour lutter
contre les agents pathogènes. Le compartiment lymphoïde comprend principalement
les lymphocytes T (dont les lymphocytes « cytotoxiques ») et B (qui produisent les
anticorps). Fait intéressant, les cellules T, les monocytes et les macrophages
expriment le récepteur AT1 (couplé aux protéines G) de l'angiotensine 2 (substrat du
récepteur ACE2 et acteur central du RAS) [1,10,11]. Par conséquent, le RAS est au
cœur de la réponse immunitaire humaine au SRAS-CoV-2 en agissant sur les
monocytes et les macrophages qui sont essentiels pour une homéostasie immunitaire
appropriée. La dérégulation de ces cellules contribue aux différentes pathologies
Covid-19 et met en évidence la nature chaotique de la réponse immunitaire à ce
coronavirus. En ce sens, l'activation excessive des monocytes / macrophages est
probablement responsable de la tempête de cytokines [1] chez les patients Covid-19.
Dans l’ensemble, une compréhension « approfondie » du rôle du RAS sur les cellules
immunitaires pourrait aider au développement complexe d’un vaccin candidat efficace
contre le SRAS-CoV-2.
Système « rénine-angiotensine » / vitamine D et Covid-19
La vitamine D joue un rôle central dans l'immunité de l'hôte [12], et des niveaux
adéquats de 25-hydroxy-vitamine D circulants sont nécessaires au bon
fonctionnement du système immunitaire. Le récepteur de la vitamine D est exprimé
sur les cellules immunitaires (cellules B et T, cellules présentatrices de l'antigène) et
son ligand (vitamine D) module à la fois les réponses immunitaires innées et
adaptatives chez l'hôte. Il est intéressant de noter que la carence en vitamine D serait
associée à l'auto-immunité et à une sensibilité accrue à l'infection par des agents
pathogènes microbiens. La carence en vitamine D survient largement chez les
personnes âgées, les personnes obèses, diabétiques, hypertendues, et autres. Des
études montrent que la vitamine D peut réduire la gravité des infections virales et la
mortalité chez les patients ventilés. Elle prévient/supprime probablement la tempête
de cytokines chez les patients Covid-19 et la mortalité associée (le RAS a été décrit
comme contrôlant la libération de cytokines pro-inflammatoires) [13]. Le SRAS-CoV-
2 devrait agir (directement ou indirectement) sur le récepteur DPP4 / CD26 (présent
sur divers types cellulaires, y-compris les cellules T et les cellules épithéliales de
l'intestin, du foie et des reins), qui est le récepteur du coronavirus MERS-CoV [14] et
une cible de la vitamine D (le DPP4 / CD26 est impliqué dans le métabolisme du
glucose et se comporte comme un suppresseur de cancer / tumeur). La perturbation de
la signalisation de la vitamine D chez les animaux provoque l'activation du RAS et le
développement de l'hypertension. Des études chez l'homme ont montré qu'une baisse
de la 25-hydroxy-vitamine D circulante est associée à une activité accrue du RAS et à
une augmentation de la pression artérielle (hypertension).
Conclusions
À ce jour, TOUS les effets délétères associés à l'infection par le SRAS-CoV-2 chez
l'homme (c.-à-d. troubles nerveux / maux de tête, difficulté à respirer, problèmes
cardiaques, perte d'odorat (anosmie), perte de goût (agueusie), thrombose, diarrhée,
dermatite, etc.) dépendent de la réaction excessive du RAS induite par le SARS-CoV-
2 et la carence en vitamine D. Par conséquent, les pistes pour les traitements Covid-19
potentiels seraient : (i) de pallier la carence en vitamine D chez les patients [15], et (ii)
de cibler le système « rénine-angiotensine » afin de sélectionner (ou de concevoir) des
candidat-médicaments chimio-thérapeutiques efficaces. Il convient de noter que le
RAS répond également de l’effet « protecteur » de la nicotine (tabac), qui cible (en
tant qu’agoniste) le récepteur nicotinique de l’acétylcholine et inhibe l’expression du
récepteur ACE2 à la surface des cellules cibles [16]. Globalement, il apparaît
clairement que le RAS et la vitamine D jouent un rôle clé dans l'infection des humains
par le SRAS-CoV-2 et les maladies associées Covid-19. Ces données sont cruciales
dans le domaine car elles ont un impact direct sur les développements de
médicaments et de vaccins contre ce coronavirus.
Références
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