PreprintPDF Available

Причины высокой смертности и ее распределения по возрастам для пневмонии, вызванной вирусом COVID-19: возможная роль латентного туберкулеза

Authors:
Preprints and early-stage research may not have been peer reviewed yet.

Abstract

Выдвинуто предположение, что пневмония, индуцированная вирусом COVID-19, вызывается множественными патогенами, среди которых присутствует Mycobacterium Tuberculosis (МТ). Предложена модель индуцирования пневмонии.
Причины высокой смертности и ее распределения по возрастам для пневмонии, вызванной вирусом
COVID-19: роль латентного туберкулеза
Юрий Каламбет, ООО «Амперсенд», Москва, Российская федерация
kalambet@ampersand.ru
Екатерина Грязнова, практикующий врач, Москва, Российская федерация
Резюме
Выдвинуто предположение, что пневмония, индуцированная вирусом COVID-19, вызывается
множественными патогенами, среди которых присутствует Mycobacterium Tuberculosis (МТ). Предложена
модель индуцирования пневмонии.
Введение
В условиях пандемии COVID-19 вызывает удивление чрезвычайно широкий диапазон реакций заболевших на
вирус. Вариативность реакций может быть связана с генетикой больного, а также с его предысторией –
накопившимися в организме патогенами, объединенными общим названием микробиота. Речь идет не о
содержимом кишечника, а о тех бактериях, которые живут в самом организме: инфекции, которыми человек
переболел, с ними справился, но остались ослабленные «придавленные» иммунитетом остатки, т.е. инфекция
перешла в латентное состояние. Новому вирусу достаточно сильно ослабить иммунитет (отвлечь в
достаточной степени, чтобы ранее достигнутое с микробиотой равновесие поддерживать не удавалось), и все
ранее придавленные инфекции начнут просыпаться. Особое место среди этих инфекций занимает туберкулез.
Туберкулез является одной из самых опасных инфекционных болезней, смертность от него находится на
первом месте в отсутствие пандемий других инфекций. Он чрезвычайно широко распространен: почти все
взрослое население к концу жизни инфицировано микобактериями, но болезнь находится обычно в
латентной форме (ЛТБИ, латентная туберкулезная инфекция). МТ локализуется внутри человеческих клеток,
единственный подтвержденный тип клеток – макрофаги [1].
В случае неблагоприятных внешних условий МТ может превращаться в т.н. L-форму [24]. Она перестает быть
классической кислотоустойчивой бациллой Коха (БК), превращаясь в не-кислотоустойчивую коккобациллу и
начинает размножаться намного быстрее. Некоторая часть преобразованных в L-форму микобактерий
способна к реверсии, т.е. переходу обратно в БК. В клинически здоровом организме, по-видимому,
значительная часть микобактерий находится в латентном состоянии в виде L-форм [2]. Жизнь L-формы
гораздо менее исследована по сравнению с жизнью ее палочкообразной alter ego; большие работы велись в
СССР в 1970-х гг. Исследования по локализации МТ в фагоцитах было проведено на БК, а не на L-форме МТ. На
удивление, в настоящий момент исследования L-форм МТ в ветеринарии гораздо более широки, чем в
медицине [3]. L-формы особенно устойчивы к воздействию лекарств, которые привели к их превращению в L-
форму. Работы по получению лекарств для борьбы с L-формами МТ нам неизвестны.
Вакцина БЦЖ берет свое название от Бациллы Кальметта и Жерена (Bacillus of Calmette-Guerin, BCG) и
является одной из немногих живых вакцин. БЦЖ сделана на основе микобактерии M.Bovis, входящей в
семейство МТ и отличается от нее одной большой делецией, кодирующей пару белков ESAT-6 and CFP-10. Эти
белки являются секреторными и используются для разрушения клетки-хозяина (например, макрофага). Их
отсутствие блокирует один из путей размножения МТ и переводит инфекцию в латентную форму.
Определение ЛТБИ, даваемое WHO/CDC, включает признак «обычно положительного» результата IGRA или
Манту (TST), что означает, что МТ не только присутствует в организме, но и активна, и пациент нуждается в
лечении.
Гипотеза
В случае атаки нового патогена, инфицированные МТ макрофаги устремляются к очагу заражения, принимая
участие в борьбе с инфекцией. Часть из них лизирует в области очага, освобождая содержавшиеся в них МТ.
Очаг становится полиэтиологическим, к уже имеющимся в нем инфекциям могут присоединиться и прочие
эндемические инфекции данного пациента. Особые проблемы возникают у очагов в легких, поскольку МТ
аэроб. По этой причине даже при проникновении вируса через ЖКТ с большой вероятностью возникает
пневмония.
У пожилого населения уровень обмена веществ понижен, в отличие от нового патогена и собственной
(эндемической) бактериальной флоры организма. Борьба с инфекцией требует повышенных затрат энергии,
которая производится исключительно с помощью усвоенного организмом кислорода. Пневмония
ограничивает поступление кислорода в организм, тогда как МТ в легких недостатка в кислороде не
испытывает, в результате энергетический баланс сдвигается в пользу МТ. Искусственная вентиляция легких
увеличивает количество усвоенного организмом кислорода, сдвигая энергетический баланс в пользу
организма человека. Именно по этой причине ИВЛ настолько важна при лечении пневмонии. Особенно
тяжелая ситуация возникает, когда один из патогенов подавляет иммунную систему организма: подавление
иммунной системы можно рассматривать как уменьшение энергетической эффективности иммунного ответа.
Чем старше пациент, тем меньше возможности ускорения метаболизма.
Вакцинация БЦЖ при рождении стартовала в разных странах в 1950-1960 гг (в СССР она стала обязательной в
1962г), поэтому пожилое население в большинстве своем не вакцинировано БЦЖ и его популяция ЛТБИ
состоит из бактерий «дикого» типа. Вакцинация БЦЖ может существенно уменьшить смертность более
молодой части населения, которая ее получила, но непонятно, как она может снижать смертность более
пожилой не вакцинированной части населения. Прямого влияния вакцинирования БЦЖ на заразность в
рамках нашей гипотезы не просматривается, а вот косвенное может быть: у молодежи с COVID-19 и не-БЦЖ
штаммами МТ чаще встречаются легочные проявления воспаления и они чаще кашляют и чихают, и,
соответственно, заражают больше людей (просим прощения за столь механистичное описание процесса
заражения).
Как тестировать
Мы не претендуем на единственный возможный способ доказательства гипотезы, однако же попытались
построить один из возможных вариантов.
Для проверки гипотезы всем пациентам, положительным по пробе на COVID-19, ставятся одновременно
диагностические тесты Манту и Диаскинтест (или IGRA). Эти тесты дают комплементарную информацию.
Результаты пробы Манту записываются как по стандарту WHO, так и регистрируются с помощью фотографий с
наклеенной на руку масштабной линейкой. Доводом, поддерживающим гипотезу, могут быть результаты
корреляционного анализа зависимости интенсивности реакции на пробу Манту и исхода болезни (число дней
с положительной температурой, возникновение пневмонии и смертельный исход). Также желательно
повторение общих анализов крови и мочи перед постановкой тестов и через 48-72 часа после нее: на пробы
может быть общая реакция организма. В условиях развития заболевания, вызванного COVID-19, эти пробы
менее информативны, чем в том случае, если бы они были поставлены в стадии ремиссии, но по крайней
мере наличие белка в моче может служить маркером ЛТБИ [5]. У умерших необходимо проводить
патологоанатомический анализ для выявления признаков туберкулезного воспаления, сопровождаемый
гистологическим анализом и посевами на БК и L-форму МТ.
Если мы принимаем выдвинутую гипотезу, то пациенты, имеющие положительную пробу на ЛТБИ по
определению WHO (возможно, с корректированным критерием положительности пробы Манту), подлежат
немедленному лечению противотуберкулезными препаратами. Тем, у кого уже развивается пневмония,
ставятся те же самые пробы и применяется лечение антибиотиками, активными в отношении МТ. У группы
пациентов с отрицательной реакцией на ЛТБИ отслеживается исход болезни и к ним применяется лечение
аналогичное лечению без предположения о наличии ЛТБИ. Результаты по этим больным можно сравнить с
результатами по стране (не по миру в целом!) с помощью корреляционного анализа. Возможно, критерии
положительности теста Манту придется пересмотреть по сравнению с определением WHO: число пациентов,
у которых подозревается пневмония должно превышать число пациентов с реально развивающейся
пневмонией. Доказательством гипотезы можно считать значимое улучшение статистики смертности по
сравнению с контрольной группой, где противотуберкулезное лечение не применялось.
Обсуждение
Одно из утверждений данной работы, которое может вызывать дискуссию, касается масштаба зараженности
человечества МТ. Пандемия туберкулеза происходила в 19 - начале 20 века. В процессе этой пандемии во
многих странах часть населения с генами, дающими особую чувствительность к МТ, была отсеяна
естественным отбором. Случаи легочного туберкулеза в Европе редки не только потому, что кардинально
улучшилось питание, но и потому, что произошел отсев чувствительного к туберкулезу населения. Уровень
заболеваемости туберкулезом у канадских инуитов, не прошедших через горнило естественного отбора,
соответствует уровню Африки, а не Канады [6], т.е. примерно в 50 раз выше. МТ не исчезла; они с
человечеством научились сосуществовать: МТ в латентной форме, человечество с выбракованными генами.
Возможно, следует ввести широкую трактовку ЛТБИ, соответствующую случаям, когда МТ присутствует в
организме, не активна и организм не нуждается в лечении. С нашей точки зрения, ЛТБИ в широком
понимании может легко быть обнаружена тестом Манту: люди, не инфицированные микобактериями,
должны иметь пробу Манту вообще без эритемы. IGRA или Диаскинтест не подходят для диагностики ЛТБИ,
поскольку они выявляют наличие белков, кодируемых генами, отсутствующими в БЦЖ, но эти гены не
работают (не экспрессируются), когда туберкулез находится в латентном состоянии. Эти тесты выявляют
людей с активным туберкулезным процессом с участием не-БЦЖ МТ и тех, у кого этот процесс был активным
недавно. Подозреваем, что и те, у кого есть ЛТБИ в широком смысле могут показать вспышку туберкулеза в
крайне неблагоприятных условиях, что мы и видим в случае заражения COVID-19.
Если наша гипотеза верна, то пневмония, индуцированная COVID-19, вызвана не только самим вирусом, но и
эндемическими инфекциями, сосуществующими с человеком в норме, но активирующимися в экстремальной
ситуации. Наиболее подозрительной из этих инфекций является МТ.
Безусловно, в этом тексте изложена лишь упрощенная базовая гипотеза, взаимодействие патогенов и
иммунной системы гораздо сложнее. Можно учитывать дополнительные факторы, усовершенствовать
способы доказательства, однако главное – попытаться понять, играет ли МТ в этой картине одну из первых
ролей. В момент пандемии любая гипотеза, которая может привести к сокращению числа жертв, достойна
рассмотрения. Если наша гипотеза верна, то не следует ожидать кардинального изменения ситуации со
смертностью, поскольку нет быстрых и эффективных лекарств против туберкулеза, однако вовремя
примененное противотуберкулезное лечение может ее снизить. В любом случае, эту гипотезу стоило бы
исследовать для понимания причин высокой летальности и поиска путей решения подобных проблем в
будущем.
Благодарности
Посвящается памяти Галины Петровны Яковлевой, настоящего врача, ученого, мамы и бабушки.
Список литературы
[1] J.D. Ernst, G. Trevejo-nuñez, N. Banaiee, Science in medicine Genomics and the evolution , pathogenesis , and
diagnosis of tuberculosis, J. Clin. Invest. 117 (2007) 17381745. doi:10.1172/JCI31810.1738.
[2] Z.S. Zemskova, I.. Dorozhkova, Latent tuberculosis infection (in Russian), Meditsina, Moscow, 1984.
[3] N. Markova, Hidden face of tuberculosis, Biosci. Hypotheses. 2 (2009) 441442.
doi:10.1016/j.bihy.2009.04.014.
[4] N. Markova, G. Slavchev, L. Djerov, A. Nikolov, T. Dimova, Mycobacterial L-forms are found in cord blood: A
potential vertical transmission of BCG from vaccinated mothers, Hum. Vaccines Immunother. 12 (2016) 2565
2571. doi:10.1080/21645515.2016.1193658.
[5] Г.П. Яковлева, Паратуберкулезный нефрит, Клиническая Медицина. (2002) 3743.
[6] R.S. Lee, N. Radomski, J.-F. Proulx, I. Levade, B.J. Shapiro, F. McIntosh, H. Soualhine, D. Menzies, M.A. Behr,
Population genomics of Mycobacterium tuberculosis in the Inuit, Proc. Natl. Acad. Sci. 112 (2015) 13609
13614. doi:10.1073/pnas.1507071112.
ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.
Article
Full-text available
Our previous studies showed that mycobacterial L-forms persist in the blood of BCG vaccinated people and that BCG vaccine is able to produce, under appropriate conditions, filterable, self-replicating L-bodies with virus-like size. Because filterability is one of the characteristics of L-forms, considerable interest has been shown in their capacity to cross the maternal-fetal barrier. The current study demonstrated isolation of mycobacterial L-form cultures from umbilical cord blood of five healthy newborns of healthy mothers vaccinated previously with BCG. The isolated cultures showed distinctive growth characteristics of cell wall deficient L-form bacteria. Transmission electron microscopy demonstrated presence of L-bodies with extremely small size of 100 nm and revealed morphological transformations, typical for L-forms. IS6110 Real Time PCR assay confirmed that all L-form isolates were of mycobacterial origin and belonged to Mycobacterium tuberculosis complex which includes vaccinal BCG substrains. In conclusion, we could suggest that reproductive filterable L-bodies of BCG origin are able to fall in blood circulation of the fetus by vertical transmitted pathway and colonize newborns.
Article
Full-text available
Nunavik, Québec suffers from epidemic tuberculosis (TB), with an incidence 50-fold higher than the Canadian average. Molecular studies in this region have documented limited bacterial genetic diversity among Mycobacterium tuberculosis isolates, consistent with a founder strain and/or ongoing spread. We have used whole-genome sequencing on 163 M. tuberculosis isolates from 11 geographically isolated villages to provide a high-resolution portrait of bacterial genetic diversity in this setting. All isolates were lineage 4 (Euro-American), with two sublineages present (major, n = 153; minor, n = 10). Among major sublineage isolates, there was a median of 46 pairwise single-nucleotide polymorphisms (SNPs), and the most recent common ancestor (MRCA) was in the early 20th century. Pairs of isolates within a village had significantly fewer SNPs than pairs from different villages (median: 6 vs. 47, P < 0.00005), indicating that most transmission occurs within villages. There was an excess of nonsynonymous SNPs after the diversification of M. tuberculosis within Nunavik: The ratio of nonsynonymous to synonymous substitution rates (dN/dS) was 0.534 before the MRCA but 0.777 subsequently (P = 0.010). Nonsynonymous SNPs were detected across all gene categories, arguing against positive selection and toward genetic drift with relaxation of purifying selection. Supporting the latter possibility, 28 genes were partially or completely deleted since the MRCA, including genes previously reported to be essential for M. tuberculosis growth. Our findings indicate that the epidemiologic success of M. tuberculosis in this region is more likely due to an environment conducive to TB transmission than a particularly well-adapted strain.
Article
Occurrence of cell wall deficiency (L-form conversion) in hosts suggests one of the possible pathways by which tubercle bacilli can survive, replicate and persist within the body for a long period harboring latent tuberculosis. Non-acid fast and morphologically modified L-forms of Mycobacterium tuberculosis are difficult to identify and remain often unrecognized or are mistaken for contaminants.
Science in medicine Genomics and the evolution , pathogenesis , and diagnosis of tuberculosis
  • J D Ernst
  • G Trevejo-Nuñez
  • N Banaiee
J.D. Ernst, G. Trevejo-nuñez, N. Banaiee, Science in medicine Genomics and the evolution, pathogenesis, and diagnosis of tuberculosis, J. Clin. Invest. 117 (2007) 1738-1745. doi:10.1172/JCI31810.1738.
Dorozhkova, Latent tuberculosis infection
  • Z S Zemskova
Z.S. Zemskova, I.. Dorozhkova, Latent tuberculosis infection (in Russian), Meditsina, Moscow, 1984.