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Antagonistas periféricos de los receptores opioides Mu en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides: revisión

Authors:

Abstract

The opioid induced constipation (OIC) is an emerging clinical problems that worsen the patients' quality of life requiring opioids for their pain relief. Many drugs have been launched as Peripheral Acting Mu Opioid Receptor Antagonists o PAMORAs (metylnaltrexone, alvimopam and more recently naloxegol), which antagonize the peripheral effects of opioids without affecting the opioids analgesia. Metylnaltrenone and naloxegol have been licensed for the treatment of CIO, meanwhile alvimopam is approved for the recovery of postoperative ileus after major abdominal surgery. All PAMORAs have shown clinical efficacy but is a matter of debate wich should be their role in the manangement of the CIO. The available information about PAMORAs is reviewed and informed strategy on the use of these drugs is proposed.
ArtículoAceptadoparasupre-publicación/ArticleAcceptedforpre-publication
Título/Title:
AntagonistasperiféricosdelosreceptoresopioidesMueneltratamientodelestreñimientoinducido
poropioides:revisión./PeripheralactingMuopioidreceptorantagonistsinthemanagementofthe
opioidinducedconstipation:arevision.
Autores/Authors:
AnnaLibranOriol,ClaudiaCruz-Sequeiros,AnaLuque-Blanco,JosepPorta-Sales
DOI:10.20986/resed.2020.3717/2018
Instruccionesdecitaciónparaelartículo/Citationinstructionsforthearticle:
LibranOriolAnna,Cruz-SequeirosClaudia,Luque-BlancoAna,Porta-SalesJosep.Antagonistas
periféricosdelosreceptoresopioidesMueneltratamientodelestreñimientoinducidoporopioides:
revisión./PeripheralactingMuopioidreceptorantagonistsinthemanagementoftheopioidinduced
constipation:arevision..Rev.Soc.Esp.Dolor.2020.doi:10.20986/resed.2020.3717/2018.
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1
ANTAGONISTAS PERIFÉRICOS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES MU EN EL
TRATAMIENTO DEL ESTREÑIMIENTO INDUCIDO POR OPIOIDES: REVISIÓN
PERIPHERAL ACTING MU OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE MANAGEMENT OF
THE OPIOID INDUCED CONSTIPATION: A REVISION
A. Libran Oriol1, C. Cruz-Sequeiros2, A. Luque-Blanco2 y J. Porta-Sales3
1Servicio Cuidados Paliativos. Consorci Sanitari de Terrassa. Barcelona, España.
2Servicio de Soporte y Cuidados Paliativos. Institut Català d’Oncologia-Girona. España.
3Servicio de Cuidados Paliativos. Institut Català d’Oncologia-L’Hospitalet de Llobregat.
Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). Facultad de Medicina y
Ciencia de la Salud. Universitat Internacional de Catalunya. Barcelona, España
CORRESPONDENCIA:
Dr. Josep Porta-Sales
jporta@iconcologia.net
Recibido: 11-12-2018
Aceptado: 13-01-2019
RESUMEN
El estreñimiento inducido por opioides (EIO) constituye un problema clínico emergente
que empeora la calidad de vida de los pacientes que requieren el uso de opioides para
el manejo del dolor. Diferentes fármacos se han comercializado como antagonistas de
los receptores opioides Mu periféricos, conocidos con el nombre de Peripheral Acting
Mu Opioid Receptor Antagonists o PAMORA (metilnaltrexona, alvimopam y más
recientemente naloxegol), que permiten la antagonización de los efectos periféricos de
los opioides sin interferir en su efecto analgésico. Tanto metilnaltrexona como
naloxegol han sido aprobados para el tratamiento del EIO, mientras que alvimopan
está aprobado para la recuperación gastrointestinal después de resección intestinal
con anastomosis primaria. Todos ellos han mostrado su eficacia clínica, pero es
2
debatido el papel que han de tener en la estrategia global del manejo del EIO. Se revisa
la información disponible sobre los PAMORA y se propone estrategia de uso clínico.
Palabras clave: Dolor, PAMORA, estreñimiento inducido por opioides (EIO),
metilnaltrexona, alvimopan, naloxegol.
ABSTRACT
The opioid induced constipation (OIC) is emerging clinical problems that worsen the
patients’ quality of life requiring opioids for their pain relief. Many drugs has been
launched as Peripheral Acting Mu Opioid Receptor Antagonists o PAMORAs
(metylnaltrexone, alvimopam and more recently naloxegol), which antagonize the
peripheral effects of opioids without affecting the opioids analgesia. Metylnaltrenone
and naloxegol have been licensed for the treatment of CIO, meanwhile alvimopam is
approved for the recovery of postoperative ileus after major abdominal surgery. All
PAMORAs have shown clinical efficacy but is a matter of debate wich should be their
role in the manangement of the CIO. The available information about PAMORAs is
reviewed and informed strategy on the use of these drugs is proposed.
Key words: Pain, PAMORA, opioid induced constipation (OIC), metylnaltrexone,
alvimopan, naloxegol.
INTRODUCCIÓN
El estreñimiento es un síntoma frecuente, descrito en diferentes enfermedades
crónicas (ya sea cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, insuficiencia renal o enfermedades degenerativas neurológicas), estimándose
su prevalencia entorno al 50 % (1,2), de los cuales un 20 % de los pacientes
presentarán un estreñimiento severo en algún momento de la evolución de la
enfermedad (3). De hecho la descripción de su prevalencia se ve afectada ampliamente
por los factores considerados en su evaluación y definición (4). Aun en la ausencia de
una definición de estreñimiento globalmente aceptada, los criterios propuestos por la
3
Rome Fundation han ido ganando aceptación; así pues, los criterios ROMA III de
estreñimiento combinan criterios objetivos (como la frecuencia de las deposiciones y la
consistencia de las heces) junto con criterios subjetivos (como el esfuerzo defectorio,
la percepción de evacuación incompleta y la sensación de obstrucción anorectal) (5).
El estreñimiento es un síntoma multicausal, en que causas farmacológicas, metabólicas
o de otra índole contribuyen a su aparición; ello se ha evidenciado en especial en
pacientes con cáncer (6). El papel del tratamiento opioide se ha reconocido como uno
de los factores más importantes en la etiología del estreñimiento en pacientes
oncológicos, considerándose relacionados en el 84,5 % de los casos y con una
intensidad entre moderada-intensa en el 63 % (7). El reconocimiento de la relevancia
del papel de los opioides ha hecho que en los nuevos criterios ROMA IV se reconozca
como entidad específica el estreñimiento inducido por opioides (EIO) (8,9), cuyos
criterios diagnósticos se muestran en el Tabla I.
El estreñimiento es el síntoma quizás más evidente de todo un conjunto de
alteraciones producidas por los opioides sobre el aparato digestivo, conocido como
disfunción intestinal por opioides, caracterizada por el enlentecimiento en el tránsito
gastrointestinal (GI), disminución en la secreción de líquidos intestinales e incremento
del tono esfinteriano (10-12) (Tabla II). El tratamiento habitual del EIO está basado en
el uso de laxantes, siendo habitual y más efectivo la combinación de laxantes,
frecuentemente osmóticos y estimulantes (13,14), pero su acción es meramente
sintomática y no incide en otros síntomas y problemas resultantes de la acción de los
opioides sobre el tracto GI.
Desde hace algunos años se dispone de fármacos denominados antagonistas
periféricos de los receptores opiodes Mu (Peripheral Acting Mu Opioid Receptor
Antagonists), o PAMORA, que permiten la antagonización de los efectos periféricos de
los opioides sin interferir en su efecto analgésico. El presente trabajo pretende revisar
la información disponible sobre el uso de los PAMORA y su papel en el tratamiento del
EIO.
ANTAGONISTAS PERIFÉRICOS DE LOS RECEPTORES MU OPIODES O PAMORAS
4
En la actualidad se hallan comercializados tres PAMORA: metilnaltrexona, alvimopan y
naloxegol. La combinación comercializada de oxicodona-naloxona basa su mecanismo
de acción y eficacia en la baja biodisponibilidad de la naloxona por vía oral (15), lo cual
permite una antagonización periférica de los receptores opioides Mu, sin afectar la
analgesia central mientras no se superen los 40 mg de naloxona al día. Se ha
comunicado la administración de dosis superiores y posible afectación de la analgesia
(16); por tanto, la combinación oxicodona-naloxona no se ha de considerar PAMORA,
si no un antagonista de los receptores opioides con absorción sistémica limitada (17).
Respecto a la combinación buprenorfina-naloxona utilizada en el tratamiento de
deshabituación de la adicción opioide (18), existen comunicaciones respecto a su
beneficio en el alivio del dolor en pacientes con dolor y adicción (19,20), y un potencial
beneficio en el EIO (21).
Metilnaltrexona
El bromuro de metilnatrexona (MTNX) es una amina cuaternaria que se forma de la N-
metilación de la naltrexona; la carga positiva del grupo amonio incrementa su
polaridad y reduce su liposolubilidad, disminuyendo su paso a través de la barrera
hematoencefálica, y actúa como antagonista periférico de los receptores Mu,
reduciendo el tiempo de tránsito oral-cecal sin revertir la analgesia (22).
Farmacocinética
La metilnaltrexona por vía subcutánea se absorbe rápidamente, observándose su
concentración máxima (Cmáx) a los 30 minutos, siendo su biodisponibilidad
subcutánea del 82 %. Tras la administración tanto a dosis única como repetida de 0,3
mg/kg/i.v., tiene una vida media de eliminación de ≈2,5 horas (23). Solo un 10 % se
metaboliza por glucuronidación en el hígado y no hay interferencia con el sistema del
citocromo P450 (24). El 50 % se elimina inalterada por vía renal y un 40 % por las heces
(24). En pacientes con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2, se
recomienda una reducción de la dosis de un 50 %. No se recomienda su uso en
insuficiencia renal terminal/diálisis ni en insuficiencia hepática severa. La edad no
5
parece tener un efecto significativo en la farmacocinética de MTNX (25). Zacnya y cols.
(26), en un estudio aleatorizado, cruzado doble ciego y placebo controlado en 29
voluntarios sanos, observaron que MTNX a dosis de 0,45 mg/kg (aproximadamente el
doble de la dosis terapéutica habitual) administrados por vía subcutánea presentaban
miosis, lo que sugiere cierto grado de acción central.
Estudios clínicos
Portenoy y cols. (27), en un estudio fase II en que se compararon dosis de MNTX de 1,
5, 12,5 y 20 mg subcutánea a días alternos, en pacientes con cáncer o SIDA avanzado,
se mostró benefició en la laxación para dosis ≥ 5 mg sin que se viese comprometida la
analgesia. Así pues, para una población de peso medio de 64 kg, la dosis de MTNX se
situaría entre 0,08 y 0,20 mg/kg. Mori y cols. (28), en un estudio fase II de un solo
brazo y no controlado, evaluaron 12 pacientes con cáncer y supervivencia esperada > 3
meses; el 83,3 % de los pacientes tuvieron una deposición espontánea dentro de las
primeras 48 h tras la administración de MTNX, con mejoría adicional de la consistencia
de las heces. En otro estudio fase II, placebo controlado, en pacientes con EIO agudo
tras cirugía ortopédica en tratamiento con opioides, se observó que el 38,9 % de los
pacientes en el brazo de MTNX tenían una deposición espontánea dentro de las 4 h
tras administración, frente al 6,7 % del grupo placebo (p = 0,046) (29).
Thomas y cols. (30) realizaron un estudio fase III multicéntrico, randomizado, doble
ciego y placebo controlado. Fueron aleatorizados 133 pacientes: MTNX 0,15 mg/kg a
días alternos vs. placebo. Los dos co-objetivos principales fueron la deposición dentro
de las primeras 4 horas tras la primera administración de MTNX y la deposición dentro
de las primeras horas tras la segunda o dosis sucesivas de MTNX. Para ambos objetivos
el grupo de MTNX se mostró más eficaz que placebo. El 48 vs. 15 % (p < 0,0001) de los
pacientes presentaron una deposición dentro de las primeras 4 h tras la primera
administración de MTNX y placebo, respectivamente. Para las siguientes dosis, en el
grupo de MTNX, el 52 % de los pacientes presentaron deposiciones dentro de las
primeras 4 h, mientras que con placebo fue el 8 % (p < 0,0001). En el grupo de MTNX
mejoró también la consistencia de las heces y el esfuerzo defecatorio. Similares
resultados se obtuvieron en un estudio fase III (31) aleatorizado, doble ciego y placebo
6
controlado que incluyó 460 pacientes con dolor no oncológico. Los pacientes fueron
aleatorizados en tres ramas: placebo, MTNX 12 mg/s.c./24 h y MTNX 12 mg/s.c./48 h;
el porcentaje de pacientes con deposiciones dentro de las 4 h posteriores a la primera
dosis fueron: 9,9 %, 33,3 % y 35,1 %, (p < 0,001), respectivamente. Asimismo, mejoró
la consistencia de las heces y el esfuerzo defecatorio en los brazos de MNTX. Otro
estudio fase III, placebo controlado (32), evaluó 154 pacientes con enfermedad
avanzada, a los que se administró una sola dosis subcutánea de MTNX (0,15 mg/kg o
0,3 mg/kg) o placebo; el 62 % y el 58 % de los pacientes tuvieron una deposición
espontánea dentro de las primeras 4 h respectivamente, mientras que en el grupo
placebo fue un 14 % (p < 0,0001, para cada dosis vs. placebo). El 50 % de los
respondedores a MTNX defecaron en los primeros 30 minutos tras su administración.
El uso de MTNX también ha sido evaluado en dos estudios fase III (33) mulicéntricos,
doble ciego, placebo controlados, que incluyeron 1048 pacientes, en la recuperación
del íleo posquirúrgico tras resección intestinal, sin que se pudiese observar diferencias
entre el grupo de MTNX y placebo en un acortamiento en el tiempo entre la cirugía y la
primera deposición, ni reducción de la estancia hospitalaria. En ninguno de los estudios
anteriores se observaron modificaciones en la analgesia y los efectos secundarios
fueron leves, siendo los más frecuentes: dolor abdominal, diarrea y náuseas, y
vómitos. Un reciente metanálisis (34) que analiza 6 ensayos clínicos aleatorizados
MTNX vs. placebo y que incluyen 1239 pacientes, de los cuales el 48,3 % recibieron
MTNX, muestra un significativo (p < 0,0001) incremento de las deposiciones
espontáneas respecto placebo, tanto para dosis de 15 mg/kg como 30 mg/kg por vía
subcutánea y a días alternos, así como su seguridad y no afectación de la analgesia. La
eficacia y seguridad de MTNX se evaluó en un estudio (35) abierto de 10 semanas en el
que se administraron a días alternos 8 o 12 mg de MTNX para un peso de entre 38 y <
62 kg y ≥ 62 kg, respectivamente. Se incluyeron 149 pacientes con una dosis media
equivalente de morfina oral de 157 mg/d; el 38,3 % con MTNX 8 mg y el 61,7 %
tratados con MTNX 12 mg, observándose un promedio de deposiciones semanales de
2,2 y 3,1, respectivamente. Los principales efectos secundarios observados fueron
similares a los observados en otros estudios: dolor abdominal (26,8 %), diarrea (16,1
%) y náuseas (14,1 %).
7
Alvimopan
Alvimopan (ALVP) (trans-3,4-dimetil.4-(3-hidroxifenil) piperidina) es un antagonista
competitivo del receptor opioide Mu, sin actividad significativa sobre los receptores
opioides delta y kappa, y baja afinidad para receptores no opioides (adenérgicos,
dopaminérgicos, serotoninérgicos y peptidérgicos) disociándose lentamente de la
mayoría de los ligandos; adicionalmente su afinidad con los receptores opioides Mu es
mayor que la MTNX y naloxona (36). Su paso a través de la barrera hematoencefálica
se ve limitado debido a su gran tamaño molecular (peso molecular 424,53 g/mol),
forma y elevada polaridad (37). Actualmente está aprobado en el tratamiento del íleo
postoperatorio después de una resección parcial del intestino grueso o del intestino
delgado con anastomosis primaria, en aquellos pacientes con analgesia postoperatoria
con opioides (38).
Farmacocinética
ALVP tiene una biodisponibilidad del ~6 % (38); en pacientes no quirúrgicos el alimento
disminuye un 54 % la biodisponibilidad, mientras que en pacientes quirúrgicos esta se
reduce un 80 % (39). Alcanza su concentración máxima (Cmáx) tras 2 horas de la
administración de una dosis vía oral. Con su administración 2 veces al día durante 5
días se alcanza una media de Cmáx de 10,98 ng/ml. Su unión a proteínas (70-80 %)
plasmáticas es independiente de su concentración (38). ALVP es metabolizado por la
flora intestinal y su metabolito activo (ADL 08-0011) se absorbe sistémicamente sin
que se haya podido demostrar relevancia clínica respecto a la acción de ALVP y sin
aporte clínicamente significativo al efecto del fármaco (38). La eliminación de ALVP es
principalmente por la vía biliar (~65 %) y secundariamente tiene un 35 % de excreción
renal. La vida media de eliminación de ALVP es de 10 a 17 horas, mientras que la del
metabolito intestinal es de 10 a 18 horas. La farmacocinética de ALVP no varía con el
peso, el género, índice de masa corporal, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis
ulcerosa, función renal, antibioterapia, antiácidos o inhibidores de la P-Glicoproteína
(amiodarona, diltiazem, ciclosporina, itraconazol, quinina, quinidina, espironolactona o
verapamilo) (39); por otra parte, la farmacocinética de su metabolito ADL 08-0011 sí se
8
ve afectada por el uso de antibióticos orales, raza, enfermedad intestinal inflamatoria,
antiácidos, aunque con escasa relevancia clínica (39).
Estudios clínicos
En un estudio fase II aleatorizado, doble ciego, cruzado y placebo controlado en 14
voluntarios sanos en que se administró morfina (0,05 mg/kg/EV), ALVP (4 mg) y
placebo; el tránsito GI se prolongó por la morfina de 69 a 103 minutos, lo cual fue
prevenido por ALVP (p = 0,005) (37). En el mismo estudio (37), pero con diseño
paralelo, se evaluó el efecto de ALVP sobre la analgesia (morfina 0,15 mg/kg/i.v.) en 45
pacientes sometidos a exodoncia del tercer molar, observándose que la analgesia y la
contracción pupilar no se afectaban con ALVP (p < 0,002). En otro estudio fase II con 79
pacientes sometidos a colectomía parcial, histerectomía o resección intestinal, se
valoró la eficacia de ALVP en acelerar la recuperación GI; se objetivó en el brazo de
ALVP una reducción del tiempo para la primera flatulencia 70 vs. 49 h (p = 0,01) y
primera deposición 91 vs. 68 h (p = 0,03). Así mismo, se redujo el tiempo medio para el
alta de 91 h a 68 h (p = 0,03) (40).
Íleo post-operatorio
Wolf y cols. (41) en un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y
placebo controlado, analizó por intención de tratar (ITT) 469 pacientes sometidos a
resección intestinal o histerectomía total que se aleatorizaron para ALVP 6 mg, 12 mg
o placebo administrados hasta dos horas antes de la cirugía y postintervención cada 12
h hasta el alta, y como máximo 7 días. El tiempo medio de recuperación GI se aceleró
15 h para ALVP 6 mg (p < 0,05) y 22 h para ALVP 12 mg (p < 0,001) respecto a placebo,
y se redujo el tiempo medio de alta hospitalaria frente placebo (146 h) para la dosis de
ALVP 6 mg (133 h) y 12 mg (126 h) (p = 0,003). Los efectos secundarios más frecuentes
fueron náuseas (54,5 %), vómitos (19,9 %) e hipotensión (13,6 %). Similares resultados
se obtuvieron en un estudio fase III, que evaluó 451 pacientes, con la excepción que la
recuperación de la función GI no fue significativa para ALVP 12 mg (p = 0,059) (42),
mientras que otro estudio de igual diseño que enroló 615 pacientes mostró eficacia
9
para ALVP 12 mg, pero no para ALVP 6 mg (43) y el estudio de Büchler y cols. (44) (911
pacientes) no mostró eficacia para ninguna de ambas dosis. En un análisis de tres
estudios fase III (41-43) mostró una reducción de complicaciones relacionadas con el
íleo postoperatorio (uso de SNG, fugas de la anastomosis, náuseas y vómitos, y
distensión abdominal) en el brazo de ALVP 12 mg respecto a placebo (45). Herzog y
cols. (46), en un estudio fase III, de igual diseño que los anteriores, en 519 pacientes en
que se practicó histerectomía total mostraron beneficio de ALVP 12 mg frente placebo
en la recuperación GI.
Estreñimiento inducido por opioides
Webster y cols. (47) investigaron la eficacia y seguridad de ALVP en 522 pacientes con
dolor no oncológico y EIO en un estudio fase IIb doble ciego de 6 semanas de duración
postaleatorización en cuatro ramas ALVP 0,5 mg/12 h, 1 mg/24 h, 1 mg/12 h y placebo.
Los criterios de inclusión fueron: < 3 deposiciones espontáneas semanales y al menos
uno de los siguientes síntomas en ≥ 25 % de las deposiciones: sensación de evacuación
incompleta, esfuerzo defecatorio o heces duras o caprinas. El objetivo primario fue el
cambio en el número de deposiciones espontáneas semanales durante las tres
primeras semanas de las seis. Las tres dosificaciones de ALVP incrementaron de forma
significativa la media de deposiciones espontáneas respecto a placebo (p ≤ 0,01). La
media de pacientes con 3 deposiciones espontáneas semanales para las 6 semanas
de seguimiento fueron para placebo (14 %), 0,5 mg/12 h (38,8 %), 1 mg/24 h (39,5 %),
1 mg/12 h (42,1 %). Los efectos adversos más frecuentemente observados fueron
dolor abdominal (17-28 %), diarrea (7-14 %) y náuseas (7-10 %). Tres pacientes
presentaron problemas cardiacos en el brazo ALVP 1 mg/24 h, que aunque no se
relacionaron con ALVP, condujo a la FDA a limitar ALVP a uso hospitalario y para
periodos cortos (15 dosis) y se contraindica en pacientes con más de una semana de
tratamiento opioide (48). Similares resultados de eficacia se obtuvieron en otro
estudio fase III que evaluó la respuesta en 518 pacientes aleatorizados en tres brazos:
ALVP 0,5 mg/24 h, ALVP 0,5 mg/12 h o placebo durante 12 semanas, aunque el
programa de desarrollo de ALVP para EIO ya había sido suspendido. Irving y cols. (49)
en un estudio fase III placebo controlado en 485 pacientes con dolor no oncológico e
10
EIO se aleatorizaron a recibir ALVP 0,5 mg/24 h, 0,5 mg/12 h o placebo durante 12
semanas. El objetivo principal era la proporción de pacientes respondedores (≥ 3
deposiciones semanales espontáneas y un incremento promedio 1 de deposiciones
semanales espontáneas respecto al inicio del estudio). La proporción de pacientes
respondedores no fue significativa respecto placebo para ninguna de las dosis
ensayadas (ALVP 0,5 mg/24 h; p = 0,259 y ALVP 0,5 mg/12 h; p = 0,214). Los efectos
adversos más frecuentes fueron los observados en estudios previos.
Naloxegol
Naloxegol (NLXG) es un conjugado polienglicol (PEGilado) del naloxol, el cual es,
asimismo, un derivado de la naloxona. NLXG posee una estructura basada en un anillo
morfinano, que comparte con la metilnaltrexona, pero diferente del alvimopan (38),
con un peso molecular de 637,7 g/mol. La PEGicación disminuye el primer paso
hepático de NLXG y limita la penetración en el sistema nervioso central mediante la
reducción de la permeabilidad pasiva de la barrera hematoencefálica. Actualmente
está aprobado por la European Medicines Agency (EMEA) y la US Food and Drug
Administration (FDA) en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (11).
Farmacodinámica
NLXG es un antagonista neutro de los receptores opioides, es decir, carece de actividad
intrínseca y, por lo tanto, no da ninguna respuesta en ausencia del agonista, en este
caso un opioide. Respecto a naloxona se ha mostrado 33 veces menos potente en la
antagonización de la morfina en el tracto GI y es 49 veces menos potente en
antagonizar la analgesia producida por la morfina (11). Asimismo, NLXG ha mostrado
una recaptación cerebral 15 veces inferior que naloxona (11). Respecto a
metilnaltrexona, como antagonista opiode ha mostrado 3 veces mayor afinidad por los
receptores opioides Mu humanos y 9,4 veces en los receptores opioides Delta
humanos; para los receptores Kappa murinos no se hallaron diferencias significativas
(11).
11
Farmacocinética
En voluntarios sanos NLXG 25 mg (50) se absorbe rápidamente por vía oral ( 15’)
alcanzando una Cmáx plasmática de 51 ng/ml en una mediana de tiempo de 1,74 horas
(rango 0,25-3,02), con un segundo pico 4 horas, atribuible a recirculación
enterohepática. Su biodisponibilidad es 62 %, incrementándose cerca de un 45 %
cuando se administra junto a alimentos, lo cual hace recomendable su administración
en ayunas (51). Por otra parte, cuando los comprimidos son triturados y disueltos para
su administración por vía oral o por SNG, la biodisponibilidad de NLXG no se ve
afectada (52). Su unión a proteínas plasmáticas es de un 4,2 %. La vida media de
eliminación es de 7,88 horas. Se metaboliza rápidamente a través del citocromo P450
(CYP3A4/5) vía demetilación, oxidación, deaquilación y acortamiento de la cadena de
polietilenglicol; ello se ha mostrado relevante, ya que fármacos que inhiben el
CYP3A4/5 incrementan sustancialmente los niveles plasmáticos de NLXG (53), y
aquellos que inducen la acción enzimática, como la rifampicina, los disminuyen
marcadamente (53). La administración concomitante de un inhibidor débil CYP3A4 y
potente de la P-glicoproteina, como la quinidina, no ha mostrado un incremento
significativo en atravesar la barrera hematoencefálica por parte de NLXG (54,55). La
administración de morfina y NLXG conjuntamente no alteraron las propiedades
farmacocinéticas de ambos fármacos (54,55). Se han determinado seis metabolitos
siendo el carboxi-metil-PEG4-Naloxol el más abundante (9,5 %). La eliminación es
esencialmente fecal, eliminándose inalterado un 16 % en heces y un 5,9 % por orina
(50).
La administración de NLXG 25 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (GFR
30-59 ml/min/1,73 m2) y severa (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) tiene un escaso impacto en
la farmacocinética del fármaco, pero a tenor de que la insuficiencia renal puede
conllevar una disminución del metabolismo hepático e intestinal y un incremento de la
excreción biliar con incremento de la biodisponibilidad de NLXG, se recomienda
reducir su dosis un 50 % (56). Respecto a los pacientes con afectación hepática leve
(Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética de NLXG no se afecta
significativa, por lo que no se requiere ajuste de la dosis (57).
12
Respecto a la edad, aunque no parece tener un efecto significativo en la
farmacocinética de NLXG, se dispone de información de que en pacientes ancianos
(edad mediana 72 años) la exposición a NLXG en fase de equilibrio se incrementó un
54 %, por lo es recomendable precaución en la administración repetida (58). La
farmacocinética de NLXG no se ve afectada por el sexo, la raza, el peso corporal o el
índice de masa corporal (58).
Estudios clínicos
En un estudio fase IIb (59) multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado
y de escalada de dosis (NLXG 5 mg, 25 mg y 50 mg), incluyó 207 pacientes adultos
tratados con opioide, tanto para dolor oncológico como no oncológico, y con una dosis
estable de equivalente de morfina oral diaria entre 30 a 1000 mg en las dos semanas
previas al screening, que presentasen síntomas de estreñimiento inducido por opioides
(< 3 deposiciones espontáneas semanales y al menos uno de los siguientes síntomas:
heces duras, esfuerzo defecatorio, sensación de evacuación incompleta, sensación de
obstrucción anorectal) y que aceptasen abandonar el tratamiento laxante durante el
ensayo. Los pacientes fueron estratificados respecto la dosis equivalente de morfina
oral diaria: baja (30-100 mg) y alta (> 100-1000 mg). El objetivo principal de eficacia fue
la media en el cambio de deposiciones espontáneas semanales entre la basal (antes de
la inclusión) y las dos semanas de tratamiento. Los pacientes permanecieron en la fase
de aleatorización 4 semanas. En el caso de que no hubiese deposiciones en 72 h, se
permitía usar bisacodilo de rescate. Tanto los pacientes con dosis de 25 mg (p = 0,002)
y 50 mg (p = 0,0001) obtuvieron un cambio significativo en el objetivo principal,
comparados con placebo. Asimismo, durante las 4 semanas de aleatorización, la
mediana de cambio respecto al basal se mantuvo significativa para 25 y 50 mg, p =
0,0022 y p < 0,0001, respectivamente. Los resultados fueron igual de consistentes para
ambos estratos de dosis de opioide. La mediana de tiempo para la primera deposición
espontánea fue de 6,6 h para 25 mg y 2,9 h para 50 mg. En cuanto a la seguridad, hay
que destacar que la incidencia de efectos adversos en los pacientes con NLXG 50 mg
fue superior que placebo, mientras que en el grupo de 25 mg la incidencia de efectos
adversos fue similar a placebo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor
13
abdominal, diarrea y náuseas. Durante el estudio no se observaron variaciones
significativas respecto a los requerimientos analgésicos, tampoco se observaron
síntomas de deprivación opioide. Para la dosis de NLXG de 5 mg no se observó
beneficio ni efectos adversos diferentes a placebo. En definitiva, teniendo en cuenta la
eficacia y seguridad la administración de NLXG 25 mg una vez al día se consideró la
dosificación y posología adecuada para futuros estudios fase III.
Chey y cols. (60) publicaron dos estudios fase III paralelos, multicéntricos,
aleatorizados, doble ciego y controlado por placebo para establecer la eficacia y
seguridad de NLXG. Se incluyeron 1352 pacientes adultos ambulatorios (18 a 84 años)
en tratamiento con opioides por dolor no oncológico con una dosis estable de
equivalente de morfina oral diaria entre 30 a 1000 mg y que presentaran síntomas de
estreñimiento inducido por opioides (< 3 deposiciones espontáneas semanales o al
menos uno de los siguientes síntomas en el 25 % de las deposiciones en las 4 semanas
previas al screening: heces duras, esfuerzo defecatorio, sensación de evacuación
incompleta, sensación de obstrucción anorectal). Los pacientes se aleatorizaron 1:1:1
en tres brazos: NLXG 12,5 mg/d, 25 mg/d, y palcebo, 1 dosis diaria durante 12 semanas
por ITT. Durante el estudio no se permitió el uso de laxantes, permitiéndose bisacodilo
10-15 mg y, si fuese preciso, un enema cuando no hubo deposiciones ≥ 72 h. El
objetivo principal fue la tasa de respuesta durante las 12 semanas de tratamiento;
entendiendo como respuesta la existencia de ≥ 3 deposiciones espontáneas a la
semana y un incremento ≥ 1 deposición respecto a las deposiciones en el momento de
la inclusión, en ≥ 9 de las semanas de las 12 del estudio y ≥ 3 semanas de las últimas 4
semanas del periodo de tratamiento.
Respecto a los pacientes, más del 50 % estaban en tratamiento con opioides por dolor
lumbar, con una media de tratamiento superior a 3 años. El 71 % de los pacientes
tomaban laxantes en las 2 semanas previas a su inclusión; alrededor de un 67 %
utilizaba un tipo de laxante, y sobre un 30 % dos tipos de laxantes, habitualmente
ablandadores y estimulantes.
Respecto placebo, en uno de los estudios el objetivo se alcanzó tanto para las dosis de
nalexegol 12,5 mg (p = 0,02) y 25 mg (p = 0,001), con tasas de respuestas
estadísticamente significativas del 11,5 % y 15 %, respectivamente; mientras que en el
otro estudio el objetivo solo se alcanzó con la dosis de 25 mg (p = 0,02) con una tasa de
14
respuesta del 10,3 % (95 % CI: 1,7 a 18,9). Adicionalmente, se observó una mejoría
considerable en el esfuerzo defecatorio, consistencia de las heces y la frecuencia de las
deposiciones, especialmente con NLXG 25 mg respecto placebo. Asimismo, la
proporción de pacientes que requirieron durante el estudio laxantes de rescate fue 72
%, 63,4 % y 54,7 % para placebo, NLXG 12,5 mg y 25 mg, respectivamente. La mediana
de tiempo en aparecer la primera deposición espontánea fue de 5,9 h y 12 h en los
grupos de 25 mg. En cuanto a la seguridad, los pacientes estuvieron tomando NLXG
90 % de los días de estudio. Los efectos secundarios fueron leves y ocurrieron con
mayor frecuencia en los grupos de 25 mg; especialmente dolor abdominal (12,6-19 %),
diarrea (9,1-9,3 %), useas 7,5-8,6 %), flatulencia (5,6-6 %) y vómitos (2,8-6 %). En
ambos estudios, el 10,3 % presentaron efectos adversos que condujeron a la
discontinuación del fármaco. La dosis media de opioide se mantuvo estable a lo largo
del periodo de estudio solo 5 pacientes presentaron algún síntoma de deprivación
opioide.
NLXG se intentó estudiar en pacientes oncológicos (61) con EIO pero el reclutamiento
tras 10 meses fue del 4 % de la población planificada (14 de 336). Los investigadores
adujeron diferentes causas para el bajo reclutamiento como la priorización de otras
investigaciones y que el protocolo era demasiado restrictivo o inconsistente con el
manejo habitual de los pacientes con cáncer, como la estabilidad de la dosis de
opioides durante 4 semanas.
La seguridad y tolerancia de NLXG a largo plazo se estudió en un estudio fase III
paralelo, multicéntrico, abierto, aleatorizado de 52 semanas de duración (62). Se
aleatorizaron un total de 844 pacientes, 84 de los anteriores estudios fase III, y 760
como nuevos pacientes. Los criterios de inclusión y exclusión fueron los mismos que
los descritos previamente para los estudios fase III. Los pacientes se aleatorizaron 2:1
(NLXG 25 mg/día: tratamiento habitual con laxantes). Las características demográficas
de ambos grupos fueron similares, así como las causas de dolor, siendo el 87,4 % de
origen musculoesquelético, especialmente el dolor de espalda (52,9 %). Respecto al
tipo de opioide y proporción de pacientes que los utilizaban en ambos grupos tampoco
había diferencias sustanciales, siendo los analgésicos más usados: hidrocodona +
paracetamol (32,3 %), morfina (27,9 %), oxicodona (25 %), oxicodona + paracetamol
(18,9 %) y tramadol (13,6 %). Las dosis medias de morfina oral equivalente diaria
15
fueron de 151,5 mg y 136,7 mg, para los grupos de NLXG y laxantes, respectivamente.
El tiempo previo de tratamiento medio con opioides fue 4 años en ambos grupos.
Adicionalmente, el 98,3 % tomaban otros medicamentos: benzodiacepinas (41,4 %),
antidepresivos (31,1 %) y estatinas (30,5 %), entre los más frecuentes. Los pacientes
estuvieron tomando NLXG el 73,6 % de los días de estudio y el tratamiento con
laxantes el 81,3 %. El 73 % de los pacientes con laxantes no los modificaron durante el
estudio. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, aunque más
frecuentes en el grupo de NLXG frente al grupo de laxantes: dolor abdominal (17,8 %
vs. 3,3 %), diarrea (12,9 % vs. 5,9%) y náuseas (9,4 % vs. 4,1 %), lo cual se interpretó
como esperable a tenor del mecanismo de acción de NLXG. Respecto a otros efectos
adversos de especial interés como accidentes cardiovasculares (2 pacientes),
hipotensión (10), hiptensión (33), GIes (6), perforación intestinal (0), deprivación
opioide (3), todos repartidos de forma similar en ambos brazos del estudio y ninguno
atribuible a los fármacos utilizados. Tanto las puntuaciones para el dolor como las
dosis de opiodes se mantuvieron estables a lo largo del estudio. Finalmente,
completaron el estudio en el brazo de NLXG 327 pacientes y 189 en el de tratamiento
con laxantes; descontinuando el tratamiento 207 (36,7 %) y 81 (28,8 %),
respectivamente. Los resultados muestran que NLXG a 25 mg/día es seguro y bien
tolerado sin interferir la analgesia por opioides.
DISCUSIÓN
Los PAMORA anteriormente descritos han mostrado eficacia en el tratamiento del EIO
frente placebo y en distintas poblaciones de pacientes, y en el caso de NLXG frente a
laxantes (62). MTNX se estudió y aprobó para pacientes con dolor oncológico u otras
enfermedades en fases avanzadas (30,31-34), mientras que ALVP (41,42-46) y NLXG
(60,62) lo han sido para pacientes no oncológicos, aunque en la ficha técnica de NLXG
es aceptado su uso en pacientes oncológicos. Recientemente ha sido aprobado por la
AEMPS la naldemedina como nuevo y prometedor PAMORA en la indicación de EIO
(63), aunque no se haya comercializado todavía en España. Con relación a la eficacia de
los distintos PAMORA, cada uno ha mostrado ser significativamente más efectivo
frente placebo, pero no se disponen de estudios que los comparen entre sí. Una
16
comparación indirecta tampoco es posible, ya que los parámetros de respuesta para
los tres fármacos son diferentes: para MTNX la deposición espontánea está dentro de
las primeras 4 h tras administración, mientras que para NLXG es la existencia de 3
deposiciones espontáneas a la semana, lo cual se adapta más a los criterios de EIO de
ROMA IV (9,64). En el caso de ALVP el objetivo primario es la recuperación de la
función GI tras cirugía, y los estudios para su desarrollo como tratamiento de EIO por
vía oral, con iguales criterios de respuesta a los de los estudios de NLXG, fueron
suspendidos por el riesgo cardiaco (48). En cuanto a los efectos secundarios, el perfil
de seguridad es similar para los síntomas más prevalentes: dolor abdominal, diarreas,
náuseas/vómitos, no tanto para el riesgo cardiaco con ALVP, ya comentado.
Adicionalmente, deben tenerse en cuenta las potenciales interacciones de NLXG con
los fármacos que comparten la vía del CP450 (53), así como el uso de NLXG (56) y
MTNX (24,25) en la insuficiencia renal (Tabla III).
Solo una proporción de pacientes con EIO no respondieron a la administración de
PAMORA en los diferentes estudios y precisaron laxantes de rescate; lo anterior
sugiere que los mecanismos fisiopatológicos del estreñimiento, aun en presencia de
opioides, son más complejos y que otras causas (como los fármacos con acción
anticolinérgica (13) o disfunción intestinal relacionada con el uso de quimioterápicos
[65]) deben ser tenidas en cuenta. Por lo tanto, aunque los PAMORA constituyen un
abordaje etiopatogénico del EIO, ello no obvia el uso de laxantes y pone en cuestión si
laxantes y PAMORA deben usarse de forma concomitante, o si bien los PAMORA se
deben usar como rescate en pacientes que no responden a los laxantes (66). El uso de
laxantes se ha propuesto como primera línea en el estreñimiento en pacientes con
enfermedades avanzadas (6), limitando el uso de PAMORA en los casos refractarios;
por otra parte se ha recomendado el uso de PAMORA en aquellos pacientes con un
Bowel Functional Index (BFI) 30 (67). El BFI ha sido validado para el diagnóstico del
EIO (68,69) (Tabla IV).
A parte del EIO, se ha hipotetizado sobre el uso de PAMORA en el prurito secundario al
uso de opioides (70), o en el caso de colestasis (71); en este sentido se ha comunicado
alivio del prurito en colestasis en pacientes con cáncer avanzado con MTNX (72), pero
no en el prurito asociado a la administración de opioides espinales (73,74). Este puede
parecer un aspecto marginal por su frecuencia, pero merece ser estudiado,
17
especialmente el prurito asociado a colestasis en pacientes con cáncer avanzado.
A tenor de la información disponible, parece adecuado considerar que una
aproximación al paciente en tratamiento opioide (Figura 1) deba continuar
considerándose el tratamiento laxante como primera opción, teniendo en cuenta que
la combinación de laxantes osmóticos y estimulantes suele ser más efectiva que el
laxante único (75). Si a pesar del tratamiento laxante el paciente cumple los criterios
de EIO ROMA IV y el BMI es > 30, el uso de PAMORA debería ser el siguiente paso
lógico. En cualquier caso, la comprobación de un limitado efecto de los laxantes no
debería demorar la indicación de una PAMORA, aunque posiblemente sea más realista
y acorde con la clínica iniciar PAMORA y laxantes de forma concomitante reduciendo
las dosis de estos últimos y ajustando as dosis de laxantes según la respuesta del
paciente. Todo ello siempre debería sustentarse en una adecuada información de unas
expectativas realistas, tanto al propio paciente como a la familia.
Todos los PAMORA descritos anteriormente han sido aprobados por la European
Medicines Agency (EMEA) y la US Food and Drug Administration (FDA) en el
tratamiento del EIO; en el caso particular de ALVP solo para acelerar el tiempo de
recuperación GI después de resección intestinal con anastomosis primaria. En España
la MTNX se comercializó desde julio 2009 a septiembre 2012, y ALVP no se haya
disponible. En la actualidad en España solo se halla disponible NLXG en comprimidos
de 12,5 y 25 mg.
CONCLUSIONES
Parece perentorio un mejor diagnóstico del EIO en el contexto clínico, en que sin duda
el uso de instrumentos validados como el BFI y criterios como ROMA IV pueden ser de
gran ayuda. Todos los PAMORA disponibles han mostrado eficacia en el EIO, pero
queda abierto cuál ha de ser su lugar en el esquema terapéutico del tratamiento del
EIO, su uso ante EIO refractario a laxantes o su uso concomitante. Adicionalmente, el
potencial beneficio de los PAMORA en el prurito refractario por colestasis merita ser
evaluado. Todo ello son aspectos claves a abordar en futuros estudios.
CONFLICTOS DE INTERESES
18
CCS, ALB y JPS han participado en actividades divulgativas promocionadas por Kiowa
Kirin Farmacéutica España.
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27
Tabla I. Criterios diagnósticos de EIO. Roma IV (9).
Presencia ≥ 2 criterios
a) Esfuerzo defecatorio ≥ 25 % de las deposiciones
b) Heces duras o caprinas ≥ 25 % de las deposiciones
c) Sensación evacuación incompleta ≥ 25 % de las deposiciones
d) Sensación de obstrucción/bloqueo ano rectal ≥ 25 % de las deposiciones
e) Maniobras manuales ≥ 25 % de las deposiciones
f) < 3 defecaciones por semana
Raramente deposiciones blandas/líquidas sin laxantes
Inicio, cambio o incremento en el tratamiento opioide
28
Tabla II. Síntomas y mecanismos subyacentes en la disfunción intestinal inducida por
opioides (10).
Mecanismos Síntomas
Disminución de la producción de saliva Xerostomía
Dismotilidad del esfínter esofágico inferior Reflujo gastroesofágico (raramente
disfagia)
Disminución de la secreción gástrica,
vaciamiento y motilidad
Retraso en la absorción de fármacos,
malestar epigástrico
Alteración de la secreción y absorción de
líquidos
Estreñimiento
Alteración de la motilidad intestinal,
aumento del tono intestinal en el intestino
delgado y músculos circulares del intestino
grueso y disfunción esfinteriana
Esfuerzo defecatorio, evacuación
incompleta, distensión abdominal,
estreñimiento
Aumento de las amplitudes de las
contracciones no propulsivas segmentarias
del intestino
Retortijones, estasis del contenido
intestinal y heces duras
Constricción del esfínter de Oddi Cólico biliar, malestar epigástrico y
dolor
Aumento del tono del esfínter anal y
alteración del reflejo de relajación durante la
distensión rectal
Alteración en la evacuación
Disminución de las secreciones intestinales,
pancreática y biliar
Heces duras
Alteración de la motilidad intestinal,
aumento de la fermentación y meteorismo,
y hiperalgesia inducida por opioides
Dolor abdominal crónico
Efectos centrales de los opioides Náuseas, vómitos y anorexia
29
Tabla III. Aspectos relacionados con el uso de metilnaltrexona, alvimopan y naloxegol
Metilnaltrexona Alvimopan Naloxegol
Indicación EIO enfermedades
avanzadas (cáncer)
Acelerar tránsito GI
Post-resección
intestinal con
anastomosis
primaria
EIO en pacientes no
oncológicos y
oncológicos
Posología 38-62 kg 8 mg
62-114 kg 12 mg
12 mg 30’ antes de
la cirugía + 12
mg/12 h durante < 7
días
Uso hospitalario
12,5 mg o 25 mg
Una vez al día y en
ayunas
Administración s.c., cada 48 h o
cuando se precise
v.o. v.o.
Precauciones FG < 30 ml/min:
0,075 mg/kg
No precisa ajuste en
insuficiencia
hepática ni en
ancianos
No ajuste de dosis
en insuficiencia
renal leve
FG < 60 ml/min:
reducir dosis un 50
%
No precisa ajuste en
inf. hepática
Ajustar en pacientes
ancianos
Contraindicaciones Obstrucción GI
Perforación y
lesiones en tracto GI
Inf. renal o hepática
severa
Opioides > 7 días
previos a su
administración > 3
dosis opioides en los
7 días previos a su
administración
Cirugía por oclusión
intestinal
Riesgo elevado o
oclusión intestinal
Inhibidores
potentes de la
CYP3A4
Efectos adversos Dolor abdominal
Flatulencia
Náuseas
Diarrea
Mareo
Anemia
Dispepsia
Hipocaliemia
Dolor lumbar
Retención orina
Estreñimiento
Flatulencia
Dolor abdominal
Diarrea
Náuseas
Flatulencia
Vómitos
Cefalea
Interacciones No clínicamente
relevantes
No clínicamente
relevantes
Inhibidores
potentes de la
CYP3A4
EIO: estreñimiento inducido por opioides. FG: filtrado glomerular.
30
Tabla IV. Bowel Funcional Index (67).
Bowel Function Index (BFI): instrucciones para su uso
El Bowel Function Index (BFI) es un cuestionario de 3 preguntas que evalúa el estreñimiento desde la
perspectiva de los pacientes. El personal del estudio debe preguntar a los sujetos las preguntas del BFI.
No se pretende que el BPI sea autoadministrado por el paciente, ni aun cuando el personal del estudio
explique cómo debe ser completado.
Las instrucciones para la administración, para cada pregunta del BFI están en gris debajo de cada
pregunta.
Preguntar a los sujetos cada pregunta. Si los sujetos no entienden las preguntas el personal del estudio
puede ofrecer su clarificación tal como se muestra en las secciones en gris que hay bajo cada pregunta.
Para evitar cualquier sesgo el personal no debe guiar lar respuestas (por ejemplo, no proporcionar
ejemplos de las respuestas).
Bowel Function Index (BFI)
Por favor, rellene todas las preguntas de esta evaluación.
1. Facilidad en la defecación durante los 7 días previos de acuerdo con la evaluación del
paciente.
0 = fácil / no dificultosa
100 = extremadamente dificultosa
Preguntar: “Durante los últimos 7 días, ¿cómo puntuaría su facilidad de defecar en una escala de
0 a 100, donde 0 = fácil o no dificultosa y 100 = extremadamente dificultosa?”.
Si el sujeto requiere clarificación, pregunte: “Durante los últimos 7 días, ¿cuán fácil o dificultosa
fue ir de vientre en una escala de 0 a 100, donde 0 = fácil o no dificultosa y 100 =
extremadamente dificultosa?”.
2. Percepción de evacuación incompleta durante los 7 días previos de acuerdo con la evaluación
del paciente.
0 = en absoluto
100 = muy grande
Preguntar: “Durante los últimos 7 días, ¿cómo puntuaría su percepción de evacuación intestinal
incompleta en una escala de 0 a 100, donde 0 = ninguna percepción de evacuación incompleta y
100 = una muy gran percepción de evacuación incompleta?”.
Si el sujeto requiere clarificación, pregunte: “Durante los últimos 7 días, ¿cuán grande es su
percepción de que usted no ha vaciado completamente sus intestinos? Por favor, indique en una
escala de 0 a 100, donde 0 = ninguna percepción de evacuación incompleta y 100 = una muy
gran percepción de evacuación incompleta”.
3. Jucio personal del paciente respecto al estreñimiento durante los últimos 7 días.
0 = ninguno
100 = muy grande
Preguntar: “Durante los últimos 7 días, ¿cómo puntuaría su estreñimiento en una escala de 0 a
100, donde 0 = ninguno y 100 = muy grande?”.
Si el sujeto requiere clarificación, pregunte: “Durante los últimos 7 días, ¿cómo puntuaría su
percepción de ir estreñido en una escala de 0 a 100, donde 0 = ninguna y 100 = muy grande?”.
(Traducido y adaptado del inglés)
31
Figura 1. Aproximación al tratamiento del EIO.
Modificado de cita bibliográfica 6.
Paciente con
opioides
Estreñimiento ± otros síntomas de EIO
S
í
No
Descartar oclusión
intestinal o su riesgo
Laxantes
osmóticos ± estimulantes
Mantiene
estreñimiento
ROMA IV / BFI > 30
PAMORA
+
Ajuste laxantes
S
í
No
Informar y
a
consejar
al
paciente y familia
Prevención
Medidas no farmacológicas
Laxantes
Mantiene
estreñimiento
S
í
No
Medidas rectales
Monitorizar
... Se fundamentan en la combinación de hábitos de vida saludables/medidas higiénicodietéticas, ingesta de líquidos y fibra, y la utilización de laxantes de diferente tipo:formadores de masa, osmóticos, estimulantes, emolientes y específicamente los antagonistas de los receptores opioides periféricos (PAMORA).En este número de RESED, Porta Sales y cols. realizan una revisión sobre el uso de los PAMORA en DIO(11). Resulta muy interesante poder tener una visión de conjunto, objetiva y exhaustiva de las características farmacológicas de los tres principales fármacos, de su eficacia según los distintos EC y su oportunidad de uso en casos seleccionados. ...
Article
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Background and aim: Opioid induced constipation (OIC) is the most common side effect of opioid therapy. It can lead to a decreased quality of life. Naldemedine is a peripherally acting μ-opioid receptor antagonist that has been recently studied in randomized controlled trials (RCTs) for the management of OIC. The aim of this study is to perform a meta-analysis of existing clinical trials to estimate the efficacy and safety of naldemedine in opioid-induced constipation. Methods: A systematic search of PubMed, CINAHL, Scopus, Cochrane database of systematic reviews, and ClinicalTrials.gov registry was performed in March 2018. Two independent reviewers systematically identified prospective RCTs published in the English language that compared the effect of oral naldemedine versus placebo in adults with OIC. Meta-analysis was performed using a random effects model to assess the primary outcome: spontaneous bowel movement (SBM) responder rates. Assessed secondary outcomes were: a change in SBM frequency per week from baseline during the treatment period, change from baseline in the frequency of complete SBM and incidence of treatment-emergent adverse events. Review Manager 5.3 software program was utilized for statistical analysis. Results: Six RCTs met the inclusion criteria. A total of 2,762 patients were included in the meta-analysis. The proportion of SBM responders was significantly higher in the naldemedine group compared to the placebo group (56.4%, vs. 34.7%, p<0.00001). There was no statistically significant difference in treatment-emergent adverse events between naldemedine group and placebo group (mean odds ratio=1.18, p = 0.25, 95% CI: 0.89-1.55). Change in SBM frequency was higher in the naldemedine group versus placebo group (p<0.00001), as well as the change in complete SBM frequency. Conclusions: Naldemedine 0.2 mg daily significantly improved symptoms in patients with opioid-induced constipation and was generally well tolerated. These results support the use of naldemedine for the treatment of opioid-induced constipation.
Article
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Purpose of Review The purpose of the review was to provide an update of the Rome IV criteria for colorectal disorders with implications for clinical practice. Recent Findings The Rome diagnostic criteria are expert consensus criteria for diagnosing functional gastrointestinal disorders (FGIDs). The current version, Rome IV, was released in May of 2016 after Rome III had been in effect for a decade. It is the collective product of committees that included more than 100 leading functional GI experts. For functional bowel and anorectal disorders, the majority of changes relative to Rome III are relatively minor and will have little impact on clinical practice. However, notable changes with potential impact on clinical practice and research include the changes in the diagnostic criteria for IBS, the modified approach for subtyping of IBS, the view on functional bowel disorders as a spectrum of disorders, and the new definition of fecal incontinence. Summary New features in the Rome IV diagnostic criteria for functional bowel and anorectal disorders will likely have modest influence on clinical practice, with a few exceptions.
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Objective.?: This study evaluated the efficacy and safety of oral naldemedine 0.1?mg, 0.2?mg, or 0.4?mg once daily in patients who had opioid-induced constipation (OIC) and maintained a stable laxative regimen. Methods.?: This four-week, phase 2b, randomized, double-blind placebo-controlled trial (clinicaltrials.gov identifier NCT01443403) enrolled patients on long-term opioid therapy for chronic noncancer pain with OIC. The primary efficacy end point was change in weekly spontaneous bowel movement (SBM) frequency from baseline to the last two weeks of treatment. Secondary end points included the proportion of SBM responders (patients with??3 SBMs/week and an increase of??1 SBM/week from baseline over the last 2 weeks of treatment). Safety parameters assessed included adverse events, effects on analgesia, and opioid withdrawal symptoms. Results.?: Overall, 244 patients were randomized 1:1:1:1 to naldemedine 0.1?mg, 0.2?mg, 0.4?mg, or placebo. Baseline patient characteristics were comparable. Weekly SBM frequency was significantly higher with naldemedine 0.2?mg (3.37, P?=? 0.0014) and 0.4?mg (3.64, P?=? 0.0003), but not with 0.1?mg (1.98, P?=? 0.3504), vs placebo (1.42). The proportion of SBM responders was significantly higher with naldemedine 0.2?mg (71.2%, P?=? 0.0005) and 0.4?mg (66.7%, P?=? 0.003), but not with 0.1?mg (52.5%, P?=? 0.1461), vs placebo (39.3%). Treatment-emergent adverse events were generally mild to moderate in severity; incidences increased with naldemedine dose. No clinically meaningful changes in other safety parameters were observed. Conclusion.?: Naldemedine 0.2?mg once daily is the optimal dose for future confirmatory trials in OIC.
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In an era of growing concern about opioid prescribing, the postsurgical period remains a critical window with the risk of significant opioid dose escalation, particularly in patients with a history of chronic pain and presurgical opioid use. The purpose of this case report is to describe the multidisciplinary care of a complex, postsurgical pain patient by an innovative transitional pain service (TPS). A 59-year-old male with complex chronic pain, as well as escalating long-term opioid use, presented with a bleeding duodenal ulcer requiring emergency surgery. After surgery, the TPS provided integrated pharmacological and behavioral treatment, including buprenorphine combined with naloxone and acceptance and commitment therapy (ACT) using the ACT Matrix. The result was dramatic pain reduction and improved functioning and quality of life after 40+ years of chronic pain, thus changing the pain trajectory of a chronic, complex, opioid-dependent patient.
Article
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Opioid-induced constipation (OIC) is a common side effect of opioid pharmacotherapy for the management of pain because opioid agonists bind to µ-opioid receptors in the enteric nervous system (ENS). Naloxegol, a polyethylene glycol derivative of naloxone and a peripherally acting µ-opioid receptor antagonist, targets the physiologic mechanisms that cause OIC. Pharmacologic measures of opioid activity and pharmacokinetic measures of central nervous system (CNS) penetration were employed to characterize the mechanism of action of naloxegol. At the human µ-opioid receptor in vitro, naloxegol was a potent inhibitor of binding (Ki=7.42 nM) and a neutral competitive antagonist (pA2=7.95); agonist effects were <10% up to 30 μM and identical to those of naloxone. The doses achieving 50% of the maximal effect in the rat for antagonism of morphine-induced inhibition of gastrointestinal transit and morphine-induced antinociception in the hot plate assay were 23.1 and 55.4 mg/kg p.o. for naloxegol and 0.69 and 1.14 mg/kg p.o. for naloxone, respectively. In the human colon adenocarcinoma cell transport assay, naloxegol was a substrate for the P-glycoprotein transporter, with low apparent permeability in the apical to basolateral direction, and penetrated the CNS 15-fold slower than naloxone in a rat brain perfusion model. Naloxegol-derived radioactivity was poorly distributed throughout the rat CNS and was eliminated from most tissues within 24 hours. These findings corroborate phase 3 clinical studies demonstrating that naloxegol relieves OIC-associated symptoms in patients with chronic noncancer pain by antagonizing the µ-opioid receptor in the ENS while preserving CNS-mediated analgesia.
Article
Full-text available
Functional gastrointestinal disorders (FGIDs) are diagnosed and classified using the Rome criteria; the criteria may change over time as new scientific data emerge. The Rome IV was released in May 2016. The aim is to review the main changes in Rome IV. FGIDs are now called disorders of gut-brain interaction (DGBI). Rome IV has a multicultural rather than a Western-culture focus. There are new chapters including multicultural, age-gender-women's health, intestinal microenvironment, biopsychosocial, and centrally mediated disorders. New disorders have been included although not truly FGIDs, but fit the new definition of DGBI including opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia, opioid-induced constipation, and cannabinoid hyperemesis. Also, new FGIDs based on available evidence including reflux hypersensitivity and centrally mediatedabdominal pain syndrome. Using a normative survey to determine the frequency of normal bowel symptoms in the general population changes in the time frame for diagnosis were introduced. For irritable bowel syndrome (IBS) only pain is required and discomfort was eliminated because it is non-specific, having different meanings in different languages. Pain is now related to bowel movements rather than just improving with bowel movements (ie, can get worse with bowel movement). Functional bowel disorders (functional diarrhea, functional constipation, IBS with predominant diarrhea [IBS-D], IBS with predominant constipation [IBS-D], and mixed IBS) are considered to be on a continuum rather than as independent entities. Clinical applications such as diagnostic algorithms and the Multidimensional Clinical Profile have been updated. The new Rome IV iteration is evidence-based, multicultural oriented and with clinical applications. As new evidence become available, future updates are expected.
Article
Naloxegol is a peripherally acting μ-opioid receptor antagonist approved as an orally administered tablet for the treatment of opioid-induced constipation. Patients with swallowing difficulties may benefit from alternative approaches to the oral administration of the whole-tablet formulation of naloxegol. This open-label, randomized, 4-period, 4-treatment, crossover, single-dose study (NCT02446171) evaluated the pharmacokinetic (PK) characteristics of crushed naloxegol 25-mg tablets (suspended in water) administered orally or by nasogastric tube and a naloxegol solution compared with the commercially available 25-mg tablet formulation in healthy volunteers. The PK profiles for the crushed tablet, whether administered orally or by nasogastric tube, and the 25-mg oral solution were similar to that of the 25-mg tablet administered orally. Compared with naloxegol commercial tablets, the relative bioavailability of naloxegol using 3 alternative methods of administration was approximately 100%. For each pairwise treatment comparison of the 3 alternative methods with the approved whole tablet, the geometric least-squares mean ratio ranges were 94.37%–100.04%, 94.83%–100.44%, and 97.05%–102.05% for area under the curve (AUC), AUC0–t, and maximum plasma concentration, respectively, and their 90% confidence intervals were entirely within the predefined 80% to 125% bioequivalence limits. Naloxegol was well tolerated when administered in both liquid and solid form.
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Naloxegol is a peripherally acting µ-opioid receptor antagonist approved for use as an orally administered tablet (therapeutic doses of 12.5 and 25 mg) for the treatment of opioid-induced constipation. Over a wide dose range (i.e. single supratherapeutic doses up to 1000 mg in healthy volunteers), the pharmacokinetic properties of naloxegol appear to be time- and dose-independent. Naloxegol is rapidly absorbed, with mean time to maximum plasma concentration of <2 h. Following once-daily administration, steady state is achieved within 2–3 days and minimal accumulation is observed. The primary route of naloxegol elimination is via hepatic metabolism, with renal excretion playing a minimal role. In clinical studies, six metabolites were found in feces, urine or plasma, none of which have been identified as unique or disproportionate human metabolites. The major plasma circulating species is naloxegol. There are small effects of mild and moderate renal impairment, age, race, and body mass index on the systemic exposure of naloxegol; however, gender has no effect on the pharmacokinetics of this agent. Naloxegol is a sensitive substrate of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and its exposure can be significantly altered by strong or moderate CYP3A modulators. Food increases the bioavailability of naloxegol, and the relative bioavailability of the tablet formulation was not limited by dissolution. Naloxegol in the dose range of 8–125 mg can antagonize morphine-induced peripheral effects without impacting the effect of morphine on the central nervous system, consistent with a peripheral mode of action.
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Gastrointestinal (GI) side-effects of chemotherapy are a debilitating and often overlooked clinical hurdle in cancer management. Chemotherapy-induced constipation (CIC) and Diarrhea (CID) present a constant challenge in the efficient and tolerable treatment of cancer and are amongst the primary contributors to dose reductions, delays and cessation of treatment. Although prevalence of CIC is hard to estimate, it is believed to affect approximately 16% of cancer patients, whilst incidence of CID has been estimated to be as high as 80%. Despite this, the underlying mechanisms of both CID and CIC remain unclear, but are believed to result from a combination of intersecting mechanisms including inflammation, secretory dysfunctions, GI dysmotility and alterations in GI innervation. Current treatments for CIC and CID aim to reduce the severity of symptoms rather than combating the pathophysiological mechanisms of dysfunction, and often result in worsening of already chronic GI symptoms or trigger the onset of a plethora of other side-effects including respiratory depression, uneven heartbeat, seizures, and neurotoxicity. Emerging treatments including those targeting the enteric nervous system present promising avenues to alleviate CID and CIC. Identification of potential targets for novel therapies to alleviate chemotherapy-induced toxicity is essential to improve clinical outcomes and quality of life amongst cancer sufferers.
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Background Methylnaltrexone is a peripherally acting mu-opioid receptor antagonist that has been shown to relieve severe opioid-induced constipation (OIC) in patients with advanced disease receiving palliative care. Its efficacy remains unknown in cancer patients who are not terminally ill. The primary aim of this study was to evaluate the efficacy of methylnaltrexone over 48 h in cancer patients who were not terminally ill. Methods In this single-dose phase II trial, cancer patients with a prognosis of ≥3 months and OIC with <3 laxations during the preceding week were eligible. The primary endpoint was a rescue-free laxation ≤4 h after a single dose of methylnaltrexone. Friedman’s two-way analysis of variance was conducted for the number of laxations, pain and withdrawal scales, and laxation- and constipation-related symptoms. Univariate/bivariate Cox proportional hazard models for laxation times were employed. ResultsTwelve patients received methylnaltrexone. Eleven patients had an ECOG performance status of 1 or 2. Four (33.3 %) and 5 (41.7 %) patients had rescue-free laxation within 4 and 24 h, respectively, and 10 (83.3 %) had laxation within 48 h (p = 0.006). Difficulty passing a stool improved significantly over 48 h (p = 0.029). The bivariate Cox models revealed that a shorter time to laxation was associated with a higher baseline morphine equivalent daily dose (hazard ratio, 1.02 per 1 mg; p = 0.018) and a smaller number of laxations in the preceding week (hazard ratio, 0.13 per one laxation; p = 0.035). Patients tolerated methylnaltrexone well without opioid withdrawal. Conclusions Methylnaltrexone may relieve severe OIC in cancer patients who are not terminally ill. A larger prospective study is justified in this population. (NCT01004393, https://clinicaltrials.gov/show/NCT01004393).