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DGS-Praxisleitlinie zur opioidinduzierten Obstipation

Authors:
  • Institute for Neurosciences, Algesiology and Pediatrics

Abstract

Die neue Praxisleitlinie der DGS beschäftigt sich mit einer der häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen von Opioidanalgetika — der Obstipation. Opioidinduzierte Verstopfungen werden oft unterdiagnostiziert, doch sie beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich und führen zu mangelnder Therapieadhärenz. Die Empfehlungen der Praxisleitlinie schärfen den Blick des Behandlers und geben therapeutische Hilfestellungen.
Nebenwirkungen bei Opioidanalgetika
DGS-Praxisleitlinie zur opioidinduzierten
Obstipation
Die neue Praxisleitlinie der DGS beschäftigt sich mit einer der
häugsten unerwünschten Nebenwirkungen von Opioidanalgetika –
der Obstipation. Opioidinduzierte Verstopfungen werden oft unter-
diagnostiziert, doch sie beeinträchtigen die Lebensqualität der
Betroenen erheblich und führen zu mangelnder Therapieadhärenz.
Die Empfehlungen der Praxisleitlinie schärfen den Blick des Behandlers
und geben therapeutische Hilfestellungen.
Der Einsatz von Opioidanalgetika
zur Behandlung starker Schmer-
zen ist, unabhängig von deren
Ursache, für v iele Betroene nicht selten
die letzte therapeutische Eskalationsstu-
fe nach einer mitunter jahrelangen Lei-
denszeit. Im Gegensatz zu ihrer nachge-
wiesen starken Wirkung und situations-
bedingt guten Verträglichkeit bei star-
ken, akuten Schmerzen (etwa nach
Unfällen, Operationen oder tumorbe-
dingten Durchbruchschmerzen) werden
die Eekte von Opioiden bei chroni-
schen Schmerzen kontrovers diskutiert
und die Sinnhaigkeit ihres Einsatzes in
Frage gestellt. Anlass hierfür ist das –
trotz fehlender toxischer Wirkungen auf
die inneren Organe – breite Spektrum
opioidbedingter unerwünschter Arznei-
mittelwirkungen (UAW), welches insbe-
sondere in der Langzeitanwendung die
erwünschten analgetischen Eekte kon-
terkarier t und bei zahlreichen Patienten
zu einem vorzeitigen Abbruch der Be-
handlung führen kann.
Die in der Langzeitanwendung häu-
gste und meist zunehmende UAW be-
tri den Gastrointestinaltrakt und wird
heute unter dem Begri der „opioid-in-
duced bowel dysfunction“ (OIBD) zu-
sammengefasst. Ihr wichtigster Teilas-
pekt ist die opioidinduzierte Obstipation
(OIC: „opioid-induced constipation“).
Für den praktischen Alltag in der
Schmerzmedizin und insbesondere für
die betroenen Patienten ist die OIC aus
verschiedenen Gründen eine kritische
Komplikation. So resultieren für die Be-
troenen zusätzlich zu ihrer jeweiligen
Schmerzerkrankung nicht nur unter
ökonomischen Gesichtspunkten kriti-
sche Gesundheitsstörungen (etwa häu-
gere Arztbesuche und Krankenhausauf-
enthalte, längere Arbeitsunfähigkeits-
zeiten und Einschränkungen der beruf
-
lichen Leistungsf ähigkeit). Insbesondere
haben sie auch signikante zusätzliche
Einschränkungen ihres körperlichen
und seelischen Wohlbendens, der
Funktionalität in und der Teilhabe an
den Aktivitäten des alltäglichen Lebens
und der Lebensqualität.
Erschwerend kommt hinzu, dass Be-
troene unter zahlreichen Vorurteilen
ihrer Umwelt hinsichtlich Ursache und
medizinischer Relevanz ihrer Gesund-
heitsprobleme leiden. Den therapiebe-
dingten UAW wird trotz umfangreicher
Evidenz von verschiedenen Seiten (auch
Fachkreisen) ein denierter, behand-
lungskritischer Krankheitswert abge-
stritten. Auch seitens der Krankenkas-
© sebra / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell)
Obstipation ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung von Opioidanalgetika, die thera-
pieerschwerend ist und die Adhärenz der Patienten beeinträchtigt.
DGS Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V.
34 Schmerzmedizin 2019; 35 (1)
sen wird die Kostenübernahme für den
Einsatz verfügbarer, wirksamer erapi-
en verweigert. Nicht selten sehen sich
Betroene gezwungen, nachgewiesener-
maßen wenig wirksame, aber traditio-
nell zur Behandlung der funktionellen
Obstipation empfohlene konventionelle
Maßnahmen (wie Ernährungsumstel-
lung, körperliche Aktivität) und Laxan-
zientherapien (wie Osmotika und Sekre-
tolytika) auf eigene Kosten anzuwenden.
Ziel der Praxisleitlinie
Mit der vorliegenden Praxisleitlinie wol-
len die Deutsche Gesellscha für
Schmerzmedizin e. V. (DGS) und die
Deutsche Schmerzliga e. V. (DSL) Wis-
sen und Verständnis für die Besonder-
heiten der OIC vertiefen, Betroenen
und erapeuten einen evidenzbasierten
Leitfaden zur Vorbeugung und Behand-
lung im praktischen Alltag geben sowie
einen alltagstauglichen Behandlungsal-
gorithmus zu Verfügung stellen.
Methodik
Die Leitlinie beruht auf der wissen-
schalichen Bewertung von insgesamt
322 Literaturstellen aus den Jahren 1981
bis 2018 und umfasst 107 Aussagen/
Empfehlungen zu Denition (n=1), Epi-
demiologie (n=9), Pathophysiologie
(n=11), Klinik (n=8), Diagnostik (n=16),
Konsequenzen für die Opioidbehand-
lung (n=2), gesundheitsökonomische
Folgen (n=1), Prävention (n=9) und Be-
handlung (n=50). Diese Empfehlungen
wurden unter Bezugnahme auf das Kon-
strukt des Scottish Intercollegial Guide-
lines Network (SIGN) mit Evidenzlevel
(EL) und Evidenzgrad (EG) kategorisiert
und im Rahmen eines öentlichen Kom-
mentierungsverfahrens (August bis Sep-
tember 2018) sowie eines nach Überar-
beitung durchgeführten öentlichen
Konsentierungsverfahrens (November
bis Dezember 2018) von erapeuten
wie Betroenen bewertet.
Denition der OIC
Entsprechend der Rom-IV-Kriterien
wird die OIC als eine Veränderung von
Stuhlfrequenz und/oder Stuhlverhalten
deniert, die
in zeitlichem Zusammenhang mit
dem Beginn einer Opioidbehandlung,
der Erhöhung der Opioiddosis,
dem Wechsel des Opioidwirkstoes
oder
jeglicher sonstigen Änderung einer
bereits bestehenden Opioidbehand-
lung auritt (EL: 4C; EG: C).
Dierenzialdiagnostisch muss die OIC
insbesondere von der opioidexazerbier-
ten Verstopfung unterschieden werden,
die bei 15–50 % der von einer OIC be-
troenen Patienten vorliegt. Dabei han-
delt es sich um eine bereits vorbestehen-
de Darmfunktionsstörung, die durch
die Opioidbehandlung zusätzlich ver-
schlechtert wird (EL: 2; EG: A).
Epidemiologie der OIC
Angaben zur Häugkeit einer OIC vari-
ieren zwischen 15–81 % bei Patienten
mit chronischen, nicht tumorbedingten
Schmerzen und 74–87 % bei Patienten
mit tumorbedingten Schmerzen (EL: 2;
EG: A).
Die Prävalenz der OIC steigt mit der
Dauer der Opioidbehandlung, der Höhe
der Opioidtagesdosis und der Regelmä-
ßigkeit der Opioideinnahme an. Frauen
und ältere Menschen sind in der Regel
häuger und schwerer betroen als Män-
ner und jüngere Patienten (EL: 2; EG: A).
Zwischen den oral verfügbaren Opio-
idagonisten gibt es (unter Berücksichti-
gung äquivalenter Dosierungen) keine
nennenswerten Unterschiede hinsicht-
lich ihres Potenzials zur Verursachung
einer OIC (EL: 1; EG: A).
Die Anwendung opioidhaltiger trans-
dermaler therapeutischer Systeme, ins-
besondere mit dem Wirksto Buprenor-
phin, weniger mit Fentanyl, scheint mit
einem geringeren OIC-Risiko einherzu-
gehen als die der oral verfügbaren Opi-
oide (EL: 2; EG: A). Unter den aktuell
verfügbaren Analgetika der WHO-Stufe
3 hat das dual wirksame Tapentadol
(aufgrund seiner geringen µ-Opioidre-
zeptoraktivität) das geringste Risiko für
eine Entwicklung der OIC (EL: 1; EG: A).
Unter den klassischen hochpotenten
Opioidagonisten spielt die xe Kombi-
nation von retardiertem Oxycodon und
retardiertem Naloxon eine besondere
Rolle in der OIC-Vermeidung und -Be-
handlung. Vergleichende Untersuchun-
gen im Laufe einer Opioidneueinstel-
lung wie auch nach einem Opioidwech-
sel belegen, dass durch den Einsatz von
Naloxon nicht nur Häugkeit und Aus-
maß einer OIC, sondern auch die An-
zahl OIC-bedingter vorzeitiger Behand-
lungsabbrüche signikant reduziert
werden kann (EL: 1; EG: A).
Pathophysiologie der OIC
Die OIC ist die Folge einer kombinierten
Wirkung exogen zugeführter Opioid-
agonisten auf das enterische Nervensys-
tem (ENS) des Gastrointestinaltrakts
und das zentrale Nervensystem (ZNS)
(EL: 1; EG: A). Wesentlichen Funktionen
des Gastrointestinaltraktes, wie die in-
testinale Motilität, Sekretion, Resorpti-
on und Durchblutung, werden durch
das ENS weitgehend unabhängig vom
ZNS gesteuert.
Die Funktionen des ENS werden über
ein breites Spektrum von Neurotrans-
mittersystemen vermittelt, unter ande-
rem auch über das im Gastrointestinal-
trakt exprimierte Opioidsystem mit sei-
nen verschiedenen Rezeptoren. Am wei-
testen im ENS verbreitet und untersucht
sind dabei die µ-Opioidrezeptoren, die
Funktionen des enterischen Nervensystems
Eine der wichtigsten Funktionen des enterischen Nervensystems (ENS) ist die Aufrecht-
erhaltung der peristaltischen Reexe zur Steuerung der propulsiven motorischen
Aktivität. Grundlage hierfür sind lokale Reexbögen auf der Ebene des ENS, bei denen
aerente Neurone intra-/luminale Reize aufnehmen und diese über Interneurone an
eerente Neurone weiterleiten, die dann das Eektororgan (glatte Muskelzellen der
Darmwand) erreichen. Die Weiterleitung über Interneurone erfolgt dabei sowohl in
orale als auch in aborale Richtung, um eine räumlich und zeitlich koordinierte Bewe-
gung der Darmwandmuskulatur zu gewährleisten. Oralwärts wird durch exzitatorische
Neurone eine Kontraktion der Darmwandmuskulatur hervorgerufen, die den Speise-
bolus in die aborale Richtung schiebt. Aboralwärts wird durch inhibitorische Neurone
eine Relaxation der Darmwandmuskulatur hervorgerufen, die das Darmlumen erwei-
tert und somit die Passage des Speisebolus nach aboral freigibt (EL: 1; EG: A).
Schmerzmedizin 2019; 35 (1) 35
Deutsche Gesellschaf
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Schmerzmedizin e. V.
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maßgeblich die gastrointestinale Moti-
lität sowie die Sekretions- und Absorp-
tionsleistungen beeinussen können
(EL: 1; EG: A).
Durch die essenzielle Bedeutung der
Opioidrezeptoren im ENS ergeben sich
zwangsläug Unterschiede hinsichtlich
der Wirksamkeit verschiedener, für die
Behandlung einer OIC empfohlener
Maßnahmen. Während die konventio-
nellen Behandlungsempfehlungen und
traditionellen Laxanzientherapien sym-
ptomatisch die Folgen der Opioidbe-
handlung adressieren, sind die neueren,
peripher wirksamen Opioidrezeptoran-
tagonisten in der Lage, gegen die be-
handlungsbedingten Probleme ursäch-
lich vorzugehen. Damit können diese
Behandlungsformen nicht nur der OIC
(als Folge einer herabgesetzten gastroin-
testinalen Flüssigkeitssekretion, gestei-
gerten Flüssigkeitsabsorption, abnor-
men/dysfunktionalen Magen-/Darm-
motilität und Sphinkterdysfunktion
etc.), sondern auch großen Teilen der
opioidbedingten Darmdysfunktion kau-
sal entgegentreten. Beschwerden durch
den gastroösophagealen Reux, die ver-
zögerte Absorption oraler Medikatio-
nen, die abdominellen Koliken, den er-
höhten analen Sphinktertonus, die Un-
terbrechung des anorektalen Reexbo-
gens und die sekundär resultierende
Fehlverdauung können gelindert werden
(EL: 1; EG: A).
Die Entwicklung einer opioidindu-
zierten Obstipation kann unmittelbar
mit Beginn der Opioidbehandlung ein-
setzen und sich rasch (nicht selten bin-
nen weniger Tage) etablieren. Placebo-
kontrollierte Studien an gesunden Pro-
banden konnten im Rahmen einer fünf-
tägigen Behandlung mit Opioiden eine
signikante Verlängerung der totalen
Transitzeit (von 22,2 auf 43,9 Stunden;
p<0,001) nachweisen, die Folge entspre-
chender Verlängerungen der segmenta-
len Transitzeiten von Zöku m und Kolon
ascendens (von 5,7 auf 9,9 Stunden;
p=0,012), des rektosigmoidalen Über-
gangs (von 2,7 auf 9,0 Stunden; p=0,044)
und des kolorektalen Übergangs (von
18,6 auf 38,6 Stunden; p<0,001) waren
(EL: 2; EG: A).
Anders als die vor allem zu Beginn ei-
ner Opioidbehandlung und meist nur
vorübergehend auretenden zentralner-
vös bedingten Nebenwirkungen persis
-
tieren OIBD-/OIC-assoziierte Beschwer-
den meist ohne jegliche Anzeichen einer
Habituation. Ursache dieser klinischen
Beobachtung ist wahrscheinlich eine in
Kolonzellen nachgewiesene erhöhte
Neubildung von β-Arrestin 2, eines int-
razellulär an den membranständigen
Opioidrezeptor gekoppelten Proteins,
das die Rezeptorinternalisierung und
die Desensibilisierung des ENS gegen-
über den Opioidwirkungen verhindert
(EL: 1; EG: A).
Für Patienten mit chronischen
Schmerzen und entsprechender Analge-
tikatherapie können durch die OIC nicht
nur Maldigestions- und Malabsorpti-
onsprobleme der oral aufgenommenen
Nahrung, sondern auch der Absorption
ihrer Medikamente resultieren. Dies
kann mit klinisch manifesten Wirkver-
lusten, einer generellen Wirkungslosig
-
keit oder gar der Verschlechterung be-
reits erfolgreich behandelter Beschwer-
den einhergehen (EL: 1; EG: A).
Klinik der OIC
Die Entwicklung einer OIC ist individu-
ell unterschiedlich. Klinisch manifeste
Symptome können sich nach Beginn ei-
ner Opioidbehandlung innerhalb weni-
ger Tage entwickeln, rasch progredient
bereits innerhalb der ersten Behand-
lungswoche maximale Beschwerden
auslösen oder im zeitlichen Verlauf lang-
sam über Wochen und Monate zuneh-
men (EL: 2; EG: A).
Typische Primärsymptome einer OIC
sind unter anderem
eine Abnahme der Stuhlfrequenz (im
Vergleich zum Zeitraum vor Beginn
der Opioidbehandlung),
eine verzögerte Stuhlentwicklung,
ein (zu) harter Stuhlgang,
Schmerzen beim Stuhlgang und
das Gefühl der/einer unvollständigen
Darmentleerung (EL: 3; EG: C).
Häug erschweren Sekundärsymptome
eine eindeutige Diagnosestellung. Bei-
spielsweise kann sich eine OIC klinisch
auch in Form von Blähungen und Völle-
gefühl, Bauchschmerzen, Koliken oder
abdominellen Missempndungen sowie
Durch fall (im Wechsel mit Verstopfung),
Sodbrennen, saurem Aufstoßen oder
ähnlichen Symptomen eines Reuxes,
Übelkeit und Erbrechen äußern (EL: 3;
EG: C).
Untersuchungen von langzeitig mit
Opioiden behandelten chronischen
Schmerzpatienten belegen für die von ei-
ner OIC Betroenen signikante Ein-
schränkungen der Lebensqualität. Einer
von drei Patienten reduziert die tägliche
Opioiddosis oder die Anzahl der Ein-
nahmen, um die Beschwerden der OIC
zu lindern. Neun von zehn betroenen
Patienten berichten über eine deutliche
Zunahme ihrer Schmerzen und eine ent-
sprechende Beeinträchtigungen ihrer
Lebensqualität (EL: 1; EG: A).
Diagnostik der OIC
OIBD/OIC gehören im praktischen All-
tag zu den häug unterdiagnostizierten
unerwünschten Begleiterscheinungen
einer Opioidbehandlung (EL: 1; EG: A).
Systematische Erhebungen belegen, dass
Ärzte, Pegekräe und sonstige era-
peuten den Schwerpunkt ihrer Auf-
merksamkeit eher dem Problemfeld
Schmerz und einer möglicherweise un-
zureichenden analgetischen Wirkung
der zum Einsatz gebrachten Opioide
widmen als deren Nebenwirkungen. So
berichten 73 % der Betroenen über eine
Denition der Obstipation
Die Denition eines „normalen Stuhl-
gangs“ unterliegt einer breiten „physio-
logischen“ Streuung, so dass es
mitunter schwierig ist, einen Normal-
wert zu denieren. Erschwerend
kommt hinzu, dass der Begri „Obsti-
pation“ oder „Verstopfung“ für ver-
schiedene Personen (etwa Patienten
und Therapeuten) durchaus unter-
schiedliche Bedeutung haben kann,
weswegen die Diagnosestellung einer
operationalen Denition bedarf. Der
Begri „Verstopfung“ an sich subsum-
miert, dass der Stuhl zu hart, zu schwie-
rig zu entleeren, zu selten, zu
umfangreich oder zu gering sein kann.
All diese Symptome sind problematisch
zu quantizieren, die Stuhlmenge vari-
iert inter- und intraindividuell (bei-
spielsweise in den USA von 35–224 g, in
ländlichen Regionen Afrikas durch-
schnittlich 470 g), „gelegentliches“
Pressen zur Defäkation wird von nahe-
zu jedem Gesunden angegeben, ohne
sich als obstipiert zu bezeichnen (EL: 4;
EG: C).
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36 Schmerzmedizin 2019; 35 (1)
unzureichende Wirkung der verordne-
ten Laxanzien, wohingegen 53 % der zu-
ständigen Behandler die Patientenzu-
friedenheit in dieser Hinsicht als „hoch“
oder „vollständig“ beschrieben. Ähnli-
che Diskrepa nzen fanden sich bezüglich
der analgetischen Wirkung: Hier doku-
mentierten 73 % der Behandler eine wei-
testgehend adäquate Wirksamkeit, wäh-
rend 49 % der Betroenen deutliche Pro-
bleme bei ihrer Opioidbehandlung an-
gaben (EL: 2; EG: A).
Eine fundierte klinische Evaluation
von Vorgeschichte, aktueller erapie
und körperlichem Befund sollte bei je-
dem Patienten mit Verdacht auf eine
OIBD/OIC durchgeführt und dokumen-
tiert werden. Besonderes Augenmerk
sollte neurologischen Systemerkrankun-
gen gelten. Neben somatischen/körper-
lichen Beschwerden sollten dabei insbe-
sondere auch psychologische Symptome
und der Einuss der Beschwerden auf
das eigentliche behandlungsauslösende
Krankheitsbild, die Fähigkeit zur Teil-
habe an Aktivitäten des alltäglichen Le-
bens sowie die Lebensqualität bewertet
und das Verständnis des Betroenen für
diesen speziellen Behandlungseekt
hinterfragt werden (EL: 4; EG: C).
Entsprechend der Rom-IV-Kriterien
kann die Diagnose einer OIC gestellt
werden, wenn mindestens zwei der
nachfolgend aufgeführten Beschwerden
erstmalig nach Beginn beziehungsweise
Dosiseska lation oder Wechsel von Wirk-
sto/Darreichungsform einer Opioidbe-
handlung aureten und zeitgleich ohne
Laxanzien oder sonstige Maßnahmen
keine spontanen, weichen oder üssigen
Stühle beobachtet werden:
1.
weniger als drei spontane Defäkatio-
nen pro Woche und/oder
2.
bei mehr als einem Viertel aller
Defäka tionen:
pressen,
klumpiger/harter Stuhl (nach Bristol-
Stuhlformen Skala 1–2),
Gefühl der inkompletten Darment-
leerung,
Gefühl der anorektalen Blockade,
Notwendigkeit manueller Manöver.
Im Allgemeinen bedarf es für die Diag-
nose einer OIBD/OIC keiner exzessiven,
umfangreichen oder aufwendigen diag-
nostischen Maßnahmen. Bei Beschwer-
defreiheit vor Beginn der Opioidbe-
handlung, Erstmanifestation typischer
Symptome während der Behandlung
und klinischem Ausschluss möglicher
anderer Obstipationsursachen (wie einer
Dehydratation oder anderen Medika-
menten) kann aus der zeitlichen Koinzi-
denz auf einen ursächlichen Zusam-
menhang geschlossen und sollten geeig-
nete Behandlungsmaßnahmen ergrien
werden (EL: 4; EG: C).
Zu Erstdiagnostik wie auch zur Quan-
tizierung des Schweregrades einer OIC
können verschiedene validierte Instru-
mente verwendet werden, wobei es sich
– aufgrund unzureichender Überein-
stimmung zwischen den verschiedenen
Verfahren – empehlt, für ein und den-
selben Patienten stets das identische In-
strument zu verwenden (EL: 3; EG: C).
Nicht nur im deutschsprachigen
Großraum hat sich – sowohl zur Diag-
nosestellung als auch zur Quantizie-
rung der Beschwerdeintensität im zeitli-
chen Verlauf, beziehungsweise dem An-
sprechen auf eine gewählte erapie –
der Bowel-Function-Index (BFI) als
einfache, valide und verlässliche Alter-
native zu den zahlreichen anderen inter-
national diskutierten (und verwendeten)
Instrumenten erwiesen (EL: 1; EG: A).
Entscheidender Vorteil des BFI ist das
Vorhandensein eines denierten Cut-
Os zur Abgrenzung zwischen einem
unauälligen (≤ 28,8 mm VAS) und ei-
nem (im Sinne einer Obstipation) au äl-
ligen Stuhlverhalten (>28,8 mm VAS)
sowie eines klinisch bedeutungsvollen
Unterschieds („minimal clinical impor-
tant dierence“, MCID).
Der MCID bezeichnet einen konkre-
ten Änderungswert von 12 mm VAS,
dessen Überschreiten Betroene mit ei-
ner klinisch relevanten Änderung ihres
Stuhlverhaltens assoziieren (EL: 1; EG:
A). Durch seine Verwendung als Teil
standardisierter, konventioneller Befra-
gungen (wie den Deutschen Schmerzfra-
gebogen oder das Schmerztagebuch
DGS) oder elektronischer Assistenzsys-
teme (wie iDocLive®) kann der BFI dabei
helfen, den vorliegenden Leitlinienemp-
fehlungen zu Erst- und Verlaufsdiagnos-
tik auf ökonomische Art und Weise
nachzukommen (EL: 1; EG: A).
Prävention der OIC
Vorbeugung und Behandlung der OIC
sind in der Pra xis eine Herausforderung.
Klassische Stuhlförderer bewirken bei opioidinduzierter Obstipation meist wenig.
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Schmerzmedizin 2019; 35 (1) 37
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Aktuelle Handlungsanweisungen emp-
fehlen die Anwendung verschiedener
Laxanzien in Kombination mit nicht
pharmakologischen Maßnahmen wie
ballaststoreicher Ernährung, körperli-
cher Aktivität und ausreichender Flüs-
sigkeitszufuhr. Die Wirksamkeit dieser
Maßnahmen ist überschaubar und nur
bei einem geringen Anteil von Patienten
geeignet, die Entstehung einer OIC zu
vermeiden oder so zufriedenstellend zu
behandeln, dass den Betroenen ein
weitestgehend beschwerdefreies Leben
ermöglicht wird (EL 1; EG: A).
Obwohl rationale Erwägungen für
den präventiven Einsatz OIC-vermei-
dender Strategien sprechen, ist die ver-
fügbare medizinische Evidenz, die ein
solches Vorgehen unterstützen könnte,
überschaubar. Gleichzeitig entwickelt
trotz der hohen Prävalenz und der
geschilderten pathophysiologischen Zu-
sammenhänge nicht jeder Patient unter
einer Opioidbehandlung eine klinisch
relevante OIC. Dennoch sollten aus
pathophysiologischen Erwägungen vor-
beugende Maßnahmen ergrien werden,
da empirische Erhebungen die zahlrei-
chen, kasuistischen Beobachtungen
unterstützen, dass die konventionelle
Behandlung einer klinisch manifesten
OIC nicht nur deutlich aufwendiger,
sondern auch von einer im Vergleich zu
vorbeugenden Maßnahmen geringeren
Erfolgsquote begleitet wird (EL: 1; EG:
A).
Aufgrund seines dualen Wirkmecha-
nismus, der (im Vergleich zu reinen Opi-
oidagonisten) geringeren Opioidrezep-
toraktivität und einem (bei weitestge-
hend vergleichbarer analgetischer Wir-
kung) günstigeren Verträglichkeits- und
Sicherheitsprol kann das WHO-3-An-
algetikum Tapentadol für viele Patien-
ten mit chronischen Schmerzen eine
sinnvolle Alternative zur konventionel-
len Behandlung mit einem hochpoten-
ten WHO-3-Opioid sein. Insbesondere
bei Hinweisen auf das Vorliegen einer
„neuropathischen“ Genese ihrer Schmer-
zen oder bereits bekannter gastrointes-
tinaler Beschwerden im Sinne einer
nicht opioidbedingten, chronischen Ob-
stipation sollte deshalb der Einsatz von
Tapentadol bevorzugt in Erwägung ge-
zogen werden (EL: 1; EG: A).
Entsprechendes gilt darüber hinaus
auch für die Fixkombination von retar
-
diertem Oxycodon und retardiertem
Naloxon sowie den partiellen Agonisten
Buprenorphin, welche als verschiedene
Fertigarzneimittel verfügbar sind und
die bei Notwendigkeit des Einsatzes ei-
nes oralen retardierten beziehungsweise
transdermal verfügbaren WHO-3-Opi-
oids jeweils als Mittel der ersten Wahl
empfohlen werden (EL: 1; EG: A).
Behandlung der OIC
Die Behandlung der OIC sollte in einem
rationalen Stufenplan mit denierten
Eskalationsschritten und multifaktori-
ellen Ansätzen erfolgen (Abb. 1) (EL: 4;
EG: C).
Jeder einmal angestrebten Obstipati-
onsbehandlung sollte (unter der Voraus-
setzung einer ansonsten guten Verträg-
lichkeit) ein Zeitraum von 1–2 Wochen
gegeben werden, bevor ihre Wirksam-
keit nachvollziehbar hinterfragt, doku-
mentiert und gegebenenfalls über eine
Alternativbehandlung entschieden wird
(EL: 4; EG: C).
Obwohl zwischen den verschiedenen
in Deutschland für die orale Behand-
lung verfügbaren Opioidagonisten keine
nennenswerten Unterschiede hinsicht-
lich ihres Potenzials zur Auslösung einer
OIC vorliegen, kann, aufgrund des indi-
viduell unterschiedlichen Ansprechens
von Patienten auf die verschiedenen
Wirkstoe, im Falle einer OIC auch eine
Opioidrotation in Frage kommen. Diese
sollte insbesondere dann in Erwägung
gezogen werden, wenn bei anhaltend
nachgewiesener Unverträglichkeit im
Sinne einer OIC die analgetische Wir-
kung suboptimal ist (EL: 1; EG: A).
Konventionelle Laxanzien zählen auf-
grund ihrer geringen Kosten internatio-
nal unverändert zu den Erstlinienthera-
pien bei der Behandlung einer OIC, ob-
wohl die verfügbare Evidenz bezüglich
ihrer antiobstipativen Wirksamkeit bei
OIC überschaubar ist; weniger als die
Häle aller Betroenen berichten unter
diesen erapien über einen zufrieden-
stellenden Behandlungserfolg. Ursache
dafür ist ihre unspezische Wirkung,
die bei funktionellen Störungen durch-
aus sinnvoll sein kann, bei einer OIC je-
doch durch die spezischen Eekte der
Opioide auf das autonome enterale Ner-
vensystem ausgehebelt wird.
Für den praktischen Alltag problema-
tisch ist darüber hinaus das intra- und
interindividuell unterschiedliche An-
sprechen auf die verabreichten Wirkstof-
fe, das mitunter zu einem unkalkulier-
baren und nicht in jedem Fall kontrol-
lierbaren Stuhlgang führen und das pri-
vate, beruiche und gesellschaliche
Leben Betroener erheblich beeinträch-
tigen kann (EL: 1; EG: A).
Unter den konventionellen Laxanzien
sollten Polyethylenglykol
Bisacodyl, Natriumpicosulfat und
Sennapräparate als Arzneimittel der ers-
ten Wahl zum Einsatz gelangen. Aller-
dings gibt es zum spezischen Einsatz
dieser Laxanzien bei OIC nahezu keine
Evidenz aus aktiv- oder placebokontrol-
lierten klinischen Studien. In einer ein-
zigen randomisierten, doppelblinden,
placebokontrollierten Studie konnte die
Überlegenheit von Polyethylenglykol ge-
genüber Placebo bei der Behandlung ei-
Weniger empfehlenswerte Laxanzien
Zucker und Zuckeralkohole (wie Laktose, Laktulose und Sorbitol) sollten aufgrund der
bei vielen Patienten auftretenden Gasbildung und konsekutiver Begleitphänomene
(Blähungen, saures Aufstoßen, Krämpfe, Koliken, unkontrollierbare und übelriechende
Winde) nur in Ausnahmefällen oder bei Versagen alternativer Maßnahmen zur Präven-
tion und Behandlung der OIC verwendet werden (EL: 2; EG: A).
Salinische Laxanzien (wie Magnesiumhydroxid) sollten wegen potenziell unerwünsch-
ter Arzneimittelwirkungen (partielle Resorption, Intoxikation mit paralytischem Ileus,
Nierenversagen, Herzinsuzienz etc.) nicht primär zur Behandlung einer OIC einge-
setzt werden (EL: 4; EG: C).
Gleiches gilt für Paranöl, das wegen der Gefahr einer Lipidpneumonie (durch Mikro-
aspiration) und der Störung der Resorption fettlöslicher Vitamine nicht zur Behandlung
einer OIC eingesetzt werden sollte (EL: 4; EG: C).
DGS Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V.
38 Schmerzmedizin 2019; 35 (1)
Abb. 1: Behandlungsalgorithmus bei opioidinduzierter Obstipation (Quelle: https://oic.dgs-praxisleitlinien.de)
Indikation für
WHO-3 Opioid
gegeben?
vorbestehende
Obstipation ?
Schmerz-
patient
Laxanzien-
therapie
Opioid-
auswahl
alle
BFI ≥ 28,8
DBFI ≥ 12
opioidinduzierte
Obstipation
N
Verlaufs-
beobachtung
TAP/OXN
BUP
+
Naloxegol
N
PAMORA
Methylnaltrexon
andere
Therapie
Laxanzienrotation/
-kombination
Prucaloprid
Laxanzien
+
N
1 2
3
5
8
10
11
12
13
16
19
23
±
Laxanzien-
therapie?
Laxanzien
J
±
Laxanzien
20
24
15
6
7
9
Verlaufs-
beobachtung
22
J
J
N
J
Opioid-
rotation?
18 N
BFI < 28,8
DBFI ≥ 12
21
Opioid-
rotation?
25
opioidexazerbierte
Obstipation
14
J
J
N
BFI < 28,8
DBFI ≥ 12
17
Ernährung
Aktivität
Flüssigkeit
+
4
© M. A . Überall
Legende: (1) Evaluation der Indikation zum Einsatz eines stark wirk samen Opioidanalgetikums. (2) Prüfung des Stuhlverhaltens auf Hinweise
b ezüglich einer Obstipation. (3) Bei vorbestehender Obstipation Einleitung einer geeigneten Laxanzientherapie (4) in Kombination mit sinn-
vollen nicht medikamentösen Maßnahmen. (5) Auswahl des Opioidanalgetikums in Abhängigkeit von Vorhandensein und Ausmaß einer mögli-
chen nicht opioidbedingten Obstipation. (6) Bei vorbestehender Obstipation bevorzugter Einsatz von Tapentadol (TAP), Oxycodon/Naloxon
(OXN) oder Buprenorphin (BUP). (7) Bei unauälligem Stuhlverhalten Auswahl des geeignetsten Opioidanalgetikums unter Berücksichtigung der
individuellen Besonderheiten des jeweiligen Behandlungsfalles und (8) frühzeitiger Beginn einer geeigneten Laxanzientherapie. (9) Regelmäßi-
ge Verlaufs beobachtung und (10) Prüfung auf signikante Verschlechterung des Stuhlverhaltens unter Verwendung des Bowel-Funktion-Index
(BFI). Bei Anstieg des BFI auf Werte über 28,8 mm VAS beziehungsweise BFI-Zunahme um mehr als 12 mm VAS besteht der Verdacht auf das Vor-
liegen einer opioidinduzierten Obstipation (OIC; 11; bei initial unauälligem BFI/Stuhlverhalten) beziehungsweise einer opioidexazerbierten
Obstipa tion (OEC; 14; bei bereits initial auälligem BFI/Stuhlverhalten). (12/15) Anpassung/Optimierung der Laxanzientherapie durch Dosisstei-
gerung, Laxanzienrotation und/oder Kombination, bei OEC gegebenenfalls Einsatz von Prucaloprid (16). (17) Bei unzureichendem Ansprechen
Wechsel auf einen oralen peripher wirksamen μ-Opioidrezeptorantagonisten (PAMORA; 13) wie Naloxegol (19), gegebenenfalls auch in Kombi-
nation mit Laxanzien (20). (21) Bei gutem Ansprechen (d. h. Abfall des BFI unter 28,8 bzw. BFI-Abnahme von mehr als 12 mm VAS) Fortführung der
Therapie und regelmäßige Verlaufskontrollen. (23) Bei fehlendem Ansprechen und fortdauerndem Stuhlverhalt gegebenenfalls zusätzliche s. c.
Gabe von Methylnaltrexon, gegebenenfalls auch in Kombination mit konventionellen Laxanzien (24). (25) Bei Beschwerdepersistenz gegebenen-
falls Opioidrotation (z. B. auf Tapentadol, Oxycodon/Naloxon oder Buprenorphin).
Schmerzmedizin 2019; 35 (1) 39
Deutsche Gesellschaf
t für
Schmerzmedizin e. V.
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ner methadoninduzierten Obstipation
gezeigt werden.
Insofern kann Polyethylenglykol als
das bevorzugt einzusetzende Laxans an-
gesehen werden, das Patienten auch be-
reits zu erapiebeginn zusammen mit
Opioiden als Begleitmedikation ver-
schrieben werden sollte. erapeutisch
vorteilha stellt sich bei Polyethylengly-
kol die ausschließlich intraluminale (lo-
kale) Wirkung dar, durch die der Einsatz
beispielsweise auch in der Schwanger-
scha oder bei komplexer Polymedika-
tion möglich wird. Bei individuell nach-
gewiesen guter Wirksamkeit ist eine Be-
grenzung des Einnahmezeitraums von
Macrogol unbegründet (EL: 4; EG: C).
Dosierung und Einnahmehäugkeit
des gewählten Laxans sollten sich am
Bedarf des jeweiligen Patienten orientie-
ren. Appli kationsform (Dragee, Tropfen,
lösliches Pulver) und Geschmack des
zum Einsatz gelangenden Arzneimittels
sollten sich ebenfalls nach der Prä ferenz
des Betroenen richten (EL: 4; EG: C).
Spricht ein Patient auf ein Laxans nur
unzureichend an oder verträgt er es
nicht, kann die Wirkstolasse gewech-
selt werden. Ist eine Monotherapie un-
zureichend wirksam, kann eine Kombi-
nationstherapie aus Medikamenten un-
terschiedlicher Wirkprinzipien sinnvoll
sein (EL: 4; EG: C).
Zeigen konventionelle Laxanzienthe-
rapien innerhalb von 1–2 Wochen kei-
nen nachweisbaren Erfolg (also verbleibt
der BFI über 28,8 mm VAS, steigt er
trotz entsprechender Maßnahmen über
28,8 mm VAS und/oder verschlechtert er
sich um mehr als 12 mm VAS gegenüber
dem Ausgangswert), so sollte eine Zu-
satzbehandlung mit peripher wirksa-
men Opioidrezeptorantagonisten durch-
geführt werden (EL: 1; EG: A).
Peripher wirksame µ-Opioidrezeptor-
antagonisten („peripherally acting
μ-opioid receptor antagonists“, PAMO-
RA, wie Naloxegol für orale oder Me-
thylnaltrexon für parenterale Behand-
lung) lindern in placebokontrollierten
klinischen Studien die Beschwerden ei-
ner OIC signikant und erwiesen sich
als gut verträglich (EL: 1; EG: A). Ihre
Wirkung entfalten PAMORA über eine
Blockade der peripheren µ-Opioid-
rezeptoren (nicht nur der im ENS!); zen-
trale Eekte unterbleiben (auch im Sin-
ne einer Auebung der analgetischen
Wirkung), da PAMORA aufgrund ihrer
Molekülstruktur die (intakte) Blut-
Liquor-Schranke nicht überschreiten. In
klinischen Studien ergaben sich keine
Hinweise darauf, dass der Einsatz der
PAMORA mit einer klinisch messbaren
Verschlechterung der analgetischen
Wirkung einhergeht (EL: 1; EG: A).
Naloxegol ist formal für die Behand-
lung der OIC bei erwachsenen Patienten
zugelassen, die unzureichend auf ein
oder mehrere Laxanzien angesprochen
haben, wobei als unzureichendes An-
sprechen im Rahmen des klinischen Stu-
dienprogramms von Naloxegol das
Scheitern von mindestens zwei konven-
tionellen Laxanzientherapien gewertet
wurde (EL: 1; EG: A). Inwiefern diese
(vorwiegend infolge des Studiendesigns
und aus ökonomischen Gründen getrof-
fene) Anwendungsbeschränkung den
tatsächlichen Bedürfnissen der von ei-
ner OIC Betroenen entspricht, ist zu
diskutieren.
Fakt ist, dass die präventive wie auch
kurative Wirkung konventioneller La-
xanzien bei der OIC limitiert ist und Be-
troene einer möglichst frühzeitigen
Linderung ihrer OIC-bedingten Be-
schwerden bedürfen, um die für ihre
Schmerzbehandlung optimale Opioidta-
gesdosis erreichen (und tolerieren) zu
können. Vor diesem Hintergrund er-
scheint die Vorbedingung des sequenzi-
ellen Einsatzes von mindestens zwei
konventionellen Laxanzien aus Patien-
tensicht wenig zielführend und ein früh-
zeitigerer Einsatz von Naloxegol (unter
Beachtung möglicher Kontraindikatio-
nen) medizinisch rational sinnvoll und
notwendig.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Naloxegol wurde im Rahmen des KODI-
AC-Studienprogramms evaluiert. Dieses
umfasste zwei doppelblinde, placebo-
kontrollierte zwölfwöchige Studien mit
identischem Studiendesign bei Patienten
mit OIC und nicht krebsbedingten
Schmerzen (KODIAC 4 und KODIAC 5),
eine zwölfwöchige Verträglichkeitsstu-
die (KODIAC 7) und eine oene Lang-
zeitverträglichkeitsstudie (KODIAC 8)
mit einer Beobachtungsdauer von 52
Wochen. Die zum Zeitpunkt der Erstel
-
lung der DGS-Pra xisleitlinie verfügbare
Evidenz in Form randomisierter place-
bokontrollierter Studien und oener
Langzeitbeobachtungen belegt für mit
Naloxegol behandelte Patienten mit ei-
ner laxanzienrefraktären OIC einen An-
stieg der spontanen Stuhlfrequenz, ei-
nen Rückgang von OIC-assozierter
Übelkeit/Sodbrennen sowie eine Verbes-
serung der Lebensqualität. Während der
Langzeitexposition im Rahmen der 52
Wochen andauernden Beobachtung er-
wies sich Naloxegol 25 mg bei OIC-Pati-
enten mit nicht krebsbedingten Schmer-
zen als sicher und den parallel evaluier-
ten Standardtherapien vergleichbar gut
verträglich.
Besonders vorteilha für ältere Men-
schen und Patienten mit Schluckstörun-
gen oder Passagehindernissen im Be-
reich des oberen Gastrointestinaltraktes
ist der Umstand, dass die Naloxegoltab-
letten auch zerstoßen, in Wasser aufge-
löst getrunken oder über eine Sonde ap-
pliziert werden können, ohne ihre Wir-
kung zu verlieren.
Kommt es auch unter dem Einsatz von
Naloxegol (bei nachgewiesener Einnah-
me in der empfohlenen Tagesdosis) zu
keiner nachvollziehbaren Besserung des
Stuhlverhaltens, kann, nach Ausschluss
oder Behandlung einer Enddarmobst-
ruktion und unter Beachtung möglicher
Kontraindikationen, auch der Einsatz
der s.c.-verfügbaren Alternative Methyl-
naltrexon in Erwägung gezogen werden
(EL: 4; EG: C).
Naloxegol und Methylnaltrexon kön-
nen nicht nur frei mit jedem beliebigen
Opioidwirksto und jeder Darrei-
chungsform eines Opioids (oral, rektal,
transdermal, subkutan, intravenös und/
oder intrathekal) kombiniert werden
(EL: 1; EG: A), sondern auch mit allen
gängigen konventionellen Laxanzien-
therapien und Ballaststoen (EL: 1; EG:
A). Letzteres kann insbesondere bei einer
opioidexazerbierten Obstipation sinn-
voll sein, bei der sich sowohl opioidbe-
dingte als auch nicht opioidbedingte
Faktoren für die Entwick lung einer OIC
verantwortlich zeichnen.
Fallvorstellung
omas H., 34 Jahre, ehemals Berufs-
krafahrer, entwickelte im Verlauf der
Berufsjahre Rückenschmerzen. Bei einer
Routineuntersuchung zeigte sich ein
Bandscheibenvorfall, der auf Drängen
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40 Schmerzmedizin 2019; 35 (1)
des Patienten operativ versorgt wurde.
Herr H. stand stark unter Stress und
gönnte sich nach dem Eingri nur wenig
Zeit zur Regeneration und für den Mus-
kelauau (Zitat: „Ich muss meine Fami-
lie versorgen, Ausfall geht nicht.“). Die
Schmerzen blieben nach der Operation
trotz Schmerzmittel bestehen. Während
der gesamten Zeit litt der Patient bereits
unter einer leichten Obstipation (Darm-
entleerung spontan alle 3–7 Tage).
Im weiteren Verlauf musste der Patient
noch insgesamt fünf weitere Operationen
über sich ergehen lassen, da es entweder
zu weiteren Bandscheibenvorfällen kam,
die die bereits bestehenden Schmerzen
noch einmal verstärkten, oder aber deut-
liche neurologische Dezite die Opera-
teure zum Handeln zwangen. Zwischen-
zeitlich hatte Herr H. seinen Beruf verlo-
ren und war nun zu Hause. Das Arbeiten
auf dem LKW war nicht mehr möglich.
Der Patient passte aufgrund der anhal-
tenden Schmerzen seine Medikamente
immer wieder selbstständig an und
nahm im Verlauf Tramal, Tilidin und
Oxycodon auch in sehr hohen Dosen,
ohne dass es zu einer nennenswerten Ver-
besserung kam. Ein Abhängigkeitspoten-
zial bestand bereits seit vielen Jahren ge-
genüber Nikotin (> 100 Zigaretten pro
Tag), Schokolade und Cola (2–3 Liter pro
Tag). Die seelische Verfassung wurde im
Verlauf der Zeit immer schlechter, Herr
H. „kämpe“ jeden Tag mit seinem Be-
nden („Ich muss durchhalten.“). Er
rutschte immer weiter in eine Depression.
Neben einem multimodalen Schmerz-
konzept (begleitende Physio- und Psy-
chotherapie) bestanden die Schmerzen
weiter. Die Chirurgen intervenierten
und implantierten eine „spinal cord sti-
mulation“ (SCS), anfänglich schmerzlin-
dernd, nach etwa einem Jahr nur noch
störend und ineektiv für den Patienten.
Die SCS wurde ausgebaut. Neben Ma-
genproblemen verstärkte sich auch trotz
Hinzunahme von verschiedenen Laxan-
zien (zwei verschiedene Gruppen) die
Obstipation. Die Stuhlfrequenz redu-
ziert sich nun auf einmal pro Woche
(weitere Medikamente: Pregabalin,
Amitriptylin, Metamizol, Polyethylen-
glykol, Natriumpicosulfat). Der Gang
zur Toilette wurde immer mehr zum
Martyrium und war mit starken Schmer-
zen, häugen Schleimhautverletzungen
und anorektalen Blutungen verbunden.
Zwischenzeitlich erfolgte eine Opioidro-
tation hin zu Hydromorphon (24 mg
1-0-1; 7,8 mg bei Bedarf bis zu 6 x/24 h),
allerdings ohne wesentliche Änderung
der Beschwerden.
Nachdem Herr H. erneut die Medika-
tion selbständig „modulierte“, dies aller-
dings auch zugab, wurde er auf Bu-
prenorphin 16 mg umgestellt und alle
weiteren Opioide gestoppt. Die erweitert
durchgeführte Diagnostik zeigte nun ei-
nen operationswürdigen Befund im Be-
reich der HWS, der die massiv stärker
werdenden Schmerzen, aber auch die
neurologischen Ausfälle hinreichend er-
klären konnte. Der Patient hatte Angst
vor einer erneuten Operation und wollte
es vorher konservativ versuchen. Nach
acht Wochen intensiver konservativer
erapie musste er letztlich dennoch
operiert werden, da sich das neurologi-
sche Dezit nicht besserte und die
Schmerzen weiter zunahmen.
Unter Buprenorphin im Hochdosisbe-
reich bestand die starke Obstipation fort
und man entschied sich für den Einsatz
von Naloxegol (zuerst 12,5 mg 1-0-1,
dann nach Rücksprache mit dem Patien-
ten Steigerung auf 25 mg 1-0-1). Der Pa-
tient verspürte hierunter eine leichte
Verbesserung, war aber immer noch
nicht zufrieden und steigerte deshalb
(O-label) auf 25 mg 1-1-1 in Kombina-
tion mit Macrogol bei Bedarf. Hierunter
kam es zu einer deutlichen Verbesse-
rung von Stuhlfrequenz (alle 2–3 Tage)
und -konsistenz. Nach chirurgischer
Versorgung der HWS konnte Buprenor-
phin auf 8 mg reduziert werden. Die Ob-
stipationsprophylaxe wird fortgeführt
und verbessert die Lebensqualität des
Patienten deutlich.
Priv.-Doz. Dr. med. Michael A. Überall
Regionales Schmerzzentrum
DGS Nürnberg
Nordostpark 51, 90411 Nürnberg
E-Mail:
michael.ueberall@dgschmerzmedizin.de
Dr. med. Patric Bialas
Universitätsklinikum des Saarlandes und
Medizinische Fakultät der Universität des
Saarlandes
Fachbereich Schmerzmedizin
Kirrberger Straße 100, 66424 Homburg an
der Saar
E-Mail: patric.bialas@uks.eu
Schmerzmedizin 2019; 35 (1) 41
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