Toxicita hliníka a jeho vplyvy na bunkový cyklus

Full text

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
19
Toxicita hliníka a jeho vplyvy na bunkový cyklus
Petra Borotová1*, Miroslava Požgajová1
1Výskumné centrum AgroBioTech, Slovenská poľnohospodárska univerzita v Nitre,
Tr. A. Hlinku 2, 949 76 Nitra, Slovensko
*petra.borotova@uniag.sk
Abstrakt
Hliník sa vo forme zlúčenín bežne vyskytuje v prírode, vo vode, v pôdach aj v potravinách.
V neutrálnom pH je takmer nerozpustný, ale v mierne kyslom prostredí sa uvoľňuje vo forme
hliníkových iónov Al3+. Táto forma hliníka môže nepriaznivo vplývať na metabolizmus
mikroorganizmov, rastlín aj živočíchov. Expozícia hliníkom je bežnou súčasťou života, ale jeho
prestup do krvného obehu je pomerne nízky. Po absorpcii sa však hliník môže dostať do
orgánov celého tela. Jeho nadmerná expozícia spôsobuje kumuláciu v rôznych tkanivách, čo
má za následok poruchy od bunkového metabolizmu až po rozvoj neurodegeneratívnych
ochorení. Príjem hliníka v potrave nemá v ľudskom organizme žiadnu biologicky pozitívnu
rolu, a preto je potrebná snaha minimalizovať možnosť expozície touto látkou. Keďže nie sú
známe všetky toxické efekty hliníka na základné biologické javy organizmu, ako napríklad
bunkový cyklus, na objasnenie ďalších vplyvov hliníka sú preto využívané modelové
organizmy.
Kľúčové slová: Hliník, expozícia, absorpcia, toxicita
Úvod
Hliník je najrozšírenejší kov v prírode. Tvorí 8 % zemskej kôry vo forme zlúčenín, hlavne ako
hornina bauxit. Taktiež sa bežne nachádza v potravinách a pitnej vode, ale aj v kuchynských
potrebách a plechoch na pečenie, v hliníkových fóliách alebo v antiperspirantoch. Hliník sa
vyskytuje aj v pôdach, na ktorých sú pestované poľnohospodárske plodiny. Medzi potraviny
obsahujúce hliník patria tavené syry, pečivo, obilné výrobky a potravinové aditíva, napr.
konzervačné činidlá, prípadne farbivá. Do pitnej vody sa hliník dostane prirodzene z prostredia
aj vďaka procesom čistenia vody. Potraviny, ktoré obsahujú kyseliny, tiež môžu mierne
napomôcť uvoľňovaniu hliníka z nádob na prípravu jedál (Stahl et al., 2017). Obsah
https://doi.org/10.15414/2019.978805520536.p3

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
20
hliníkových zlúčenín je niekoľkonásobne vyšší v nápojoch, ktoré sú uskladnené v hliníkových
plechovkách, na rozdiel od nápojov skladovaných vo fľašiach z iného materiálu (Duggan et al.,
1992).
Expozícia a absorpcia hliníka
Hliník sa do organizmu môže dostať orálne, cez pokožku, cez nosovú sliznicu alebo pľúca
(Exley, 2013). Hlavným zdrojom expozície do organizmu sú potraviny, avšak iba 0,1 %
prijatého hliníka je biodostupná. Absorpcia hliníka z pitnej vody je stanovená na 0,3 %, ale
možnosť expozície je nižšia (Yokel et al., 2008). Vstrebávanie hliníka z potravín začína
v dvanástniku, v počiatočnej časti tenkého čreva. Vo fyziologickom pH sú hliníkové zlúčeniny
takmer nerozpustné a nie sú schopné inkorporácie do buniek, avšak prítomnosť organických
kyselín zvyšuje rozpustnosť týchto zlúčenín a ich schopnosť vstrebávať sa (Yokel
a McNamara, 2001). Toxicita rozpustných foriem hliníka závisí na množstve hliníkových iónov
Al3+, ktoré sa dostanú do cieľových tkanív. V krvnom obehu sa väčšina hliníka viaže na
transferín, glykoproteín, ktorý zabezpečuje prenos železa (Exley a Mold, 2015). Touto cestou
môže byť hliník rozdistribuovaný do orgánov, hlavne do kostí, pľúc, svalov, pečene a mozgu
(Priest, 2004). Pomocou receptorov je hliník schopný prekročiť hematoencefalickú bariéru, čím
môže vznikať neurotoxicita, ktorá zvyšuje risk rozvoja neurodegeneratívnych ochorení (Huat
et al., 2019). Akútna toxicita hliníkom z potravy nebola pozorovaná, avšak nadmernou
expozíciou sa môže akumulovať v tkanivách. Majoritná časť absorbovaného hliníka je z tela
eliminovaná pomocou obličiek a vylučovacej sústavy. Keďže z celkového príjmu hliníka je
absorbované menej ako 1 %, zvyšná časť je vylúčená stolicou (Becaria et al., 2002).
Tolerovateľný týždenný príjem hliníka
Tolerovateľný príjem hliníka bol v roku 2008 stanovený Európskym úradom pre bezpečnosť
potravín na 1 mg/kg telesnej hmotnosti/týždeň. Priemerná týždenná expozícia hliníkom sa
u dospelého človeka pohybuje od 0,2 do 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Expozícia je veľmi
variabilná v závislosti od hmotnosti, veku, ale aj od krajiny, v ktorej človek žije. Vo Francúzsku
bola zistená expozícia u mladých ľudí až do 2,3 mg/kg telesnej hmotnosti/týždeň (EFSA,
2008). WHO v roku 2011 stanovilo tolerovateľný týždenný príjem hliníka na 2 mg/kg telesnej
hmotnosti (WHO | JECFA, 2011).

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
21
Vplyv hliníkových iónov na organizmus
Najviac absorbovaného hliníka sa ukladá v kostiach. Spôsobuje odčerpávanie minerálov
z kostných buniek, čo prispieva k vzniku osteomalácie. Indukuje aj apoptózu osteoblastov
a znemožňuje tak správnu formáciu kostí (Chappard et al., 2016; Rodríguez a Mandalunis,
2018). U pacientov s problémami obličiek, ktorí podstúpili dialýzu, bola pozorovaná
mikrocytická anémia, ktorá súvisela s prítomnosťou hliníka v dialyzačnej kvapaline (Mahieu
et al., 2000). Nadmerná expozícia hliníka má vplyv aj na funkcie centrálnej nervovej sústavy.
U pacientov po dialýze sa tiež prejavila dialyzačná encefalopatia. Začali sa rozvíjať rečové
poruchy, mentálne a behaviorálne poruchy, zhoršenie pamäte a dezorientácia (Chen et al.,
2018).
Hliník má vplyv aj na celulárnu funkciu hepatocytov. Narúša rovnováhu mitochondriálneho
metabolizmu a prispieva k vzniku oxidatívneho stresu. Vedie tiež k akumulácií lipidov
v bunkách, čím prispieva k mnohým ochoreniam pečene a tiež k obezite (Mailloux et al., 2011).
V mozgu sa hliník vyskytuje v nižších koncentráciách ako v iných tkanivách, avšak po
úspešnom prestupe cez hematoencefalickú bariéru je rozdistribuovaný do všetkých častí
mozgu. Chronická expozícia hliníkom je spojená so zvýšeným rizikom vzniku Alzheimerovej
choroby. Zvýšená prítomnosť hliníka bola dokázaná v neurónoch aj v gliových bunkách (Mirza
et al., 2016; Wang et al., 2016).
Toxicita hliníka na bunkovej úrovni
Na bunkovej úrovni súvisí toxicita hliníkom so vznikom β-amyloidných plakov. Vplýva na
konformačné zmeny a agregáciu amyloidu beta, ktorý úzko súvisí so vznikom Alzheimerovej
choroby (Kawahara a Kato-Negishi, 2011). Mozgové bunky sú najviac náchylné na oxidatívny
stres a prítomnosť reaktívnych foriem kyslíka. Hliník dokáže indukovať oxidatívny stres, čo
vedie k apoptóze mozgových buniek a rozvoju neurodegeneratívnych chorôb. Produkty
oxidácie proteínov, lipidov a DNA boli nájdené v tkanivách pacientov s neurodegeneratívnymi
ochoreniami (Kumar a Gill, 2014).
Toxicita hliníkom zahŕňa tiež porušenie homeostázy magnézia, vápnika a železa v bunke
(Yokel a McNamara, 2001). Výskum na intestinálnych bunkách ukázal, že hliníkové ióny mali
vplyv na zastavenie bunkového cyklu a na apoptózu. Boli viditeľné typické znaky apoptotickej
bunky, ako sú zmeny v nukleárnej morfológii, porušenie mitochondriálnej membrány
a zvýšená produkcia reaktívnych foriem kyslíka (Djouina et al., 2016). Hliníkové ióny sa
dokážu naviazať aj na fosfátovú kostru DNA a RNA, môžu interagovať s histónmi a narušiť

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
22
štruktúru DNA. Dokážu tak ovplyvniť transkripciu génov (Kawahara et al., 2006; (Skibniewska
a Skibniewski, 2019).
Toxické vplyvy hliníka pozorované na modelových organizmoch
Na skúmanie vplyvov hliníka na bunkové procesy sú pre jeho škodlivosť často využívané
modelové organizmy. Pod elektrónovým mikroskopom bol na Saccharomyces cerevisiae
sledovaný vplyv hliníkových zlúčenín. Kvasinky vykazovali typické znaky apoptózy, ako sú
zmršťovanie bunky, nukleárna fragmentácia, vakuolácia a marginalizácia chromatínu (Zheng
et al., 2007). Intracelulárna akumulácia hliníkových iónov napomáha tvorbe atypických
disulfidových mostíkov v proteínoch, čo spôsobuje ich nesprávne zbalenie a následnú apoptózu
bunky (Tun et al., 2013). Vysoká koncentrácia hliníka má vplyv aj na tolerantnú kvasinku
Cryptococcus humicola. Bunková smrť bola spôsobená oxidatívnym poškodením lipidov
v bunkovej membráne (Nian et al., 2012). Bol realizovaný aj skríning genómu kvasinky a boli
identifikované gény, ktoré súvisia s metabolizmom hliníka (Kakimoto et al., 2005).
Toxický vplyv hliníka na bunkový cyklus a na replikáciu DNA bol pozorovaný aj
pri niektorých vyšších mnohobunkových organizmoch (Jaskowiak et al., 2018). Vplyvom
toxicity hliníkových iónov bolo inhibované bunkové delenie alebo bola mitotická aktivita
celkom zastavená. Taktiež boli zistené poruchy reorganizácie cytoskeletu, mikrotubulov alebo
deliaceho vretienka (Zhang et al., 2014).
Náš výskum toxických účinkov hliníka sa zameriava na využitie modelového organizmu,
kvasinky Schizosaccharomyces pombe. Táto kvasinka má veľa génov, ktoré sú ortológne
s ľudskými génmi zodpovednými za niektoré ochorenia. Mnoho génov zodpovedných za
bunkové delenie a bunkový metabolizmus je vysoko konzervovaných medzi vyššími a nižšími
eukaryotmi, čo umožňuje štúdium ich funkcie v jednobunkových eukaryotických modelových
organizmoch. Navyše sa táto kvasinka delí mitózou, ktorá je podobná mitóze multicelulárnych
organizmov. Vplyv expozície hliníka na bunkový cyklus je veľmi málo preskúmaný, a preto je
využívaný tento modelový organizmus, ktorý by mohol vykazovať podobné reakcie ako
mnohobunkové organizmy a mohol by napomôcť objasneniu ďalších toxických vplyvov.
Záver
Hliník je chemický prvok, ktorý je súčasťou každodenného života. Vplyv expozície jeho
zlúčenín nie je možné absolútne eliminovať. Akútna toxicita síce nebola zistená a absorpcia
hliníka do krvného obehu je nízka, avšak jeho príjem by mal byť kontrolovaný, pretože pri
nadmernej a chronickej expozícii dokáže škodlivo vplývať na zdravie organizmu na bunkovej

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
23
aj orgánovej úrovni. Je preto potrebné naďalej skúmať mechanizmy vplyvu hliníka na
organizmus a snažiť sa redukovať možnosť nadmernej expozície hliníkovými zlúčeninami.
Keďže hliník vykazuje toxické vlastnosti, je vhodné využitie modelových organizmov, ktoré
majú podobné gény a bunkové procesy ako bunky multicelulárnych organizmov. Takýmito
vlastnosťami oplýva kvasinka Schizosaccharomyces pombe, ktorá bola zvolená pre výskum
toxických vplyvov hliníka na bunkový cyklus.
Poďakovanie
Práca vznikla s podporou Výskumného centra AgroBioTech vybudovaného v rámci projektu
Vybudovanie výskumného centra „AgroBioTech“ ITMS 26220220180.
Literatúra
Becaria, A., Campbell, A. and Bondy, S.C. 2002. Aluminum as a toxicant. Toxicology and Industrial
Health 18 (7): 309–320.
Chappard, D., Bizot, P., Mabilleau, G. and Hubert, L. 2016. Aluminum and bone: Review of new clinical
circumstances associated with Al(3+) deposition in the calcified matrix of bone. Morphologie: Bulletin
De l’Association Des Anatomistes 100 (329): 95–105.
Chen, Y., Tian, X. and Wang, X. 2018. Advances in dialysis encephalopathy research: a review.
Neurological Sciences 39 (7): 1151–1159.
Djouina, M., Esquerre, N., Desreumaux, P., Vignal, C. and Body-Malapel, M. 2016. Toxicological
consequences of experimental exposure to aluminum in human intestinal epithelial cells. Food and
Chemical Toxicology 91: 108–116.
Duggan, J.M., Dickeson, J.E., Tynan, P.F., Houghton, A. and Flynn, J.E. 1992. Aluminium beverage
cans as a dietary source of aluminium. The Medical Journal of Australia 156 (9): 604–605.
EFSA, 2008. EFSA Advises on the Safety of Aluminium in Food. European Food Safety
Authority. EFSA Journal 6 (7): 754. Dostupné na: https://www.efsa.europa.eu/en/press/news/080715-0
cit.: jún 2019.
Exley, C. 2013. Human exposure to aluminium. Environmental Science: Processes & Impacts 15 (10):
1807–1816.
Exley, C. and Mold, M.J. 2015. The binding, transport and fate of aluminium in biological cells. Journal
of Trace Elements in Medicine and Biology 30: 90–95.
Huat, T.J., Camats-Perna, J., Newcombe, E.A., Valmas, N., Kitazawa, M. and Medeiros, R. 2019. Metal
Toxicity Links to Alzheimer’s Disease and Neuroinflammation. Journal of Molecular Biology 431 (9):
1843–1868.
Jaskowiak, J., Tkaczyk, O., Slota, M., Kwasniewska, J. and Szarejko, I. 2018. Analysis of aluminum
toxicity in Hordeum vulgare roots with an emphasis on DNA integrity and cell cycle. PLoS ONE 13 (2).
Kakimoto, M., Kobayashi, A., Fukuda, R., Ono, Y., Ono, Y., Ohta, A. and Yoshimura, E. 2005.
Genome-wide screening of aluminum tolerance in Saccharomyces cerevisiae. Biometals: An
International Journal on the Role of Metal Ions in Biology, Biochemistry, and Medicine 18 (5): 467–
474.

Recenzovaný zborník vedeckých prác Výskumného centra AgroBioTech 2019
24
Kawahara, M. and Kato-Negishi, M. 2011. Link between Aluminum and the Pathogenesis of
Alzheimer’s Disease: The Integration of the Aluminum and Amyloid Cascade Hypotheses.
International Journal of Alzheimer’s Disease 2011.
Kawahara, M., Konoha, K., Nagata, T. and Sadakane, Y. 2006. Aluminum and Human Health: Its
Intake, Bioavailability and Neurotoxicity. Biomedical Research on Trace Elements 18 (3): 211–220.
Kumar, V. and Gill, K.D. 2014. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in aluminium
neurotoxicity and its amelioration: A review. NeuroToxicology 41: 154–166.
Mahieu, S., Contini, M. del C., González, M., Millen, N. and Monica Elias, M. 2000. Aluminum toxicity.
Hematological effects. Toxicology letters 111: 235–242.
Mailloux, R.J., Lemire, J. and Appanna, V.D. 2011. Hepatic response to aluminum toxicity:
Dyslipidemia and liver diseases. Experimental Cell Research 317 (16): 2231–2238.
Mirza, A., King, A., Troakes, C. and Exley, C. 2016. The Identification of Aluminum in Human Brain
Tissue Using Lumogallion and Fluorescence Microscopy. Journal of Alzheimer’s Disease 54 (4): 1333–
1338.
Nian, H., Wang, G. and Chen, L. 2012. Physiological and transcriptional analysis of the effects of
aluminum stress on Cryptococcus humicola. World Journal of Microbiology and Biotechnology 28 (6):
2319–2329.
Priest, N.D. 2004. The biological behaviour and bioavailability of aluminium in man, with special
reference to studies employing aluminium-26 as a tracer: review and study update. Journal of
environmental monitoring: JEM 6 (5): 375–403.
Rodríguez, J. and Mandalunis, P.M. 2018. A Review of Metal Exposure and Its Effects on Bone Health.
Journal of Toxicology 2018.
Skibniewska, E. and Skibniewski, M. 2019. Aluminum, Al. In: Kalisińska, E. (ed.), Mammals and Birds
as Bioindicators of Trace Element Contaminations in Terrestrial Environments: An Ecotoxicological
Assessment of the Northern Hemisphere, 413–462. Springer International Publishing, Cham.
Stahl, T., Falk, S., Rohrbeck, A., Georgii, S., Herzog, C., Wiegand, A., Hotz, S., Boschek, B., Zorn, H.
and Brunn, H. 2017. Migration of aluminum from food contact materials to food—a health risk for
consumers? Part I of III: exposure to aluminum, release of aluminum, tolerable weekly intake (TWI),
toxicological effects of aluminum, study design, and methods. Environmental Sciences Europe 29 (1).
Tun, N.M., O’Doherty, P.J., Perrone, G.G., Bailey, T.D., Kersaitis, C. and Wu, M.J. 2013. Disulfide
stress-induced aluminium toxicity: molecular insights through genome-wide screening of
Saccharomyces cerevisiae. Metallomics: Integrated Biometal Science 5 (8): 1068–1075.
Wang, Z., Wei, X., Yang, J., Suo, J., Chen, J., Liu, X. and Zhao, X. 2016. Chronic exposure to aluminum
and risk of Alzheimer’s disease: A meta-analysis. Neuroscience Letters 610: 200–206.
WHO | JECFA. 2011. WHO | JECFA. Dostupné na: https://apps.who.int/food-additives-contaminants-
jecfa-database/chemical.aspx?chemID=298 cit.: jún 2019.
Yokel, R.A., Hicks, C.L. and Florence, R.L. 2008. Aluminum bioavailability from basic sodium
aluminum phosphate, an approved food additive emulsifying agent, incorporated in cheese. Food and
chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research
Association 46 (6): 2261–2266.
Zhang, H., Jiang, Z., Qin, R., Zhang, H., Zou, J., Jiang, W. and Liu, D. 2014. Accumulation and cellular
toxicity of aluminum in seedling of Pinus massoniana. BMC Plant Biology 14.
Zheng, K., Pan, J.-W., Ye, L., Fu, Y., Peng, H.-Z., Wan, B.-Y., Gu, Q., Bian, H.-W., Han, N., Wang, J.-
H., Kang, B., Pan, J.-H., Shao, H.-H., Wang, W.-Z. and Zhu, M.-Y. 2007. Programmed cell death-
involved aluminum toxicity in yeast alleviated by antiapoptotic members with decreased calcium
signals. Plant Physiology 143 (1): 38–49.