Neutropenia febril inducida por quimioterapia e infecciones asociadas: una revisión de la literatura

Abstract

Febrile neutropenia is an important complication for cancer patients receiving chemotherapy, while infections and sepsis tend to be the most frequent and important outcomes in patients that develop this condition due to their high mortality.The- refore, knowledge of these phenomena and its impact on the patient’s life is crucial. In the present article, a review of the literature is made on the PubMed databases, selecting updated articles with information on febrile neutropenia, both in Spanish and English, and then concluding that being able to identify neutropenia in a timely manner and providing an effec- tive treatment can lead to better outcomes for patients.

Full text

1
Neutropenia febril inducida por quimioterapia e infecciones
asociadas: una revisión de la literatura
María Camila Thowinson-Hernández y Alejandro Hernández-Martínez*
Facultad de Medicina, Escuela de Ciencias de la Salud, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Resumen
La neutropenia febril es una de las complicaciones más importantes de los pacientes oncológicos que reciben quimiotera-
pia, mientras que las infecciones y la sepsis suelen ser los desenlaces más frecuentes e importantes de los pacientes que
desarrollan esta condición debido a la alta tasa de mortalidad que representan. Por tanto, resulta importante el conocimien-
to de estos fenómenos y el impacto sobre la vida del paciente. En el presente manuscrito se hace una revisión de la litera-
tura en las bases de datos de PubMed, seleccionando artículos actualizados y con información sobre la neutropenia febril,
tanto en español como en inglés, y posteriormente se concluye que el poder identificar la neutropenia de manera oportuna
y un tratamiento eficaz puede llevar a mejores desenlaces en los pacientes.
Palabras clave: Neutropenia. Tratamiento farmacológico. Neoplasias. Bacterias gramnegativas.
Febrile neutropenia induced by chemotherapy and associated infections: a review of
Literature
Abstract
Febrile neutropenia is one of the most important complications of cancer patients receiving chemotherapy, while infections
and sepsis are usually the most frequent and important outcomes in patients that develop this condition due to their high
mortality. Therefore, knowledge of these phenomena and their impact on the patient’s life is important. In the present manus-
cript, a literature review of the literature is made on the PubMed databases, selecting updated articles with information on
febrile neutropenia, both in Spanish and English, and then concluding that being able to identify neutropenia in a timely
manner and an effective treatment can lead to better outcomes for patients.
Key words: Febrile neutropenia. Neoplasms. Gram-negative bacterial infections. Drug therapy.
AQ1
Correspondencia:
A. Hernández-Martínez
E-mail: alejandro.hernandez@upb.edu.co
Disponible en internet: XX-XX-2019
Gac Mex Oncol. 2019;18:1-6
www.gamo-smeo.com
1665-9201/© 2019 Sociedad Mexicana de Oncología. Publicado por Permanyer México SA de CV. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC
BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Fecha de recepción: 14-05-2019
Fecha de aceptación: 15-08-2019
DOI: 10.24875/j.gamo.19000296

2
Gaceta Mexicana de Oncologia. 2019;18
Introducción
La neutropenia febril se define como un recuento de
neutrófilos menor de 1,500/mm3 asociado a la apari-
ción de fiebre, es decir, temperatura mayor a 38.3 °C
en una sola toma o de 38 °C durante una hora; otras
definiciones apuntan a una disminución de los neutró-
filos a menos de 500/mm3 (considerado como una
neutropenia febril severa) en las primeras 48 horas
luego de la aparición de la fiebre1,2. Esta condición se
presenta más frecuentemente como una complicación
asociada a la quimioterapia y se explica porque los
medicamentos utilizados para esta última suelen ac-
tuar de manera indistinta en las células de la médula
ósea y la mucosa gastrointestinal, causando una mie-
losupresión que lleva a que el número de neutrófilos
disminuya de manera considerable1,3. La aparición de
neutropenia asociada a episodios de fiebre en pacien-
tes oncológicos que reciben quimioterapia se conside-
ra una emergencia, puesto que amenaza la vida del
paciente y requiere atención inmediata4,5; además re-
sulta vital que la terapia con antibióticos de amplio
espectro se inicie preferiblemente en la primera hora
luego del comienzo de los síntomas6-8. La frecuencia
de esta complicación es mayor en pacientes con ma-
lignidades hematológicas; se estima que alrededor del
80% de los casos de neutropenia febril se presentan
en estos, en comparación con los pacientes que tienen
tumores sólidos, en los que se cree que puede presen-
tarse en un 10-15%9.
Es importante resaltar que las consecuencias de la
aparición de neutropenia febril generan incrementos de
los costos en salud, estancias hospitalarias prolonga-
das y reducción de las dosis de los fármacos utilizados
para la quimioterapia, lo cual implica que haya una
menor efectividad en el tratamiento6,10-12. Sin embargo,
la consecuencia más importante es la aparición de
infecciones, que pueden llevar incluso a la muerte de
los pacientes: la fiebre puede aparecer como la única
manifestación de estas, dificultando su detección2,4,7,13,14.
La mortalidad asociada a esta complicación se estima
en entre un 2 y un 21%, con una rápida progresión de
los síntomas y alto riesgo de infecciones invasivas7. En
EE.UU. se calcula que alrededor de 100,000-600,000
pacientes con cáncer se hospitalizan anualmente por
la neutropenia febril, con una mortalidad intrahospita-
laria que va entre el 6.8 y el 13.7%15. Se estima que la
incidencia de esta complicación es de 43.3 por 1,000
pacientes aproximadamente, sin embargo, podría ser
un número mayor, llegando más de 100 casos por
1,000 pacientes con malignidades hematológicas,
mientras que en los pacientes trasplantados de medula
ósea la incidencia puede llegar a ser más elevada,
entre un 70 y un 100%16,17.
Clasificación
La Asociación Multinacional de Atención de Apoyo
en Cáncer (MASCC) ha creado una escala que permite
clasificar a los pacientes que desarrollan neutropenia
febril teniendo en cuenta variables como la severidad
de los síntomas, aparición de hipotensión, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, deshidratación, edad,
inicio de la fiebre, presencia de tumores sólidos y es-
tado ambulatorio1,18. En la tabla 1 se exponen los
criterios de esta escala. De acuerdo con esto, se
establecen dos grupos: de bajo (mayor o igual de 21
puntos) o de alto riesgo (menos de 21 puntos), teniendo
en cuenta que el máximo puntaje de la escala es 26
puntos1,19. Esta escala se utiliza para establecer la te-
rapia que debe administrarse en cada caso y además
para definir si el paciente requiere un tratamiento oral
o intravenoso20.
Para los pacientes del grupo de bajo riesgo se ha
encontrado que el 7% pueden desarrollar complicacio-
nes, mientras que en los pacientes clasificados como
de alto riesgo la cifra es del 49%13. Esta escala tiene
un valor predictivo negativo del 83% y una baja sensi-
bilidad para los pacientes que se encuentran estables,
que varía entre el 34 y el 36%, además no suele ser
útil para detectar algunas complicaciones como la bac-
teriemia, y suele tener limitaciones metodológicas6,20.
El Índice Clínico de Neutropenia Febril Estable (CIS-
NE) se utiliza para predecir las posibles complicacio-
nes en los pacientes que tienen tumores sólidos en
tratamiento con quimioterapia (de intensidad media a
moderada) y se encontraban clínicamente estables,
teniendo en cuenta que los pacientes podrían presen-
tar desenlaces como arritmias, coagulación intravas-
cular diseminada, abdomen agudo, shock, delirum,
sangrado mayor e insuficiencia aguda de órgano6.
Según este índice, los pacientes que tengan 0 puntos
son clasificados como de riesgo bajo, de 1 a 2 puntos
de riesgo intermedio y ≥ 3 puntos de riesgo alto de
sufrir complicaciones; la diferencia entre el CISNE y
la MASCC radica en que el primero se utiliza como
una herramienta inicial en pacientes estables para
evaluar y predecir si efectivamente esa condición es
aparente o es la realidad del paciente, mientras que
la clasificación MASCC hace una reclasificación de los
pacientes que se encuentran gravemente
enfermos21.

3
M.C. Thowinson-Hernández y A. Hernández-Martínez: Neutropenia febril por quimioterapia
El modelo de riesgo de Lyman se realizó con una
cohorte de más de 3,000 pacientes en donde se inclu-
yeron variables sociodemográficas y variables clínicas;
en los resultados se encontró que el 4% de los pacien-
tes clasificados de bajo riesgo experimentó algún even-
to relacionado con complicaciones en comparación
con los pacientes de alto riesgo, en quienes fueron el
34% los que experimentaron dichos eventos22.
También pueden ser utilizados: los criterios de sep-
sis, que se calculan con la puntuación para la evalua-
ción secuencial de la falla orgánica (SOFA) o su forma
rápida (q-SOFA) para identificar a los pacientes que se
encuentren gravemente infectados; las guías de la Red
Nacional Integral de Cáncer para el reconocimiento,
tratamiento y prevención del cáncer y las guías de la
Asociación Americana de Enfermedades Infecciosas
para la identificación y manejo de los pacientes
infectados23.
Infecciones más frecuentemente
asociadas
Las infecciones y la sepsis suelen ser las complica-
ciones más frecuentes e importantes de los pacientes
que desarrollan neutropenia febril debido a la alta tasa
de mortalidad que representan7. El riesgo de infeccio-
nes depende de diversos factores asociados a la qui-
mioterapia, el uso de catéter venoso central, los
patógenos que más frecuentemente se encuentran en
el lugar y la estancia hospitalaria, en muchos casos la
fiebre puede aparecer como el único signo de infec-
ción24-26. En la tabla 2 se presentan algunos de los
factores de riesgo para desarrollar infecciones en este
tipo de pacientes.
Se ha observado que dependiendo del tipo de ma-
lignidad suelen aparecer ciertas infecciones en espe-
cífico, como por ejemplo la mayor prevalencia de
infecciones por el virus del herpes zóster en pacientes
con linfomas Hodgking o las infecciones fúngicas o
bacterianas en los pacientes con linfomas y leuce-
mias3. Se estima que cerca del 5 al 10% de los pacien-
tes con neutropenia febril pueden desarrollar shock
séptico, el 20 al 30% tiene un mayor riesgo de sepsis
y aproximadamente un 50% pueden llegar a desarrollar
algún síndrome séptico27. Además, la mayoría de los
microorganismos causantes de infecciones en los pa-
cientes con neutropenia febril forman parte de la flora
microbiana endógena27.
Los bacilos gramnegativos, como Pseudomona aeru-
ginosa, Klebsiella spp. y Escherichia coli son los que
más frecuentemente se asocian a infecciones en los
pacientes con neutropenia febril, mientras que entre
los grampositivos se encuentra Staphylococcus
aureus como el principal agente etiológico, seguido de
los estafilococos coagulasa negativos y los estrepto-
cocos del grupo viridans10,24. Los sitios donde regular-
mente se encuentran bacilos gramnegativos causando
infecciones son el tracto gastrointestinal, pulmón y
tracto urinario28. El aislamiento de los microorganismos
suele ser difícil y se estima que solo del 20 al 30% de
los casos pueden ser documentados, además, las in-
fecciones polimicrobianas o las causadas por microor-
ganismos anaerobios suelen presentarse cuando hay
enteritis, abscesos y otras situaciones especiales que
predisponen al paciente a este tipo de invasiones6.
Las infecciones fúngicas suelen ser una causa muy
importante de morbimortalidad en los pacientes onco-
lógicos con neutropenia febril, siendo la aspergilosis
invasora la más frecuente en los pacientes
Tabla 1. Escala de la Asociación Multinacional de
Atención de Apoyo en Cáncer para pacientes con
neutropenia febril
Variables Puntos
Severidad de los síntomas Ausentes o leves 5
Moderados 3
Severos 0
Ausencia de hipotensión(presión arterial sistólica
mayor a 90 mmHg)
5
Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
4
Tumores sólidos o malignidades hematológicas sin
historia previa de infecciones fúngicas
4
Ausencia de deshidratación que requiera líquidos
parenterales
3
Paciente ambulatorio al momento del inicio de los
síntomas de la neutropenia febril
3
Menor de 60 años 2
Tabla 2. Factores de riesgo asociados al desarrollo de
infecciones en pacientes con neutropenia febril
Factores de riesgo para infecciones en pacientes con
neutropenia febril
Régimen de quimioterapia
Duración del régimen de quimioterapia
Patógenos más frecuentemente encontrados en el lugar de
hospitalización
Tiempo de estancia hospitalaria
Uso de catéter venoso central

4
Gaceta Mexicana de Oncologia. 2019;18
inmunocomprometidos, sobre todo con malignidades
hematológicas29; el diagnóstico se basa en los hallaz-
gos histopatológicos, radiológicos y los signos y sínto-
mas de los pacientes. Resulta vital que el inicio del
tratamiento se haga de manera oportuna, sin embargo,
las limitaciones que se tienen en cuanto al diagnóstico
del Aspergillus y otros hongos que frecuentemente
afectan a estos pacientes hacen que sea difícil que las
metas terapéuticas se alcancen30,31.
Resulta importante hacer un diagnóstico adecuado
de las infecciones que pueden padecer los pacientes
con neutropenia febril asociada a quimioterapia, puesto
que puede conllevar ventajas como un tratamiento no
extralimitado para los pacientes clasificados como de
bajo riesgo, quienes usualmente pueden ser tratados
ambulatoriamente y con antibióticos orales; también se
evita el retraso en el inicio del tratamiento, que en mu-
chos casos puede significar menos complicaciones
para el paciente, y, por último, comporta un uso racional
de los antibióticos, disminuyendo el riesgo de resisten-
cia microbiana32.
Abordaje terapéutico: antibioticoterapia
El abordaje terapéutico de los pacientes inicia con
las estrategias de prevención y promoción de la salud,
el reconocimiento temprano de la infección o la sepsis
si el paciente la presenta, hospitalización para un me-
jor monitoreo y control de síntomas y signos, inicio
rápido de antibióticos y líquidos endovenosos de
acuerdo con las necesidades y, por último, un diagnós-
tico oportuno y medidas de soporte vital17.
La terapia antibiótica empírica de amplio espectro
administrada tempranamente ha demostrado una re-
ducción en la mortalidad de los pacientes y previene el
riesgo de complicaciones asociadas a la neutropenia
febril. Se ha observado que si esta terapia es adminis-
trada con un máximo de 1 hora de haber empezado los
síntomas suele ser más efectiva en reducir los desen-
laces fatales para el paciente, sin embargo, por cada
hora que se deje de dar luego de la identificación de la
infección, incluyendo la sepsis, el riesgo de mortalidad
aumenta hasta en un 7.9%14. La terapia de amplio es-
pectro puede ser administrada hasta que los signos y
síntomas de la neutropenia disminuyan, y se considera
que los pacientes de bajo riesgo pueden ser tratados
de manera ambulatoria y con terapia antibiótica oral33,34.
A pesar de la efectividad de la terapia antibiótica, los
riesgos que esta conlleva incluyen interacciones medi-
camentosas con los fármacos utilizados en la quimio-
terapia, colitis pseudomembranosa por Clostridium
difficile, hospitalizaciones prolongadas que pueden lle-
var a la adquisición de patógenos nosocomiales, infec-
ciones asociadas a catéter, toxicidad renal o hepática
y alergias, entre otras20,33.
La primera línea de tratamiento recomendada como
terapia empírica para los pacientes clasificados como
de alto riesgo según la MASCC suele ser piperacilina/
tazobactam, cefoperazona/sulbactam, o administrar
antibióticos de amplio espectro en monoterapia como
los carbapenémicos o las cefalosporinas de 3.ay 4.a
generación como ceftazidima y cefepima, sin embargo
siempre existe el riesgo de adquirir una resistencia a
estos antibióticos35-38. En la tabla 3 se presentan estas
opciones de tratamiento.
Prevención y pronóstico
Las estrategias de prevención y control para los pa-
cientes suelen ser muy importantes y resultan vitales
para el control de las complicaciones asociadas a la
neutropenia febril, debido a que estas influyen en la mor-
bilidad de los pacientes y predisponen a una mayor pro-
babilidad de complicaciones que pueden llevar a la muer-
te si no son tratadas de manera adecuada. Los planes
que se llevan a cabo como prevención primaria incluyen
aspectos institucionales y administrativos como la vigilan-
cia tanto intrahospitalaria como ambulatoria, aislamiento
si es requerido, cuidados especiales con limpieza y pre-
cauciones de contacto, evitar el uso de antibióticos de
amplio espectro si no son estrictamente necesarios y
racionalizar el uso de glucocorticosteroides en dosis al-
tas. Estas han demostrado ser estrategias que impactan
al momento de aplicar el tratamiento correcto a los pa-
cientes y prevenir futuras complicaciones17
.
Las estrategias de prevención secundaria abarcan la
profilaxis contra las infecciones fúngicas de los pacien-
tes con síndromes mielodisplásicos y leucemia mieló-
gena aguda, que se realiza con fluconazol, puesto que
ha demostrado superioridad frente otros antifúngicos,
mientras que si los pacientes tienen trasplante de cé-
lulas madres hematopoyéticas la mejor opción es la
micafungina39. Para las infecciones bacterianas la pro-
filaxis de elección se hace con fluoroquinolonas, espe-
cialmente con ciprofloxacino, pues tienen como efecto
la reducción de la severidad de los episodios infeccio-
sos y la cantidad de estos40,41.
Para los pacientes que reciben quimioterapia mielo-
supresora las recomendaciones son administrar como
profilaxis factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF) como el pegfilgrastim, el filgrastim y el leno-
grastim cuando el riesgo de neutropenia febril supera

5
M.C. Thowinson-Hernández y A. Hernández-Martínez: Neutropenia febril por quimioterapia
el 20%, estos pueden ser administrados luego de los
episodios de neutropenia febril y como una alternativa
al uso de antibióticos como profilaxis por el riesgo de
resistencia bacteriana, y suelen ser beneficiosos por-
que se ha visto que disminuyen de uno a dos tercios
el riesgo de rehospitalización, la incidencia y posibles
desenlaces fatales de la neutropenia42-45. El mecanis-
mo de acción de este factor es actuar sobre la médula
ósea, favoreciendo que haya producción, diferencia-
ción y activación de los neutrófilos, de esta manera se
evita que haya neutropenia y se destaca que estos
medicamentos se utilizan como parte de una estrategia
de prevención secundaria, es decir, luego del episodio
de neutropenia febril46.
El pronóstico de los pacientes que desarrollan neu-
tropenia febril depende de ciertas condiciones que
pueden predisponer a complicaciones, como son la
edad, la condición clínica en la que llega a la consulta,
la oportunidad de la terapia antibiótica y los perfiles de
resistencia, los focos infecciosos y la duración de la
neutropenia, entre otros factores; es de suma impor-
tancia tenerlos en cuenta en el momento de evaluar a
un paciente, puesto que el tratamiento puede hacer la
diferencia entre la vida y la muerte47.
Conclusión
Las infecciones asociadas a la neutropenia febril sue-
len ser de gran importancia debido a que son las prin-
cipales complicaciones y además conllevan al aumento
de la morbimortalidad que se presenta, tanto en pa-
cientes adultos como en niños. Resulta vital que la
atención se logre de manera oportuna y que el trata-
miento antibiótico de amplio espectro sea iniciado en
el tiempo estipulado para que las posibles complicacio-
nes no afecten de manera fatal al paciente.
Es importante continuar estudiando la neutropenia
febril asociada a quimioterapia y las infecciones más
asociadas a esta, para que se pueda evaluar si los
tratamientos y profilaxis planteadas están siendo
efectivas en cuanto a la reducción de la mortalidad y
complicaciones posteriores al cuadro clínico, y replan-
tear si es pertinente mejores estrategias terapéuticas
para los pacientes oncológicos que desarrollan infec-
ciones de todo tipo que afectan su calidad de vida y
empeoran su estado actual.
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Tabla 3. Primera línea de tratamiento empírico con
antibióticos de amplio espectro para pacientes con
neutropenia febril de alto riesgo
Terapia combinada Piperacilina/tazobactam
Cefoperazona/sulbactam
Monoterapia Carbapenémicos
Ceftazidima
Cefepima

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