![Barrera Endotelial en la Sepsis [Radeva MY, Waschke J]](https://www.researchgate.net/profile/Jorge-Velez-Paez/publication/335312850/figure/fig1/AS:794388246573059@1566408325507/Figura-3-Barrera-Endotelial-en-la-Sepsis-Radeva-MY-Waschke-J_Q320.jpg)
![Hendidura paracelular en reposo y en inflamación [LukasMartin, Patrick Koczera]](https://www.researchgate.net/profile/Jorge-Velez-Paez/publication/335312850/figure/fig2/AS:794388246573060@1566408325545/Figura-4-Hendidura-paracelular-en-reposo-y-en-inflamacion-LukasMartin-Patrick-Koczera_Q320.jpg)
![Endocan curva ROC para predicción de mala evolución; C, Diagrama de cajas, Endocan en sobrevivientes y no sobrevivientes. [31]](https://www.researchgate.net/profile/Jorge-Velez-Paez/publication/335312850/figure/fig3/AS:794388246577152@1566408325563/Figura-7-Endocan-curva-ROC-para-prediccion-de-mala-evolucion-C-Diagrama-de-cajas_Q320.jpg)
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PRO-SCIENCES: REVISTA DE PRODUCCIÓN, CIENCIAS E INVESTIGACIÓN, E-ISSN: 2588-1000, VOL. 3, N 24, JULIO 2019, PP. 1-10 1
Rol del glicocálix en la Sepsis:
Revisión de La literatura y enfoque traslacional.
Role of glycocalyx in the Sepsis:
Review of the literature and translational approach.
Carlos Gustavo Velarde Montero*; Jorge Luis Vélez Páez1,+; Mario Patricio Montalvo Villagómez1,++;
Fernando Esteban Jara González1,¤; Santiago Xavier Aguayo Moscoso1,Ѳ; Pablo Andrés Vélez Páez§
1Hospital Pablo Arturo Suárez.
{carlostavo87@gmail.com; jorgeluisvelez13@hotmail.com; marpatmontvilla@gmail.com
fernandojarag@gmail.com; drsaguayo@gmail.com; pablomh2586@hotmail.com}
Fecha de recepción: 13 de junio de 2019 Fecha de revisión: 6 de julio de 2019
Resumen: El endotelio vascular está cubierto por glicocálix en su región apical; una estructura compleja
Palabras claveGlicocálix, sepsis, endotelio. (MESH-NIH).
Abstract: The vascular endothelium is covered by glycocalyx in its apical region; a complex structure of
macromolecules formed by proteoglycans and glycosaminoglycans. Alterations in the physiology of this
products of glycocalyx degradation could be used as biomarkers for diagnosis and prognosis. In addition
mechanisms involved are of vital importance in clinical practice.
Index TermsGlycocalyx, sepsis, endothelium. (MESH-NIH).
“La disfunción orgánica que amenaza la vida
causada por una respuesta desregulada del huésped
a la infección”, Sepsis representa un trastorno grave
con una mortalidad devastadora de aproximadamente
40% en choque séptico [1]. En el último milenio
su denición ha cambiado varias veces por la
dicultad compleja de la comprensión más próxima
y real de su siopatología. La denición actual se
centra en la disfunción orgánica [1]. Originada en
la respuesta desregulada del huésped a la infección
que se inicia por el reconocimiento del patógeno
*Médico Posgradista de Medicina Crítica.
+Médico Especialista en Medicina Crítica, Magíster en Investigación
Clínica y Epidemiología.
++Médico Especialista en Medicina Crítica, Magíster en Epidemiología
y Salud Colectiva.
¤Médico Especialista en Medicina Crítica.
ѲMédico Especialista en Medicina Crítica
§ Médico Posgradista de Medicina Crítica.
mediante los (PAMPs), o también por ligandos
endógenos (DAMPs) [2]. Que a nivel endotelial
causan degradación del glicocálix y liberación de
sus constituyentes; generando (DAMPs) altamente
potentes con consecuencias devastadoras en cascadas
pro inamatorias, que afectan prácticamente a todos
los vasos sanguíneos, con una injuria sistémica en
la microcirculación generando pérdida del control
adecuado en el tono vascular, en la hemostasia, y
como barrera capilar evento clave en la progresión
de la disfunción multiorgánica y la mortalidad en la
sepsis.
La intención de esta revisión es ofrecer un contexto
biológico breve, siopatológico, y en torno a la
evidencia disponible del rol actual del glicocálix en
la sepsis como herramienta diagnóstica, pronostica y
objetivo farmacológico.
PRO-SCIENCES: REVISTA DE PRODUCCIÓN, CIENCIAS E INVESTIGACIÓN, E-ISSN: 2588-1000, VOL. 3, N 24, JULIO 2019, PP. 1-10 2
Biología de la capa supercial endotelial o “ESL”
(endothelial surface layer)
La capa supercial endotelial es un sistema vascular
único clave en la armonía entre la célula endotelial
y el plasma sanguíneo, denida como una estructura
vascular multicapa heterogénea entre los diferentes
órganos [3], cuya integridad y funcionalidad es
estrictamente regulada por el cito esqueleto endotelial
y el glicocálix.
Glicocálix
Es una capa gelatinosa de 0,2 a 0,5 µm de grosor
que recubre el ESL, constituida por proteoglicanos
que dieren por el tamaño de su núcleo proteico
(sindecano, perlecan, glipicano); estas son
moléculas con tres dominios: Extraendotelial,
transmembrana e intracitosol con capacidad de ser
fosforilado, es decir iniciar procesos de señalización
intraendotelial. Además, cargados negativamente por
glicosaminoglicanos (ácido hialurónico. dermatán
sulfato y heparán sulfato en un 50 a 90%) que cubren
la mayoría de células endoteliales en el cuerpo
humano [4], esta estructura compleja evita el contacto
innecesario de células plasmáticas (plaquetas,
leucocitos), macro y micro moléculas entre el plasma
y el endotelio; sin embargo conserva la posibilidad
de enlazar proteínas plasmáticas (albumina) y
glicosaminoglicanos solubles que mantienen su
armonía siológica.
Crítico en la regulación y correcto funcionamiento
de:
• Hemostasia
• Sensor vasomotor
• Inmunología – Inamación
• Barrera
Fisiopatología aplicada a la sepsis
En esta sección se revisará los mecanismos conocidos
hasta el momento por los cuales la injuria al glicocálix,
en el contexto de la sepsis genera: inamación
desregulada, vasoplejía, edema, y trastorno de la
hemostasia
Daño del glicocálix sinónimo de inamación
persistente
La inamación local o sistémica origina cambios
en la estructura y siología del glicocálix en las
etapas iniciales de la sepsis con el subsecuente daño
endotelial, de no generarse una reparación adecuada
del mismo, genera una inamación persistente.
A continuación, describimos los mecanismos
• Sobreexpresión de moléculas adherencia.
• Teoría de la Heparanasa.
Sobreexpresión de moléculas adherencia
En el contexto de la sepsis una vez activa la
inmunidad innata frente a los PAMPs; los
neutrólos-monocitos cumplen un rol fundamental
en el control del patógeno en un equilibrio armónico
entre factores inamatorios y antiinamatorios, roto
este equilibrio y ante la presencia de IL-1, IL-2, IL-
6, TNF-α desregulada, y otras como bradicinina,
histamina, trombina, VEGF dan como resultado la
exteriorización y sobreexpresión de ICAM-1 y VCAM-
1 (siológicamente cubiertas por el glicocálix).
Estudios demuestran el incremento proporcional
de moléculas de adhesión celular y citoquinas [5],
siendo más evidente en la sepsis más hiperglicemia
[6], que promueven el rodamiento, adherencia y
migración de leucocitos proceso denominado como
diapédesis, con el subsecuente incremento del daño
tisular por mayor estrés oxidativo [7], este mecanismo
lo hacen a través de especies reactivas de oxígeno
y nitrógeno (ROS / RNS) y liberando proteasas de
sus gránulos de almacenamiento. Los ROS / RNS
son capaces de degradar los glicosaminoglicanos y
proteoglicanos y pueden potenciar la proteólisis del
glicocalix a través de la proteasa que son importantes
mediadores liberados y activados durante condiciones
inamatorias. Estos incluyen especialmente MMP
y elastasa de neutrólos que curiosamente se ha
demostrado que las MMP tenían una alta anidad por
heparán sulfato. [7]
Como resultado nal mayor degradación del
glicocalix, que genera fuga capilar (edema), alteración
de la hemostasia (microtrombosis), perdida del tono
vascular (vasoplejía); que se han relacionado con
mayor disfunción orgánica y mortalidad [8]
Heparanasa es una pro enzima con un peso molecular
de 50-KDa, que se activa por citoquinas pro
inamatorias (IL-6) [9]. La Heparanasa – 1, [10] es
la única forma conocida en el humano, esta enzima
es altamente especica en la degradación de heparán
sulfato de los proteoglicanos del glicocálix, genera
liberación de grandes cantidades de heparán sulfato a
la circulación sanguínea que se convierten en DAMPs
al tomar contacto con TLR-4 [11], potenciando al
estado inamatorio inicial al generar activación
PRO-SCIENCES: REVISTA DE PRODUCCIÓN, CIENCIAS E INVESTIGACIÓN, E-ISSN: 2588-1000, VOL. 3, N 24, JULIO 2019, PP. 1-10 3
adicional de la vía NF-kB, como resultado una
inamación persistente ocasionando mayor lesión
endotelial. Figura 1.
Figura 1. Heparanasa- 1 [LukasMartin, Patrick Koczera]
Daño del glicocálix sinónimo de vasoplejía
El endotelio regula el calibre de los vasos sanguíneos
a través de la contracción de las células musculares
lisas mediante el óxido nítrico y la endotelina,
proceso denominado control miógeno vascular
[4], en este proceso participa el glicocálix siendo
un transductor mecánico del estrés endotelial. La
degradación del glicocálix obstaculiza la detección
del estrés vascular puro; por lo que podría generar
una producción sostenida de ON (óxido Nítrico)
endotelial o inducible, generando vasodilatación
patológica exponencial al sumarle el mecanismo
de comunicación inter endotelial [12]; cruce de
información a distancia resultando en una sostenida
vasodilatación sistémica en la sepsis. Estudios
han demostrado estos incrementos plasmáticos de
endotelina y óxido nítrico en choque séptico [13].
Daño del glicocálix sinónimo de edema intersticial
Los mecanismos que generan edema intersticial en la
sepsis por injuria del glicocálix son:
• Barrera endotelial
• Modelo de permeabilidad paracelular
Barrera endotelial
En condiciones de reposo, la función de barrera
endotelial microvascular se mantiene mediante
(TJ) uniones fuertes endoteliales que se estabilizan
mediante (AJs) uniones adherentes en el espacio
intercelular y mediante la capa supercial de
glicocalix que cubre la hendidura. La integridad de
(AJs) está controlada por el estado de fosforilación
de las caderinas endoteliales vasculares para el que se
requiere un conjunto especíco de fosfatasas, como
VE-PTP, por ejemplo. Tanto los TJ como los AJ se
anclan al citoesqueleto endotelial conformado por
actina cortical a través de varias proteínas adaptadoras
como GEF y GAP; previamente moduladas por
GTPasas como Rac1 y RhoA en su estado inactivo.
Todo este proceso contribuye a una barrera intacta.
Sin embargo, Rac1 es la molécula de señalización
central que estabiliza las uniones, al menos en parte,
mediante la regulación de las ABP y es el objetivo de
señalización extracelular que incluyen S1P y Ang-1;
vias relacionadas directamente con la estabilidad de
la membrana.
Las vías de señalización que activan Rac1
convergen en los GEFs, Tiam1, Vav2 que producen
altas concentraciones de AMPc, que en condiciones
basales garantizan la normo función de las vías de
señalización, en un concierto armónico de integridad
endotelial [14]. Figura 2.
Figura 2. Barrera endotelial en reposo
[Radeva MY, Waschke J]
En sepsis los mediadores inamatorios aumentan la
permeabilidad paracelular de las vénulas poscapilares
principalmente a través de la apertura de (TJ) y (AJs)
endoteliales, lo que provoca la formación de un
espacio intercelular. Dos mecanismos principales
impulsan este escenario.
• La fosforilación de los componentes de las uniones
fuertes.
• Desequilibrio de la señalización de Rac1 / Rho A.
Ambos conducen al endocitosis de las caderinas y
las pérdidas de las uniones intercelulares generando
un espacio intercelular que reeja fuga de líquido y
solutos.
La fosforilación de las caderinas endovasculares se
realizan mediante la vía SRC por unión del VEGF a
su receptor VEGF-R2 junto con otras quinasas. Sin
embargo, el paso crítico es la inactivación de Rac1 y
la sobre activación de Rho A que puede potenciar las
fuerzas contráctiles, ejerciendo tensión e induciendo
la reorganización de AJ en un proceso para el cual
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es importante el reclutamiento de vinculina. Algunos
mediadores inamatorios de sepsis (TNF-a LPS,
PAF), actúan principalmente sobre Rac1 generando
su inactivación y reducción de los niveles de AMPc
con la subsiguiente apertura de las uniones fuertes y
adherentes generando un espacio intercelular como
resultado nal fuga de líquidos y solutos [14]. Figura
3.
Figura 3. Barrera Endotelial en la
Sepsis [Radeva MY, Waschke J]
Modelo de permeabilidad paracelular
El endotelio en el vaso sanguíneo y linfático es una la
única de células y la unión entre estas dos células se
denomina Hendidura Para celular, por la cual se da el
ujo de solutos y uidos. Esta hendidura en su región
apical está cubierta por glicocálix en condiciones
siológicas retiene albumina debido a su alta
densidad de cargas negativas por sus cadenas cortas
de glicosaminoglicanos evitando la fuga de albumina
y manteniendo el gradiente oncótico intravascular,
con paso de líquidos en pequeñas cantidades que
retornan a la circulación por el sistema linfático, esto
es llamado el modelo de permeabilidad para celular.
Recientemente se ha propuesto que la presión
oncótica generada por el glicocálix en las hendiduras
celulares o poros capilares juega un rol determinante
en el ujo transcapilar [15]. En patologías como
sepsis la inamación desregulada genera injuria
del glicocálix, denudamiento de heparán sulfato,
con la subsecuente fuga de albumina al intersticio
y disminución de la presión oncótica intravascular,
perdida del modelo de permeabilidad paracelular, y
clínicamente esto se asocia con, hipovolemia, edema
y disfunción orgánica , mecanismo que vendría a ser
más importante para ciertos autores en relación al
mecanismo propuesto por Starling. Figura 4.
El uso de coloides en la reanimación hídrica se
ha asociado con mayor mortalidad y terapia de
sustitución renal [16], esto quizás podría explicarse
por la acumulación de proteínas en el espacio
intersticial debido al daño del glicocálix, es decir
perdida del modelo paracelular generando edema
extravascular; además se podría asociar porque la
administración de coloides no resuelve el edema
intersticial en el paciente séptico [15], [17].
Figura 4. Hendidura paracelular en reposo y en
inamación [LukasMartin, Patrick Koczera]
Daño del glicocálix y la hemostasia
Ya mencionamos la importancia del glicocálix en
evitar el contacto y activación excesiva de células
plasmáticas (neutrólos y plaquetas) en estados
inamatorios. En esta sección se hará hincapié en
otros mecanismos donde la degradación del glicocálix
contribuye a un estado procoagulante en la sepsis.
El inicio de la coagulación in vivo requiere la
exposición de la proteína transmembrana denominada
factor tisular. Su dominio extracelular se une y mejora
la actividad proteolítica del factor VII, que a su vez
activa factor X y factor IX por escisión enzimática;
originando factor X activado (Xa) subsecuentemente
activa protrombina a trombina, esta proteasa convierte
el brinógeno en brina generando una malla que
estabiliza el coagulo [18].
Una vez que la coagulación comenzó a producir
trombina, se vuelve altamente amplicada.
Por lo tanto, es importante que la supercie
endotelial proporcione varias proteínas y receptores
que inhiban la trombina y regulen el progreso de la
coagulación:
Se expresa particularmente en la supercie del
endotelio indemne; poseen dominios que permiten el
enlace con el factor Xa y VIIa inhibiendo rápidamente
sus funciones pro trombóticas.
Antitrombina
Es un potente inhibidor de la trombina que se
encuentra unido a los heparán sulfatos especícos de
proteoglicanos en el glicocálix, de ahí la importancia
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de la integridad del mismo.
Trombomodulina
Es una proteína transmembrana que se sintetiza
predominantemente en las células endoteliales
con funciones anticoagulantes y antiinamatorias;
convierte la proteína C en proteína C activada este
proceso facilitado por EPCR. La proteína C activada
inhibe cofactores de coagulación como el V y el VIIIa
con la participación de la proteína S. (anticoagulante)
Además, la trombomodulina inhibe el factor 5a del
complemento. (antiinamatorio)
En estudios in vitro, se ha demostrado que
la activación de PAR-1 endotelial mediante la
interacción del complejo EPCR-APC causó la
activación de la proteína Gi y la fosforilación de
MAPK con subsiguiente activación de esngosina-
1-fosfato (S-1-P) que al unirse a su receptor activa
la vía ARAC 1 generando altas concentraciones
de AMPc como producto nal una estabilización
endotelial [18]. Proceso que lo describimos a mayor
profundidad en la sección de barrera endotelial.
Figura 5.
La vía PAR -1 también se puede activar por la
trombina en un intento de un equilibrio en el estado
de hemostasia y lo hace mediante los siguientes
mecanismos:
a. Producción de óxido nítrico (NO) y prostaciclina,
que causan vasodilatación y limitan la activación
plaquetaria.
b. Liberación de t-PA que se une a la brina generada
y causa brinólisis efectiva.
Figura 5. Endotelio control de la coagulación. [19]
El VWF es la proteína más abundante de los
cuerpos de Weibel-Palade que son sintetizados en el
retículo endoplásmico y procesados en el complejo de
Golgi; se encuentran en el endotelio, megacariocitos
y en gránulos de las plaquetas; P selectina y las
Angiopoietina 2 también son almacenadas en los
cuerpos de Weibel-Palade en menor cantidad.
Las plaquetas normalmente son repelidas desde la
supercie del endotelio por los glicosaminoglicanos
cargados negativamente, sin embargo, en estados
inamatorios esta defensa puede ser superada en
plaquetas activadas por interacciones receptor-
ligando como: P-selectina o VWF en la supercie del
endotelio, e indirectamente a través de GpIIb / IIIa
e ICAM-1. La Heparanasa que se libera a partir de
plaquetas activadas, puede facilitar esta interacción
degradando el heparán sulfato del glicocálix
endotelial [19].
Las células endoteliales previenen la formación
del trombo mediante la supresión de la adhesión y
activación plaquetaria sintetizando prostaciclina
y prostaglandina E2, que se liberan del endotelio
después de la estimulación por agentes vasoactivos
y trombina. La prostaciclina es producida por el
endotelio de grandes vasos, mientras que en los
pequeños vasos producen predominantemente
prostaglandina E2; los efectos de la prostaciclina se
ven reforzada por el óxido nítrico, que es producido
por el óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), dando
como resultado nal vasodilatación e inhibición de la
agregación plaquetaria.
Las células endoteliales también proporcionan
un mecanismo que contrarresta la acumulación
de brina, mediante la liberación del activador
del plasminógeno tisular t-PA, que es el regulador
principal para activar el sistema brinolítico en sangre
y cavidades corporales. Tanto t-PA monocatenario
como bicatenario activan el plasminógeno derivado
del hígado; normalmente las células la producen
y liberan continuamente t-PA. Una vez formado
la plasmina es una proteasa de acción amplia que
degrada la brina [19].
Utilidad de los marcadores de degradación del
glicocálix
En esta sección se hará una revisión de la utilidad
predictiva y diagnóstica, en torno a la evidencia
cientíca disponible al momento de los componentes
de degradación del glicocalix en la sepsis; se
mencionarán solo estudios prospectivos.
Sindecano - 1
Es una glicoproteína anclada a la membrana
endotelial constituyente del glicocálix, sus niveles
de concentración plasmática por la degradación del
glicocálix en sepsis se han relacionado como una
posible herramienta pronóstica y diagnóstica.
PRO-SCIENCES: REVISTA DE PRODUCCIÓN, CIENCIAS E INVESTIGACIÓN, E-ISSN: 2588-1000, VOL. 3, N 24, JULIO 2019, PP. 1-10 6
En uno de los principales estudios con mayor
número de pacientes hasta el momento, realizado
por J. Steppan, S.Hofer (2011) [5]; Con 104
pacientes con sepsis severa y choque séptico de foco
abdominal, 28 pacientes quirúrgicos y 18 voluntarios
jóvenes sanos, demuestran niveles de sindecano - 1
elevados en el grupo séptico y quirúrgico, en relación
al grupo control; además los pacientes sépticos
muestran niveles más altos de sindecano–1 paralelo
con elevación de interleucina 6, VCAM-1 e ICAM-1
demostrando relación directa con estado inamatorio.
Esto se ha corroborado en otros estudios de población
más pequeños [20], [21].
Además, Maximilian Holzmann, y Martin Winkler
(2018) [22]. Incluyen 55 pacientes de cirugía
abdominal mayor 24 con cirugía oncológica electiva
y 31 duodectomia pancreática, 22% desarrollaron
sepsis, el 11% murieron (todos con choque refractario
y disfunción multiorganica). Con un corte de 27.1 ng/
ml Sindecano -1 medido el primer día se correlacionó
como predictor de incremento de mortalidad, con
48ng/ml medido el primer día tiene una curva ROC de
0.84 (0.68 – 0.98) para predecir progresión a Sepsis;
Con 91 ng/ml tiene una curva ROC de 0.91 (0.70-
0.99) que predice mortalidad a los 25 días comparado
con SOFA mayor de 4 puntos con unas curvas ROC
de 0.71 y 0.86 respectivamente. Figura 6.
Figura 6. Kaplan Meyer sobrevida con altos y bajos
niveles de Sindecano -1 y Curvas ROC de Sindecano -1
como predictor de sepsis, y mortalidad a los 25 días [22]
Lo mencionado en el estudio anterior se corrobora
con otro estudio reciente realizado por Mitsunori
Ikeda, Hisatake Matsumoto (2018), [23] niveles
altos de sindecano -1 el primer día se correlacionan
con mayor mortalidad a los 28 días con un AUROC
de 0.85, y mayor gravedad (SOFA y APACHE).
Interesantemente en este estudio [23], demuestran
que la medición en el día 1 muestra un fuerte poder
predictivo de coagulo Patía intravascular diseminada
con un AUROC de 0.79.
Con la evidencia disponible al momento nos indica
que sindecano -1 medido el primer día con los cortes
ya mencionados en el paciente séptico de varias
etiologías muestra una correlación muy buena como
predictor de mortalidad y severidad. Más interesante
aún se asocia como un buen predictor de progresión
a sepsis, sin embargo, cabe mencionar que se
requiere estudios con mayor cantidad de pacientes,
para conrmar estos resultados que podrían facilitar
el diagnostico e intervenciones más tempranas en
pacientes de riesgo.
Heparán sulfato
En el estudio de J. Steppan, S. Hofer [5], previamente
citado de sepsis y choque séptico también
evidenciaron una correlación directa entre heparán
sulfato plasmático e interleucina 6 en el grupo séptico
y quirúrgico.
Además, en otro estudio más reciente por A. Nelson
et al. [24] (2014) con 24 pacientes con sepsis y choque
séptico y 24 pacientes control (neuroquirurgicos),
midieron glicosaminoglicanos evidenciando niveles
altos de heparán sulfato en el grupo de choque
séptico, demostrando que se asocian como predictor
de mortalidad a los 90 días, y se correlacionan de
forma paralela con actividad inamatoria (IL -6 IL
-1).
Sin embargo, los mismos autores de mencionados
estudios destacan la cantidad pequeña de pacientes,
por lo que estudios a mayor escala requieren para
conrmar los resultados mencionados.
Endocano
Endocano es una glicoproteína del glicocalix, que se
expresa de forma preferencial a nivel de los vasos
pulmonares, ha sido propuesto como un biomarcador
prometedor, probablemente útil como una herramienta
diagnostica, predictor de mortalidad y severidad en
dos escenarios principalmente.
• Sepsis y choque séptico.
• Síndrome de distrés respiratorio agudo.
En sepsis y choque séptico en el trabajo de Pauly
D, Hamed S [25]. En un total de 150 pacientes:
15% sepsis, 23% sepsis severa, y 61% de choque
séptico determinan que el endocan como herramienta
diagnóstica para sepsis severa tiene una curva ROC
de 0.66 y en choque séptico una curva ROC de 0.74
comparado con (PCT) procalcitonina AUROC= 0.83
en el día 1.
En consecuencia, los autores dan como niveles de
corte las siguientes sepsis > 1.8 ng / mL, sepsis grave
> 2.6 ng / mL, y shock séptico >2.9 ng / mL). Y
PRO-SCIENCES: REVISTA DE PRODUCCIÓN, CIENCIAS E INVESTIGACIÓN, E-ISSN: 2588-1000, VOL. 3, N 24, JULIO 2019, PP. 1-10 7
como herramienta pronostica los niveles de endocan
medidos el primer día predicen de mortalidad tanto a
los 30 días (AUC 0.63) y a los 6 meses (AUC = 0.65).
Sin embargo, otros estudios evidencian mayor
utilidad diagnostica y pronostica del endocano.
(Sheng-Yuan Hsiaoa, b, Chia-Te Kung - 2018) [26]
en 153 pacientes con sepsis severa determinan una
curva ROC de 0.75 como predictor de mortalidad a
partir del corte de 6.28 ng/ml y por cada un punto
de ascenso determina 11.1% de incremento en la
tasa de mortalidad. Así como Zhao R. Dong S [27]
en (104 pacientes con sepsis) con un corte de 4.37
ug/L de endocano establece una curva ROC de 0.88
versus 0.84 con procalcitonina para el diagnóstico de
sepsis, y una curva ROC de 0.91 de endocan como
predictor de mortalidad a los 28 días versus 0.76 con
procalcitonina.
El Síndrome de distrés respiratorio agudo aún
mantiene una alta mortalidad 35 a 40% [28], para
categorizar la severidad de este síndrome se usa
la PaFIO2, que además gatilla la optimización de
su manejo con varias estrategias ya establecidas,
sin embargo, el poder pronóstico de esta variable
permanece aún baja con un AUROC de 0.58 (0.56-
.59) [29]. Por lo que nuevos biomarcadores son
necesarios que permitan una mejor categorización en
un síndrome tan heterogéneo.
En este contexto, estudios sugieren una asociación
entre niveles altos de endocano y falla respiratoria
aguda [30], sin embargo, en un trabajo reciente
realizado por Diego Orbegozo, Lokmane Rahmania
[31] (2017), en 96 pacientes encontraron que el
endocano en SDRA tiene una baja sensibilidad y
moderada especicidad medidos a las 24 horas con
un corte de 6 ng/mL y de 14 ng/ml, para predicción de
pobre evolución con una curva ROC de 0.66 (0.55-
0.74), y no evidenciaron correlación con mortalidad.
Figura 7. Endocan curva ROC para predicción de
mala evolución; C, Diagrama de cajas, Endocan
en sobrevivientes y no sobrevivientes. [31]
Todos estos biomarcadores son prometedores, aún
es necesario denir en un contexto clínico adecuado,
el nivel de corte, y utilidad ya sea como medida
pronostica, diagnostica u objetivo de reanimación.
La disponibilidad cientíca en humanos aun es
pequeña, el optimismo que ha generado en el campo
experimental en animales aún no ha sido plasmado en
benecios concretos para el ser humano.
Enfoque traslacional
Al inducir sepsis en ratones mediante LPS han
evidenciado de forma temprana a nivel endotelial:
activación de neutrólos, adhesión, migración y
aumento de la permeabilidad vascular tanto a nivel
glomerular como peri tubular con una disfunción en
los mecanismos de regulación local del tono capilar
ocasionando una heterogeneidad en la perfusión
renal, todo esto en una vía común para la progresión
rápida hacia una lesión renal aguda.
El contexto siopatológico aun no es bien entendido
en relación a la falla renal aguda en el paciente
séptico, podría estar en relación a la degradación del
glicocalix, en ratones sujetos a sepsis inducida hay
una fuerte correlación entre aumento de albumina
urinaria, cambios estructurales en la barrera de
ltración glomerular y disminución de la expresión
de sindecano -1 y ácido hialurónico. El restablecer la
integridad endotelial es un área de rápida expansión
cientíca; Wang et al. [33] demostraron que el
agonista S1P1 SEW2871 fue capaz de reducir la
permeabilidad microvascular renal y restablecer la
perfusión capilar peritubular en modelos murinos.
Estos hallazgos vinculan la estimulación de S1P1 con
la reparación de la microcirculación y la preservación
de la función renal en modelos sépticos.
La pérdida de las defensas antioxidantes en el
glicocalix hace que la terapia antioxidante sea un
candidato lógico para proteger la ECL. De hecho,
la adición de catalasa y SOD puede bloquear la
degradación del glicocálix. Aun así, los ensayos
clínicos aleatorizados no han demostrado de manera
concluyente que los antioxidantes generalizados
mejoran los resultados en pacientes sépticos. Una
posible razón para los resultados mixtos de los
estudios de antioxidantes puede ser un objetivo
inecaz de la terapia antioxidante. A este respecto,
varios estudios en animales han probado la
administración dirigida, y han demostrado, por
ejemplo, que la SOD conjugada con anticuerpos
dirigidos a endosomas endoteliales tuvo efectos
beneciosos en ratones expuestos a endotoxinas [34].
Patil et al. [35] probaron antioxidantes dirigidos a
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la mitocondria, MitoTEMPO, en ratones inducidos
sepsis, y encontraron una mejor función del órgano y
una mayor supervivencia.
Otra área emergente de interés es la posibilidad
de dirigir los mecanismos de reparación endotelial
con células progenitoras endoteliales, pero, aunque
prometedora, todavía hay mucho por conocer.
Aunque controvertido en sepsis, hay varias líneas
de evidencia para sugerir los efectos protectores
de los esteroides sintéticos en el endotelio [36] Se
ha demostrado que los corticosteroides protegen
el glicocálix y la dexametasona ha demostrado
ser benecioso para proteger la microcirculación
renal [37]. Sin embargo, la acción protectora de
los esteroides sintéticos en la función del endotelio
celular, pueden ser neutralizados por la excesiva
presencia de NO, que puede bloquear el receptor de
glucocorticoides.
La función de barrera endotelial alveolar también
está regulada por miembros de la familia conexina
(Cx), que forman canales funcionales de unión en
el endotelio y permiten el ujo célula a célula de
pequeñas moléculas y solutos [38]. La inhibición
de esta Cx evita el aumento de la permeabilidad
endotelial observado en un modelo experimental de
lesión pulmonar.
El glicocálix establece una frontera muy amplia de
posibles objetivos farmacológicos, el gran salto en la
investigación cientíca de los resultados alentadores
en estudios experimentales en animales (murinos);
como inhibición de la Heparanasa [32], o estimulación
de receptores como S1P, esngosina-1-fosfato con la
subsecuente activación de la vía Rac – 1 que genera
una reparación de los núcleos proteicos sindecano-1;
ah un benecio en la humanidad es necesario.
• Una estructura de micras de diámetro que recubre
todas las células endoteliales; Glicocálix podría
ser la llave de la microcirculación el punto de
fractura entre la regulación y la desregulación de la
inamación en la sepsis, su reconstitución pone en
orden la homeostasis de las células endoteliales en el
cuerpo humano, en procesos críticos como es el tono
vascular, la homeostasis de la coagulación, el ujo
de líquidos/solutos y el control de la inamación.
Sus compuestos de degradación podrían ser
herramientas útiles no solo como diagnósticas,
más bien marcadores tempranos de progresión
a sepsis, su poder predictivo de mortalidad los
vuelve en posibles guías de reanimación temprana
dirigida a la microcirculación. Y en el detalle
de sus vías moleculares innumerables objetivos
farmacológicos que en el tiempo y escenario
clínico correcto podrían dar un giro a la batalla
estacionaria que llevamos en las unidades de
terapia intensiva en relación a la mortalidad de
choque séptico 40%.
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