Toxina botulínica en el manejo de las distonías

Abstract

Botulinum toxins are nowadays the gold standard for treatment focal dystonia and some segments of the body in generalized dystonia. These compounds were first used by ophthalmologist in patients with strabismus but later on, they were widely spread in neurological indications especially dystonia.

Full text

Acta Neurol Colomb. 2017;33 Supl. 1:S32-37.
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Moreno CL., Cerquera C.
Toxina botulínica en el manejo de las distonías
Botulinum toxins for dystonia
Claudia Lucía Moreno López (1), Catalina Cerquera Cleves (2)
RESUMEN
La toxina botulínica es actualmente en tratamiento de elección para las distonía focales y algunos segmentos del
cuerpo en casos de distonía generalizada. Estos compuestos fueron utilizados por primera vez por oftalmólogos
para el tratamiento de pacientes con estrabismo pero tiempo después se expandió su uso para indicaciones en
neurología especialmente en distonía.
PALABRAS CLAVE: Distonía, Toxinas Botulínicas Tipo A, Electromiografía, Ultrasonografía (DeCS).
SUMMARY
Botulinum toxins are nowadays the gold standard for treatment focal dystonia and some segments of the body
in generalized dystonia. These compounds were rst used by ophthalmologist in patients with strabismus but
later on, they were widely spread in neurological indications especially dystonia.
KEY WORDS: Dystonia, Botulinum Toxins, Electromyography, Ultrasonography (MeSH).
Recibido: 11/05/17. Aceptado: 30/05/17.
Correspondencia: Claudia Lucía Moreno, clmlneuro@yahoo.com
ActA
Neu rol óg ic A
c
ol om bi ANA
Consenso
(1) Neuróloga Clínica FCI, Universidad del Rosario; Trastornos del Movimiento, Hospital Clinic de Barcelona; docente Posgrado
de Neurología, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.
(2) Médica cirujana de la Universidad Nacional de Colombia y neuróloga de la Ponticia Universidad Javeriana. Especialista y Magís-
ter en enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento del Hospital Clínic de Barcelona y la Universidad de Barcelona.
Neuróloga del Hospital Universitario San Ignacio y la Clínica Universitaria Colombia y docente de la Ponticia Universidad
Javeriana. Miembro del grupo de neurocirugía funcional en trastornos del movimiento del Hospital Universitario San Ignacio.
A pesar de que la terapia de la distonía es sintomática,
el uso de la toxina botulínica cambió radicalmente el tra-
tamiento de las distonías, convirtiéndose en primera línea
para las formas focales. Existen 7 serotipos diferentes (A,
B, C, D, E, F, G) de toxina botulínica que actúan sobre
la unión neuromuscular, al bloquear la secreción de ace-
tilcolina mediante su anclaje a proteínas relacionadas con
el transporte y la liberación de las vesículas de la terminal
presináptica. La diferencia entre cada serotipo recae en
las diferentes proteínas a las que se une. Sólo los tipos A
y B se encuentran disponibles para su uso en la práctica
clínica (1).
MECANISMO DE ACCIÓN
Dependiendo del tejido en el que actúe, la toxina botulí-
nica puede bloquear la transmisión neuromuscular colinér-
gica, así como la inervación autonómica parasimpática de las
glándulas sudoríparas, lacrimales, salivares y el músculo liso.
Alcanza su máximo efecto hacia las dos semanas siguientes
de su aplicación, manteniéndose durante varias semanas,
hasta que gradualmente empieza a declinar después de 2,5
meses aproximadamente, este valor puede cambiar depen-
diendo de la dosis utilizada, el tipo de distonía y el lugar
de aplicación. La acción transitoria de la toxina botulínica
se debe a la formación de nuevos botones sinápticos y a la
posterior regeneración de las sinapsis originales (2).
FORMAS DE PRESENTACIÓN
Existen 4 preparados comerciales de toxina botulínica
para uso clínico aprobados por la FDA, las tipo A que son
onabotulinumtoxinA (BOTOX®), abobotulinumtoxinA
(DYSPORT®), e incobotulinumtoxinA (XEOMIN®); y el
tipo B que corresponde a rimabotulinumtoxinB (NEURO-
BLOC®/MYOBLOC®). En general, las tipos A tienen un
perl de seguridad muy similar, mostrando un porcentaje de
efectos adversos sin diferencias signicativas. La tipo B en

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cambio tiene un grado de antigenicidad más alta y un perl
mayor de síntomas colinérgicos sistémicos como sequedad
de boca, ojos y mucosa nasal (3, 4). En la tabla 1 se muestran
los diferentes preparados de toxina botulínica disponibles,
incluyendo la potencia y equivalencia entre dosis.
PROPIEDADES ANTIGÉNICAS
Debido a que usualmente el tratamiento con toxina
botulínica es crónico, con el tiempo pueden producirse
anticuerpos que en algunos casos disminuyen su efectividad
llevando a falla terapéutica. Se han identicado factores de
riesgo como una dosis acumulada alta e intervalos de apli-
cación muy cortos, razón por la que se recomienda aplicar
la mínima dosis efectiva posible en intervalos mayores a 12
semanas. Se ha descrito la presencia de anticuerpos en el
0-3 % de pacientes tratados con BOTOX® y DYSPORT®.
El MYOBLOC®/NEUROBLOC® por requerir de dosis
mayores ha mostrado mayor efecto antigénico, además de
la presencia de complejos proteicos en estas toxinas (10-44
%) (5).
La incobotulinumtoxin A (XEOMIN®) tiene menos
proteínas con propiedades inmunogénicas por lo que al
parecer hay menor riesgo de falla terapéutica inducida
por anticuerpos. Estudios recientes con XEOMIN® en
blefaroespasmo y distonía cervical (6, 7) han demostrado
que los intervalos de aplicación menores a 12 semanas
(mínimo 6 semanas) no mostraron diferencias signicativas
en efectos adversos o falla a la terapia, comparado con las
aplicaciones de más de 12 semanas, sugiriendo que este
tipo de toxina permitiría intervalos más cortos con dosis
menores adaptadas a los requerimientos terapéuticos del
paciente, incluso un estudio reciente evidencia que dosis
más altas de 800 unidades también son seguras en pacientes
con espasticidad (8).
INDICACIONES EN DISTONÍA
En 1989 la FDA (Food and Drug Administration)
aprobó la toxina botulínica tipo A (onabotulinumtoxinA-
BOTOX®) como agente terapéutico en pacientes con
blefarospasmo y otras distonías faciales incluido el espasmo
hemifacial. Posteriormente, tanto la onabotulinumtoxinA
(BOTOX®), como la abobotulinumtoxinA (DYSPORT®)
y la incobotulinumtoxinA (XEOMIN®) se han aprobado
para otros múltiples usos, incluyendo: blefaroespasmo, dis-
tonía cervical, migraña, temblores, alteraciones de la vejiga
y uso estético. Los estudios de la toxina botulínica tipo B
rimabotulinumtoxinB (MYOBLOC®) soportan su uso para
distonía cervical (3, 9).En 2013 se publicó una revisión y
evaluación basada en la evidencia de los diferentes tipos de
toxina botulínica y su ecacia en los trastornos del movi-
miento, actualizada en 2016. En ellas, los autores clasicaron
el grado de recomendación en nivel A (efectivo, requiere al
menos dos estudios clase I), nivel B (probablemente efectivo,
requiere al menos un estudio clase I o al menos dos clase
II), nivel C (posiblemente efectivo, requiere al menos un
estudio clase II o dos clase III), nivel U (no hay estudios
controlados o la evidencia es conictiva). La única entidad
en la cual todos los tipos de toxinas tienen recomendación
nivel A es para la distonía cervical, para el resto las más
recomendadas son la onabotulinumtoxinA (BOTOX®) y
la abobotulinumtoxinA (DYSPORT®), sin embargo esto
se debe a que hay pocos estudios para el resto de los pre-
parados comerciales (3, 10). Los resultados de esta revisión
se encuentran esquematizados en la tabla 2.
En 2013 se publicó una revisión y evaluación basada
en la evidencia de los diferentes tipos de toxina botulínica
y su ecacia en los trastornos del movimiento, actualizada
en 2016. En ellas, los autores clasicaron el grado de
Tabla 1. Características de los preparados comerciales de toxina botulínica.
Marca comercial BOTOX® DYSPORT® XEOMIN® NEUROBLOC®/
MYOBLOC®
Nombre genérico OnabotulinumtoxinA AbobotulinumtoxinA IncobotulinumtoxinA RimabotulinumtoxinB
Serotipo A A A B
Dosis equivalente
comparada con
BOTOX® 1 3 1 40
Requerimientos de
almacenamiento Refrigeración (<8 ºC) Refrigeración (<8 ºC) No requiere refrigeración Refrigeración (<8 ºC)
(<25 ºC)
Formas de Ampolla x 50 UI, 100 UI Ampolla x 300 UI y 500 Ampolla x 50 UI y 100 UI Ampolla x 5000 UI
presentación y 200 UI UI

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recomendación en nivel A (efectivo, requiere al menos dos
estudios clase I), nivel B (probablemente efectivo, requiere
al menos un estudio clase I o al menos dos clase II), nivel C
(posiblemente efectivo, requiere al menos un estudio clase
II o dos clase III), nivel U (no hay estudios controlados o la
evidencia es conictiva). La única entidad en la cual todos
los tipos de toxinas tienen recomendación nivel A es para la
distonía cervical, para el resto las más recomendadas son la
onabotulinumtoxinA (BOTOX®) y la abobotulinumtoxinA
(DYSPORT®), sin embargo esto se debe a que hay pocos
estudios para el resto de los preparados comerciales (3, 10).
Los resultados de esta revisión se encuentran esquemati-
zados en la tabla 2.
Blefaroespasmo: para el tratamiento del blefaroes-
pasmo se ha reportado un benecio global de alrededor
del 90 % en estudios retrospectivos con toxina botulínica
tipo A (3, 11). En ensayos aleatorizados se ha demostrado
que la mejoría es signicativa tanto en la disminución de la
frecuencia e intensidad de los espasmos como en la funcio-
nalidad (12, 13). Las complicaciones que más se reportan
son ptosis palpebral, xeroftalmia y diplopía, usualmente son
transitorias, duran algunos días y disminuyen de frecuencia
con la experiencia de aplicaciones repetitivas. Un estudio
retrospectivo de 288 pacientes utilizó los tres tipos de
toxina botulínica tipo A para el manejo del blefaroespasmo
(BOTOX®; DYSPORT®; XEOMIN®) (14) y no demostró
diferencias signicativas en parámetros como ecacia global,
inicio y duración del efecto, ni complicaciones asociadas
entre los tres preparados comerciales, lo que sugiere que
sean iguales de seguras y ecaces.
Aunque hay varias técnicas, generalmente se inyectan 4 ó
5 puntos en cada orbicular oculi: dos puntos en el párpado
superior (lateral y medial), un punto en el párpado inferior
(lateral) y dos puntos en la región orbitaria, tal como se
muestra en la gura 1. Debe evitarse la región media del
párpado superior por el riesgo de ptosis. La aplicación
pretarsal ha demostrado disminuir aún más dicho riesgo,
y se recomienda más en pacientes que además cursan con
apraxia ocular, sin embargo es más dolorosa cuando se
compara con la inyección preseptal. En caso de estar involu-
crados otros músculos como corrugador y procerus también
pueden inyectarse. El frontalis es un músculo accesorio de
la apertura palpebral por lo que no se le debe aplicar toxina
botulínica. Puede iniciarse con una dosis de 5 unidades en
cada punto, pero esta varía dependiendo del paciente y de
la respuesta. observada (2).
Distonía oromandibular: para la distonía de cierre
mandibular generalmente se inltran maseteros y tempora-
les, en ocasiones también se inyectan los pterigoideos media-
les aunque su localización es más profunda y se requiere de
guía electromiográca. La dosis de inicio recomendada para
el masetero es de 50 unidades de BOTOX® o 100 unidades
de DYSPORT® y para el temporal es de 50 unidades de
BOTOX® o 100 unidades de Dysport, con posterior ajuste
según la respuesta terapéutica (2). En la distonía de apertura
mandibular pueden inyectarse los pterigoideos laterales, y
los músculos suprahioideos, sin embargo debe realizarse
con guía electromiográca y la respuesta no es tan buena
como en la distonía de cierre (4).
Distonía cervical: es el tipo de distonía focal que
cuenta con más estudios aleatorizados, doble-ciego (15-
18), que soportan el uso de toxina botulínica A y B no
sólo como tratamiento de las posturas y movimientos
anormales sino también para manejo del dolor. La clave
del éxito de esta terapia está en la identicación correcta
de los músculos comprometidos dependiendo si se trata de
Tabla 2. Niveles de recomendación de los diferentes preparados de toxina botulínica para los trastornos distónicos.
Blefaroespasmo Espasmo Distonía Distonía Distonía de Distonía
hemifacial oromandibular cervical extremidades laríngea
aductora
Onabotulinumtoxin
A (BOTOX®) Nivel A Nivel B Nivel C Nivel A Nivel B Nivel C
Abobotulinumtoxin
A (DYSPORT®) Nivel B Nivel C Nivel C Nivel A Nivel B No hay estudios
      sucientes
Incobotulinumtoxin
A (XEOMIN®) Nivel A No hay estudios No hay estudios Nivel A No hay estudios No hay estudios
sucientes sucientes sucientes sucientes sucientes
Rimabotulinumtoxin No hay estudios No hay estudios No hay estudios Nivel A No hay estudios No hay estudios
B (MYOBLOC®) sucientes sucientes sucientes sucientes sucientes

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torticolis, laterocolis, retrocolis o anterocolis; en algunos
pacientes suele observarse una combinación de éstas. En la
torticolis los músculos que generalmente se activan son el
esplenio y trapecio ipsilaterales y el esternocleidomastoideo
(ECM) contralateral. El elevador de la escápula ipsilateral
también es un rotador de la cabeza pero no siempre se
inyecta. Cuando predomina la laterocolis están más acti-
vos de forma ipsilateral el ECM, escalenos, elevador de la
escápula, esplenio y trapecio. La retrocolis compromete de
forma bilateral los esplenios, y trapecios. En la tabla 3 están
las dosis recomendadas para cada uno de estos músculos
teniendo en cuenta que en cada nueva aplicación todos los
pacientes deben reevaluarse ajustando la dosis y las áreas
inyectadas dependiendo de la respuesta previa. En algunos
casos se requiere de guía electromiográca para una mejor
identicación de la músculos más activos (19).
Distonía laríngea: la aplicación de toxina botulínica
en las cuerdas vocales es el tratamiento de elección para este
tipo de distonía principalmente si es aductora (20). Se puede
administrar de forma percutánea bajo guía electromiográca
llegando hasta los músculos tiroaritenoideos o por visión
directa de las cuerdas vocales mediante laringoscopia.
Cuando se comparan las dos técnicas ambas alcanzan un
grado de éxito en más del 90 % sin diferencias signicativas
en efectos adversos (21)
La principales complicaciones son: hipofonía, estrangu-
lamiento de la voz y menos frecuente disfagia.
Puede inyectarse en una sola cuerda o de forma bilateral
sin evidencia sólida que demuestre que una sea mejor que
otra. La dosis recomendada de inicio es de 5-15 U si es
unilateral y de 0.5-3 U si es bilateral (20).
Espasmo hemifacial: una revisión de Cochrane
(22) concluye que la toxina botulínica es efectiva y segura
para el tratamiento del espasmo hemifacial, basados prin-
cipalmente en un estudio aleatorizado, doble-ciego de 11
pacientes (23) y en los resultados de múltiples estudios
abiertos que demuestran una mejoría de entre el 76-100
%. Posteriormente no se han efectuado nuevos ensayos
clínicos controlados ya que no hay duda de que hasta el
momento es la terapia de elección para este trastorno y la
evidencia en estudios de seguimiento a largo plazo sigue
demostrando una respuesta estable a pesar de la necesidad
de aplicaciones repetitivas (24).
Los músculos que se podrían inyectar en la hemicara
comprometida incluyen orbicularis oculli (4 o más puntos de
un lado con distribución similar al blefaroespasmo), fron-
talis, corrugador, risorio, elevador del ala nasal, bucinador
y depresor del ángulo de la boca. No todos requieren de
aplicación de toxina, por lo que siempre es importante
evaluar cuales son los más activos. Se debe evitar el orbi-
cularis oris por el riesgo de producir caída del labio. Las
dosis totales a utilizar que han sido reportadas van de 10-34
unidades para Botox/Xeomin, 56-160 unidades para Dys-
Figura 1. Puntos sugeridos para aplicación de toxina
botulínica en blefaroespasmo.
Tabla 3. Dosis recomendadas para músculos involucrados en distonía cervicales.
Músculo BOTOX® (U) XEOMIN®(U) DYSPORT®(U) NEUROBLOC®(U)
ECM 20-50 20-50 0-200 1000-2500
Escaleno anterior 10-20 10-20 40-80 500-1000
Escaleno medio 10-20 10-20 40-80 500-1000
Escaleno posterior 10-20 10-20 40-80 500-1000
Elevador de la escápula 10-25 10-25 40-100 500-1250
Trapecio 20-70 20-70 80-200 1000-2500
Esplenio 50-100 50-100 200-400 2500-5000
ECM: esternocleidomastoideo. U: unidades.

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port y entre 1.250 y 9.000 unidades para Neurobloc (3).
Los efectos adversos más frecuentes son ptosis, parálisis
facial y diplopía.
Distonía de la mano: La toxina botulínica es efec-
tiva en el manejo de distonías focales de la mano como el
espasmo del escribiente, considerándose por el momento un
nivel B de recomendación (10) basado en un estudio clase
I aleatorizado doble-ciego comparado con placebo (25)
que reportó mejoría en el 70 % de los casos y diferencias
signicativas en escalas de dolor y severidad; no obstante,
no hubo diferencias en los puntajes de evaluación funcional
probablemente porque el efecto adverso más frecuente es la
debilidad de la musculatura de la mano que en general es leve
y la mayoría de veces transitoria. Aun así después de un año
de tratamiento, el 51 % de los pacientes tratados decidieron
continuar con la terapia. En este tipo de distonía focal, a
menudo es necesario utilizar medicamentos coadyuvantes
como los anticolinérgicos con la desventaja de los efectos
a nivel sistémico que limitan su uso.
El tratamiento con toxina botulínica en este tipo de
distonías es complejo y debe individualizarse considerando
la complejidad de la mano y el alto grado de variabilidad
entre los pacientes. Adicionalmente se recomienda que sea
realizado bajo guía electromiográca.
Para nalizar, es importante tener en cuenta algunos
conceptos básicos en el tratamiento de pacientes con toxina
botulínica (26).
- “Benecio sostenido”: mejoría = o > 50 % con res-
pecto a la medición basal.
- “No respondedores primarios” respuesta menor al
25 % en 2 o más ciclos del tratamiento, hasta 3 sesiones
con incremento de la dosis. Siguiendo las guías se reduce
al 2 % los no-respondedores a 2 años.
- “No respondedores secundarios”: benecio soste-
nido en al menos 2 sesiones que posteriormente no
mejora tras 2 o máximo 3 sesiones con incremento de
la dosis. La mayoría de los casos son por formación de
anticuerpos neutralizantes. Las formulaciones de baja
antigenicidad son de utilidad en estos casos.
Conicto de intereses
Los autores maniestan no tener conictos de intereses
en este estudio.
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