ArticlePDF Available

MOLECULAR GENETIC FACTORS OF THE SKELETAL MUSCLE HYPERTROPHY

December 2018
Bulletin of Problems Biology and Medicine 2(4):15

DOI:10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-15-22

License
CC BY-ND

Authors:

National University of Physical Education and Sport of Ukraine

Skeletal muscle mass is an important indicator of human health and physical performance. Representing about 50% of body weight, skeletal muscles play a key role not only in motor activity, but also in maintaining the bodys metabolic status. The muscle mass is an important factor as the physical human qualities that underlie its sporting achievements and health index, duration and quality of life. Although the role of heredity and genetic determination of muscle mass was proved several decades ago, modern scientific research has established a number of new genetic and epigenetic factors influencing the muscle mass and muscle hypertrophy.The purpose of the work is to discuss the molecular genetic factors of the development of skeletal muscle hypertrophy. The article describes the trends and challenges of modern research in the field of molecular genetics of muscle activity relating to genetic markers of skeletal muscle mass. The features of inheritance of muscle mass and mechanisms of skeletal muscle hypertrophy under the influence of physical loads are considered. It has been shown that hypertrophy of skeletal muscles, as a manifestation of their plasticity, depends on hereditary and enviromental factors. Both groups of factors are carried out their effect on the molecular genetic level. The role of structural proteins of myofibrils, myogenic regulatory factors on the properties and quantitative indicators of muscle mass such as total lean body mass, muscle cross-sectional area are analyzed. Molecular genetic markers associated with muscle mass indexes have been described. The list of molecular genetic markers associated with indicators of lean muscle mass and muscle hypertrophy includes genes polymorphisms of the sarcomers` structural proteins, myogenic regulatory factors, signaling pathways genes, genes of epigenetic factors. The article examines not only classical genetic markers, such as SNP and CNV. The effect of physical exercises on skeletal muscle and the development of hypertrophy are mediated by epigenetic mechanisms and the action of non-coding RNA (miRNA and lncRNA)

Content uploaded by Svitlana Drozdovska

Content may be subject to copyright.

Available via license: CC BY-ND

Content may be subject to copyright.

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147) 15

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-15-22

УДК 796.015.6:612.1+575.113.1

*Дроздовська С. Б., **Калинський М. І.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ,

ЩО ОБУМОВЛЮЮТЬ ГІПЕРТРОФІЮ СКЕЛЕТНИХ М’ЯЗІВ

*Національний університет фізичного виховання і спорту України (м. Київ)

**Державний університет штату Нью-Йорк (м. Онеонта, Сполучені Штати Америки)

sdrozdovska@gmail.com

Зв’язок публікації з плановими науково-дослід-

ними роботами. Робота виконується згідно теми

фундаментального дослідження Міністерства освіти

і науки «Молекулярно-генетичні особливості адапта-

ції серцево-судинної системи до інтенсивних фізич-

них навантажень» на 2017-2019 рр. (реєстраційний

номер 0117U002383).

Вступ. Скелетні м`язи – одна із найважливіших

тканин тіла людини, що займає 40-50% від маси

тіла і виконують широкий спектр функцій, серед

яких найважливішими є рухи та дихання, відпові-

дають за енергетичний метаболізм та ендокринну

функцію [1,2]. М`язова маса є важливим чинником

як фізичних якостей людини, що лежать в основі її

спортивних досягнень, так і показником здоров`я,

тривалості та якості життя [3]. Кількість м`язових во-

локон, їх склад, рівень гіпертрофії м`язової маси – це

внутрішньом`язові фактори, від яких залежить одна

з найважливіших фізичних якостей – сила – здатність

долати опір або протидіяти йому за рахунок м`язової

діяльності. Хоча факт залежності м`язової маси від

спадкових факторів був встановлений ще у 40-х -50-х

роках минуло століття, генетичні особливості функці-

онування скелетної м`язової маси до сих пір вивча-

ються і встановлюються все нові фактори, що впли-

вають на її розвиток. Сучасні наукові дослідження

встановили низку нових генетичних та епігенетичних

факторів впливу на стан м`язової маси та розвиток

гіпертрофії. Виокремлення основних молекулярно-

генетичних факторів, що обумовлюють розвиток

м`язової маси дозволить індивідуально підходити

до тренувального процесу, спортивного відбору, до

застосування фізичних вправ осібами різного віку у

процесі оздоровчих тренувань та процесі фізичної

реабілітації після травм та порушень опорно-рухово-

го апарату.

Мета дослідження – встановити основні моле-

кулярно-генетичні фактори, що обумовлюють роз-

виток гіпертрофії скелетних м`язів; виявити основні

тенденції та виклики сучасних досліджень у області

молекулярної генетики м`язової діяльності, що сто-

суються генетичних маркерів маси скелетних м`язів.

Об’єкт і методи дослідження. Об`єкт досліджен-

ня – молекулярно-генетичні фактори, що обумовлю-

ють розвиток скелетних м`язів. Предмет досліджен-

ня − молекулярно-генетичні маркери, щодо яких у

широкогеномних дослідженнях встановлено асоці-

ацію з показниками м`язової маси, в тому числі гі-

пертрофії. Метод дослідження − аналіз літературних

джерел.

Результати досліджень. Величина м`язової маси

залежить від процесів м`язової пластичності, що ві-

дображається яскраво вираженими коригуваннями,

у м’язовій силі, витривалості та швидкості скорочен-

ня скелетних м’язів ссавців внаслідок зміни мета-

болічних запитів [4]. Фізичні тренування, особливо

силові призводять до збільшення розмірів м`язових

волокон, збільшення площі поперечного перерізу, ві-

домого як м`язова гіпертрофія. Цей процес включає

реплікацію, підтримку та реорганізацію ДНК через

транскрипцію, і закінчується синтезом та процесінгом

білків (трансляція) [5]. Зворотний процес, що спосте-

рігається з віком, при імобілізації, зменшенні об`ємів

фізичних навантажень, називається атрофія. Всі типи

м`язової пластичності контролюються генетичними

факторами, вплив яких починається на ранніх етапах

ембріогенезу. Маса скелетних м`язів залежить від

взаємодії декількох сигнальних систем [6]. У фізіоло-

гічних умовах мережа взаємопов`язаних сигналів ко-

ординує процеси гіпертрофії та атрофії, шляхом ба-

лансу між синтезом м`язових білків та протеолізом

[7]. До найважливіших сигнальних систем, що вико-

нують функції регуляторів синтезу та деградації біл-

ків скелетних м`язів належать: фосфатидилінозитол-

3-кіназа (PI3-K) /серин/треонінкіназа (Akt)/мішень

рапаміцину у савців (mTOR) шлях, SRF-залежний син-

галінг (serum response factor), убіквітин-протеасомні

системи (UPS). Згідно недавнього літерітурного ана-

ліз у мишей гени, що належать до трьох сигнальних

шляхів приймають участь у індукуванні гіпертрофії:

1) Igf1-Akt-mTOR шлях (інсуліноподібний фактор

росту – протеїнкіназа В – мішень до рапаміцину у

савців); 2) міостатин-Smad сигналінг; 3) ангіотензин-

брадікінін сигнальний шлях. Пригнічення, виключен-

ня чи надмірна активація експресії цих генів за допо-

могою молекулярно-генетичних методів призводять

до м`язової гіпертрофії [8]. Очевидно, гени білків,

що приймають участь у роботі цих сигнальних сис-

тем можуть відігравати важливу роль у визначенні

ступеня гіпертрофії скелетних м`язів. Зокрема фер-

мент mTOR (mammalian target of rapamycin) шляхом

фосфорилювання субстратів у метаболічних реакціях

організму людини передає внутрішньоклітинні сиг-

нали. Він є одним із регуляторів синтеза білків в ор-

ганізмі, в тому числі у кістякових м’язах і тому вважа-

ється одним з ключових факторів реалізації відповіді

м’язів на фізичні навантаження силового характера.

Доведена участь цього фермента у анаболічних про-

цесах при одноразових та систематичних силових на-

вантаженнях. Встановлено, що силові фізичні вправи

можуть активізувати mTORC1 і збільшувати синтез

білків м’язів більш ефективно. Спостерігалось підви-

щення фосфориляції mTOR при поєднанні силового

тренування та високоінтенсивного інтервального

тренування [9].

Показниками м`язової маси, що дозволяють її

оцінити кількісно є аболютна та відносна маса м`язу,

безжирова маса тіла (LBM) та площа поперечного

перерізу м`язу (CSA). Показники безжирової маси

тіла, що складається переважно із скелетної маси є

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147)

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

важливим чинником фізичної сили та витривалос-

ті, показником здорового довголіття. Ряд дослідни-

ків вважають безжирову масу кінцівок (ALM) більш

точним показником, що відображає стан скелетних

м`язів, яку визначають як суму безжирової маси рук

та ніг. Протягом декількох десятиліть, у догеномний

період досліджень, за допомогою сімейного та близ-

нюкового методів було доведено, що індивідуальні

відмінності у розвитку м`язової маси, як основного

компонента безжирової маси, обумовлені значним

генетичним внеском. Починаючи з робіт з оцінки

складу тіла у родичів, було встановлено, що спадко-

ва схожість, що демонструє успадкування LBM у 40-

50% випадків. У ряді досліджень ступінь успадкуван-

ня безжирової маси становить від 43% до 0,52-0,60

(52-60%) [10,11]. Індекс спадковості (Н2) скелетної

м`язової маси (SMM), який визначався шляхом оцін-

ки суми безжирової маси 4-х кінцівок методом двух-

фотонної рентгеновської абсорбціометрії становив

0,809 (81%) [12].

Роль молекулярно-генетичних маркерів у спад-

ковості. В якості генетичних маркерів частіше за все

виступають однонуклеотидні поліморфізми (SNPs),

рідше варіації кількості повторів гена (copy number

variation (CNV)), хоча у деяких дослідженнях ствер-

джується, CNVs можуть пояснювати більшу частин у

генетичних відмінностей ніж SNP [13].

Але у дослідженнях, що проводилися останніх

декілька десятиліть було показано, що у випадку

з мультифакторними ознаками внесок генетичних

маркерів поодиноко розглядати не можна. Їх інфор-

маційна цінність полягає тільки у сумі множини цих

поліморфізмів [14]. До основних наукових тенденції

останніх років належать повногеномні досліджен-

ня (genome-wide association studies) (GWAS) – це

напрям наукових досліджень, що займаються по-

шуком зв`язків між генетичними маркерами та фе-

нотипічними ознаками. У каталозі GWAS [15] за за-

питом «lean body mass» знаходяться посилання на

13 досліджень; за запитом «muscle measurement»

– 5 досліджень. Моделі трансгенних тварин також

дозволяють встановити гени, структура яких впливає

на м`язову масу. До таких методів належать нокаут,

нокдаун генів, використання методу цинкових паль-

ців та Crispr-Cas систем [8].

Не дивлячись на те, що високий внесок генетич-

них факторів у успадкування властивостей скелетних

м`язів доведено, не зважаючи на величезну кількість

досліджень з пошуку генетичних маркерів саркопе-

нії, провільний прогрес у визначенні ключових фак-

торів викликав у ряду дослідників сумніви, щодо

можливості встановлення точного файлу генетичних

факторів, що спричинюють саркопенію та прогрес

у гіпертрофії м`язів [16,17]. Ці сумніви посилюють-

ся тим, що асоціація багатьох генів з показниками

м`язової маси, встановлена в одних дослідженнях,

не повторюється у інших, а більшість маркерів, асоці-

йованих із властивостями скелетних м`язів володіють

низьким внеском у варіативність показників. Широ-

ке використання технологій секвенування нового по-

коління (NGS) для генотипування великих популяцій-

них вибірок має теж ряд недоліків, один серед яких

неможливість визначення рідкісних варіантів, які мо-

жуть вносити внесок у формування фенотипів та роз-

виток захворювань. Оскільки переважна більшість

білково-кодуючих варіацій є еволюційно недавньою,

тому деякі дослідники використовавувати гени, а не

варіанти для розрахунку ген специфічної мутаційної

толерантності [18].

Незважаючи на ці аргументи, генетичні фактори,

поряд з епігенетичними є важливими чинниками

розвитку скелетних м`язів, інформативними показ-

никами прогнозування їх стану, дослідження яких

має практичне та фундаментальне значення.

В одному із перших GWA досліджень було вста-

новлено, що важливим геном, що вносить значний

внесок у варіації беззжирової маси тіла є ген TRHR

(рецептора тиреотропного гормону), який належить

до родини рецепторів, зв`язаних із G білком. У ньому

знайдено 2 SNP (re16892496, rs7832552), інформа-

тивна цінність яких була підтверджена і у реплікатив-

них дослідженнях на 3-х популяціях [19]. Пізніше під

час пошуку асоціацій між поліморфізмами гену TRНR

та LBM у жінок похилого віку було встановлено, що

безжирова маса кінцівок і відносна ALM статистично

значуще відрізняються у осіб з різними генотипами

за rs16892496 [20], що свідчить про те, що ген TRHR

може бути важливим кандидатом для міжіндивіду-

альних відмінностей у м`язовому фенотипі.

Широкомасштабний пошук SNPs у японських

жінок у періоді менопаузи виявив, що rs12409277

поліморфізм гену PRDM16 асоційований із безжи-

ровою масою тіла. PRDM16 – це транскрипційний

корегулятор, який приймає участь у диференціації

міобластів. Поліморфізм rs12409277 здійснює вплив

на транскрипційну активність цього гена. Заміна Т на

С призводить до зниження здатності цього ядерного

білку зв`язуватися з ДНК [21].

Шляхом дослідження варіантів гена фермента ме-

тилентетрагидрофолатредуктази (MTHFR) з LBM and

жировою масою тіла FBM було встановлено, що по-

ліморфізми rs2066470, rs4846048 і rs3737964 значу-

ще асоційовані із LBM [22]. Фермент MTHFR каталізує

відновлення 5,10-метилентетрагідрофолата в 5-ме-

тилгідрофолат, що є активною формою фолієвої кис-

лоти, необхідної для утворення S-аденозилметионіну

з гомоцистеїна, який відіграє важливу роль у процесі

метилування ДНК. Добре відомо, що метилювання

ДНК контролює активність генів, в тому числі заде-

яних у процесі адаптації до физичних навантажень

і до гіпоксії, а також відповідальних за ріст м`язової

тканини і синтез митохондрій. Гіпометилування ДНК

може призводити до збільшення повздовжних та по-

перечних міотубів, тобто до гіпертрофії м’язових тру-

бочок [23]. Вказаний раніше факт підтверджується

тим, що пізніше було встановлено зворотню залеж-

ність між рівнем гомоцистеїна у плазмі, силою м`язів

кисті жінок та їх фізичною працездатністю [24].

За допомогою GWAS було встановлено, що з TBLM

асоційований CNV2073. Два гени GREM1 (gremlin1)

and chrfam7a, що знаходяться у 15q13.3 регіоні, який

перекривається CNV2073. Один із них gremlin1, віді-

грає ключову роль у регуляції формування скелетної

м`язової маси і відновленні [25]. У носіїв з трьома

копіями (CN=3) у порівнянні з носіями диплоїдного

генотипу (CN=2) спостерігається нижча маса верхньої

правої кінцівки, а у носіїв з 4-ма копіями спостеріга-

ється найнижча безжирова маса правої руки.

У подвійному GWAS, проведеному китайськими

дослідниками було встановлено, що поліморфізми

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147) 17

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

rs174583 (FADS2), rs174577, rs174549 and rs174548

(FADS1), rs7672337 (DCHS2) були асоційовані як з по-

казниками сили стискання так і і безжирової маси

кінцівок [26]. FADS1 (Fatty acid desaturase 1) – ген,

що кодує феремент, залучений до метаболізму не-

насичених жирних кислот. Множинні поліморфізми

у FADS локусі асоційовані з різноманітними мета-

болічними фенотипами, особливо ліпідного складу

плазми крові [27]. У іншому GWAS показана асоціа-

ція поліморфізмів цього гена з рівнем жирних кислот

у еритроцитах [28]. У реплікаційних дослідженнях

серед білошкірих чоловіків було підтверджено ін-

формаційну цінність тільки двох з цих поліморфізмів

(rs174548 and rs174549).

У GWA дослідженні при аналізі CNV було встанов-

лено асоціацію двох CNV з ALM. Ці CNV (CNV1119 та

CNV2580) розташовані у генах, важливих для росту і

виживання клітин скелетних м`язів [29]. Встановле-

но що особи з меншою кількістю повторів у CNV1119

(СN1, CN2) мають вищу ALM, а з вищою кількістю

повторів (СN3 and СN4) мають найнижчу ALM. У ви-

падку з CNV2580 носії СN2 і СN3 мали вищу ALM ніж

СN4. У наступних дослідженнях цієї групи дослідни-

ків було встановлено значущу асоціацію з варіаціями

безжирової маси трьоїх генів UQCR, TCF3 та MBD3 в

одному локусі 19p13.3 [30].

За допомогою повногеномного дослідження

(genome-wide association study) в якому вивчали без-

жирову масу цілого тіла (TBLM) та кінцівок (ALM) у

38 тис. осіб, було знайдено 21 асоціацію однонукле-

отидних поліморфізмів, із безжировою масою (13

асоціацій із загальною безжировою масою всього

тіла і 8 із безжировою масою кінцівок). У повторних

дослідженнях було доведено доведено статистичну

вірогідність асоціації 5 поліморфізмів із загальною

безжировою масою та 3-х поліморфізмів із безжиро-

вою масою кінцівок [31].

Оскільки скелетні м`язи є потужним стимулю-

ючим фактором для розвитку кісткової тканини,

оскільки ALM корелює з розміром кісток кінцівок,

тому часто їх показники досліджуються одночасно.

Для цього використовують двовимірне широкоге-

номне дослідження (GWAS), яке є ефективним шля-

хом визначення плейотропних генів, що формують

комплексні ознаки. Шляхом двовимірного GWAS у

китайській популяції було встановлено 14 SNP, що

вносили статистично вірогідний внесок як у розмір

кісток, так і в ALM, але у повторних дослідженнях,

що проводилися серед білошкірих американців було

підтверджено асоціацію тільки 3-х з них у гені G LYAT

[19]. Даний факт підтверджується тим, що GLYAT,

кодує білок гліцин- N- ацилтрансферазу, метаболіч-

ний фермент, який забезпечує кон`юнацію гліцину

з ацил-КоА субстратами в мітохондріях і підвищено

експресується у м’язах людини [32].

При дослідженні метаболому було знайдено 3

субстанції, які пояснюють 11,1% варіацій безжирової

маси тіла (субстанція X12063, урат і манноза). X12063

був асоційований із двома генетичними регіонами:

CYP3AP1 (Cytochrome P450, family 3, subfamily A)) і

білок кодуючим SLCO1B1& SLCO1A2 (Solute carrier

organic anion transporter family) генами). Урат і ман-

ноза були асоційовані з rs737267 (G/T) і rs1260326

(T/C) поліморфізмами відповідно [33].

Площа поперечного перерізу. М`язова маса, а

особливо її показник площа поперчного перерізу

здійснюють вплив на такий вид сили як максималь-

на – найбільша спроможність, яку здатен спортсмен

проявити за максимального довільного м`язового

скорочення. Ця сила залежить від кількості та тов-

щини волокон і визначає результат у таких видах, як

важка атлетика, легкоатлетичні метання, стрибки,

спринтерський біг, боротьба, спортивна гімнастика,

та значно впливає у плаванні на короткі дистанції,

веслуванні, ковзанярському спорті, деяких спортив-

них іграх. У дослідженнях на тваринах показано, що

для збільшення поперечного перерізу м`язів важли-

ве значення мають підвищена активація генів Ski (ski

онкоген), Akt1 (протеїнкіназа B), Igf1 (інсуліноподіб-

ний фактор росту 1), та придушення або виключення

функції генів Klf10 (TGFB –індуцибельний білок ран-

нього росту 1), Krüppel-like factor 10, Atgr1a (рецеп-

тор І типу до ангіотензину ІІ), Mstn (міостатин) [9].

KLF10 кодує транскрипційний фактор, що опосеред-

ковує ефект TGF-β –сигналінга. Його участь у роботі

скелетних м`язів підтримується тим фактом, що

втрата гена KLF10 збільшує фіброз. Експресія генів ко-

лагену І типу (Col1a1) та фібронектину збільшувалася

у скелетних м`язах генетично модифікованих мишей

без гену KLF10 (KLF10−/−), що призводило до збіль-

шення фіброзу, зменшення м`язової сили. KLF10

зменшує фібротичний ефект TGF-β сигналінгу у по-

шкоджених м`язах [34].

Вплив структурних білків міофібрил на масу ске-

летних м`язів. Хоча у GWAS дослідженнях мажорні

структурні білки саркомерів міофібрил скелетних

м`язів не виявили своєї інформаційної цінності, але

це може може бути результатом того, що вказані

методи поки ще недосконалі, неможливістю отри-

мання достатніх гомогенних вибірок обстежуваних,

оскільки у функціональних дослідженнях їх важли-

вість підтверджена. До таких білків належать міозин,

тітін, дистрофін і т. ін.

Гіганський білок тітін, що за розміром займає по-

ловину саркомера, виконує широкий спектр функцій

у поперечносмугастих м`язах [35]. Titin регулює до-

вжину товстих міофіламентів. Довжина товстих міо-

філаментів у серцевому та скелетних м`язах мишей з

делецією С-зони була зменшена [36]. Крім регуляції

пасивної м`язової жорсткості тітін ще є регулятором

скелетном`язової маси. У відповідь на пошкоджен-

ня м`язів, викликаних вправами фрагментація тіті-

ну опосередковує адаптивну гіпертрофічну реакцію

[37]. Ген тітіну (TTN) володіє високою стійкістю до

мутацій, тому має низьку частоту рідкісних варіантів

[18]. Поліморфізми цього гена асоційовані із широ-

ким спектром фенотипічних ознак та серцевих захво-

рювань та порушень скелетних м`язів [38].

Фактори росту. Ріст м`язової маси залежить від

багатьох факторів росту. Найбільш важливими серед

них є міостатин та GDF11 (growth differentiation factor

11). Міостатин – це добре відомий регулятор маси

скелетних м`язів, що впливає як на кількість міофі-

брил під час розвитку, так і на постнатальний ріст

м`язів. Втрата гену цього білку призводить до збіль-

шення м`язової маси вдвічі [39]. Мутації у цих генах

вже давно вивчаються, оскільки мають вирішальне

значення для м`язової діяльності. Поліморфізми

гена міостатину асоційовані з показниками фізич-

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147)

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

ної працездатності, зокрема зі здатністю розвивати

максимальну силу при м`язовому скороченні [40],

ступенем м`язової гіпертрофії, викликаної силовими

вправами [41]. Поліморфізм K153R цього гену асо-

ційований із ожирінням, низькою м`язовою силою,

тривалістю життя [42].

Оскільки збільшення м`язової маси є однією із те-

рапевтичних стратегій при скелетном`язових захво-

рюваннях, тому широко проводяться дослідження дії

різних інгібіторів міостатину: антитіл до міостатину,

інгібітори діацетилази, фоллітастин (який нещодавно

включили до переліку ВАДА препаратів). Більшість

препаратів анти-міостатинової дії блокують взаємо-

дію між зрілим міостатином і рецептором шляхом дії

антитіл, лігандних пасток, чи надмірною експресією

такого натурального інгібітора як фолістатин. Так,

зокрема, встановлено, що одноразова постнаталь-

на внутрішньом`язова ін`єкція адено-асоційованого

вірусу (AAV), кодуючого міостатинінгібуючі білки:

асоційований із фактором росту і диференціації си-

роватковий протеїн-1 (GASP-1), фоллістатінзв`язаний

ген (FLRG), фоллістатін-344 (FS)) як у здорових мишей,

так і мишей, хворих на м`язову дистрофію Дюшена,

призводить до довготривалого збільшення розміру

та сили м`язів. Найбільший приріст м`язової маси ре-

єстрували у тварин яких лікували фоллістатином -344

[43]. Хронічний вплив на мишей REGN1033 (моно-

клональні антитіла) збільшував розмір м`язових во-

локон, м`язової маси, сили [44]. Нові альтернативні

терапевтичні підходи, що базуються на використанні

моноклональних антитіл, що селективно зв`язують

міостатин та GDF11, блокуючи їх позаклітинну ак-

тивність, призводять до стійкого м`язового росту

та покращення фізичної працездатності у здорових

мишей [45].

До транскрипційних факторів, що впливають на

формування та диференціацію скелетних мязів як на

ембріональному, так і на постнатальному рівні на-

лежать міогенні регуляторні фактори (MRFs), такі як

: MyoD, Myf5, міогенін, MRF4, myf6 (геркулін) [46]. У

дорослих людей сателітні клітини активуються лише

при пошкодженні м’язів і експресують MyoD, myf5.

Заключне диференціювання здійснюють міогенін

і myf6, забезпечуючи злиття новоутворених міози-

тів одного з одним, або з міотубами. Також існують

дані про включення myf6 у процеси м’язової гіпер-

трофії і зміну співвідношення типів м’язових волокон

у процесі силового тренування. У дослідженні було

встановлено позитивну кореляцію між CSA скелет-

них м`язів and експресією mRNA MyoD (r = 0.85, p

= 0.0001), міогеніна (r = 0.87, p = 0.0001) та IGF-I (r =

0.88, p = 0.0001) [47].

Bтрата MRF4 у скелетних м`язах дорослих осіб

призводить до м`язової гіпертрофії та протидіє роз-

витку дегенеративної атрофії, що опосередкову-

ється MEF2 [48]. Встановлена асоціація C964T по-

ліморфізму гену MYF6 у нетрансльованій області

мРНК (rs3121) з площею поперечного перерізу (ППП)

м’язових волокон.

Некодуючі РНК. Одними з ключових факторів ре-

гуляції м’язового розвитку, гомеостазу та метаболіз-

му є некодуючі РНК (включно мікро- та довгі некоду-

ючі РНК). Не дивлячись на те, що їх біологічну роль

почали вивчати не так давно, важливість їх участі у

широкому діапазоні біологічних процесів вже є без-

сумнівною. Відхилення експресії некодуючих РНК від

норми асоційовані з різноманітними м’язовими за-

хворюваннями, такими як м’язова дистрофія, кахек-

сія, саркопенія [49]. Некодуючі РНК традиційно поді-

ляються на основі їх розміру на два великих класи:

малі некодуючі РНК (miRNA), та довгі некодуючі РНК

(lncRNA). Доведено участь miRNА та lncRNА у проце-

сах регенерації скелетних м`язів після пошкоджень

[50]. Особливо важливою є їх участь у метаболічних

процесах у скелетних м’язах та міогенезі [51]. Зокре-

ма, підвищена експресія miR-487b-3p значно приду-

шує проліферацію та диференціацію міобластів, тоді

як придушення miR-487b-3p їх прискорює [52]. Зміни

miRNA є важливими для процесів атрофії, формуван-

ня м`язової композиції, адаптації скелетних м`язів до

фізичних вправ [53,54]. Циркулюючі miRNA є потен-

ціальними біомаркерами розвитку ряду хворіб та їх

прогресування [55]. Збільшення експресії miR-675/

H19 та зміни метилювання H19 асоційовані з низь-

ким індексом безжирової маси у пацієнтів із хроніч-

ними обструктивними захворюваннями легень, що

свідчить про те щоепігенетичний контроль цього ло-

куса може впливати на рівень безжирової маси [56].

Встановлено, що 23 miRNAs, ( в тому числі let-7a-

5p, 95, 148a-3p, 376a-3p,) диференціально регулю-

ються після одноразових силових вправ; 26 miRNAs,

особливо 30d-5p і 376a-3p, регулюються після після

12 тижнів силових тренувань м`язів нижньої части-

ни тіла, демонструючи, що патерн miRNAs по різно-

му змінюється після гострого та хронічного силового

тренування, а miRNAs залучені до процесу адаптації

до силових тренувань [57].

Фізичні тренування, спрямовані на розвиток ви-

тривалості, регулюють рівень у м’язах lncRNA PINK1

antisense RNA і таким чином, впливають на процеси

сплайсингу PINK1, метаболічного гена, пов’язаного

із захворюванням Паркінсона [58]. Встановлено, що

ген LncMyoD здатний контролювати проліферацію

міобластів та впливати на регенерацію м’язів після

пошкоджень. Нокдаун LncMyoD перешкоджає міоге-

незу, придушуючи експресію генів у зрілих м’язових

клітинах. Більше 1000 міжгенних lncRNA у м’язових

клітинах лінії С2С12 приймають участь у формуван-

ні м’язових волокон на рівні міотубів. У енхансер-

ному регіоні гена MyoD ідентифіковано дві lncRNA:

DRRRNA (дистальний регуляторний регіон), CERNA (core

enhancer, головний енхансер). Вважається, що CERNA

(cis-) полегшує доступність хроматину та стимулює

експресію гену, а DRRRNA функціонує в tranc- і призво-

дить до підвищення експресії міогеніну, ключового

міогенного транскрипційного фактора [59].

Нещодавно було виокремлено нову групу lncRNA

− lnc-mg (міогенез асоційовані lncRNA), які при-

ймають учать у регуляції, диференціації та розви-

тку м`язових клітин [60]. Нокаут генів ln-mg веде до

м`язової атрофії та зменшенню м`язової витривалос-

ті. ceRNA, конкуруюча до miRNA-125b може модулю-

вати міогенез, контролюючи рівень інсулін подібно-

го фактору росту 2 і таким чином сприяє міогенезу. У

lnc-mg трансгенних мишей спорстерігається зростан-

ня площі поперечного перерізу м`язових волокон.

Довга некодуюча РНК, що носить назву м`язового

анаболічного регулятора (MAR1) високо експресуєть-

ся у скелетних м`язах мишей і позитивно корелює з

м`язовою диференціацією і ростом in vitro та in vivo.

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147) 19

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

MAR1 працює як спонж до miR-487b, що регулює

білок Wnt5a, важливий регулятор міогенезу [61].

Ймовірно, враховуючи ключову роль некодуючих

РНК у міогенезі та регенерації, впливу на сателітні

клітини, поліморфізми цих генів також бутуть мати

вплив на ріст та розвиток скелетних м`язів.

Генетично обумовлені зміни м`язової маси під

впливом фізичних навантажень. Існує величезна

кількість досліджень у яких встановлено зростан-

ня м`язової маси під впливом силових тренувань

[62,63]. Відмінності у прирості таких показників як

безжирова маса тіла та площа поперечного перерізу

після силових тренувань дозволяють зробити поділ

індівідуумів на осіб з низьким рівнем гіпертрофічної

відповіді скелетних м`язів та осіб з високим рівнем

(low and high skeletal muscle hypertrophic responders)

[64]. Але питання, що є ключовим фактором у фор-

муванні таких фенотипів ще є не до кінця вивченим.

До них відносять як високий рівень IFG-1, кількість

сателітних клітин, ступінь рибосомального біогенезу,

microRNA, властивості сполучної тканини, так і “спри-

ятливі” генетичні варіації. На сьогоднішній момент

результати досліджень свідчать, що a комбінації різ-

них SNPs/інверсія-делеція/тандемні повтори є най-

більш превалюючими причинами різниці у проявах

гіпертрофічної відповіді.

Спроби створити метод предикції розвитку ске-

летних м`язів, незважаючи на існуючі труднощі про-

довжуються. З метою оцінки предиктивної вартості

даних, отриманих за допомогою GPS на м`язовий фе-

нотип та адаптація м`язів до вправ у здорових людей

вимірювались загальна м`язова маса тіла, ізоме-

тричнеа сила розгинначів коліна до та після одного

року тренувань. Аналіз результатів дозволив вияви-

ти, що 4 поліморфізми SNP (ACVR1B; rs2854464; FST:

rs3797297; IGFBP3: rs3110697; TTN: rs10497520) ста-

тистично пов`язані із максимальною ізометричною

силою м`язів-розгиначів колінного суглобу при роз-

гананні до кута 60°. Дані GPS змогли пояснити 3,2%

варіантів у силі розгиначів колінного суглобу [65].

Шість SNP (CCL2: rs4586; CCR2: rs768539; GR/NR3C1:

rs6190; METTL21C: rs2390760; MSTN: rs2390760;

SPP1: rs10516796) були значуще пов`язані із змінами

м`язової маси під впливом вправ. Вісім SNP (AKT1:

rs1130214; DNMT3L: rs7354779; IGFBP3: rs3110697;

IL15RA: rs2228059; MSTN: rs1805086; MTRR: rs162040,

rs7703033; SPP1: rs10516796) були значуще асоційо-

вані з змінами у силі м`язів –розгиначів колінного су-

глобу під впливом тренувань. Таким чином, дані GPS

пояснюють частину міжіндивідуальних відмінностей

у змінах організму у відповідь на тренування полі-

морфізмами генів, пов`язаними із метилюванням

ДНК, що залучені у процес адаптації.

Не зважаючи на поки що невисоку інформаційну

цінність та критику генетичних маркерів [66], про-

довжуються спроби створити алгоритми, засновані

на аналізі сукупності поліморфізмів, що дозволяють

прогнозувати розвиток фізичних якостей, обумов-

лених властивостями скелетної м`язової маси. Так

створення алгоритму, основаного на використанні

аналізу 15 поліморфізмів дозволило авторам зтвер-

джувати про більш високу ефективність силового

тренування [67].

Епігенетичні фактори, що впливають на м`язову

масу. Розвиток епігенетики та проведення епігене-

тичних досліджень дозволили виявити, що процеси

м`язової гіпертрофії, і як наслідок, розмір м`язової

маси можуть бути запрограмовані шляхом зміни ме-

тиляції ДНК, у генах, пов`язаних з ростом м`язів та

їх диференціацією [68]. У загальному, ДНК метилю-

вання зменшується під впливом вправ [69]. Встанов-

лено, що аеробні навантаження у мишей змінюють

метилювання 2762 генів (3692 CpG сайти) у їх перед-

бачуваних промоторних регіонах [70]. Порівняння з

рівнем експресії дозволило виявити 200 генів із не-

гативною кореляцією між метилюванням та змінами

експресії у відповідь на фізичні навантаження: у 66 гі-

пометильованих генів спостерігалось зростання екс-

пресії, а у 134 гіперметильованих – зниження експре-

сії. Більшість із цих генів була пов`язана з процесами

м`язового росту і їх диференціацією, менша частина

– з регуляцією метаболізму. Серед переліку генів –

гени, що регулюють експресію міогенних регулятор-

них факторів (PlexinA2), приймають участь у розвитку

м`язової гіпертрофії (Igfbp4). Підвищене метилюван-

ня при цьому спостерігалось на сайтах зв`язування

міогенних регуляторних факторів MyoD і міогеніну.

У іншому дослідженні при пошуку асоціацій між

ДНК метилюванням та скелетною м`язовою масою у

50 дискордантних монозиготних близнюків виявле-

но 36081 сигналів, з яких у реплікативних досліджен-

нях на1196 особах було підтверджено 134 [12]. Сім

асоціацій між метилюванням та SMM, демонструва-

ли гени DNAH12, CAND1, CYP4F29P, and ZFP64.

Повногеномне дослідження ДНК-метилювання і

генної експресії у скелетних м`язах людей виявило,

що силові вправи, які індукують м`язову гіпертро-

фію супроводжуються епігенетичною модифікацією

17565 CpG сайтів. 9153 сайти були гіпометильовані, а

8212− гіперметильовані [71]. Під час 7-ми тижневого

тренування частота гіпометильованих сайтів не змі-

нилася, а після детренування зросла до 18816, тоді

як частота гіперметильованих сайтів не змінилася.

AXIN1, GRIK2, CAMK4, TRAF1 − гіпометильовані гени

з посиленою експресією після навантаження та під-

триманням ними гіпометильованого статуса в умо-

вах відсутності тренувань, коли м`язова маса повер-

тається до вихідного рівня. Зміни їх метильованого

статусу демонструють м`язову пам`ять при ранній

гіпертрофії м`язів.

Висновок. Гіпертрофія скелетних м`язів, як прояв

їх пластичності, залежить як від спадкових чинників,

так і від впливу факторів зовнішнього середовища, а

саме фізичних навантажень та харчуванння. Обидві

групи факторів реалізують свою дію на молекуляр-

но-генетичному рівні. Схильність до розвитку гіпер-

трофії, збільшеної безжирової маси тіла обумовлю-

ється сукупністю генетичних поліморфізмів, до яких

належать однонуклеотидні поліморфізми, інсерція/

делеція та тандемні повтори різних ділянок ДНК. До

переліку молекулярно-генетичних маркерів, що асо-

ційовані з показниками безжирової м`язової маси

та гіпертрофії належать поліморфізми генів струк-

турних білків саркомерів, міогенних регуляторних

факторів, генів білків, учасників сигнальних шляхів,

генів епігенечних факторів. Вплив фізичних вправ на

скелетні м`язи та розвиток гіпертрофії опосередкова-

ні епігенетичними механізмами та дією некодуючих

РНК (miRNA та lncRNA), які забезпечують також меха-

нізми м`язової пам`яті.

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147)

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

Література

1. Bonelli R, Reggiani C. Human skeletal muscle bres: molecular and funconal diversity. Prog Biophys Mol Biol [Internet]. Pergamon; 2000

Feb 1 [cited 2018 Sep 14];73(2–4):195–262.

2. Whitham M, Febbraio MA. The ever-expanding myokinome: Discovery challenges and therapeuc implicaons. Nat Rev Drug Discov [Inter-

net]. Nature Publishing Group. 2016;15(10):719–29.

3. Trombe A, Reid KF, Hars M. Age-associated declines in muscle mass, strength, power, and physical performance: impact on fear of falling

and quality of life. Osteoporos Int. 2016;27(2):463–71.

4. Hoppeler H. Molecular networks in skeletal muscle plascity. J Exp Biol [Internet]. 2016;219(2):205–13.

5. Fluck M. Funconal, structural and molecular plascity of mammalian skeletal muscle in response to exercise smuli. J Exp Biol [Internet].

2006;209(12):2239–48.

6. Fernandes T, Soci UPR, Melo SFS. Signaling Pathways that Mediate Skeletal Muscle Hypertrophy: Eects of Exercise Training. Skelet Muscle –

From Myogenes to Clin Relaons [Internet]. 2012.

7. Sakuma K, Yamaguchi A. Molecular Mechanisms Controlling Skeletal Muscle Mass. Muscle cell ssue. 2015;484.

8. Verbrugge SAJ, Schönfelder M, Becker L, Nezhad FY, de Angelis MH, Wackerhage H. Genes whose gain or loss-of-funcon increases skeletal

muscle mass in mice: A systemac literature review. Front Physiol. 2018;9(MAY).

9. Golberg ND, Druzhevskaya AM, Rogozkin VA, Ahmetov II. Role of mTOR in the regulaon of skeletal muscle metabolism. Hum Physiol [Inter-

net]. 2014;40(5):580–8.

10. Medina-Gomez C, Kemp JP, Dimou NL, Kreiner E, Chesi A, Zemel BS, et al. Bivariate genome-wide associaon meta-analysis of pediatric mus-

culoskeletal traits reveals pleiotropic eects at the SREBF1/TOM1L2 locus. Nat Commun [Internet]. Springer US;2017;8(1):1–10.

11. Arden NK, Spector TD. Genec inuences on muscle strength, lean body mass, and bone mineral density: a twin study. J Bone Miner Res.

1997;12(12):2076–81.

12. Livshits G, Gao F, Malkin I, Needhamsen M, Xia Y, Yuan W, et al. Contribuon of Heritability and Epigenec Factors to Skeletal Muscle Mass

Variaon in United Kingdom Twins. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. Washington, DC: Endocrine Society. 2016 Jun 4;101(6):2450–9.

13. Manuscript A. UKPMC Funders Group. Genome. 2010;24(5):238–45.

14. Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell [Internet]. Elsevier. 2017;169(7):1177–86.

15. MacArthur J, Bowler E, Cerezo M, Gil L, Hall P, Hasngs E, et al. The new NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide associaon studies

(GWAS Catalog). Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D896–901.

16. Roth SM. Genec aspects of skeletal muscle strength and mass with relevance to sarcopenia. Bonekey Rep [Internet]. Nature Publishing

Group. 2012;1(APRIL):1–7.

17. Karanikolou A, Wang G, Pitsiladis Y. Leer to the editor: A genec-based algorithm for personalized resistance training. Biol Sport.

2017;34(1):31–3.

18. Roca I, Fernández-Marmiesse A, Gouveia S, Segovia M, Couce ML. Priorizaon of variants detected by next generaon sequencing according

to the mutaon tolerance and mutaonal architecture of the corresponding genes. Int J Mol Sci. 2018;19(6).

19. Liu XG, Tan LJ, Lei SF, Liu YJ, Shen H, Wang L, et al. Genome-wide Associaon and Replicaon Studies Idened TRHR as an Important Gene for

Lean Body Mass. Am J Hum Genet [Internet]. The American Society of Human Genecs; 2009;84(3):418–23.

20. Lunardi CC, Lima RM, Pereira RW, Leite TKM, Siqueira ABM, Oliveira RJ. Associaon between polymorphisms in the TRHR gene, fat-free mass,

and muscle strength in older women. Age (Omaha) [Internet]. 2013;35(6):2477–83.

21. Urano T, Shiraki M, Sasaki N, Ouchi Y, Inoue S. Large-scale analysis reveals a funconal single-nucleode polymorphism in the 5′-anking

region of PRDM16 gene associated with lean body mass. Aging Cell. 2014;13(4):739–43.

22. Liu X, Zhao L-J, Liu Y-J, Xiong D-H, Recker RR, Deng H-W. The MTHFR gene polymorphism is associated with lean body mass but not fat body

mass. Hum Genet [Internet]. 2008;123(2):189–96.

23. Terruzzi I, Senesi P, Montesano A, Torre A La, Alber G, Benedini S, et al. Genec polymorphisms of the enzymes involved in DNA methylaon

and synthesis in elite athletes. Physiol Genomics. 2011;43:965–73.

24. Swart KMA, Enneman AW, van Wijngaarden JP, van Dijk SC, Brouwer-Brolsma EM, Ham AC, et al. Homocysteine and the methylenetetrahy-

drofolate reductase 677C/T polymorphism in relaon to muscle mass and strength, physical performance and postural sway. Eur J Clin Nutr

[Internet]. Macmillan Publishers Limited; 2013 May 22;67:743.

25. Hai R, Pei Y-F, Shen H, Zhang L, Liu X-G, Lin Y, et al. Genome-wide associaon study of copy number variaon idened gremlin1 as a candidate

gene for lean body mass. J Hum Genet [Internet]. The Japan Society of Human Genecs; 2011 Nov 3;57:33.

26. Han Y, Pei Y, Liu Y, Zhang L, Wu S, Tian Q, et al. Bivariate genome-wide associaon study suggests fay acid desaturase genes and cadherin

<em>DCHS2</em> for variaon of both compressive strength index and appendicular lean mass in males. Bone [Internet]. Elsevier; 2012 Dec

1;51(6):1000–7.

27. Wang L, Athinarayanan S, Jiang G, Chalassani N, Zhang M, Liu W. Fay Acid Desaturase 1 (FADS1) Gene Polymorphisms Control Human Hepac

Lipid Composion. NIH Public Access. 2016;61(1):119–28.

28. Tintle NL, Poala JV, Lacey S, Ramachandran V, Rogers A, Clark J, et al. A genome-wide associaon study of fourteen red blood cell fay acids

in the Framingham Heart Study. Prostaglandins Leukot Essent Fat Acids. 2016;94:65–72.

29. Ran S, Liu YJ, Zhang L, Pei Y, Yang TL, Hai R, et al. Genome-wide associaon study idened copy number variants important for appendicular

lean mass. PLoS One. 2014;9(3).

30. Ran S, Zhang L, Liu L, Feng AP, Pei YF, Han YY, et al. Gene-based genome-wide associaon study idened 19p13.3 for lean body mass. Sci Rep

[Internet]. Nature Publishing Group. 2017;7:1–8.

31. Zillikens MC, Demissie S, Hsu Y-H, Yerges-Armstrong LM, Chou W-C, Stolk L, et al. Large meta-analysis of genome-wide associaon studies

idenes ve loci for lean body mass. Nat Commun [Internet]. 2017;8(1):80.

32. Lukk M, Kapushesky M, Nikkilä J, Parkinson H, Goncalves A, Huber W, et al. NIH Public Access. 2010;28(4):322–4.

33. Korosshevsky M, Steves CJ, Malkin I, Spector T, Williams FMK, Livshits G. Genomics and metabolomics of muscular mass in a community-

based sample of UK females. Eur J Hum Genet [Internet]. Nature Publishing Group; 2016;24(2):277–83.

34. DiMario JX. <em>KLF10</em> Gene Expression Modulates Fibrosis in Dystrophic Skeletal Muscle. Am J Pathol [Internet]. Elsevier; 2018 May

1;188(5):1263–75.

35. Hidalgo C, Granzier H. Tuning the molecular giant n through phosphorylaon: Role in health and disease. Trends Cardiovasc Med.

2013;23(5):165–71.

36. Tonino P, Kiss B, Strom J, Methawasin M, Smith JE, Kolb J, et al. The giant protein n regulates the length of the striated muscle thick lament.

Nat Commun [Internet]. Springer US. 2017;8(1):1–10.

37. Krüger M, Köer S. Tin, a central mediator for hypertrophic signaling, exercise-induced mechanosignaling and skeletal muscle remodeling.

Front Physiol. 2016;7(MAR):1–8.

38. Savarese M, Maggi L, Vihola A. Interpreng genec variants in n in paents with muscle disorders. JAMA Neurol [Internet]. 2018 May

1;75(5):557–65.

39. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hübner C, Riebel T, Kömen W, et al. Myostan Mutaon Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a

Child. N Engl J Med [Internet]. 2004;350(26):2682–8.

40. Sanago C, Ruiz JR, Rodríguez-Romo G, Fiuza-Luces C, Yvert T, Gonzalez-Freire M, et al. The K153R Polymorphism in the Myostan Gene and

Muscle Power Phenotypes in Young, Non-Athlec Men. PLoS One. 2011;6(1):1–5.

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147) 21

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

41. Li X, Wang S-J, Tan SC, Chew PL, Liu L, Wang L, et al. The A55T and K153R polymorphisms of MSTN gene are associated with the strength

training-induced muscle hypertrophy among Han Chinese men. J Sports Sci [Internet]. Routledge. 2014;32(9):883–91.

42. Szláma G, Trexler M, Buday L, Pahy L. K153R polymorphism in myostan gene increases the rate of promyostan acvaon by furin. FEBS

Le. 2015;589(3):295–301.

43. Haidet AM, Rizo L, Handy C, Umapathi P, Eagle A, Shilling C, et al. Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene

administraon of myostan inhibitors. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2008;105(11):4318–22.

44. Latres E, Pangilinan J, Miloscio L, Bauerlein R, Na E, Potocky TB, et al. Myostan blockade with a fully human monoclonal anbody induces

muscle hypertrophy and reverses muscle atrophy in young and aged mice. Skelet Muscle [Internet]. Skeletal Muscle. 2015;5(1):1–13.

45. Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, Webster MT, Salta L, Long K, et al. Blocking extracellular acvaon of myostan as a strategy for

treang muscle wasng. Sci Rep [Internet]. Springer US. 2018;8(1):1–15.

46. Hernández-Hernández JM, García-González EG, Brun CE, Rudnicki MA. The myogenic regulatory factors, determinants of muscle develop-

ment, cell identy and regeneraon. Semin Cell Dev Biol [Internet]. Elsevier Ltd. 2017;72:10–8.

47. Aguiar AF, Veche-Júnior IJ, Alves De Souza RW, Castan EP, Milanezi-Aguiar RC, Padovani CR, et al. Myogenin, MyoD and IGF-I regulate muscle

mass but not ber-type conversion during resistance training in rats. Int J Sports Med. 2013;34(4):293–301.

48. Schiano S, Dyar KA, Calabria E. Skeletal muscle mass is controlled by the MRF4–MEF2 axis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care [Internet].

2018;21(3).

49. Nie M, Deng Z-L, Liu J, Wang D-Z, Nie M, Deng Z-L, et al. Noncoding RNAs, Emerging Regulators of Skeletal Muscle Development and Diseases,

Noncoding RNAs, Emerging Regulators of Skeletal Muscle Development and Diseases. BioMed Res Int BioMed Res Int [Internet]. 2015;2015,

2015:e676575.

50. Gonçalves TJM, Armand A-S. Non-coding RNAs in skeletal muscle regeneraon. Non-coding RNA Res [Internet]. Elsevier Ltd. 2017;2(1):56–67.

51. Hagan M, Zhou M, Ashraf M, Kim I, Su H, Neal L, et al. Determinaon. 2018;(I):1–6.

52. Wang J, Tan J, Qi Q, Yang L, Wang Y, Zhang C, et al. MiR-487b-3p suppresses the proliferaon and dierenaon of myoblasts by targeng IRS1

in skeletal muscle myogenesis. Int J Biol Sci. 2018;14(7):760–74.

53. Rooij E Van, Quiat D, Johnson BA, Sutherland LB, Qi X, Richardson A, et al. Expression and Muscle Performance. 2010;17(5):662–73.

54. Nielsen S, Scheele C, Yfan C, Åkerström T, Nielsen AR, Pedersen BK, et al. Muscle specic microRNAs are regulated by endurance exercise in

human skeletal muscle. J Physiol. 2010;588(20):4029–37.

55. Etheridge A, Lee I, Hood L, Galas D, Wang K. Extracellural microRNA: a new resource of biomarkers. Mutat Res [Internet]. 2011;717(1–2):85–90.

56. Lewis A, Lee JY, Donaldson AV, Natanek SA, Vaidyanathan S, Man WDC, et al. Increased expression of H19/miR-675 is associated with a low

fat-free mass index in paents with COPD. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016;(January):330–44.

57. Ogasawara R, Akimoto T, Umeno T, Sawada S, Hamaoka T, Fujita S. MicroRNA expression proling in skeletal muscle reveals dierent regula-

tory paerns in high and low responders to resistance training. Physiol Genomics [Internet]. 2016;48(4):320–4.

58. Scheele C, Petrovic N, Faghihi MA, Lassmann T, Fredriksson K, Rooyackers O, et al. The human PINK1 locus is regulated in vivo by a non-coding

natural ansense RNA during modulaon of mitochondrial funcon. BMC Genomics [Internet]. 2007;8(1):74.

59. Mousavi K, Zare H, Dell’Orso S, Grontved L, Guerrez-Cruz G, Derfoul A, et al. ERNAs Promote Transcripon by Establishing Chroman Acces-

sibility at Dened Genomic Loci. Mol Cell [Internet]. Elsevier Inc. 2013;51(5):606–17.

60. Zhu M, Liu J, Xiao J, Yang L, Cai M, Shen H, et al. Lnc-mg is a long non-coding RNA that promotes myogenesis. Nat Commun. 2017;8:1–11.

61. Zhang ZK, Li J, Guan D, Liang C, Zhuo Z, Liu J, et al. A newly idened lncRNA MAR1 acts as a miR-487b sponge to promote skeletal muscle

dierenaon and regeneraon. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9(3):613–26.

62. Ferrari R, Fuchs SC, Kruel LFM, Cadore EL, Alberton CL, Pinto RS, et al. Eects of Dierent Concurrent Resistance and Aerobic Training Frequen-

cies on Muscle Power and Muscle Quality in Trained Elderly Men: A Randomized Clinical Trial. Aging Dis [Internet]. 2016;7(6):697.

63. Liberman K, Nuvagah FL, Beyer I, Bautmans I. The eects of exercise on muscle strength, body composion, physical funconing and the

inammatory prole of older adults: a systemac review. Vol. 20, Current Opinion in Clinical Nutrion and Metabolic Care. 2016. 1 p.

64. Roberts MD, Haun CT, Mobley CB, Mumford PW, Romero MA, Roberson PA, et al. Physiological dierences between low versus high skel-

etal muscle hypertrophic responders to resistance exercise training: Current perspecves and future research direcons. Front Physiol.

2018;9(JUL):1–17.

65. He L, Van Roie E, Bogaerts A, Morse CI, Delecluse C, Verschueren S, et al. Genec predisposion score predicts the increases of knee strength

and muscle mass aer one-year exercise in healthy elderly. Exp Gerontol. Elsevier. 2018;111(July):17–26.

66. Pickering C, Kiely J. Exercise genecs: Seeking clarity from noise. BMJ Open Sport Exerc Med. 2017;3(1).

67. Jones N, Kiely J, Suraci B, Collins DJ, Lorenzo DD, Pickering C, et al. A genec-based algorithm for personalized resistance training. Biol Sport.

2016;33(2):117–26.

68. Howle KF, McGee SL. Epigenec regulaon of skeletal muscle metabolism. Clin Sci [Internet]. 2016;130(13):1051–63.

69. Brown WM. Exercise-associated DNA methylaon change in skeletal muscle and the importance of imprinted genes: A bioinformacs meta-

analysis. Br J Sports Med. 2015;49(24):1568–78.

70. Kanzleiter T, Jähnert M, Schulze G, Selbig J, Hallahan N, Schwenk RW, et al. Exercise training alters DNA methylaon paerns in genes related

to muscle growth and dierenaon in mice. Am J Physiol – Endocrinol Metab [Internet]. 2015;308(10):E912–20.

71. Seaborne RA, Strauss J, Cocks M, Shepherd S, O’Brien TD, Van Someren KA, et al. Human Skeletal Muscle Possesses an Epigenec Memory of

Hypertrophy. Sci Rep. 2018;8(1):1–17.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ, ЩО ОБУМОВЛЮЮТЬ ГІПЕРТРОФІЮ СКЕЛЕТНИХ М’ЯЗІВ

Дроздовська С. Б., Калинський М. І.

Резюме. Маса скелетних м`язів – важливий показник здоров`я та фізичної працездатності людини. Займа-

ючи близько 50% маси тіла, скелетні м`язи відіграють ключову роль не тільки у руховій активності, але й під-

тримці метаболічного статусу організму. Хоча роль спадковості та генетична детермінованість м`язової маси

доведена декілька десятиліть назад, сучасні наукові дослідження встановили низку нових генетичних та епі-

генетичних факторів впливу на стан м`язової маси. Мета роботи − встановити основні молекулярно-генетичні

фактори, що обумовлюють розвиток гіпертрофії скелетних м`язів. У статті описано тенденції та виклики су-

часних досліджень у області молекулярної генетики м`язової діяльності, що стосуються генетичних маркерів

маси скелетних м`язів. Розглядаються особливості успадкування м`язової маси та механізми гіпертрофії ске-

летних м`язів під впливом фізичних навантажень. Аналізується роль стуктурних білків міофібрил, міогенних

регуляторних факторів на властивості та кількісні показники м`язової маси такі як загальна безжирова маса

тіла, площа поперечного перерізу м`язу. Створено перелік молекулярно-генетичних маркерів, щодо яких у

широкогеномних дослідженнях встановлено асоціацію з показниками м`язової маси. Заторкуються не тільки

класичні генетичні маркери, такі як SNP та CNV, але некодуючі РНК та епігенетичні фактори.

Ключові слова: гіпертрофія м`язів, скелетна м`язова маса, поліморфізм генів, загальна безжирова маса

тіла, безжирова маса кінцівок, молекулярно-генетичні маркери.

ISSN 2077-4214. Вісник проблем біології і медицини – 2018 – Вип. 4, том 2 (147)

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОБУСЛАВЛИВАЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ГИПЕРТРОФИИ СКЕЛЕТНЫХ

МЫШЦ

Дроздовская С. Б., Калинский М. И.

Резюме. Масса скелетных мышц – важный показатель здоровья и физической работоспособности чело-

века. Занимая около 50% массы тела, скелетные мышцы играют ключевую роль не только в двигательной

активности, но и поддержке метаболического статуса организма. Хотя роль наследственности и генетичес-

кая детерминированность мышечной массы доказана несколько десятилетий назад, современные научные

исследования установили ряд новых генетических и эпигенетических факторов влияния на состояние

мышечной массы. Цель работы – установить основные молекулярно-генетические факторы, обуславливаю-

щие развитие гипертрофии скелетных мышц. В статье описано тенденции и вызовы современных исследова-

ний в области молекулярной генетики мышечной деятельности, касающиеся генетических маркеров массы

скелетных мышц. Рассматриваются особенности наследования мышечной массы и механизмы гипертрофии

скелетных мышц под влиянием физических нагрузок. Анализируется роль стуктурных белков миофибрилл,

миогенных регуляторных факторов на свойства и количественные показатели мышечной массы такие как

общая безжировая масса тела, площадь поперечного сечения мышц. Описаны молекулярно-генетические

маркеры, с которыми в широкогеномных исследованиях установлено ассоциации с показателями мышечной

массы. Исследуются не только классические генетические маркеры, такие как SNP и CNV, но некодирующие

РНК и эпигенетические факторы.

Ключевые слова: гипертрофия мышц, скелетная мышечная масса, полиморфизм генов, общая безжиро-

вая масса тела, безжировая масса конечностей, молекулярно-генетические маркеры.

MOLECULAR GENETIC FACTORS OF THE SKELETAL MUSCLE HYPERTROPHY

Drozdovska S. B., Kalinski M. I.

Abstract. Skeletal muscle mass is an important indicator of human health and physical performance. Representing

about 50% of body weight, skeletal muscles play a key role not only in motor activity, but also in maintaining the

body’s metabolic status. The muscle mass is an important factor as the physical human qualities that underlie its

sporting achievements and health index, duration and quality of life. Although the role of heredity and genetic

determination of muscle mass was proved several decades ago, modern scientific research has established a

number of new genetic and epigenetic factors influencing the muscle mass and muscle hypertrophy.The purpose of

the work is to discuss the molecular genetic factors of the development of skeletal muscle hypertrophy. The article

describes the trends and challenges of modern research in the field of molecular genetics of muscle activity relating

to genetic markers of skeletal muscle mass. The features of inheritance of muscle mass and mechanisms of skeletal

muscle hypertrophy under the influence of physical loads are considered. It has been shown that hypertrophy of

skeletal muscles, as a manifestation of their plasticity, depends on hereditary and enviromental factors. Both groups

of factors are carried out their effect on the molecular genetic level. The role of structural proteins of myofibrils,

myogenic regulatory factors on the properties and quantitative indicators of muscle mass such as total lean body

mass, muscle cross-sectional area are analyzed. Molecular genetic markers associated with muscle mass indexes

have been described. The list of molecular genetic markers associated with indicators of lean muscle mass and

muscle hypertrophy includes genes polymorphisms of the sarcomers` structural proteins, myogenic regulatory

factors, signaling pathways genes, genes of epigenetic factors. The article examines not only classical genetic markers,

such as SNP and CNV. The effect of physical exercises on skeletal muscle and the development of hypertrophy are

mediated by epigenetic mechanisms and the action of non-coding RNA (miRNA and lncRNA)

Key words: muscle hypertrophy, skeletal muscle mass, gene polymorphism, total body lean mass, appendicular

lean mass, molecular genetic markers.

Рецензент – проф. Білаш С. М.

Стаття надійшла 06.11.2018 року

DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-22-27

УДК 616-076: 612. 313:612.018:543.645.2

Евстигнеев И. В.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГОРМОНОВ В СЛЮНЕ

ГУ «Днепропетровская медицинская академия МОЗ Украины» (г. Днепр)

yevstigneevi@gmail.com

Связь публикации с плановыми научно-исследо-

вательскими работами. Статья является фрагментом

НИР кафедры внутренней медицины 3 «Особенно-

сти структурно-функциональных изменений сердеч-

но-сосудистой системы у больных с артериальной

гипертензией, ишемической болезнью сердца в со-

четании с коморбидными состояниями», № государ-

ственной регистрации 0117u0047291.

Свободные СГ из плазмы крови попадают в клет-

ки слюнных желез, в результате диффузии по гра-

диенту концентрации − в слюнные протоки. Для

нейтральных СГ наиболее распространенным меха-

низмом их проникновения в слюну является быстрая

диффузия через клетки слюнных желез, таким обра-

зом, их содержание в слюне не зависит от скорости

секреции слюны [1,2,3]. Для заряженных СГ, таких

как дегидроэпиандростерон (DHEAS), диффузия

происходит между ацинарными клетками слюнных

желез, а его концентрация обратно пропорциональ-

на скорости секреции слюны; рН влияет на скорость

секреции слюны и распределение поляризованных

СГ. В слюне могут определяться не сами свободные

ResearchGate has not been able to resolve any citations for this publication.

Physiological Differences Between Low Versus High Skeletal Muscle Hypertrophic Responders to Resistance Exercise Training: Current Perspectives and Future Research Directions

Article

Full-text available

Jul 2018

Numerous reports suggest there are low and high skeletal muscle hypertrophic responders following weeks to months of structured resistance exercise training (referred to as low and high responders herein). Specifically, divergent alterations in muscle fiber cross sectional area (fCSA), vastus lateralis thickness, and whole body lean tissue mass have been shown to occur in high versus low responders. Differential responses in ribosome biogenesis and subsequent protein synthetic rates during training seemingly explain some of this individual variation in humans, and mechanistic in vitro and rodent studies provide further evidence that ribosome biogenesis is critical for muscle hypertrophy. High responders may experience a greater increase in satellite cell proliferation during training versus low responders. This phenomenon could serve to maintain an adequate myonuclear domain size or assist in extracellular remodeling to support myofiber growth. High responders may also express a muscle microRNA profile during training that enhances insulin-like growth factor-1 (IGF-1) mRNA expression, although more studies are needed to better validate this mechanism. Higher intramuscular androgen receptor protein content has been reported in high versus low responders following training, and this mechanism may enhance the hypertrophic effects of testosterone during training. While high responders likely possess “good genetics,” such evidence has been confined to single gene candidates which typically share marginal variance with hypertrophic outcomes following training (e.g., different myostatin and IGF-1 alleles). Limited evidence also suggests pre-training muscle fiber type composition and self-reported dietary habits (e.g., calorie and protein intake) do not differ between high versus low responders. Only a handful of studies have examined muscle biomarkers that are differentially expressed between low versus high responders. Thus, other molecular and physiological variables which could potentially affect the skeletal muscle hypertrophic response to resistance exercise training are also discussed including rDNA copy number, extracellular matrix and connective tissue properties, the inflammatory response to training, and mitochondrial as well as vascular characteristics.

miR-487b-3p Suppresses the Proliferation and Differentiation of Myoblasts by Targeting IRS1 in Skeletal Muscle Myogenesis

Article

Full-text available

May 2018
INT J BIOL SCI

MicroRNAs are endogenous, small non-coding RNAs that can play critical gene-regulatory roles during skeletal muscle development and are highly conserved. miR-487b-3p is expressed in muscle, and the detailed mechanism by which it regulates myoblast proliferation and differentiation has not been explored. Here, we found that miR-487b-3p expression was significantly higher in goat muscle tissues than in other tissues and was higher in fetal goat muscle tissues than in mature goat tissues, suggesting that miR-487b-3p has an important effect on skeletal muscle myogenesis. Functional studies showed that miR-487b-3p overexpression significantly suppressed C2C12 myoblast proliferation and differentiation, which was accompanied by the down-regulation of functional genes related to proliferation (MyoD, Pax7 and PCNA) and differentiation (Myf5, MyoG and Mef2c), whereas the inhibition of miR-487b-3p accelerated C2C12 myoblast proliferation and differentiation and was accompanied by the up-regulation of functional genes. Using Target-Scan and David, we found that miR-487b-3p targeted the 3'-UTR of IRS1, an essential regulator in the PI3K/Akt and MAPK/Erk pathways. We then confirmed the targeting of IRS1 by miR-487b-3p using dual-luciferase assays, RT-qPCR and western blotting. Furthermore, IRS1 silencing markedly inhibited proliferation and differentiation in cultured C2C12 myoblasts, confirming the important role of IRS1 in myogenesis. These results reveal an IRS1-mediated regulatory link between miR-487b-3p and the PI3K/Akt and MAPK/Erk pathways during skeletal muscle myogenesis.

Prioritization of Variants Detected by Next Generation Sequencing According to the Mutation Tolerance and Mutational Architecture of the Corresponding Genes

Article

Full-text available

May 2018
INT J MOL SCI

The biggest challenge geneticists face when applying next-generation sequencing technology to the diagnosis of rare diseases is determining which rare variants, from the dozens or hundreds detected, are potentially implicated in the patient’s phenotype. Thus, variant prioritization is an essential step in the process of rare disease diagnosis. In addition to conducting the usual in-silico analyses to predict variant pathogenicity (based on nucleotide/amino-acid conservation and the differences between the physicochemical features of the amino-acid change), three important concepts should be borne in mind. The first is the “mutation tolerance” of the genes in which variants are located. This describes the susceptibility of a given gene to any functional mutation and depends on the strength of purifying selection acting against it. The second is the “mutational architecture” of each gene. This describes the type and location of mutations previously identified in the gene, and their association with different phenotypes or degrees of severity. The third is the mode of inheritance (inherited vs. de novo) of the variants detected. Here, we discuss the importance of each of these concepts for variant prioritization in the diagnosis of rare diseases. Using real data, we show how genes, rather than variants, can be prioritized by calculating a gene-specific mutation tolerance score. We also illustrate the influence of mutational architecture on variant prioritization using five paradigmatic examples. Finally, we discuss the importance of familial variant analysis as final step in variant prioritization.

Genes Whose Gain or Loss-Of-Function Increases Skeletal Muscle Mass in Mice: A Systematic Literature Review

Article

Full-text available

May 2018

Skeletal muscle mass differs greatly in mice and humans and this is partially inherited. To identify muscle hypertrophy candidate genes we conducted a systematic review to identify genes whose experimental loss or gain-of-function results in significant skeletal muscle hypertrophy in mice. We found 47 genes that meet our search criteria and cause muscle hypertrophy after gene manipulation. They are from high to small effect size: Ski, Fst, Acvr2b, Akt1, Mstn, Klf10, Rheb, Igf1, Pappa, Ppard, Ikbkb, Fstl3, Atgr1a, Ucn3, Mcu, Junb, Ncor1, Gprasp1, Grb10, Mmp9, Dgkz, Ppargc1a (specifically the Ppargc1a4 isoform), Smad4, Ltbp4, Bmpr1a, Crtc2, Xiap, Dgat1, Thra, Adrb2, Asb15, Cast, Eif2b5, Bdkrb2, Tpt1, Nr3c1, Nr4a1, Gnas, Pld1, Crym, Camkk1, Yap1, Inhba, Tp53inp2, Inhbb, Nol3, Esr1. Knock out, knock down, overexpression or a higher activity of these genes causes overall muscle hypertrophy as measured by an increased muscle weight or cross sectional area. The mean effect sizes range from 5 to 345% depending on the manipulated gene as well as the muscle size variable and muscle investigated. Bioinformatical analyses reveal that Asb15, Klf10, Tpt1 are most highly expressed hypertrophy genes in human skeletal muscle when compared to other tissues. Many of the muscle hypertrophy-regulating genes are involved in transcription and ubiquitination. Especially genes belonging to three signaling pathways are able to induce hypertrophy: (a) Igf1-Akt-mTOR pathway, (b) myostatin-Smad signaling, and (c) the angiotensin-bradykinin signaling pathway. The expression of several muscle hypertrophy-inducing genes and the phosphorylation of their protein products changes after human resistance and high intensity exercise, in maximally stimulated mouse muscle or in overloaded mouse plantaris.

A newly identified lncRNA MAR1 acts as a miR-487b sponge to promote skeletal muscle differentiation and regeneration: MAR1 sponges miR-487b to promote muscle differentiation

Article

Full-text available

Mar 2018

Background: Skeletal muscle atrophy induced by either aging (sarcopenia) or mechanical unloading is associated with serious health consequences. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are implicated as important regulators in numerous physiological and pathological processes. Methods: Microarray analysis was performed to identify the differentially expressed lncRNAs in skeletal muscle between adult and aged mice. The most decreased lncRNA in aged skeletal muscle was identified. The C2C12 mouse myoblast cells were used to assess the biological function of the lncRNA in vitro. The target microRNA of lncRNA and the target protein of microRNA were predicted by bioinformatics analysis and validated in vitro. Furthermore, the biology function of the lncRNA in vivo was investigated by local overexpression or knockdown the lncRNA in skeletal muscle. The therapeutic effect of the lncRNA overexpression in age-related or mechanical unloading-induced muscle atrophy was also evaluated. Results: We identified a novel lncRNA (muscle anabolic regulator 1, MAR1) which was highly expressed in mice skeletal muscle and positively correlated with muscle differentiation and growth in vitro and in vivo. We predicted and validated that microRNA-487b (miR-487b) was a direct target of MAR1. We also predicted and validated that Wnt5a, an important regulator during myogenesis, was a target of miR-487b in C2C12 cells. Our findings further demonstrated that enforced MAR1 expression in myoblasts led to derepression of Wnt5a. Moreover, MAR1 promoted skeletal muscle mass/strength and Wnt5a protein level in mice. Enforced MAR1 expression in mice attenuated muscle atrophy induced by either aging or unloading. Conclusions: The newly identified lncRNA MAR1 acts as a miR-487b sponge to regulate Wnt5a protein, resulting in promoting muscle differentiation and regeneration. MAR1 could be a novel therapeutic target for treating muscle atrophy induced by either aging or mechanical unloading.

Interpreting Genetic Variants in Titin in Patients With Muscle Disorders

Article

Full-text available

Feb 2018

Importance Mutations in the titin gene (TTN) cause a wide spectrum of genetic diseases. The interpretation of the numerous rare variants identified in TTN is a difficult challenge given its large size. Objective To identify genetic variants in titin in a cohort of patients with muscle disorders. Design, Setting, and Participants In this case series, 9 patients with titinopathy and 4 other patients with possibly disease-causing variants in TTN were identified. Titin mutations were detected through targeted resequencing performed on DNA from 504 patients with muscular dystrophy, congenital myopathy, or other skeletal muscle disorders. Patients were enrolled from 10 clinical centers in April 2012 to December 2013. All of them had not received a diagnosis after undergoing an extensive investigation, including Sanger sequencing of candidate genes. The data analysis was performed between September 2013 and January 2017. Sequencing data were analyzed using an internal custom bioinformatics pipeline. Main Outcomes and Measures The identification of novel mutations in the TTN gene and novel patients with titinopathy. We performed an evaluation of putative causative variants in the TTN gene, combining genetic, clinical, and imaging data with messenger RNA and/or protein studies. Results Of the 9 novel patients with titinopathy, 5 (55.5%) were men and the mean (SD) age at onset was 25 (15.8) years (range, 0-46 years). Of the 4 other patients (3 men and 1 woman) with possibly disease-causing TTN variants, 2 (50%) had a congenital myopathy and 2 (50%) had a slowly progressive distal myopathy with onset in the second decade. Most of the identified mutations were previously unreported. However, all the variants, even the already described mutations, require careful clinical and molecular evaluation of probands and relatives. Heterozygous truncating variants or unique missense changes are not sufficient to make a diagnosis of titinopathy. Conclusions and Relevance The interpretation of TTN variants often requires further analyses, including a comprehensive evaluation of the clinical phenotype (deep phenotyping) as well as messenger RNA and protein studies. We propose a specific workflow for the clinical interpretation of genetic findings in titin.

Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting

Article

Full-text available

Feb 2018

Many growth factors are intimately bound to the extracellular matrix, with regulated processing and release leading to cellular stimulation. Myostatin and GDF11 are closely related members of the TGFβ family whose activation requires two proteolytic cleavages to release the growth factor from the prodomain. Specific modulation of myostatin and GDF11 activity by targeting growth factor-receptor interactions has traditionally been challenging. Here we demonstrate that a novel strategy for blocking myostatin and GDF11, inhibition of growth factor release, specifically and potently inhibits signaling both in vitro and in vivo. We developed human monoclonal antibodies that selectively bind the myostatin and GDF11 precursor forms, including a subset that inhibit myostatin proteolytic activation and prevent muscle atrophy in vivo. The most potent myostatin activation-blocking antibodies promoted robust muscle growth and resulted in significant gains in muscle performance in healthy mice. Altogether, we show that blocking the extracellular activation of growth factors is a potent method for preventing signaling, serving as proof of concept for a novel therapeutic strategy that can be applied to other members of the TGFβ family of growth factors.

Genetic predisposition score predicts the increases of knee strength and muscle mass after one-year exercise in healthy elderly

Article

Jul 2018
EXP GERONTOL

This study aims to identify a genetic predisposition score from a set of candidate gene variants that predicts the response to a one-year exercise intervention. 200 participants (aged 60-83 years) were randomly assigned to a fitness (FIT), whole-body vibration (WBV) and control group. Participants in the exercise (FIT and WBV) groups performed a one-year intervention program. Whole-body skeletal muscle mass (SMM) and isometric knee extension strength (PTIM60) were measured before and after the intervention. A set of 170 muscle-related single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. Stepwise regression analysis was applied to select significantly contributing SNPs for baseline and relative change parameters. A data-driven genetic predisposition score (GPS) was calculated by adding up predisposing alleles for each of the phenotypes. GPS was calculated based on 4 to 8 SNPs which were significantly related to the corresponding phenotypes. These SNPs belong to genes that are involved in myoblast differentiation, muscle and bone growth, myofiber contraction, cytokines and DNA methylation. GPS was related to baseline PTIM60 and relative changes of SMM and PTIM60 in the exercise groups, explaining the variance of the corresponding parameter by 3.2%, 14% and 27%, respectively. Adding one increasing allele in the GPS increased baseline PTIM60 by 4.73 Nm, and exercise-induced relative changes of SMM and PTIM60 by 1.78% and 3.86% respectively. The identified genetic predisposition scores were positively related to baseline knee extension strength and muscle adaptations to exercise in healthy elderly. These findings provide supportive genetic explanations for high and low responders in exercise-induced muscle adaptations.

KLF10 Gene Expression Modulates Fibrosis in Dystrophic Skeletal Muscle

Article

Feb 2018

Joseph X DiMario

Dystrophic skeletal muscle is characterized by fibrotic accumulation of extracellular matrix components that compromise muscle structure, function, and capacity for regeneration. Tissue fibrosis is often initiated and sustained through transforming growth factor β (TGFβ) signaling, and KLF10 is an immediate early gene that is transcriptionally activated in response to TGFβ signaling. It encodes a transcriptional regulator that mediates the effects of TGFβ signaling in a variety of cell types. This report presents results of investigation of the effects of loss of KLF10 gene expression in wild-type and dystrophic (mdx) skeletal muscle. Based on reverse transcription-PCR, western blot, and histological analyses of mouse tibialis anterior (TA) and diaphragm muscles, collagen type I (Col1a1) and fibronectin gene expression and protein deposition were increased in KLF10-/-mice, contributing to increased fibrosis. KLF10-/-mice displayed increased expression of genes encoding SMAD2, SMAD3, and SMAD7, particularly in diaphragm muscle. SMAD4 gene expression was unchanged. Expression of the extracellular matrix remodeling genes, MMP2 and TIMP1, were also increased in KLF10-deficient mouse muscle. Histologic analyses and assays of hydroxyproline content indicated that the loss of KLF10 increased fibrosis. Dystrophic KLF10 null mice also had reduced grip strength. The effects of loss of KLF10 gene expression were most pronounced in dystrophic diaphragm muscle, suggesting that KLF10 moderates the fibrotic effects of TGFβ signaling in chronically damaged, regenerating muscle.

Skeletal muscle mass is controlled by the MRF4–MEF2 axis

Article

Jan 2018

Purpose of review: The review is focused on the unexpected role of myogenic regulatory factor 4 (MRF4) in controlling muscle mass by repressing myocyte enhancer binding factor 2 (MEF2) activity in adult skeletal muscle, and on the emerging role of MEF2 in skeletal muscle growth. Recent findings: The MRF4s of the MyoD family (MyoD, MYF5, MRF4, myogenin) and the MEF2 factors are known to play a major role in embryonic myogenesis. However, their function in adult muscle tissue is not known. A recent study shows that MRF4 loss in adult skeletal muscle causes muscle hypertrophy and prevents denervation atrophy. This effect is mediated by MEF2 factors that promote muscle growth, with MRF4 acting as a repressor of MEF2 activity. The role of MEF2 in skeletal muscle growth is supported by the finding that muscle regeneration is impaired by muscle-specific triple knockout of Mef2a, c, and d genes. Summary: The finding that the MRF4-MEF2 axis controls muscle growth opens a new perspective for preventing muscle wasting. A unique feature of this pathway is that MRF4 is exclusively expressed in skeletal muscle, thus reducing the risk that interventions aimed at down-regulating MRF4 or interfering with the interaction between MRF4 and MEF2 may have off-target effects in other tissues.

MOLECULAR GENETIC FACTORS OF THE SKELETAL MUSCLE HYPERTROPHY

Abstract

Recommended publications

Genetic and epigenetic determinants of muscle mass

In Line with the Worldwide Consensus about Genetic Tests for Sporting Talent Identification

Replication of FTO Gene associated with lean mass in a Meta-Analysis of Genome-Wide Association Stud...

Genome-wide analysis in UK Biobank identifies over 100 QTLs associated with muscle mass variability...