Étude de la coopération entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T dans les allergies aux produits chimiques et aux médicaments

Abstract

Les allergies aux produits chimiques et aux médicaments constituent un problème majeur de santé publique. L’objectif de ce travail est de mieux comprendre l’interaction entre les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T (LT) dans les allergies induites par les haptènes métalliques (nickel et cobalt) et les médicaments [benzylpénicilline (BP)]. En présence des signaux de danger, les DC acquièrent un phénotype dit « mature » et présentent l’antigène apprêté aux LT spécifiques de cet antigène. Les LT représentent les cellules effectrices responsables d’une manière directe ou non des symptômes observés lors des réactions allergiques. Dans un premier temps, nous montrons que le nickel est capable d’induire un ratio d’interleukines (IL) IL-23/IL-12p70 élevé dans les DC favorisant ainsi la polarisation Th17 qui est détectée chez la majorité des patients allergiques au nickel. Nous montrons aussi pour la première fois une production de l’IL-27 par les DC activées par le nickel. Nous avons ensuite montré l’implication du TLR4 et de la voie Jak-STAT dans la régulation des cytokines membres de la famille de l’IL-12. L’activation de la voie Jak-STAT est nécessaire pour la réponse Th1 en favorisant la production de l’IL-12p70 et en inhibant la production de l’IL-23 par les DC activées par du nickel. Par ailleurs, nous avons identifié et, pour la première fois, une activation du facteur de transcription NFIL-3, au sein des DC, par le nickel et le cobalt voire d’une manière plus intense avec ce dernier. D’autre part, nous avons mis en évidence l’existence d’un répertoire de LT naïfs CD4+ et CD8+, provenant de la population générale, spécifiques du nickel. L’activation de ces LT requiert les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et ils présentent un faible taux de réactivité croisée avec le cobalt. Simultanément, nous avons mis en évidence la possibilité de détecter des LT naïfs CD8+ spécifiques de la BP. L’activation de ces LT dépend des molécules du CMH de classe I et du protéasome. D’une manière générale, notre travail contribue à une meilleure compréhension des mécanismes des réactions allergiques d’une part, en montrant la fine régulation des cytokines membres de la famille de l’IL-12 dans les DC et d’autre part en élucidant les mécanismes de l’immunisation contre les molécules allergisantes.