Available via license: CC BY
Content may be subject to copyright.
75
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
75
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Агрегация тромбоцитов в местах поврежденного
эндотелия запускает каскад реакций, завершающихся
образованием тромба, способного привести к окклю-
зии склерозированного сосуда. Атеротромбоз — наи-
более частая причина сосудистых катастроф, таких
как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, кото-
рые преобладают в структуре смертности и инвали-
дизации во всем мире. Именно поэтому антиагре-
гантная терапия играет важную роль в профилактике
и лечении заболеваний, связанных с атеросклерозом.
К наиболее частым кардиологическим показа-
ниям антиагрегантов относятся острый коронарный
СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА (ПЛАВИКС)
И ЕГО ДЖЕНЕРИКА (КЛАПИТАКС): РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Скотников А. С.1,2, Сизова Ж. М.1, Багликов А. Н.3, Рожнова О. Г.2, Новицкий Н. И.3
Цель. Сравнить антитромбоцитарную активность оригинального клопидо-
грела и его дженерика, а также изучить рутинную практику приёма антитром-
боцитарных препаратов пациентами со стабильными проявлениями атеро-
склероза.
Материал и методы. Общее число наблюдаемых пациентов, ранее получаю-
щих клопидогрел, составило 186 человек, из которых 54 человека амбулаторно
длительно принимали оригинальный клопидогрел, а остальные 132 паци-
ента — его дженерики. Аденозиндифосфат индуцированная активность тром-
боцитов определялась в двух группах пациентов (n=57) принимавших пооче-
редно Плавикс и Клапитакс до замены препарата и через 14 дней после
замены.
Результаты. При смене препаратов в группе 1 (Клапитакс
→
Плавикс) и группе
2 (Плавикс
→
Клапитакс) уровень достигнутого эффекта сохранялся, а в группе
2 характеризовался дополнительным статистически не значимым снижением.
Нежелательных явлений, связанных с проведением антиагрегантной терапии
не выявлено. На стационарном этапе в терапии 117 больных авторами была
зафиксирована замена (в т. ч. неоднократная) оригинального клопидогрела
на его различные дженерики (n=65), и наоборот (n=52), что было связано
с рядом рутинных причин, среди которых пожелания пациентов и их родствен-
ников, особенности лекарственного обеспечения лечебно-профилактиче-
ского учреждения, на базе которого проводилась неинтервенционная про-
грамма.
Заключение. Установленная одинаковая остаточная реактивность тромбоци-
тов после приема Клапитакса и Плавикса в двух группах свидетельствует об их
терапевтической эквивалентности.
Российский кардиологический журнал 2018, 4 (156): 75–81
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-75-81
Ключевые слова: антиагреганты, терапевтическая эквивалентность, клопи-
догрел, Клапитакс, Плавикс.
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет
имени И. М. Сеченова Минздрава РФ, Москва; 2АНО Научно-исследователь-
ский центр коморбидной патологии “Рациональная медицина”, Москва; 3ГБУЗ
Калужской области Городская клиническая больница № 2 “Сосновая роща”,
Калуга, Россия.
Скотников А. С.* — к. м.н., Сизова Ж. М. — д. м.н., профессор, Багликов А. Н. —
к. м.н., Рожнова О. Г. — врач, Новицкий Н. И. — врач.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):
skotnikov.as@mail.ru
АДФ — аденозиндифосфат, АСК — ацетилсалициловая кислота, ДАТТ — двой-
ная антитромбоцитарная терапия, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ИБС —
ишемическая болезнь сердца, КТ — компьютерная томография, ОИМ —
острый инфаркт миокарда, ОКС — острый коронарный синдром, СД — сахар-
ный диабет.
Рукопись получена 02.04.2018
Рецензия получена 04.04.2018
Принята к публикации 11.04.2018
COMPARISON OF THE ORIGINAL (PLAVIX) AND GENERIC (CLAPITAX) CLOPIDOGREL ON PLATELET
AGGREGATION: OBSERVATIONAL STUDY
Skotnikov А. S.1,2, Sizova Zh. М.1, Baglikov А. N.3, Rozhnova О. G.2, Novitsky N. I.3
Aim. To compare antiplatelet activeness of the original clopidogrel and its generic,
and to evaluate the routine practice of antiplatelet drugs intake by clinically stable
patients aiming prevention of atherothrombosis.
Material and methods. Total number of patients that have been taking clopidogrel:
186, of those at outpatient stage 54 on original clopidogrel, the rest 132 on generic.
Adenosindiphosphate-induced activeness was measured in two groups (n=57)
taking consequently Plavix and Clapitax before replacement of the drug and 14 days
after.
Results. At interchange of the drug in group 1 (Clapitax to Plavix) and group 2
(Plavix to Clapitax) the grade of achieved effect remained, and in group 2 it
showed additional non-significant decrease. Adverse events related to
antiplatelet therapy were not registered. At in-patient stage, 117 patients had
an interchange of the drug (incl. several times) of original clopidogrel to its
various generics (n=65), and vice versa (n=52), that was related to a range of
routine reasons, of those patient and relatives preferences, specifics of drug
supply in a clinic.
Conclusion. The found equal residual reactivity of the platelets after Clapitax and
Plavix intake in two groups witness on therapeutical equivalence of the drugs.
Russ J Cardiol 2018, 4 (156): 75–81
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-75-81
Key words: antiplatelets, therapeutical equivalence, clopidogrel, Clapitax, Plavix.
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health,
Moscow; 2Scientific-Research Center of Comorbid Pathology “Rational Medicine”,
Moscow; 3Kaluzhskaya Oblast City Clinical Hospital № 2 “Pine Grove”, Kaluga,
Russia.
76
Российский кардиологический журнал № 4 (156) | 2018
76
стратегии их ведения (инвазивно или консервативно)
сроком на 12 мес. или дольше [2]. Максимально воз-
можная длительность двойной антитромбоцитарной
терапии пока не определена, а поэтому её продолже-
ние может обсуждаться в случаях имплантации
стента, выделяющего лекарство, в левой основной
коронарной артерии; СД 2 типа; при условии низкого
риска кровотечения, определенного по шкале
CRUSADE [3].
Известно, что при ежедневном приеме клопидо-
грела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается
значительное подавление АДФ-индуцированной
агрегации тромбоцитов, которое постепенно увели-
чивается в течение 3-7 дней и затем выходит на посто-
янный уровень (при достижении равновесного состо-
яния). В равновесном состоянии агрегация тромбо-
цитов подавляется в среднем на 40-60%. После
прекращения приема клопидогрела агрегация тром-
боцитов и время кровотечения постепенно возвраща-
ются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Предпочтение клопидогрелу следует отдавать при
необходимости неопределенно долгой терапии боль-
ных, перенесших ишемический инсульт, острый
инфаркт миокарда (ОИМ) и ОКС с подъёмом или без
подъёма сегмента ST; при окклюзионной болезни
периферических артерий; а также при аспиринорези-
стентности и непереносимости АСК.
Вместе с тем, лечение оригинальным клопидогре-
лом связано со значительными материальными рас-
ходами, которые в большинстве случаев несет сам
пациент. При этом, наличие большого выбора джене-
рических клопидогрелов различной стоимости
не менее остро, чем раньше, ставит перед врачом
и пациентом извечный вопрос — все ли препараты
клопидогрела сопоставимы по своим антиагрегант-
ным свойствам и влиянию на прогноз больных?
По данным исследования CRAVITAS [4], опреде-
ление агрегационной активности тромбоцитов,
не рекомендуемое в рутинной практике, тесно корре-
лирует с клиническими исходами. Следовательно,
сопоставление данного параметра для двух клопидо-
грелов (оригинала и дженерика) позволяет говорить
об их взаимозаменяемости.
Целью нашей работы было сравнение антитром-
боцитарной активности оригинального клопидогрела
и его дженерика, а также изучение рутинной прак-
тики приёма антитромбоцитарных препаратов па -
циентами со стабильными проявлениями атеро-
склероза (профилактика атеротромбоза у пациентов
со стабильными проявлениями коронарного, цере-
брального, периферического атеросклероза) в рамках
неинтервенционного исследования.
Материал и методы
Неинтервенционную программу проводили на базе
кардиологического отделения ГБУЗ Калужской обла-
синдром (ОКС) и инфаркт миокарда c подъемом сег-
мента ST; ОКС и инфаркт миокарда без подъема
сегмента ST; нестабильная стенокардия; постин-
фарктный кардиосклероз; стабильная стенокардия
напряжения; ревматический митральный порок
с мерцательной аритмией и эпизодами системной
эмболии на фоне приема оральных антикоагулянтов
(при МНО 2,0-3,0); пролапс митрального клапана;
транзиторные ишемические атаки; сочетание меха-
нических протезов клапанов сердца с мерцательной
аритмией, инфарктом миокарда, расширением левого
желудочка, поражением эндокарда, низкой фракцией
выброса; биологические протезы клапанов и синусо-
вый ритм при отсутствии инфаркта миокарда, расши-
рения левого желудочка, поражения эндокарда, низ-
кой фракции выброса. Основными кардиохирурги-
ческими показаниями являются ангиопластика с по-
следующим стентированием или без него, а также
аорто-коронарное шунтирование.
Антиагреганты широко применяются в неврологии
с целью лечения ишемического инсульта, установлен-
ного с помощью компьютерной томографии (КТ)
и продолжительностью более трех часов; профилак-
тики некардиоэмболического ишемического инсульта
или транзиторных ишемических атак; терапии асим-
птомного и рецидивирующего стеноза сонных арте-
рий; профилактики ишемических инсультов, связан-
ных с атеросклерозом аорты и ее ветвей, открытым
овальным окном, наличием тромбов в дуге аорты;
профилактики церебральных ишемических эпизодов
и проведения каротидной эндартерэктомии.
Кроме того, антиагреганты назначают при ишеми-
ческой болезни сосудов нижних конечностей; рекон-
структивных операциях на них; с целью предотвраще-
ния тромбозов при сахарном диабете (СД) и антифос-
фолипидном синдроме; а также для первичной про-
филактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Препараты тиенопиридиновой группы, к кото-
рым относится клопидогрел, являются наряду с аце-
тилсалициловой кислотой (АСК) важнейшей состав-
ляющей антиагрегантной терапии. В то же время,
обширная доказательная база и высокий профиль
безопасности в отношении нежелательных явлений
в области желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), объ-
ясняемый стимуляцией образования простациклина
и простагландинов Е1 и D2, а также выраженным
ангиогенезом, обеспечивающим регенерацию повре-
жденных слизистых оболочек желудка и кишечника,
укрепили прежде всего клопидогрел на одной из веду-
щих позиций врачебного рейтинга популярности
антиагрегантов [1].
Преимущества клопидогрела в аспектах безопас-
ности позволили добавить его к АСК с целью прове-
дения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ),
которая показана всем больным ОКС (с подъёмом
и без подъёма сегмента ST) независимо от выбора
сти “Городская клиническая больница № 2 “Сосновая
роща” г. Калуга. До начала исследования авторами
было получено одобрение локального этического
комитета (протокол заседания № 15 от 24.10.2016г).
Наблюдение осуществляли за пациентами, кото-
рым после перенесенного ранее ОИМ их лечащим
врачом в стационаре (в т. ч., при участии смежных
специалистов, кафедральных консультантов, конси-
лиума) проводилась ДАТТ, включающая АСК и кло-
пидогрел в поддерживающей дозе 75 мг/сут.
Обязательным условием включения в наблюда-
тельную программу являлись наличие подписанного
информированного листка пациента и возраст старше
18 лет. После подписания информированного согла-
сия в течение 24 ч проводился скрининг для уточне-
ния соответствия больных критериям включения
и невключения в него. При наличии клинических
состояний и прочих особенностей пациента, которые
по мнению лечащего врача не требовали назначения
клопидогрела или способствовали его отмене, паци-
ент не включался или выбывал из неинтервенцион-
ного исследования.
Критериями невключения являлись: декомпенси-
рованная артериальная гипертензия; подтверждён-
ные эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; выражен-
ные нарушения функций почек и печени; геморраги-
ческий синдром; непереносимость клопидогрела;
хроническая алкогольная интоксикация; беремен-
ность и лактация; а также тяжёлая коморбидная пато-
логия, требующая комплексного медикаментозного
лечения.
В исследование также не включали пациентов,
принимающих клопидогрел вместе с другими анти-
агрегантами (кроме АСК), в сочетании с любыми
антикоагулянтами, в сочетании с ингибиторами про-
тонной помпы, уменьшающими его эффективность
(омепразол, эзомепразол), а также вместе с другими
препаратами, влияющими на адгезию, активацию
и агрегацию тромбоцитов (например, селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина).
Общее число наблюдаемых пациентов, уже полу-
чающих клопидогрел, составило 186 человек, из кото-
рых 54 амбулаторно длительно принимали ориги-
нальный клопидогрел, а остальные 132 — его джене-
рики (44 человек “Зилт” (КРКА), 32 — “Плагрил”
(Др. Реддис), 29 — “Клапитакс” (ЕСКО ФАРМА);
22 — “Эгитромб” (Эгис) и т. д.).
На стационарном этапе в терапии 117 больных
авторами была зафиксирована замена (в т. ч. неодно-
кратная) оригинального клопидогрела на его различ-
ные дженерики (n=65), и наоборот (n=52), что было
связано с рядом рутинных причин, среди которых
пожелания пациентов и их родственников, особенно-
сти лекарственного обеспечения лечебно-профилак-
тического учреждения, на базе которого проводилась
неинтервенционная программа, и т. д.
78
Российский кардиологический журнал № 4 (156) | 2018
78
Из 65 случаев замены оригинального клопидогрела
на его аналог, дженерическим препаратом в 28 случаях
являлся “Клапитакс” (ЕСКО ФАРМА), в 21 случае —
“Зилт” (КРКА), в 16 — “Плагрил” (Др. Реддис).
Именно из них авторами были сформированы две
группы, равнозначные по численности, возрасту,
полу, гендерным параметрам, тяжести основного
заболевания, потребовавшей очередной госпитализа-
ции, а также спектру сопутствующей патологии
(табл. 1). Учитывая интерес авторов к новым анало-
гам клопидогрела, еще не достаточно известным
на рынке, более детальное дальнейшее наблюдение
проводили за пациентами, в терапии которых присут-
ствовал препарат Клапитакс в дозе 75 мг (n=57).
Именно из этих 57 больных были сформированы
две когорты сравнения: группа “1” (n=28) — предше-
ствующая амбулаторная терапия оригинальным кло-
пидогрелом (Плавикс) с последующей заменой в ста-
ционаре на дженерический аналог (Клапитакс);
группа “2” (n=29) — предшествующая амбулаторная
терапия воспроизведенным клопидогрелом (Клапи-
такс) с последующей заменой в стационаре на ориги-
нальный препарат (Плавикс)).
Длительность проспективного наблюдения за
каждым пациентом составила 14 дней и подразуме-
вала ряд необременительных для врачей и пациентов
процедур, которые проводили при поступлении
в стационар (Д1), а также на 7-й (Д7) день лечения
и при выписке из стационара (Д14) (табл. 2).
Обследование пациентов подразумевало повтор-
ное выполнение стандартных методов лабораторного
и инструментального обследования, включающих
общий и биохимический анализ крови, общий анализ
мочи, электрокардиографию, а также определение
остаточной реактивности тромбоцитов методом
оптической агрегатометрии, в основе которого лежит
способность тромбоцитов под воздействием индук-
торов (аденозин-5’-дифосфорная кислота динатрие-
вая соль в конечной концентрации при агрегатомет-
рии 5 мкг/мл) активироваться и образовывать кле-
точные агрегаты (табл. 2).
Данное лабораторное исследование проводилось
на оптическом двухканальном агрегометре Chrono-
log (США), определяющем степень изменения свето-
пропускания инфракрасного луча PRP по мере разви-
тия агрегации после добавления к ней индуктора
(спектрофотометрия с фиксированной длиной волны
PRP при температуре 37° С, метод Борна).
Практически все использованные методы обсле-
дования пациентов повседневно используются в прак-
тике врача, лишь оценка ингибирования агрегации
тромбоцитов у больных, получающих терапию АСК
или клопидогрелом или ими вместе, не является
рекомендованной (IIb-C) [5], в связи с чем в инфор-
мированном согласии авторы уведомляли всех паци-
ентов о минимальной дополнительной нагрузке
Таблица 1
Характеристики наблюдаемых групп пациентов (n=57)
Показатели Группа “1”
(n=29)
Группа “2”
(n=28)
Возраст, лет 57,7±4,3 58,2±4,1
Пол (мужчины/женщины) 18/11 16/12
Курение 5 4
ОКС/ОИМ в анамнезе 29 28
ОНМК в анамнезе 2 3
ФП 0 0
АГ 27 25
СД 2 типа 3 3
Атерогенная дислипидемия 27 26
ХСН 9 8
I-II класс NYHA 8 7
III-IV класс NYHA 1 1
ХБП 13 11
С1-С3а 13 11
С3б-С5 0 0
ИМТ, кг/м228,9±1,2 28,5±1,3
CАД (исходно), мм рт.ст. 162,1±8,1 157,8±7,3
ДАД (исходно), мм рт.ст. 97,3±3,5 95,2±3,2
ЧСС (исходно), уд./мин 162,1±8,1 162,1±8,1
Гемоглобин, г/л 132,1±12,1 134,2±11,8
Эритроциты, Т/л 4,3±0,4 4,1±0,5
Лейкоциты, Г/л 7,6±0,8 7,2±0,7
Тромбоциты, Г/л 304,1±24,6 302,1±30,1
Глюкоза крови, ммоль/л 5,2±1,2 5,5±0,9
Общий холестерин, ммоль/л 4,4±0,7 4,3±0,8
ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,6±0,8 2,5±0,7
Общий билирубин, мкмоль/л 16,7±2,7 15,9±2,8
Креатинин крови, мкмоль/л 91,7±14,9 93,6±13,4
Примечание: * — соответствует значению p<0,05 при сравнении по показа-
телям между группами.
Сокращения: ХС-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности,
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ФП — фибрилляция
предсердий, АГ — артериальная гипертензия, ХСН — хроническая сердечная
недостаточность, ХБП — хроническая болезнь почек, ИМТ — индекс массы
тела, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое
артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Таблица 2
Синопсис исследования
Процедуры визита Скрининг Наблюдение
Д1Д7Д14
Подписание информированного согласия +
Общее клиническое обследование + + +
Оценка сопутствующей патологии +
Оценка сопутствующей терапии + + +
Общий и биохимический анализ крови; ЭКГ + +
АДФ индукция + +
Агрегация тромбоцитов + +
Оценка нежелательных явлений + + + +
Сокращения: ЭКГ — электрокардиография.
79
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
79
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
на них в виде взятия крови из локтевой вены для
проведения лабораторной методики, не входящей
в стандарты оказания медицинской помощи при их
заболевании.
Показатель прироста светопропускания (данные
оптической агрегатометрии, измеряется в процентах)
был единственным в настоящем исследовании пара-
метром эффективности проводимой терапии. Дан-
ный параметр оценивался в двух временных точках
для каждого периода исследования: после терапии
оригинальным клопидогрелом и после окончания
наблюдения за терапией воспроизведенным клопи-
догрелом.
Для каждого периода исследования рассчитыва-
лась разность параметров между вторым и первым
измерениями, были образованы 2 переменные, отра-
жающие изменение параметра эффективности:
в период приёма оригинального клопидогрела
и в период приёма воспроизведенного клопидогрела:
отрицательные значения переменных говорили
о снижении показателя прироста светопропускания,
а положительные — об его увеличении.
Настоящее исследование являлось наблюдатель-
ным, поэтому в нем не было формальной статистиче-
ской гипотезы, однако мощность исследования
достаточна для статистического сравнения периодов
исследования.
Также был проведен расчёт разности переменных,
который позволил сравнить динамику результатов
агрегатометрии между двумя периодами исследова-
ния; для данной переменной были рассчитаны опи-
сательные статистики, предусмотренные для непре-
рывных данных, в т. ч. и односторонний 95% ДИ.
Дополнительно проводилось сравнение переменных
с помощью t-теста для зависимых выборок, или непа-
раметрического теста Уилкоксона для зависимых
выборок.
Результаты
За 14 дней наблюдения за пациентами, получаю-
щими разные препараты клопидогрела, нежелатель-
ных явлений со стороны органов кроветворения
и пищеварения, а также центральной нервной и сер-
дечно-сосудистой систем, не зафиксировано. Досто-
верной динамики лабораторных и инструментальных
показателей к 14-му дню терапии клопидогрелом
также не было получено (табл. 3). При смене препа-
ратов в группе 1 (Клапитакс→Плавикс) и группе 2
(Плавикс→Клапитакс) уровень достигнутого эф-
фекта сохранялся, а в группе 2 характеризовался
дополнительным статистически не значимым сниже-
нием (рис. 1).
Агрегация тромбоцитов (прирост светопропуска-
ния) в каждой из групп идентично снизилась и нахо-
дилась в рамках референсных значений вне зависи-
Таблица 3
Витальные показатели и лабораторные данные
Показатель Плавикс Клапитакс
День 1 День 14 День 1 День 14
Витальные показатели
САД 127,4±10 126,2±9,9 127,5±8,2 126±8,5
ДАД 78,7±6,3 79±6,9 78,5±5,3 77,3±6
ЧСС, уд./мин 68,2±6 67,6±5 68,5±5,9 67,7±5,6
Общий анализ крови
Гемоглобин 145,8±13 144,3±13,4 144±14,4 143,6±13,6
Эритроциты 4,8±0,5 4,8±0,4 4,7±0,8 4,9±0,4
Лейкоциты 7,6±1,1 7,3±1,2 7,6±1,2 7,5±0,7
Тромбоциты 304,1±44,5 300±43,5 303,1±50,4 300,3±43,4
Биохимический анализ крови
Глюкоза 5±0,9 4,9±0,9 4,9±0,8 4,8±0,8
Холестерин 4,3±0,7 4,1±0,7 4,2±0,8 3,9±0,5
ХС-ЛПНП 2,5±0,8 2,4±0,7 2,5±0,8 2,2±0,5
Билирубин 16,7±2,7 15,5±2,5 15,9±2,8 15,6±2,7
Креатинин 89,7±14,9 88,5±12,4 86,5±13,4 84,7±10,8
АСТ 26,2±6,5 26±5,9 24,6±5,5 25,7±5,3
АЛТ 26,4±7,7 26,3±7,9 28,5±8 26,7±6,7
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-
фераза, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систоличе-
ское артериальное давление, ХС-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой
плотности, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Рис. 1. Сравнение остаточной реактивности тромбоцитов.
Д14
34,0
48,8
34,3
38,2
0
10
20
30
40
50
60
Группа 1
(Клапитакс→Плавикс)
Группа 2
(Плавикс→Клапитакс)
Остаточная реактивность
тромбоцитов, %
Д1
Таблица 4
Значения АДФ-индуцированной
активности тромбоцитов
Значения описательной статистики Плавикс Клапитакс
Среднее 41,57 36,1
Стандартное отклонение 19,71 16,66
Медиана 39,5 32
Мода 44 14
Минимум 16 14
Максимум 89 71
80
Российский кардиологический журнал № 4 (156) | 2018
80
мости от последовательности приема двух форм
клопидогрела, что, в свою очередь, подразумевает
одинаковый терапевтический эффект и схожее влия-
ние оригинального и дженерического (Клапитакс)
препаратов клопидогрела на исходы сердечно-сосу-
дистых заболеваний, ставших поводом для их назна-
чения.
Как видно в таблицах 4 и 5, через 14 дней приёма
клопидогрела у пациентов, перешедших с дженери-
ческого препарата Клапитакс на оригинальный кло-
пидогрел (группа 1), как и у больных, перешедших
с оригинального клопидогрела на дженерический
препарат Клапитакс (группа 2), существенных разли-
чий в АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов
получено не было (p=0,2475). Не обнаружено стати-
стически значимых различий ни по фактору “Препа-
рат”, ни по фактору “Период”. Использована специ-
альная модификация t-критерия Стьюдента для АБ/
БА кроссовер-дизайна.
Обсуждение
Результаты нашего исследования становятся еще
более актуальными учитывая, что при всех плюсах
клопидогрела терапию оригинальным препаратом
получает относительно узкий круг больных. Основ-
ной причиной отказа от приема оригинального кло-
пидогрела является его высокая стоимость (табл. 6).
Назначение более доступных по цене дженериков
клопидогрела, сохраняющих на таком же высоком
уровне качество антитромбоцитарной терапии,
несомненно повышает комплайнс большинства
больных ИБС. Рост требований к качеству препара-
тов дженериков вызван неуклонным расширением
практики их назначения. Кроме того, в клинической
практике нередки случаи, когда клопидогрел
не демонстрирует достаточного антитромбоцитар-
ного эффекта или вовсе не оказывает влияния
на пациента и его прогноз. Резистентность к клопи-
догрелу обусловлена большим количеством составля-
ющих (гендерных, социальных, фармакологических
и т. д.), но путей её преодоления не так много. Среди
доступных по цене — увеличение нагрузочной (до
600 мг/сут.) и поддерживающей (до 150 мг/сут.) доз
клопидогрела, соблюдение которых допустимо [6],
но не всегда возможно по ряду причин, обусловлен-
ных соматическим статусом больного. Из всех препа-
ратов клопидогрела только Клапитакс выпускается
в трех дозировках: 75 мг, 150 мг и 300 мг.
Одним из более дорогостоящих способов преодо-
ления невосприимчивости к клопидогрелу является
назначение тикагрелора. Ключевой особенностью
данного препарата являются быстрое начало дей-
ствия, короткий период полужизни и обратимый
характер связывания с соответствующими рецепто-
рами, что удобно в неотложных ситуациях, а также
в случаях вынужденной отмены препарата незадолго
до внепланового аорто-коронарного шунтирования
и реваскуляризации [7-11] (кроме раннего чрескож-
ного коронарного вмешательства).
С другой стороны, короткий период полувыведе-
ния диктует необходимость назначения тикагрелора
(имеется только пероральная форма) в поддерживаю-
щей дозе дважды в сутки, что, вероятно, несколько
снижает комплайнс пациентов при длительном при-
менении по сравнению с однократным приёмом пре-
парата. Следующими обсуждаемыми моментами,
свойственными приёму тикагрелора, являются
одышка, желудочковые паузы, брадикардия, а также
транзиторное повышение уровней креатинина
и мочевой кислоты, генез которых может быть связан
со временным подавлением захвата аденозина и уве-
личением его концентрации, участием тикагрелора
в пуриновом обмене, а также обратимостью его связи
с рецепторами P2Y12. Из данных ограничений следует
осторожность и избирательность его назначения,
особенно пациентам с хронической обструктивной
болезнью лёгких, бронхиальной астмой, подагрой,
атриовентрикулярными блокадами, хронической
болезнью почек и, конечно же, эрозивно-язвенными
поражениями ЖКТ.
Переход с клопидогрела на тикагрелор признан
целесообразным лишь при сниженной реакции
на клопидогрел, т. к. на 7-е сутки АДФ-индуцирован-
Таблица 5
Сравнение выборок (парный t-критерий Стьюдента)
Параметр Значение t-критерия
Стьюдента
Уровень статистической значимости
(р)
Гипотеза о равенстве нулю разности средних
двух связанных выборок (при a=0,05)
АДФ-индуцированная активность
тромбоцитов
1,18 0,2475 Недостаточно оснований для отклонения
нулевой гипотезы
Таблица 6
Сравнение средних розничных цен
по данным IMS за 2017г
Антитромбоцитарный препарат Средняя стоимость 1 мес.
терапии, руб.
Брилинта (тикагрелор), Астра Зенека 4800
Плавикс, Санофи-Авентис 2840
Зилт, КРКА 1000
Клапитакс, ЕСКО ФАРМА 520
Плагрил, Др.Реддис 440
81
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
81
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ная агрегация тромбоцитов у пациентов с ОКС
с подъёмом сегмента ST, получающих тикагрелор,
достоверно ниже [12].
Заключение
В рутинной практике происходит частая замена
оригинального препарата на дженерики по различным
причинам, в том числе из-за высокой стоимости лече-
ния. Препарат Клапитакс является качественным дже-
нериком, производимым по стандартам GMP, серти-
фицированным ВОЗ, с подтвержденной терапевти-
ческой эквивалентностью, что позволяет широко
использовать его по показаниям, обозначенным для
оригинального клопидогрела. Относительно доступ-
ная цена этого препарата (табл. 6) может значительно
повысить приверженность пациентов к лечению.
1. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al. on Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina
to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel
in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2003; 107: 966-72. DOI:
10.1161/01.CIR.0000051362.96946.15.
2. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical
outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA. 2006 Dec 5: E1-E10.
3. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators.
Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes
without ST-segment elevation. N. Engl.J.Med. 2001; 345: 494-8.
4. Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, et al. Platelet reactivity and cardiovascular
outcomes after percutaneous coronary interventions. A time-dependent analysis of
the Gauging Responsiveness with a Verify Now P2Y12 Assay: Impact on Thrombosis
and Safety (GRAVITAS) trial. 2011 Sep 6; 124 (10):1132-7. DOI: 10.1161/
CIRCULATIONAHA.111.029165.
5. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute
Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis
and treatment of non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;
28: 1598-660. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm161.
6. Palmerini T, Barozzi C, Tomasi L, et al. A randomised study comparing the antiplatelet and
antiinflammatory effect of clopidogrel 150 mg/day versus 75 mg/day in patients with ST–
segment elevation acute myocardial infarction and poor responsiveness to clopidogrel:
results from the DOUBLE study. Thromb Res. 2010; 125 (4): 309-14. DOI: 10.1016/j.
thromres.2009.06.016.
7. Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel
in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO):
a randomised double-blind study. Lancet. 2010; 375 (9711): 283-93. DOI: 10.1016/
S0140-6736(09)62191-7.
8. Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute
coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO
(Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57(6):672-84.
DOI: 10.1016/j.jacc.2010.10.029.
9. James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy
from prospective e randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial.
BMJ. 2011; 342: d3527. DOI: 10.1136/bmj.d3527.
10. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-
ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the
PLATO trial. Eur.Heart J. 2014; 35 (31): 2083-93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu160.
11. Montalescot G, van’t Hof AW, Lapostolle F, et al. ATLANTIC Investigators. Prehospital
ticagrelor in ST-elevation myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1016-27.
12. Tavlueva EV, Yarkovskaya AP, Penskaya TY, et al. Hypoaggregatory effect in patients
with myocardial infarction with an elevation of the ST segment with the replacement of
clopidogrel with ticagrelor. Atherothrombosis. 2016; 2: 54-60. (In Russ.) Тавлуева Е. В.,
Ярковская А. П., Алексеенко А. В., и др. Гипоагрегационный эффект у больных
инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST при замене клопидогрела на тика-
грелор. Атеротромбоз, 2016; 2: 54-60. DOI: 10.21518/2307-1109-2016-2-54-60.
Литература
