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Protéinurie, 2e partie. Approche diagnostique et prise en charge. Signification dune microalbuminurie

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  • Quavitae Rive Droite

Figures

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Introduction
Nous allons revoir au travers de cette deuxième
partie la manière d’investiguer une protéinurie
afin d’établir un diagnostic et de définir une atti-
tude thérapeutique optimale. Enfin, dans la der-
nière partie de cet article, nous parlerons rapide -
ment de la quantification de la microalbuminurie
(MAU) et de son rôle en tant que facteur de risque
cardiovasculaire.
Evaluation diagnostique
de la protéinurie (figure 1 x)
Sédiment urinaire
Quand une protéinurie est découverte à la ban-
delette urinaire, un examen microscopique des
urines en contraste de phase doit être réalisé.
Celui-ci permet de détecter la présence de cylin-
dres hématiques pathognomoniques d’une at-
teinte glomérulaire ou des érythrocytes dysmor-
phiques de même orientation diagnostique. Une
macrohématurie peut provoquer une protéinurie
à la bandelette, ce que ne fera pas une micro-
hématurie. Des éléments suggérant une infection
urinaire (leucocytes, cylindres leucocytaires)
pousseront à proposer un traitement antibio-
tique pour voir si la protéinurie s’amende. Si le
sédiment urinaire indique une maladie rénale
avec la présence d’hématies glomérulaires ou de
cylindres d’hématies («sédiment actif»), un avis
néphrologique doit être demandé.
Protéinurie transitoire
Si l’examen microscopique est non conclusif et la
bandelette positive, un spot urinaire avec un rap-
port Uprot/créat (mg/mg) est réalisé. Le patient
a une protéinurie transitoire si celui-ci montre un
rapport inférieur à 0,2. Cette condition n’est pas
associée à une augmentation de la morbidité ou
de la mortalité, et un suivi n’est pas nécessaire.
Protéinurie persistante
Quand un diagnostic de protéinurie persistante
est établi, une anamnèse détaillée (tableau 1 p)
et un examen clinique sont effectués, en recher-
chant des signes pour une maladie de système
avec atteinte rénale [1–2]. Une anamnèse de la
prise médicamenteuse est particulièrement im-
portante. Une protéinurie sur une récolte uri-
naire de 24 heures est obtenue. Un patient avec
une protéinurie de plus de 2 g par jour nécessite
une prise en charge immédiate. Si le débit de fil-
tration glomérulaire (calculé selon la formule
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Protéinurie
2epartie. Approche diagnostique et prise en charge.
Signification d’une microalbuminurie
Vincent Bourquina, Marc Giovanninib
aDépartement de Médecine interne, Hôpital de La Chaux-de-Fonds, bService de Néphrologie, Hôpital de la Providence, Neuchâtel
Quintessence
Une approche diagnostique systématique et relativement simple permet
de distinguer plusieurs formes de protéinurie dont l’importance clinique et le
traitement diffèrent considérablement.
Les patients avec une protéinurie de plus de 2 g par jour ou chez qui une
étiologie reste inconnue après une évaluation extensive devraient être référés
à un néphrologue.
Une petite quantité d’albumine dans les urines est un signe précoce impor-
tant de maladie rénale et un important prédicteur de risque augmenté de mor-
talité et de morbidité cardiovasculaire chez les patients présentant des facteurs
de risque cardiovasculaire. La détection précoce de la microalbuminurie (MAU)
et l’instauration d’un traitement approprié permettent de ralentir la progres-
sion vers une maladie rénale.
Summary
Proteinuria. Part 2. Diagnostic approach and care.
Significance of microalbuminuria
A systematic and relatively simple diagnostic approach permits to distin-
guish between various forms of proteinuria with quite different clinical impor-
tance and treatment.
Patients with proteinuria greater than 2 g per day or in whom the underly-
ing aetiology remains unclear after an extensive evaluation should be referred
to a nephrologist.
A small quantity of albumin in the urine is an important early sign of
kidney disease and a strong predictor of an increased risk of cardiovascular
mortality and morbidity among patients presenting cardiovascular risk factors.
The early detection of microalbuminuria (MAU) and the institution of appro-
priate therapy make it possible to slow down the progression of kidney disease.
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 725 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
Abréviations
TA tension artérielle
HTA hypertension artérielle
GN glomérulonéphrite
LED lupus érythémateux disséminé
IRC insuffisance rénale chronique
ADN acide désoxyribonucléique
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MDRD, www.kdoqi.org [GFR calculator]) est nor-
mal et si le patient a un diagnostic clair comme
un diabète sucré ou une insuffisance cardiaque
compensée, la pathologie sous-jacente doit être
prise en charge avec un suivi minutieux de la pro-
téinurie et du débit de filtration glomérulaire (cf.
paragraphe microalbuminurie et risque cardio-
vasculaire). Si le patient a une protéinurie mo-
dérée à sévère et/ou une diminution du débit de
filtration glomérulaire ou une étiologie non défi-
nie, des investigations supplémentaires (tableau
2 p) sont effectuées après avis auprès du néph-
rologue. A noter qu’une «macro»-albuminurie
isolée chez le patient diabétique suggère l’exis-
tence d’une néphropathie diabétique de stade 4.
Protéinurie orthostatique
Les personnes de moins de 30 ans qui ont une
protéinurie de moins de 2 g par jour avec une
fonction rénale normale doivent être investi-
guées pour une protéinurie orthostatique ou post -
urale. Cette pathologie bénigne se retrouve chez
3 à 5% des adolescents et des jeunes adultes. Elle
est caractérisée par l’augmentation de l’excré-
tion urinaire de protéines en position debout, qui
disparaît en position couchée. Pour faire le diag-
nostic de cette affection, il faut faire une récolte
urinaire en deux temps. Une première récolte
commence le matin (les premières urines du
matin ne sont pas gardées) et se fait sur la jour-
née (environ 16 heures), le patient effectuant ses
activités habituelles. La seconde se fait sur la
nuit (environ 8 heures). Typiquement, la récolte
diurne aura une concentration en protéines aug-
mentée, ce que n’aura pas la récolte nocturne
(moins de 50 mg sur 8 heures). Les patients avec
une atteinte glomérulaire ont également une di-
minution de la protéinurie nocturne, mais celle-
ci n’atteint pas des valeurs normales.
La protéinurie orthostatique est une affection bé-
nigne avec une fonction rénale qui reste normale
sur des suivis de 20 à 50 ans [4–5]. Un contrôle
Figure 1
Prise en charge protéinurie [1].
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Rassurer:
contrôle
protéinurie
et TA tous les
1 ou 2 ans
Traitement
maladie sous-
jacente avec
suivi mensuel
jusqu’à
correction ou
stabilisation
de la fonction
rénale
Rassurer:
pas de suivi
particulier
NÉGATIF
Prévoir avis
néphrologue
et investiga -
tions supplé-
mentaires
Traitement
maladie sous-
jacente avec
suivi mensuel
TA, sédiment
urinaire et
fonction ré-
nale; prévoir
avis néphro-
logue
Prévoir avis
néphrologue et
investigations
supplémentaires
Contrôle
protéinurie,
fonction ré-
nale et TA tous
les 6 mois
00,2
<0,2
Protéinurie
transitoire
00,2
Quantifier protéinurie: récolte urinaire de 24h
Protéinurie <2 g par jour
Etiologie
claire
réduite
Protéinurie
symptomatique
normale
Etiologie
inconnue Etiologie
claire
normale
oui
Recherche
protéinurie
orthostatique
POSITIF
non
Protéinurie
isolée <2 g/j
NÉGATIF
POSITIF
Sédiment «actif» Examens compatibles
avec maladie rénale
Refaire rapport Upr/cr 2–3xsur 1 mois
Sédiment urinaire
Age <30 ans
Clairance de la créatinine
Protéinurie >2 g par jour
Clairance de la créatinine
Rapport Upr/cr (mg/mg)
réduite
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Tableau 1. Clés pour le diagnostic étiologique d’une protéinurie basées sur l’anamnèse.
Clés Diagnostics potentiels
Anamnèse systématique
Symptôme durant la miction Pathologie du tractus urinaire, comme une infection, une obstruction
ou une lithiase
Infection récente GN postinfectieuse ou néphropathie liée au HIV
Rash cutané ou arthrite Maladie auto-immune, comme LED ou cryoglobulinémie
Facteur de risque pour maladie HIV, hépatite B ou C et maladie rénale associée
à transmission parentérale
Prise de médicaments Néphropathie médicamenteuse
Comorbidités
Insuffisance cardiaque, cirrhose Réduction perfusion rénale («pré-rénal»)
ou fuites intestinales de liquides
Diabète* Comme étiologie de l’IRC; commence par micro-albuminurie, puis protéinurie,
puis HTA et diminution de la GFR
Hypertension* Comme étiologie de l’IRC; la néphroangiosclérose hypertensive est associée
à une TA élevée sur une longue période et d’autres atteintes d’organes;
la péjoration récente de la TA, avec des signes d’athérosclérose, suggère une
atteinte des gros vaisseaux; une HTA sévère chez une jeune femme suggère
une atteinte des gros vaisseaux sur dysplasie fibromusculaire.
Antécédents
Découverte lors d’anciens Histoire d’hypertension ou de protéinurie durant l’enfance, la grossesse
examens de «routine» ou lors d’examen à l’école, au service militaire ou pour une assurance
Evaluation urologique ancienne Anomalie radiologique associée à une maladie rénale
Anamnèse familiale
Chaque génération; chaque genre Maladie autosomique dominante, comme maladie polykystique rénale
Chaque génération; Maladie lié au X, comme maladie d’Alport
prédominance masculine
Chez plusieurs membres d’une Maladie autosomique récessive, comme néphronophtisis juvénile familiale
même génération sans maladie ou maladie polykystique rénale autosomique récessive
des ascendants
* Très fréquent chez personnes âgées, et souvent non spécifique.
Tableau 2. Investigations complémentaires possibles en cas de protéinurie (à discuter avec néphrologue) [1].
Test Interprétation
Hémoglobine et hématocrite Diminuée en cas d’IRC
Electrolytes (sodium, potassium, chlore, Bilan pour patient avec IRC
bicarbonate, calcium et phosphate)
Glucose à jeun/HbA1c Augmenté dans le diabète sucré
Albumine et bilan lipidique Diminution de l’albumine et augmentation du cholestérol en cas de
syndrome néphrotique
Vitesse de sédimentation (VS), Si normal, aide pour exclure une cause infectieuse ou inflammatoire
protéine C-réactive (CRP)
Electrophorèse des protéines Anormale en cas de gammapathie monoclonale
plasmatiques et urinaires
Acide urique Peut induire des lithiases; un taux élevé peut provoquer une maladie
tubulo-interstitielle
HIV, VDRL et sérologies hépatites HIV, hépatite B et C, ainsi que syphilis associée à protéinurie glomérulaire
Fraction C3, C4 du complément Abaissé en cas de GN poststreptococcique/postinfectieuse, de LED
ou de GN membrano-proliférative
Anticorps antistreptolysine O (ASLO) Augmenté en cas de GN poststreptococcique
Facteur antinucléaire (FAN) et Augmenté en cas de LED
anti-ADN-natif
Echographie rénale Maladie structurelle du rein (polykystose, maladie de reflux, maladie réno-
vasculaire, appréciation atrophie et appréciation pronostic fonctionnel)
Radiographie du thorax Maladie systémique (par ex. sarcoïdose)
Ponction biopsie rénale Pour diagnostic anatomo-pathologique
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annuel de la tension artérielle avec un sédiment
urinaire est recommandé pour ces patients.
Protéinurie isolée
Un patient avec une protéinurie, une fonction ré-
nale normale, pas d’évidence d’une maladie sys-
témique qui pourrait causer une maladie rénale,
un sédiment urinaire normal et une tension ar-
térielle normale est considéré comme ayant une
protéinurie isolée. Ces patients ont un risque
de 20% de développer une insuffisance rénale à
10 ans [1]. Si la protéinurie est de moins de 2 g
par jour, un contrôle de la tension artérielle, du
sédiment urinaire et de la fonction rénale tous les
6 mois est recommandé pour ces patients. Une
protéinurie isolée de plus de 2 g par jour est rare
et signifie généralement une atteinte gloméru-
laire. De plus amples investigations doivent être
entreprises, après avis auprès d’un néphrologue.
Il n’est pas inutile de rappeler que la protéinurie
est elle-même néphrotoxique de façon grossière-
ment «dose-dépendante».
Syndrome néphrotique
Le syndrome néphrotique avec protéinurie d’or-
dre néphrotique localise la pathologie au niveau
du glomérule [3]. Les critères diagnostiques du
syndrome néphrotiques sont: une protéinurie de
plus de 3,5 g par 1,73 m2 de surface corporelle
par jour, une hypoalbuminémie de moins de
30 g par litre, des œdèmes, une hyperlipidémie
et une lipidurie. L’atteinte glomérulaire peut être
primaire ou secondaire. Les causes fréquentes
sont la néphropathie diabétique et certaines
glomérulonéphrites (hyalinose segmentaire et
focale, lésions glomérulaires minimes, gloméru-
lonéphrite extra-membraneuse). Dans les pays
tropicaux, la glomérulopathie due à la malaria
est un diagnostic fréquent. Il faut y penser devant
un patient originaire d’une région endémique.
Microalbuminurie (MAU)
et risque cardiovasculaire
La MAU peut être définie en fonction de son ex-
crétion quotidienne sur une récolte urinaire de
24 heures (30–300 mg/j). Elle peut également
être exprimée par le rapport albumine/créati-
nine urinaire (30–300 mg/g ou 0,03–0,3 mg/mg)
ou enfin par la concentration d’albumine des
urines du matin, voire sur un échantillon recueilli
au hasard (30–300 mg/l), (voir aussi tableau 3,
1re partie).
MAU et néphropathie diabétique
Dans un certain nombre de situations cliniques,
où la prévalence attendue d’une atteinte rénale
est très importante comme c’est le cas au cours
du diabète où 30% des patients développent une
atteinte rénale après 15 ans d’évolution, la re-
cherche d’une MAU doit être systématique. Cette
recherche doit être effectuée une fois par an chez
tous les patients diabétiques de type 2 et tous les
ans à partir de la cinquième année d’évolution
chez tous les diabétiques de type 1. Dans ce cas,
le dépistage de l’atteinte rénale est fait par une
quantification de l’excrétion urinaire d’albumine
sur un «spot» urinaire. Une élévation du rapport
albumine/créatinine urinaire au-dessus de 0,03
(soit environ 30 mg d’albumine par 24h) sur
deux examens consécutifs (MAU permanente)
définit la néphropathie diabétique et correspond
déjà à ce stade à des lésions histologiques éta-
blies [6]. Les patients diabétiques qui évoluent de
la normoalbuminurie à la MAU, voire à la pro-
téinurie ont une hémoglobine glyquée (HbA1c)
plus haute, une tension artérielle plus élevée et
un moins bon profil lipidique. Ces constatations
ne prouvent pas une relation causale, mais sont
compatibles avec un rôle central du contrôle gly-
cémique, tensionnel et lipidique sur l’évolution
de la MAU. A noter également que la présence
d’une MAU semble représenter un stade de né-
phropathie diabétique où le traitement peut évi-
ter la progression vers l’insuffisance rénale chro-
nique.
C’est pourquoi un contrôle glycémique strict (but:
HbA1c <7%), un traitement intensif de la tension
artérielle (but: TA <130/80) avec l’introduction
d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IECA) ou d’un antagoniste des ré-
cepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) en premier
choix et probablement le traitement d’une dys-
lipidémie (but: LDL-cholestérol <2,6 mmol/l)
sont recommandés [7–12].
MAU et hypertension artérielle essentielle
Dans plusieurs études avec des patients hyper-
tendus, la présence d’une MAU semble corrélée
avec une augmentation des événements cardio-
vasculaires. Ce risque augmente d’autant plus
que la MAU est importante [13]. Ces différentes
observations amènent à la conclusion que la
MAU est un facteur de risque cardiovasculaire
indépendant. Il n’y a pas actuellement de consen-
sus clair par rapport à la recherche systémati-
que d’une MAU chez les patients hypertendus
qui n’ont ni diabète, ni insuffisance rénale chro-
nique. Si toutefois une MAU est mise en évidence,
la tension artérielle doit être strictement
contrô lée (but: TA <140/90) et un IECA, qui a des
propriétés intrinsèques favorables sur l’hémo -
dynamique rénale, doit être préférentiellement
introduit. La MAU doit être suivie régulièrement
[14–15].
Conclusion
La signification clinique d’une protéinurie peut
tout aussi bien être simplement physiologique
dans un contexte donné, ou indiquer une patho-
logie grave. C’est pourquoi il est important d’être
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rigoureux dans l’approche diagnostique. Nous
avons revu les principales étiologies auxquelles
penser devant une telle découverte, ainsi qu’un
algorithme de prise en charge.
Le rapport Uprot/créat permet de simplifier les
investigations en évitant le recours à la récolte
urinaire de 24 heures. Il faut cependant en
connaître les limites.
Enfin, la microalbuminurie est un signe précoce
d’atteinte rénale pouvant témoigner d’une pa-
thologie rénale et doit être considérée comme un
facteur de risque cardiovasculaire à part entière.
Son suivi permet de constater l’efficacité des trai-
tements instaurés.
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Références
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2006;332:1402–3.
D’autres références sont disponibles chez l’auteur.
Correspondance:
Dr Vincent Bourquin
Rue du Chasseral 20
CH-2300 La Chaux-de-Fonds
vincent.bourquin2@ne.ch
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Article
Full-text available
Proteinuria is a common finding in adults in primary care practice. An algorithmic approach can be used to differentiate benign causes of proteinuria from rarer, more serious disorders. Benign causes include fever, intense activity or exercise, dehydration, emotional stress and acute illness. More serious causes include glomerulonephritis and multiple myeloma. Alkaline, dilute or concentrated urine; gross hematuria; and the presence of mucus, semen or white blood cells can cause a dipstick urinalysis to be falsely positive for protein. Of the three pathophysiologic mechanisms (glomerular, tubular and overflow) that produce proteinuria, glomerular malfunction is the most common and usually corresponds to a urinary protein excretion of more than 2 g per 24 hours. When a quantitative measurement of urinary protein is needed, most physicians prefer a 24-hour urine specimen. However, the urine protein-to-creatinine ratio performed on a random specimen has many advantages over the 24-hour collection, primarily convenience and possibly accuracy. Most patients evaluated for proteinuria have a benign cause. Patients with proteinuria greater than 2 g per day or in whom the underlying etiology remains unclear after a thorough medical evaluation should be referred to a nephrologist.
Article
Full-text available
Diabetic nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease. Interruption of the renin-angiotensin system slows the progression of renal disease in patients with type 1 diabetes, but similar data are not available for patients with type 2, the most common form of diabetes. We assessed the role of the angiotensin-II-receptor antagonist losartan in patients with type 2 diabetes and nephropathy. A total of 1513 patients were enrolled in this randomized, double-blind study comparing losartan (50 to 100 mg once daily) with placebo, both taken in addition to conventional antihypertensive treatment (calcium-channel antagonists, diuretics, alpha-blockers, beta-blockers, and centrally acting agents), for a mean of 3.4 years. The primary outcome was the composite of a doubling of the base-line serum creatinine concentration, end-stage renal disease, or death. Secondary end points included a composite of morbidity and mortality from cardiovascular causes, proteinuria, and the rate of progression of renal disease. A total of 327 patients in the losartan group reached the primary end point, as compared with 359 in the placebo group (risk reduction, 16 percent; P=0.02). Losartan reduced the incidence of a doubling of the serum creatinine concentration (risk reduction, 25 percent; P=0.006) and end-stage renal disease (risk reduction, 28 percent; P=0.002) but had no effect on the rate of death. The benefit exceeded that attributable to changes in blood pressure. The composite of morbidity and mortality from cardiovascular causes was similar in the two groups, although the rate of first hospitalization for heart failure was significantly lower with losartan (risk reduction, 32 percent; P=0.005). The level of proteinuria declined by 35 percent with losartan (P<0.001 for the comparison with placebo). Losartan conferred significant renal benefits in patients with type 2 diabetes and nephropathy, and it was generally well tolerated.
Article
Background: Albuminuria is an independent risk factor for cardiovascular and renal disease with limited therapeutic options. Data on the effects of statins on albuminuria are conflicting. Purpose: To determine whether and to what degree statins affect albuminuria. Data Sources: English-language and non-English-language studies found in PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL, and International Pharmaceutical Abstracts (I PA) databases and the Cochrane Central Register of Controlled Trials that were published between January 1974 and November 2005. Study Selection: Randomized, placebo-controlled trials of statins reporting baseline and follow-up measurements of albuminuria or proteinuria measured by 24-hour urine collection or the urinary albumin-to-creatinine ratio. Data Extraction: Two investigators independently abstracted study quality, characteristics, and outcomes. Data Synthesis: Fifteen studies involving a total of 1384 patients and averaging 24 weeks in duration were included. Meta-analysis of the proportional reduction in proteinuria showed that statins reduced albuminuria (11 studies) and proteinuria (4 studies) in 13 of 15 studies. The reduction in excretion was greater among studies with greater baseline albuminuria or proteinuria: change of 2% (95% Cl, -32% to 35%) for those with excretion less than 30 mg/d, -48% (Cl, -71% to -25%) for those with excretion of 30 to 300 mg/d, and -47% (Cl, -67% to -26%) for those with excretion more than 300 mg/d. Statistical heterogeneity was evident only in the group with excretion greater than 300 mg/d (excretion < 30 mg/d, I 2 = 23% [P = 0.27]; excretion of 30 to 299 mg/d, I 2 = 0% [P = 0.64]; excretion ≥ 300 mg/d, I 2 = 63% [P = 0.020]). Limitations: Published studies were not of high quality on average and varied markedly in effect size, as well as in characteristics of the cohorts. Unpublished studies showing no effect could impact these results. Conclusion: Statins may have a beneficial effect on pathologic albuminuria. The validity of this finding, and whether this effect translates into reduction of cardiovascular or end-stage renal disease, requires larger studies.
Article
A 20-year follow-up evaluation of young men with fixed and reproducible orthostatic proteinuria showed no evidence of progressive renal disease. Follow-up information was obtained on 43 of the original 64 patients and detailed information was secured on 36. All had normal renal function and only six patients continued to show qualitative proteinuria. The prevalence of hypertension found was similar to that of a comparably aged group of the general population. The 20-year prognosis of patients with fixed and reproducible orthostatic proteinuria is excellent.
Article
We reevaluated six patients in whom the diagnosis of orthostatic proteinuria was made by Thomas Addis 42 to 50 years ago. Three had died of nonrenal causes (pulmonary carcinoma, myocardial infarction, and trauma) 42, 45, and 50 years after diagnosis; no renal disease was ever detected in any of these three. The other three are alive 42 to 45 years later, without proteinuria and with apparently normal renal function, although one initially had an extremely severe disease process with decreased renal function. Three of the five men had transitory urinary-tract infections within the past decade. Thus, one can expect long-term survival of patients with postural proteinuria.
Article
Although microalbuminuria is known to foretell the later development of overt proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), different investigators have reported different levels of albuminuria as being predictive. However, whether different levels of albuminuria reflect differences in glomerular structure is not well known. In this study, we divided a cohort of 66 nonproteinuric long-standing (duration 20 +/- 7 years) IDDM patients, who had both renal functional and structural studies performed, into four groups according to their urinary albumin excretion rate (AER). The several different levels of microalbuminuria previously reported to be predictive served to demarcate these groups: group I, AER < or = 22 mg/24 h (upper limit for normal in our laboratory) (33 patients); group II, AER 23-45 mg/24 h (11 patients); group III, AER 46-100 mg/24 h (13 patients); and group IV, AER 101-220 mg/24 h (9 patients). Creatinine clearance was similar in groups I, II, and III but was lower in group IV. Systemic hypertension was present in five patients in group I, one in group II, seven in group III, and five in group IV. Mean values for glomerular basement membrane (GBM) width and volume fraction of the mesangium [Vv(mes/glom)] were greater in all groups than in a group of 52 age-matched normal kidney donors (P < 0.0001). Also, filtration surface density [Sv(PGBM)], inversely related to Vv(mes/glom) (r = 0.61, P < 0.0001), was reduced in all diabetic groups compared with the normal group (P < 0.0001). Structural measures were identical in group I and II.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)
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It is unknown whether either the angiotensin-II-receptor blocker irbesartan or the calcium-channel blocker amlodipine slows the progression of nephropathy in patients with type 2 diabetes independently of its capacity to lower the systemic blood pressure. We randomly assigned 1715 hypertensive patients with nephropathy due to type 2 diabetes to treatment with irbesartan (300 mg daily), amlodipine (10 mg daily), or placebo. The target blood pressure was 135/85 mm Hg or less in all groups. We compared the groups with regard to the time to the primary composite end point of a doubling of the base-line serum creatinine concentration, the development of end-stage renal disease, or death from any cause. We also compared them with regard to the time to a secondary, cardiovascular composite end point. The mean duration of follow-up was 2.6 years. Treatment with irbesartan was associated with a risk of the primary composite end point that was 20 percent lower than that in the placebo group (P=0.02) and 23 percent lower than that in the amlodipine group (P=0.006). The risk of a doubling of the serum creatinine concentration was 33 percent lower in the irbesartan group than in the placebo group (P=0.003) and 37 percent lower in the irbesartan group than in the amlodipine group (P<0.001). Treatment with irbesartan was associated with a relative risk of end-stage renal disease that was 23 percent lower than that in both other groups (P=0.07 for both comparisons). These differences were not explained by differences in the blood pressures that were achieved. The serum creatinine concentration increased 24 percent more slowly in the irbesartan group than in the placebo group (P=0.008) and 21 percent more slowly than in the amlodipine group (P=0.02). There were no significant differences in the rates of death from any cause or in the cardiovascular composite end point. The angiotensin-II-receptor blocker irbesartan is effective in protecting against the progression of nephropathy due to type 2 diabetes. This protection is independent of the reduction in blood pressure it causes.
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Microalbuminuria and hypertension are risk factors for the development of diabetic nephropathy. Blockade of the renin-angiotensin system reduces progression to diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients, whereas similar data are lacking for hypertensive type 2 diabetic subjects. We evaluated the renoprotective effect of an angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Five hundred and ninety hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria were enrolled in this multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled study of irbesartan 150 mg/daily or 300 mg/daily or matching placebo for two years. The primary outcome was time to progression to diabetic nephropathy, defined as a persistent overnight albuminuria > 200 micrograms/min and at least a 30 per cent increase from baseline. Baseline characteristics in the three groups were similar. Ten patients (5.2 per cent) receiving irbesartan 300 mg and 19 patients (9.7 per cent) receiving irbesartan 150 mg daily reached the primary end point, as compared to 30 (14.9 per cent) patients on placebo (hazard ratio 0.30 [95 per cent confidence interval 0.14 to 0.61], p < 0.001 and 0.61 [95 per cent confidence interval 0.34 to 1.08] p = 0.08), respectively). The average blood pressure throughout the study was 144/83, 143/83, and 141/81 mmHg in the placebo, irbesartan 150 mg and 300 mg group, respectively (p = 0.004 for systolic blood pressure). Serious adverse events were less frequent in the patients treated with irbesartan (p = 0.02). Irbesartan is renoprotective independently of its blood pressure lowering effect in type 2 diabetic subjects with microalbuminuria. It is safe and well tolerated.
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It is widely accepted that proteinuria reduction is an appropriate therapeutic goal in chronic proteinuric kidney disease. Based on large randomized controlled clinical trials (RCT), ACE inhibitor (ACEI) and angiotensin receptor blocker (ARB) therapy have emerged as the most important antiproteinuric and renal protective interventions. However, there are numerous other interventions that have been shown to be antiproteinuric and, therefore, likely to be renoprotective. Unfortunately testing each of these antiproteinuric therapies in RCT is not feasible. The nephrologist has two choices: restrict antiproteinuric therapies to those shown to be effective in RCT or expand the use of antiproteinuric therapies to include those that, although unproven, are plausibly effective and prudent to use. The goal of this work is to provide the documentation needed for the nephrologist to choose between these strategies. This work describes 25 separate interventions that are either antiproteinuric or may block injurious mechanisms of proteinuria. Each intervention is assigned a level of recommendation (Level 1 is the highest; Level 3 is the lowest) according to the strength of the evidence supporting its antiproteinuric and renoprotective efficacy. Pathophysiologic mechanisms possibly involved are also discussed. The number of interventions at each level of recommendation are: Level 1, n = 7; Level 2, n = 9; Level 3, n = 9. Our experience indicates that we can achieve in most patients the majority of Level 1 and many of the Level 2 and 3 recommendations. We suggest that, until better information becomes available, a broad-based, multiple-risk factor intervention to reduce proteinuria can be justified in those with progressive nephropathies. This work is intended primarily for clinical nephrologists; therefore, each antiproteinuria intervention is described in practical detail.