Evaluación inmunológica durante el tratamiento de un caso de lepra dimorfa lepromatosa

Abstract

Background:
Leprosy is a chronic granulomatous infection that affects skin and peripheral nerves. Its prevalence has declined, but is still observed mainly in poor rural areas.

Case report:
A male city dweller with photophobia and chronic dermatosis in the face: nodular and erythematous lesions, pustules, keratitis and entropion, partial eyebrows loss, and edema on eyelids, chin, and nose bridge. The rest of the body had no lesion or lymphadenopathy. Biopsy revealed Langhans giant cell proliferation in the superficial dermis without epidermal atrophy. BAAR staining for detection were positive, no Virschow cells were observed, and Fite-Franco staining (leprosy-specific) was negative. Cutaneous tuberculosis was diagnosed. Rifampicin/isoniazid/pyrazinamide and dialysate leukocyte extract were prescribed. A month later, the swelling had decreased significantly. Polymerase chain reaction (PCR) test was positive for Mycobacterium leprae. Flow cytometry showed CD4 count normalization. Long-term treatment with rifampicin, clofazimine, and dapsone was established.

Conclusions:
The host's immune response determines the clinical features of the disease: if response is bad there will be vacuolated macrophages filled with bacilli (lepromatous leprosy). Clinical and histopathological findings help typing.

Full text

413
http://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Caso clínico
Evaluación inmunológica durante el tratamiento de un caso
de lepra dimorfa lepromatosa
Blanca María Morfín-Maciel,1 María del Carmen Jiménez Martínez2
Immunological evaluation during treatment of a case
of borderline lepromatous leprosy
1Hospital San Angel Inn Chapultepec. Ciudad de México, México
2Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria,
Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Ciudad de
México, México
Correspondencia: Blanca María Morfín-Maciel
blancamorn@hotmail.com
Recibido: 2016-02-22
Aceptado: 2016-06-30
Abstract
Background: Leprosy is a chronic granulomatous infection that aects skin and peripheral nerves.
Its prevalence has declined, but is still observed mainly in poor rural areas.
Case report: A male city dweller with photophobia and chronic dermatosis in the face: nodular
and erythematous lesions, pustules, keratitis and entropion, partial eyebrows loss, and edema on
eyelids, chin, and nose bridge. The rest of the body had no lesion or lymphadenopathy. Biopsy
revealed Langhans giant cell proliferation in the supercial dermis without epidermal atrophy.
BAAR staining for detection were positive, no Virschow cells were observed, and Fite-Franco
staining (leprosy-specic) was negative. Cutaneous tuberculosis was diagnosed. Rifampicin/
isoniazid/pyrazinamide and dialysate leukocyte extract were prescribed. A month later, the swelling
had decreased signicantly. Polymerase chain reaction (PCR) test was positive for Mycobacterium
leprae. Flow cytometry showed CD4 count normalization. Long-term treatment with rifampicin,
clofazimine, and dapsone was established.
Conclusions: The host’s immune response determines the clinical features of the disease: if
response is bad there will be vacuolated macrophages lled with bacilli (lepromatous leprosy).
Clinical and histopathological ndings help typing.
Keywords: Leprosy; Antituberculosis drugs; Dialyzed extract of leukocytes; Immunomodulation
Este artículo debe citarse como: Morfín-Maciel BM, Jiménez Martínez MC. Evaluación inmunológica durante el
tratamiento de un caso de lepra dimorfa lepromatosa. Rev Alergia Mex. 2016;63(4):413-419

http://www.revistaalergia.mx
414 Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
Antecedentes
La lepra es una infección granulomatosa crónica
que afecta piel y nervios periféricos. El agente cau-
sal, Mycobacterium leprae es un bacilo ácido al-
cohol resistente (BAAR).1,2 Aun cuando se trata de
una enfermedad conocida desde la antigüedad, los
componentes celulares que determinan su capacidad
patógena y supervivencia en el huésped casi no se
conocen.3 Si bien su prevalencia ha disminuido en el
último decenio, aún es importante, principalmente en
el medio rural pobre. Se presenta en todos los grupos
de edad; hasta 20% de los individuos que la padecen
son menores de 10 años. La relación según el sexo
es de 2:1 hombre:mujer.2
La respuesta inmune del huésped determina
las características clínicas de la lepra: con respues-
ta Th1 adecuada, la lesión será granulomatosa y los
bacilos escasos (tuberculoide): si la respuesta es
mala habrá macrófagos vacuolados llenos de bacilos
(lepromatosa). Entre estos extremos existen grados
intermedios de lepra:
• Indeterminada.
• Lepromatosa.
• Dimorfa lepromatosa.
• Dimorfa tuberculoide.
• Tuberculoide.
Los pacientes se mueven a lo largo de ese es-
pectro clínico como resultado de la evolución de la
enfermedad o de las intervenciones terapéuticas.4
En México predomina la lepra lepromatosa (LL)
mientras que en Asia, la tuberculoide (LT). En 20% de
los individuos se inicia como lepra indeterminada, con
máculas eritematosas o hipocrómicas, anestésicas,
que remiten o se transforman en otro tipo de lepra.2
Resumen
Antecedentes: La lepra es una infección granulomatosa crónica que afecta piel y nervios
periféricos. Aunque su prevalencia ha disminuido, se sigue observando principalmente en el
medio rural pobre.
Caso clínico: Hombre residente de una ciudad, con fotofobia y dermatosis crónica en la cara:
lesiones nodulares y eritematosas, pústulas, queratitis y entropión, pérdida parcial de las cejas y
edema de párpados, barbilla y puente nasal. El resto del cuerpo sin lesiones ni adenomegalias.
La biopsia reveló proliferación de células gigantes de Langhans en la dermis supercial, sin atroa
epidérmica. Las tinciones para búsqueda de BAAR fueron positivas. No se observaron células de
Virschow y la tinción de Fite-Franco (especíca de lepra) fue negativa. Se diagnosticó tuberculosis
cutánea. Se prescribió rifampicina-isoniazida-pirazinamida y extracto dializado de leucocitos. Un
mes después, la inamación había disminuido de forma importante. La reacción en cadena de
la polimerasa fue positiva para Mycobacterium leprae. Con la citometría de ujo de seguimiento
se observó normalización de la cuenta de CD4. Se estableció tratamiento a largo plazo con
rifampicina, clofazimina y dapsona.
Conclusiones: La respuesta inmune del huésped determina las características clínicas de la
enfermedad: si la respuesta es mala habrá macrófagos vacuolados llenos de bacilos (lepromatosa).
Los hallazgos clínicos e histopatológicos ayudan a la tipicación.
Palabras clave: Lepra; Antifímicos; Extractos dializados de leucocitos; Inmunomodulación
Abreviaturas y siglas
BAAR bacilo ácido alcohol resistente
EDL, extracto dializado de leucocitos
GLP-1, glucolípido fenólico 1
IL, interleucina
LT, lepra tuberculoide
LL, lepra lepromatosa
MB, multibacilar
NK, natural killer
PB, paucibacilar
PCR, reacción en cadena de la polimerasa
TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa

415
http://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
La LL comienza en piel y origina cambios neu-
rales. Las máculas eritematosas o hipocrómicas,
generalizadas y simétricas, evolucionan a lesiones
nodulares inltrativas que conuyen en la frente
y párpados, dando la característica facies leonina.
La forma difusa inltra la piel sin nódulos.2,4 Por
su parte, la LT origina lesiones solitarias, escasas y
asimétricas, máculas hipopigmentadas, anestésicas,
con pérdida del pelo y ausencia de sudoración, con
el borde elevado y tendencia a la curación central.
La lepra dimorfa muestra todo el espectro entre las
lesiones polares.2,4
La transmisión persona-persona (por piel, sali-
va y secreciones nasales) se ha demostrado en 50%
de los casos y es menor en LT, pero también puede
ocurrir por tatuajes o fómites (el factor de virulen-
cia GLP-1 permanece en los objetos). El periodo de
contagio es de 3 a 5 años (con un rango de 6 meses
a 10 años), lo cual diculta saber dónde y cuándo
se contrajo la enfermedad. Entre los reservorios
están el armadillo, los primates, así como insectos
hematófagos.1,2
De acuerdo con la Organización Mundial de la
Salud, el diagnóstico es clínico y se realiza con uno
de los dos siguientes puntos:
• Lesiones cutáneas sugestivas de lepra con pér-
dida de la sensibilidad, con o sin engrosamiento
de los nervios.
• Frotis de piel positivo al bacilo. Si el frotis es
negativo se considerará paucibacilar (PB), mien-
tras que si es positivo se considerará multibaci-
lar (MB).
Para el tratamiento de los casos MB se acon-
seja la administración de rifampicina-dapsona-clo-
fazimina durante dos años; mientras que para los
casos PB se recomienda rifampicina-dapsona. El
seguimiento será clínico o idealmente por reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar
la curación.1
Caso clínico
Hombre de 47 años, conductor de vehículos au-
tomotores, residente en la Ciudad de México, sin
antecedentes patológicos de importancia. Acudió a
consulta por dermatosis crónica y fotofobia de dos
meses de evolución, con afección de la cara y cejas,
por lo que había recibido antihistamínicos, tacroli
-
mus y esteroides tópicos, sin mejoría. Los análisis de
laboratorio indicaban Combe y prueba de Mantoux
negativos.
El paciente presentaba picazón difusa en la cara
y caída de las cejas, así como lesiones de aspecto no-
dular y eritematoso en zona frontal y malar, que con-
uían en placas induradas convexas, de bordes mal
denidos en el entrecejo, con discreta hipoestesia de
la zona, pequeñas pústulas en la barbilla y zona na-
sogeniana, eritema y edema discretos en el borde del
labio superior, queratitis y entropión, pérdida parcial
de las porciones laterales de las cejas y edema im-
portante de párpados, barbilla y del puente nasal, lo
que confería facies leonina al paciente (Figura 1). La
fundoscopia fue normal. Los pabellones auriculares
y la piel del resto del cuerpo no mostraban lesiones.
No se palparon adenomegalias. El tabique nasal y
la faringe se encontraron normales. No se palparon
induraciones o engrosamientos en los nervios de los
antebrazos. No había afección testicular.
La biopsia reveló proliferación de células gi-
gantes de Langhans (fusión de macrófagos activados
con acumulación de núcleos en forma de herradura
en la periferia), distribuidas en la dermis supercial
y alrededor de los anexos, con necrosis caseosa, des-
Figura 1. Aspecto de facies leonina en paciente con lepra
dimorfa lepromatosa al iniciar tratamiento. (Con autoriza-
ción del paciente).

http://www.revistaalergia.mx
416 Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
trucción del nervio central e inltrado inamatorio
de células plasmáticas, linfocitos y eosinólos. Las
células epitelioides estaban rodeadas de linfocitos
CD4. No se observó atroa epidérmica. La bús-
queda de BAAR (con tinción de Ziehl-Neelsen) fue
positiva en la zona de necrosis perianexial, donde
se encontraron escasos bacilos intracelulares. No se
observaron células de Virschow. La tinción de Fite-
Franco (especíca para identicación de Mycobac-
terium leprae) fue negativa, por lo que se estableció
diagnóstico de tuberculosis cutánea.
Las pruebas de función hepática fueron norma-
les: bilirrubina total de 0.8 mg/dL, alanina amino-
transferasa de 22 UI/L, aspartato aminotransferasa
de 20 UI/L y gamma glutamil transpeptidasa de
28 UI/L. La citometría de ujo al momento del diag-
nóstico indicó disminución leve de linfocitos CD4,
con un radio CD4/CD8 de 0.57 (Cuadro 1). La ra-
diografía de tórax fue normal.
Se inició manejo con una combinación de 600
mg de rifampicina (7.3 mg/kg/día), 300 mg de iso-
niazida (3.7 mg/kg/día) y 1600 mg de pirazinamida
(Rifater®, Sano-Aventis, México, cuatro tabletas
diarias en una dosis) y extracto dializado de leucocitos
(EDL) como adyuvante, a dosis de 1 unidad (2 mg)
diaria por 5 días y posteriormente una unidad sema-
nal por 7 semanas más.
Un mes después se observó mejoría notoria de las
lesiones inamatorias, con disminución de las placas
nodulares eritematosas en entrecejo y zonas malares,
del edema palpebral y del puente nasal, si bien persis-
tía la hipoestesia en la frente (Figura 2); la conjuntiva
ya no lucía hiperémica, la fotofobia había disminui-
do y el entropión había desaparecido. Las pruebas de
función hepática se encontraron normales (bilirrubina
total de 1.2 mg/dL; alanina aminotransferasa de 36
UI/L; aspartato aminotransferasa de 32 UI/L y gam-
ma glutamil transpeptidasa de 40 UI/L); la PCR fue
positiva para Mycobacterium leprae. La citometría de
ujo de seguimiento indicó normalización de la cuen-
ta de CD4, con un radio CD4/CD8 de 1.5 (Cuadro
1). No se realizó intradermorreacción con lepromina.
Antes de completar el esquema de dos meses, el
paciente fue enviado a un centro de referencia espe-
cializado en dermatosis para su tratamiento a largo
plazo con rifampicina, clofazimina y dapsona.
Cuadro 1. Citometría de ujo al momento del diagnóstico y un mes después del uso de extractos dializados de leucocitos y antifímicos
Valores
Fenotipo celular Iniciales Al mes Rango de referencia
Linfocitos absolutos (cel/μL) 2230 3580 825-3875
Células B totales CD19
Conteo absoluto (cel/μL) 558 429 75-580
% CD19 25 12 5-20
Células T totales CD3
Conteo absoluto (cel/μL) 1538 2685 805-3530
% CD3 % 69 75 58-85
Subtipos linfocitos T CD4
Conteo absoluto (cel/μL) 557 1611 518-2620
% CD4 25 45 30-60
CD8
Conteo absoluto (cel/μL) 981 1074 200-1410
% CD8 44 30 15-38
Células NK
Conteo absoluto CD3-CD16+CD56 (cel/μL) 133 465 55-555
% CD3-CD16+CD56+ 6 13 2-16
Radio CD4/CD8 0.57 1.5 0.86-5

417
http://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
Discusión
La lepra es una enfermedad infecciosa por Myco-
bacterium leprae, cuyo amplio espectro clínico co-
rrelaciona con los perles inmunológicos Th1/Th2.
En la LL predomina el perl Th2 (IL-4, IL-5, IL-10
e IL-13) y la inmunidad celular (Th1) está impedida,
por lo que los linfocitos CD8 y las micobacterias son
abundantes en las lesiones cutáneas.5 El factor de vi-
rulencia glucolípido fenólico 1 (GLP-1) se une a C3,
y junto con citocinas Th2 bloquea la fagocitosis y la
acción bactericida de los macrófagos.3,6 En la LL, el
defecto en la inmunidad celular es muy especíco y
los enfermos no tienen mayor morbilidad por infec-
ciones virales, hongos o protozoarios, ni mayor ries-
go de neoplasias.6 En la LT, la respuesta Th1 (IL-12,
INFγ) es adecuada, por lo que hay pocos organismos
y los CD4 predominan en las lesiones (Figura 3).5,6
El eritema indurado caracteriza las lesiones cu-
táneas por hipersensibilidad tardía. Con la biopsia
de piel se conrma el diagnóstico y se cataloga el
tipo de lepra. La inamación granulomatosa en LT
dada por IL-12 denota reacción inamatoria crónica,
Figura 2. Aspecto facial del paciente con lepra dimorfa
lepromatosa después de un mes de tratamiento con anti-
fímicos y extracto dializable de leucocitos. (Con autoriza-
ción del paciente)
Lepra tuberculoide
HLA DR2, HLA DR3
Respuesta celular lenta
Predominio Th1
Resistencia a infección
Buena respuesta adaptativa
Paucibacilar
Localizada
Granuloma epitelioide
Respuesta NK adecuada
IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-1β
INF-γ
TNF-α
CD4 en lesiones
TLR1, TLR2++++
Lepra lepromatosa
HLA DQ1
Respuesta humoral (IgG, IgM)
Predominio Th2
Anergia
Mala respuesta adaptativa
Multibacilar
Diseminada/difusa
Granuloma vacuolado
Mala respuesta NK
IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
TGF-β1
TNF-α (más en reacción tipo 2)
CD8 en lesiones
TLR1, TLR2 ±
Linfocitos T reguladores
Supresión de linfocitos T por GLP-1
Lepra tuberculoide dimorfa (borderline)
Lepra lepromatosa dimorfa (borderline)
Forma indeterminada de lepra
Genes de susceptibilidad, genotipo de respuesta inmune
Figura 3. Respuesta inmune en la polarización de la lepra y estados intermedios. Tomado de referencia 8.
Inicio

http://www.revistaalergia.mx
418 Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
por persistencia del patógeno, hay acumulación
focal de los macrófagos activados, que conuyen
formando células epitelioides rodeadas de células
mononucleares y células plasmáticas, que se fun-
den formando células gigantes de Langerhans que
contienen varios núcleos pequeños en la periferia.6
En la LL, los macrófagos están repletos de bacilos,
pero son incapaces de digerirlos. Por su citoplasma
vacuolado, lucen espumosos (células de Virschow).7
El GLP-1 y otros lípidos recubren al Mycobacterium
leprae, impidiendo su destrucción oxidativa por ra-
dicales hidroxilo y aniones superóxido, lo que favo-
rece el escape a la vigilancia inmunológica y origi-
na una respuesta inamatoria muy lenta.3 Además,
Mycobacterium leprae induce apoptosis de macró-
fagos derivados de monocitos en una forma dosis
dependiente, a través de citocinas proapoptóticas
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).7
Tanto el predominio Th1 en LT como el predo-
minio Th2 en LL son estadios de la enfermedad. La
polarización clínica e inmunológica entre los dos ex-
tremos origina los diversos cuadros (Figura 3), de ahí
que los pacientes transiten a lo largo de este espectro
como parte de la historia natural de la enfermedad o
en respuesta a las intervenciones terapéuticas.8
El paciente descrito fue considerado dimorfo
porque las características clínicas sugerían LL (facies
leonina), pero la evidencia histológica mostró LT (gra-
nulomas con escasos bacilos, células de Langhans, y
destrucción del nervio). Aunque la imagen histoló-
gica fue confundida inicialmente con tuberculosis
cutánea, la necrosis caseosa intraneural es típica de
la lepra.4 La confusión en el diagnóstico inicial de la
lepra con tuberculosis es frecuente, no solo por la se-
mejanza clínica de las lesiones granulomatosas, sino
porque la tinción modicada de Ziehl-Neelsen pue-
de también colorear a Mycobacterium leprae.4 En el
paciente descrito, el diagnóstico fue esclarecido con
PCR, altamente sensible y especíca (99% certeza),
que resultó positiva para el bacilo de Hansen.9
Para el tratamiento de la lepra, la Organización
Mundial de la Salud recomienda administrar 2 a 3 fár-
macos por 3 a 5 años, usando como base rifampicina,
clofazimina y dapsona.1 En el paciente referido, dado
el reporte inicial de la biopsia (tuberculosis cutánea),
se utilizó una combinación de rifampicina, isonia-
zida y pirazinamida. La pirazinamida actúa contra
microorganismos intracelulares en el medio ácido de
los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida son
bactericidas intracelulares. La rifampicina inhibe la
actividad de la ARN polimerasa bacteriana de Myco-
bacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae, por
ello, el tratamiento inicial logró un efecto benéco.
La rifampicina es el fármaco que ataca con ma-
yor rapidez al bacilo de Hansen; los bacilos se vuel-
ven casi indetectables después de cinco días de una
dosis única de 1500 mg. La dosis recomendada es de
600 mg/día y la resistencia a este fármaco es rara.2
La respuesta a la terapia es muy lenta: los nódulos y
placas de la LL se aplanan visiblemente después de
tres meses de recibir tratamiento. La respuesta en la
forma dimorfa y en LT es más lenta.10
Es posible que la rápida respuesta terapéutica en
el paciente se debiera a la combinación de antifímicos
y al efecto adyuvante del EDL. En un modelo experi-
mental murino de lepra, la mejoría clínica de los ani-
males infectados y tratados con EDL se evidenció con
la reducción en la extensión y número de bacilos en
los granulomas, así como en el desarrollo de tejido de
granulación, indicativo de mejoría clínica, la cual fue
mayor en los ratones que recibieron EDL combinado
con bactericidas.10,11 En el paciente descrito, al igual
que en el modelo murino, se redujo el tamaño de los
nódulos y la sintomatología clínica. Además, se regis-
traron cambios en la citometría que sugieren reforza-
miento del perl Th1: se incrementaron los linfocitos
CD4 y las células NK y se redujeron levemente las
CD19. La relación CD4/CD8 se incrementó a 1.5.
Conclusiones
Se informó de un paciente con lepra dimorfa lepro-
matosa y deciencia leve de CD4+, diagnosticada
inicialmente como tuberculosis cutánea, quien res-
pondió rápidamente a tratamiento antifímico y EDL,
el cual ha sido utilizado como adyuvante en diversas
enfermedades.12-15 En este paciente se utilizó Transfe-
ron® (Instituto Politécnico Nacional, México), mez-
cla heterogénea de péptidos de bajo peso molecular
(<10 kDa) liberados por la ruptura de leucocitos de
sangre periférica de donadores sanos y cuyas accio-
nes inmunológicas demostradas son la inducción in
vitro de INF-γ en una línea celular de linfocitos T,
16
en
modelos animales in vivo17 y en pacientes con inmu-
nidad Th1 funcionalmente disminuida o alterada.14,15
La producción de citocinas Th1 pudo reestablecer
la inmunidad celular y la función bactericida de los
macrófagos, como fue reportado en el modelo murino
de lepra anérgica.

419
http://www.revistaalergia.mx Rev Alerg Mex. 2016;63(4):413-419
Morfín-Maciel BM et al. Evolución inmunológica con el tratamiento de lepra dimorfa lepromatosa
Referencias
1. World Health Organization [sitio web]. Programmes. Leprosy elimination. [Citado 2015 Nov 17].
Disponible en: http://www.who.int/lep/leprosy/en/
2. Eichelmann K, González GSE, Salas-Alanis JC, Ocampo-Candian J. Lepra: puesta al día. Denición,
patogénesis, clasicación, diagnóstico y tratamiento. Actas Dermo-Siliogr. 2013;104(7):554-563. doi:
10.1016/j.ad.2012.03.003
3. Guenin-Macé L, Siméone R, Demangel C. Lipids of pathogenic Mycobacteria: Contributions to virulence
and host immune supression. Transbound Emerg Dis. 2009;56(6-7):255-268. doi: 10.1111/j.1865-
1682.2009.01072.x
4. Moreno A, Servitje O. Lepra. En: Herrera E, Moreno A, Requena L, Rodríguez-Peralto JL.
Dermatopatología. Correlación clínico-patológica. Madrid, España. Menarini; 2007. p. 307-311.
5. Lucey DR, Clerici M, Shearer GM. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious,
neoplastic, and inammatory diseases. Clin Microbiol Rev. 1996;9(4):532-562.
6. Lima BS, Pereira GMB, Rumjanek FD, Gomes HM, Duppre N, Sampaio EP, et al. Immunological cytokine
correlates of protective immunity and pathogenesis in leprosy. Scand J Immunol. 2000;51(4):419-428.
7. Hernández MO, Neves I, Sales JS, Carvalho DS, Sarno EN. Induction of apoptosis in monocytes by M.
leprae in vitro: A possible role for tumor necrosis factor-a. Immunology. 2003;109(1):156-164.
8. Rada E, Aranzazu N, Convit J. Respuesta inmunitaria de la enfermedad de Hansen. Revisión. Invest
Clin. 2009;50(4):513-527.
9. Nóbrega MA, Talhari C, Ozório MM, Talhari S. PCR-based techniques for leprosy diagnosis: From the
laboratory to the clinic. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(4):e2655. doi: 10.1371/journal.pntd.0002655
10. Gelber RH. Lepra. En: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, editores.
Harrison. Principios de medicina interna. Vol. 1. Décima novena edición. NY, USA; McGraw-Hill; 2012.
p. 1203-1212.
11. Juárez-Ortega M, Hernández VG, Arce-Paredes P, Villanueva EB, Aguilar-Santelises M, Rojas-Espinosa
O. Induction and treatment of anergy in murine leprosy. Int J Exp Pathol. 2015;96(1):31-41.
12. Kirkpatrick, CH, Smith TK. The nature of transfer factor and its clinical ecacy in the management of
cutaneous disorders. J Investig Dermatol 1976;67(3):425-430.
13. Viza D, Fudenberg HH, Palareti A, Ablashi D, De Vinci C, Pizza G. Transfer factor: An overlooked
potential for the prevention and treatment of infectious diseases. Folia Biol (Praha). 2013;59(2):53-67.
14. Estrada-Parra S, Nagaya A, Serrano E, Rodríguez O, Santamaria V, Ondarza R, et al. Comparative
study of transfer factor and acyclovir in the treatment of herpes zoster. Int J Immunopharmacol.
1998;20(10):521-535.
15. Luna-Baca GA, Linares M, Santacruz-Valdés C, Aguilar-Velázquez G, Chávez R, Pérez-Tapia M, et al.
Immunological study of patients with herpetic stromal keratitis treated with dialyzable leukocyte extracts.
13th International Congress of Immunology-ICI. Proceedings Immunology. Río de Janeiro, 21-25 de
agosto de 2007; p. 67-70
16. Medina-Rivero E, Merchand-Reyes G, Pavón L, Vázquez-Leyva S, Pérez-Sánchez G, Salinas-Jazmín
N, et al. Batch-to-batch reproducibility of Transferon™. J Pharm Biomed Anal. 2014;88:289-294. doi:
10.1016/j.jpba.2013.09.004
17. Salinas-Jazmín N, Estrada-Parra S, Becerril-García MA, Limón-Flores AY, Vázquez-Leyva S, Medina-
Rivero E, et al. Herpes murine model as a biological assay to test dialyzable leukocyte extracts activity.
J Immunol Res. 2015; Article ID 146305. [9 pages] doi:10.1155/2015/146305