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Abstract

Resumo Introdução: O modelo homeopático de tratamento utiliza o ‘princípio dos semelhantes’ como método terapêutico, administrando medicamentos que causam determinados sintomas em indivíduos sadios para tratar sintomas semelhantes em indivíduos doentes (similia similibus curantur), com o intuito de despertar uma reação secundária e curativa do organismo contra os seus próprios distúrbios. Essa reação secundária (vital, homeostática ou paradoxal) do organismo está embasada no ‘efeito rebote’ dos fármacos modernos, evento adverso observado após a descontinuação de diversas classes de drogas que utilizam o ‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curantur) como método terapêutico. Objetivo: Esta revisão visa fundamentar cientificamente o princípio de cura homeopático perante a farmacologia clínica e experimental, através do estudo sistemático do efeito rebote dos fármacos modernos ou reação paradoxal do organismo. Métodos: Empregando como fonte de referência os estudos e revisões sobre o tema que vimos publicando desde 1998, atualizamos os dados acrescentando pesquisas recentes citadas na base de dados PubMed. Resultados: O efeito rebote ocorre após a descontinuação de inúmeras classes de fármacos com ação terapêutica contrária aos sintomas das doenças, exacerbando-os a níveis superiores aos anteriores do tratamento. Independente da doença, da droga, da dose e da duração do tratamento, o fenômeno rebote se manifesta numa pequena proporção de indivíduos suscetíveis. Seguindo as premissas homeopáticas, os fármacos modernos também podem ser utilizados segundo o princípio da similitude terapêutica, empregando o efeito rebote (reação paradoxal) de forma curativa Conclusões: Evidenciado em centenas de estudos que atestam a similaridade de conceitos e manifestações, o efeito rebote dos fármacos modernos fundamenta cientificamente o princípio de cura homeopático. Embora o fenômeno rebote seja um evento adverso estudado pela farmacologia moderna, ele não é conhecido pelos profissionais da saúde, privando a classe médica de um saber indispensável ao manejo seguro dos fármacos. Abstract Introduction: Homeopathy employs the so-called ‘principle of similars’ as therapeutic method, which consists in administering medicines that cause certain symptoms in healthy individuals to treat similar symptoms in sick individuals (similia similibus curantur)to arouse a secondary and healing reaction by the body against its own disorders. This secondary (vital, homeostatic or paradoxical) reaction of the body is based on the ‘rebound effect’ of modern drugs, a type of adverse event that occurs following discontinuation of several classes of drugs prescribed according to the ‘principle of contraries’ (contraria contrariis curantur). Aim: The present review sought to scientifically substantiate the homeopathic healing principle vis-à-vis experimental and clinical pharmacology through a systematic study of the rebound effect of modern drugs or paradoxical reaction of the body. Methods: Employing as reference the studies and revisions on the subject that we have published since 1998, we updated the data adding recent studies cited in database PubMed. Results: The rebound effect occurs after discontinuation of several classes of drugs with contrary action to the symptoms of diseases, exacerbating them to levels above the ones present before treatment. Regardless of disease, drug, dose and duration of treatment, the rebound phenomenon manifests in a small proportion of susceptible individuals. Following the homeopathic premises, modern drugs might also be used according to the principle of therapeutic similitude, thus employing the rebound effect (paradoxical reaction) in a curative manner. Conclusions: Evidenced in hundreds of studies that attest to the similarity of concepts and manifestations, the rebound effect of modern drugs scientifically substantiates the principle of homeopathic cure. Although the rebound phenomenon is an adverse event studied by modern pharmacology, it is not known by healthcare professionals, thus depriving doctors of knowledge indispensable for a safe management of drugs.
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INTRODUÇÃO
Desde a Grécia antiga, Hipócrates, o Pai da Medicina,
ensinava que as doenças poderiam ser tratadas pelo
‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curan-
tur) ou pelo ‘princípio dos semelhantes’ (similia simi-
libus curantur), recomendações que foram seguidas
por diversos expoentes das escolas médicas posterio-
res [1-3].
Na atualidade, o princípio dos contrários é aplicado
em grande parte da terapêutica convencional, que
emprega medicamentos com ação primária contrária
(‘anti-’) aos sinais e sintomas das doenças para paliar
ou neutralizar suas manifestações. Por outro lado, o
princípio dos semelhantes é aplicado pela terapêutica
homeopática, que emprega medicamentos com ação
primária semelhante (homeo) aos sinais e sintomas
das doenças para estimular uma reação secundária
do organismo contra essas manifestações, ou seja,
contra as próprias doenças.
O modelo homeopático de tratamento das doenças
está embasado em quatro pilares: (1) princípio de
cura pela semelhança (similitude terapêutica), (2)
experimentação de medicamentos em indivíduos sa-
dios (ensaios patogenéticos homeopáticos), (3)
prescrição de medicamentos individualizados, e (4)
uso de medicamentos dinamizados (ultradiluídos).
Embora se atribua grande importância ao medica-
mento dinamizado (produzido através de diluições e
agitações seriadas das substâncias medicinais), in-
corporado ao modelo homeopático em fase poste-
rior e com o objetivo inicial de minimizar as possí-
veis agravações sintomáticas advindas da aplicação
da similitude terapêutica, as duas primeiras premis-
sas são os alicerces da episteme homeopática (nú-
cleo rígido ou pressupostos centrais, segundo Imre
Lakatos) [4], restando ao medicamento individualiza-
do (escolhido segundo a totalidade de sinais e sin-
tomas característicos) a condição inerente para que
a reação terapêutica do organismo seja despertada
[5,6].
Em vista da importância epistemológica da similitude
terapêutica perante os demais pressupostos homeo-
páticos, em 1998 iniciamos a fundamentação científi-
ca do princípio de cura homeopático através do estu-
do sistemático do ‘efeito rebote’ dos fármacos moder-
nos (‘reação paradoxal’ do organismo) [7-23], eviden-
ciando a manifestação de uma reação secundária e
oposta do organismo, após o término da ação primá-
ria, em inúmeras classes de drogas paliativas conven-
cionais, analogamente ao descrito pela homeopatia,
como veremos a seguir.
Ampliando esse corpo de evidências, expoentes da
farmacologia moderna vêm sugerindo, na última dé-
cada, uma estratégia terapêutica intitulada ‘farmaco-
logia paradoxal’, semelhante à propagada pelo mo-
delo homeopático há mais de 2 séculos, propondo o
emprego de drogas convencionais que causam uma
exacerbação da doença em curto prazo para tratar
FUNDAMENTAÇÃO
CIENTÍFICA DO PRINCÍPIO
DE CURA HOMEOPÁTICO NA
FARMACOLOGIA MODERNA
SCIENTIFIC BASIS OF THE
HOMEOPATHIC HEALING
PRINCIPLE IN MODERN
PHARMACOLOGY
MARCUS ZULIAN TEIXEIRA (1)
Palavras-chave
Homeopatia; Farmacologia; Efeitos fisiológicos de drogas; Lei
dos semelhantes; Ação farmacodinâmica do medicamento
homeopático; Ação secundária; Efeito rebote
Keywords
Homeopathy; Pharmacology; Physiological effects of drugs;
Law of similars; Pharmacodynamic action of homeopathic
remedies; Secondary action; Rebound effect
(1) Médico homeopata, PhD, Coordenador e pesquisador da
disciplina optativa Fundamentos da Homeopatia (MCM0773)
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(FMUSP); Integrante da Câmara Técnica de Homeopatia do
Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo
(CREMESP).
Correspondência
e-mail: mzulian@usp.br
Revista de Homeopatia APH
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esta mesma doença em longo prazo [24-36]. De forma
análoga, desde o início de nossos estudos [7-9], vimos
propondo empregar os fármacos modernos segundo
o princípio da similitude terapêutica, sugerindo utili-
zar as drogas que causam eventos adversos similares
às manifestações das doenças para tratá-las homeo-
paticamente, utilizando o efeito rebote (reação para-
doxal) de forma curativa [37-43], com resultados ani-
madores e inúmeras indicações [44-46]. Ilustramos
essa tese com a aplicação de estrogênio dinamizado
para o tratamento da dor pélvica associada à endo-
metriose (vide artigo específico neste mesmo dossiê).
A presente revisão atualizada sobre o efeito rebote
dos fármacos modernos visa fundamentar cientifica-
mente o princípio de cura homeopático (similitude
terapêutica) perante a farmacologia clínica e experi-
mental, evidenciando as propriedades, particularida-
des e similaridades de ambos os fenômenos.
MATERIAIS E MÉTODOS
Empregando como fonte de referência os estudos e
revisões sobre o efeito rebote que vimos publicando
desde 1998 [4-20,34-43], atualizamos os dados com
trabalhos recentes citados na base de dados PubMed
através de pesquisa com as palavras-chave ‘rebound’,
‘withdrawal’, ‘paradoxical’, ‘acetylsalicylic acid’, ‘anti-
-inflammatory’, ‘bronchodilator’, ‘antidepressant’, ‘sta-
tin’, ‘proton pump inhibitor’, ‘bisphosphonate’, ‘biolo-
gical therapy’ e ‘immunomodulatory drug’. Descreve-
mos também as propostas que sugerem o uso dos
fármacos modernos segundo o princípio da simili-
tude terapêutica [24-36,37-46], empregando o efeito
rebote (reação paradoxal) de forma curativa, com
exemplos na prática clínica atual.
O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE SEGUNDO O
MODELO HOMEOPÁTICO
No desenvolvimento do modelo homeopático de tra-
tamento das doenças, Samuel Hahnemann (1755-
1843) utilizou o método fenomenológico de pesquisa
qualitativa para descrever os efeitos dos fármacos de
sua época na fisiologia humana e fundamentar o
princípio da similitude terapêutica. Após verificar que
medicamentos utilizados para curar sinais e sintomas
em indivíduos doentes despertavam manifestações
semelhantes quando experimentados por indivíduos
sadios, Hahnemann buscou confirmar essa observa-
ção empírica através do método científico da analogia
e da enumeração, pesquisando e encontrando na lite-
ratura centenas de relatos clínicos de médicos de to-
das as épocas e com diversas classes de drogas (argu-
mentos fortes) que reiteravam sua constatação [47].
Em posse dessas evidências, utilizando-se da lógica
aristotélica indutiva (modus ponens), esboçou o prin-
cípio de cura homeopático: para uma substância
medicinal curar sintomas no indivíduo doente ela
deve causar sintomas semelhantes no indivíduo sadio.
“[...] De onde procede a virtude curativa do arsêni-
co em algumas formas de febres intermitentes, vir-
tude atestada por milhares de exemplos, mas que
ainda não se tem suficiente precaução em sua apli-
cação prática, e que preconizada já há muitos sécu-
los por Nicolás Myrepsus, foi plenamente compro-
vada depois por Slevogt, Molitor, Jacobi, J. C. Ber-
nhardt, Fauve, Brera, Darwin, May, Jackson, Jun-
gken e Fowler, se não estivesse fundamentada na
virtude de produzir a febre, que todos os observa-
dores, principalmente Amatus Lusitanus, Degner,
Buchholz, Heun e Knape assinalaram entre os in-
convenientes da administração dessa substância?
Parece indubitável que o arsênico é um remédio
muito eficaz contra a angina do peito, como E. Ale-
xander afirma, entendendo-se o que Tachenius,
Guilbert, Preussius, Thilenius e Pyl observaram,
isto é, que esse óxido determina uma forte opres-
são no peito, Greselius uma dispneia sufocante, e
Majault, enfim, acessos súbitos de asma, acompa-
nhados de uma grande prostração de forças”. [47]
Inaugurando a homeopatia em 1796, com a publica-
ção do Ensaio sobre um novo princípio para se averi-
guar o poder curativo das drogas [48], Hahnemann
descreve nesta revisão os efeitos farmacológicos de
dezenas de medicamentos de sua época, discriminan-
do as ‘ações primárias diretas das drogas’ e as conse-
quentes e opostas ‘ações secundárias indiretas do or-
ganismo’, evidenciando o novo princípio curativo pro-
posto. Exemplificando em algumas das inúmeras ações
do mesmo arsênico citado anteriormente, teríamos:
Arsênico (Arsenicum album).
Ação primária direta: Tendência a excitar o es-
pasmo dos vasos sanguíneos e calafrios, com pa-
roxismos diários; com o uso contínuo, em gran-
des doses, causa, gradualmente, um estado febril
quase constante; diminuição do tônus da fibra
muscular e da sensibilidade dos nervos (parali-
sias); promove a tosse (asma); causa alguma
doença crônica de pele (com descamação).
Ação secundária indireta (princípio curativo):
Tratamento da febre intermitente, com recorrên-
cia diária; útil na febre héctica e remitente; em
certos tipos de paralisias; na tosse (asma); em
doenças de pele semelhantes.
Nos parágrafos 63 a 65 do Organon da arte de curar
[49], Hahnemann esboça uma explicação fisiológica
para esta ‘lei natural de cura’, fundamentando o prin-
cípio da similitude na ação primária da droga e na
subsequente e oposta ação secundária, ou reação vi-
tal, do organismo:
“Toda força que atua sobre a vida, todo medica-
mento afeta, em maior ou menor escala, a força
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vital, causando certa alteração no estado de saúde
do Homem por um período de tempo maior ou
menor. A isso se chama ação primária. [...] A essa
ação, nossa força vital se esforça para opor sua
própria energia. Tal ação oposta faz parte de nossa
força de conservação, constituindo uma atividade
automática da mesma, chamada ação secundária
ou reação”. (Organon da arte de curar, § 63) [49]
Exemplifica esse princípio descrevendo as ações pri-
márias dos medicamentos nos diversos sistemas fisio-
lógicos e as consequentes ações secundárias, ou rea-
ções, do organismo, com efeitos opostos às altera-
ções fisiológicas primárias, as quais induzem o orga-
nismo a retornar ao estado anterior à intervenção
(“força de conservação” ou homeostase, segundo a
fisiologia moderna):
“[...] À ingestão de café forte, segue-se uma supe-
rexcitação (ação primária); porém, um grande rela-
xamento e sonolência (reação, ação secundária)
permanecem por algum tempo se não continuar a
ser suprimido através de mais café (paliativo, de
curta duração). Após o sono profundo e entorpe-
cedor produzido pelo ópio (ação primária), a noite
seguinte será tanto mais insone (reação, ação se-
cundária). Depois da constipação produzida pelo
ópio (ação primária), segue-se diarreia (ação se-
cundária) e, após purgativos que irritam os intesti-
nos (ação primária), sobrevêm obstrução e consti-
pação por vários dias (ação secundária). Assim,
por toda parte, após a ação primária de uma po-
tência capaz de, em grandes doses, transformar
profundamente o estado de saúde do organismo
sadio, é justamente o oposto que sempre ocorre na
ação secundária, através de nossa força vital”. (Or-
ganon da arte de curar, § 65) [49]
Relatando os resultados desagradáveis do emprego
indiscriminado de medicamentos com ação contrária
ou antagônica aos sinais e sintomas das doenças (Or-
ganon da arte de curar, § 59-61) [49], Hahnemann
alerta para os riscos desta ação secundária (reação
vital) do organismo produzir efeitos indesejáveis (“a
recaída e mesmo uma evidente agravação do mal”).
Dessa forma, negando a eficácia dos tratamentos pa-
liativos ou antipáticos (princípio dos contrários) no
tratamento das doenças crônicas, Hahnemann busca
validar o tratamento homeopático (princípio da se-
melhança) segundo a lógica aristotélica dedutiva mo-
dus tollens ou ‘modo que afirma pela negação’ (prova
indireta ou hipótese nula da bioestatística moderna).
“Jamais, no mundo, os sintomas importantes de
uma doença persistente foram tratados com tais
paliativos de ação oposta, sem que, ao fim de pou-
cas horas, o estado contrário, a recaída, e mesmo
uma evidente agravação do mal ocorressem. Para
uma tendência persistente à sonolência diurna,
prescrevia-se café, cujo efeito primário é a excita-
ção; quando, porém, seu efeito terminava, a sono-
lência diurna aumentava. Para o frequente desper-
tar noturno, dava-se ópio - sem levar em conta os
demais sintomas da doença - que, em virtude de
sua ação primária, produzia um sono anestesiante
e entorpecedor; porém, nas noites subsequentes, a
insônia se tornava ainda mais forte. Sem conside-
rar os outros sinais mórbidos, prescrevia-se, para
casos de diarreia crônica, justamente o ópio, cujo
efeito primário é a prisão de ventre, mas que, após
breve melhora da diarreia, só servia para torná-la
ainda mais grave. As dores violentas e frequentes
de toda espécie que podiam ser suprimidas apenas
por pouco tempo com o ópio entorpecedor, volta-
vam, então, agravadas, muitas vezes, de modo in-
suportável ou sobrevinha outra afecção bem mais
séria. [...] Procurou-se vencer a debilidade da bexi-
ga com sua consequente retenção de urina com a
tintura de cantárida, que irrita as vias urinárias pela
sua ação antipática contrária, pela qual se efetuou,
certamente, a princípio, a eliminação da urina; a
seguir, porém, a bexiga se tornou mais insensível
e menos contrátil, prestes a ficar paralisada. Com
grandes doses de medicamentos purgativos e sais
laxativos, que estimulam os intestinos a constan-
tes evacuações, tentou-se curar uma tendência
crônica à constipação, mas seus efeitos secundá-
rios tornaram os intestinos ainda mais constipa-
dos. [...] Partes do corpo muito queimadas, na ver-
dade, encontram alívio imediato com aplicação de
água fria; porém, a dor da queimadura aumenta
inacreditavelmente a seguir e a inflamação atinge
um grau ainda mais elevado. [...] Em uma palavra,
a falsa teoria não se convence, mas a experiência
nos ensina de maneira assustadora quantas vezes
se agrava uma doença ou se produz algo ainda
pior pela ação secundária de tais medicamentos
antagônicos (antipáticos)”. (Organon da arte de
curar, § 59) [49]
Considerando que essa reação secundária do organis-
mo (oposta à ação primária do fármaco) pode se ma-
nifestar com todas as classes de drogas, independen-
temente da dose (ponderal ou ultradiluída) e em
qualquer indivíduo suscetível, Hahnemann eleva o
princípio da similitude à categoria de “fenômeno na-
tural” (Organon da arte de curar, § 58, 61, 110-112)
[49].
Propondo administrar aos indivíduos doentes aquelas
substâncias que despertavam sintomas semelhantes
em indivíduos sadios, quando submetidas aos en-
saios patogenéticos homeopáticos (semelhantes aos
ensaios clínicos farmacológicos fase I) [50,51], o prin-
cípio da similitude terapêutica visa estimular uma rea-
ção homeostática curativa, induzindo o organismo a
reagir contra os seus próprios distúrbios. Vale ressal-
tar que os termos ‘ação/reação secundária’, ‘reação
vital’ ou ‘reação homeostática’ representam o mesmo
fenômeno, ou seja, a propriedade dos organismos vi-
vos em manter a constância do meio interno
Revista de Homeopatia APH
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(homeostase) através de auto-ajustes automáticos nos
processos fisiológicos, que variam desde simples me-
canismos celulares até complexas funções psíquicas.
O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE SEGUNDO A
FARMACOLOGIA MODERNA [7-23]
Perante a racionalidade científica e os conceitos far-
macológicos modernos, a ‘ação primária’ descrita
por Hahnemann corresponde aos ‘efeitos terapêuti-
cos, adversos e colaterais’ das drogas convencionais.
Por outro lado, a ‘ação secundária’ ou ‘reação vital’
do modelo homeopático corresponde ao ‘efeito re-
bote’ ou ‘reação paradoxal’ do organismo, observa-
da após a descontinuação de inúmeras classes de
fármacos que atuam de forma contrária (paliativa,
antagônica ou enantiopática) aos sinais e sintomas
das doenças.
Por definição, ‘efeito rebote’ significa a “produção de
sintomas opostos aumentados quando terminou o
efeito de uma droga ou o paciente já não responde à
droga; se uma droga produz um efeito rebote, a con-
dição em que ela foi usada para tratar pode retornar
ainda mais forte quando a droga é descontinuada ou
perde a eficácia” [52]. Analogamente, ‘reação parado-
xal’ significa uma resposta da droga oposta ao efeito
previsto inicialmente. De forma generalizada, pode-
mos entender o efeito rebote como uma manifestação
automática e instintiva dos mecanismos homeostáti-
cos do organismo no sentido de restabelecer o estado
inicial alterado pela ação primária do fármaco, promo-
vendo um efeito oposto e contrário ao esperado.
Segundo revisões que estudaram o fenômeno [53-55],
o efeito rebote se manifesta após a suspensão ou a
descontinuação do fármaco, produzindo manifesta-
ções de intensidade e/ou frequência superiores às
inicialmente suprimidas (característica que o distin-
gue do reaparecimento da doença de base após o
término do efeito primário da droga), manifestando-
-se em intervalos e por períodos variáveis. Como as-
pecto intrínseco ao fenômeno, um tempo mínimo
deve ser considerado para que se observe a verdadei-
ra magnitude do mesmo, período necessário ao com-
pleto metabolismo da droga ou ausência do efeito
terapêutico (tempo de meia-vida biológica). Apesar
da suspensão do fármaco ser um pré-requisito para
que o efeito rebote se manifeste, em vista da ação
primária da droga persistir enquanto os receptores
estiverem sendo ocupados, estudos evidenciam que
o efeito rebote pode ocorrer também no curso do
tratamento, em função da falência terapêutica ou do
desenvolvimento de tolerância, taquifilaxia ou des-
sensibilização dos receptores. Por outro lado, uma
diminuição lenta e gradual das doses (tapering), evi-
tando a descontinuação abrupta, minimiza a ocorrên-
cia do fenômeno rebote.
Os exemplos a seguir ilustram a universalidade do
fenômeno rebote perante as diversas classes de fár-
macos [7-23]. Agentes utilizados no tratamento da an-
gina pectoris (betabloqueadores, bloqueadores dos
canais de cálcio e nitratos, dentre outros), que pro-
movem melhora na angina pela sua ação primária,
podem desencadear exacerbações na intensidade e/
ou na frequência da dor torácica após sua desconti-
nuação. Fármacos utilizados no controle da hiperten-
são arterial [agonistas alfa-2 adrenérgicos, betablo-
queadores, inibidores da enzima conversora de an-
giotensina (ECA), inibidores da monoamina oxidase
(MAO), nitratos, nitroprussiato de sódio e hidralazina,
dentre outros] podem despertar hipertensão arterial
rebote após cessar o efeito biológico primário. Dro-
gas antiarrítmicas (adenosina, amiodarona, betablo-
queadores, bloqueadores dos canais de cálcio, diso-
piramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, moricizina
e procainamida, dentre outros) podem provocar exa-
cerbação rebote das arritmias ventriculares basais.
Medicamentos com ação antitrombótica (argatroban,
bezafibrato, heparina, salicilatos, varfarina e clopido-
grel, dentre outros) podem promover complicações
trombóticas em decorrência do efeito rebote. Fárma-
cos que apresentam efeito primário pleiotrópico ou
vasculoprotetor (estatinas) podem causar disfunção
endotelial rebote, predispondo a ocorrência de aci-
dentes vasculares paradoxais.
De forma análoga, a suspensão de medicamentos psi-
quiátricos ansiolíticos (barbitúricos, benzodiazepinas
e carbamatos, dentre outros), sedativo-hipnóticos
(barbitúricos, benzodiazepinas, morfina, prometazina
e zopiclone, dentre outros), estimulantes do sistema
nervoso central (anfetaminas, cafeína, cocaína, ma-
zindol e metilfenidato, dentre outros), antidepressi-
vos (tricíclicos, inibidores da MAO e inibidores da
recaptação de serotonina, dentre outros) ou antipsi-
cóticos (clozapina, fenotiazínicos, haloperidol e pi-
mozida, dentre outros) podem desencadear agrava-
ção rebote do quadro basal após o término do efeito
terapêutico primário. Drogas anti-inflamatórias (corti-
costeroides, ibuprofeno, indometacina, paracetamol
e salicilatos, dentre outros) podem desencadear au-
mento rebote da inflamação, assim como trombose
rebote (ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, salici-
latos, rofecoxibe e celecoxibe, dentre outros), em vis-
ta de sua ação antiagregante plaquetária primária.
Medicamentos analgésicos (cafeína, bloqueadores
dos canais de cálcio, clonidina, ergotamina, metiser-
gida, opioides e salicilatos, dentre outros) podem de-
sencadear hiperalgesia rebote.
Diuréticos (furosemida, torasemida e triantereno,
dentre outros) podem causar retenção rebote de só-
dio e potássio, com consequente aumento da vole-
mia basal e da pressão arterial. Broncodilatores (beta-
-adrenérgicos de ação curta e prolongada, cromogli-
cato dissódico, epinefrina, ipatropio e nedocromil,
dentre outros) podem promover broncoconstrição
rebote como reação paradoxal do organismo à sus-
pensão do tratamento. Medicamentos com ação anti-
dispéptica (antiácidos, antagonistas do receptor H2,
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misoprostol, sucralfato e inibidores das bombas de
próton, dentre outros) podem despertar aumento re-
bote na produção de ácido clorídrico e gastrina, com
piora do quadro basal. Drogas antirreabsortivas ós-
seas utilizadas no tratamento da osteoporose (bifos-
fonatos, denosumabe e odanacatibe, dentre outras)
podem causar fraturas atípicas paradoxais, em decor-
rência do aumento rebote da atividade osteoclástica.
A suspensão de fármacos usados para tratar a escle-
rose múltipla (glicocorticoides, interferon, acetato de
glatiramer, natalizumabe e fingolimode, dentre ou-
tros) pode causar aumento rebote da atividade infla-
matória da doença com exacerbação dos sintomas
clínicos e aumento das lesões desmielinizantes. Dro-
gas imunomoduladoras (anticorpos monoclonais re-
combinantes, inibidores do fator de necrose tumoral,
dentre outros), indicadas para o tratamento da psorí-
ase, causam psoríase rebote após a sua suspensão.
Dentre outros exemplos.
Perante essas evidências da farmacologia clínica e ex-
perimental [7-23], o efeito rebote apresenta caracterís-
ticas semelhantes à ação ou reação secundária do
modelo homeopático (Organon da arte de curar, § 59,
64, 69) [49]: (1) provoca uma reação do organismo
oposta e em maior intensidade do que a ação primá-
ria da droga; (2) ocorre após cessar a ação primária
da droga, como uma manifestação automática do or-
ganismo; (3) independe da droga, das doses, da du-
ração do tratamento ou do tipo de sintoma (doença);
(4) apresenta magnitude proporcional à ação primá-
ria da droga; e (5) se manifesta apenas em indivíduos
suscetíveis (caráter idiossincrático).
Apesar da natureza idiossincrática do efeito rebote,
que se manifesta em uma pequena porcentagem dos
indivíduos, evidências científicas apontam para a
ocorrência de eventos adversos graves e fatais em
função dessa reação paradoxal do organismo após a
descontinuação de distintas classes de fármacos, rei-
terando a magnitude do fenômeno, a necessidade do
seu conhecimento pelos profissionais da saúde e os
benefícios de sua utilização terapêutica segundo o
princípio da similitude.
EFEITO REBOTE PROMOVENDO EVENTOS
ADVERSOS GRAVES E FATAIS [16,17,20,21]
Efeito rebote dos fármacos
antiagregantes plaquetários [10,11]
Ácido acetilsalicílico (AAS)
O AAS pertence à classe das drogas anti-inflamatórias
não esteroides (AINE) e não seletivas da enzima ci-
clooxigenase (COX), que catalisam a conversão do
ácido araquidônico em prostaglandinas (COX-2) e
tromboxanos (COX-1). Largamente utilizado na pre-
venção dos eventos tromboembólicos, apresenta a
propriedade de evitar a formação de trombos ao ini-
bir a COX-1 [mediadora da atividade plaquetária ao
estimular a síntese do tromboxano A2 (TXA2)] e a
agregação plaquetária.
Após a descontinuação de drogas antiagregantes pla-
quetárias empregadas na profilaxia do tromboembo-
lismo, estudos experimentais [56-63] evidenciam a
ocorrência de uma reação rebote ou paradoxal do
organismo estimulando a produção de COX-1 e a ati-
vidade plaquetária (TXA2) a níveis superiores aos an-
teriores do tratamento, aumentando a probabilidade
de eventos tromboembólicos [angina instável (AI),
infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular
cerebral (AVC)] em indivíduos suscetíveis.
Em estudo retrospectivo [64], 1.236 pacientes hospi-
talizados por síndrome coronariana aguda (SCA) fo-
ram investigados para avaliar se a ingestão profiláti-
ca do AAS havia sido interrompida. Os resultados
mostraram que 51 casos de SCA haviam ocorrido no
período de um mês após a descontinuação do AAS,
representando 4,1% dos eventos coronários e 13,3%
das recidivas. Entre os pacientes com recidiva, a in-
cidência de SCA com supradesnivelamento do seg-
mento ST foi maior entre aqueles que haviam sus-
pendido o AAS, em relação aos 332 pacientes que
não haviam suspendido (39% versus 18%, p= 0,001).
O tempo médio entre a suspensão do AAS e o even-
to coronariano agudo foi de 10 1,9 dias. Esses re-
sultados suportam a hipótese de que a suspensão
do AAS em pacientes coronarianos pode representar
um risco real para a ocorrência de novos eventos
tromboembólicos.
Para investigar a descontinuação do AAS como fator
de risco para acidente vascular cerebral isquêmico
(AVCI), Maulaz et al. [65] conduziram um estudo de
caso-controle com 309 casos com AVCI ou ataque is-
quêmico transitório (AIT) submetidos a tratamento
com AAS por longo tempo antes do evento isquêmi-
co e 309 controles que não tiveram AVCI nos últimos
seis meses, comparando a frequência de desconti-
nuação do AAS durante 4 semanas antes de um even-
to isquêmico cerebral nos casos com as 4 semanas
antes da entrevista nos controles. A suspensão do tra-
tamento com AAS foi associada a um odds ratio (OR)
de 3,4 para AVCI ou AIT (intervalo de confiança – IC
- de 95% 1,08-10,63; p< 0,005), ou seja, um risco 3,4
vezes maior de desenvolver acidentes isquêmicos em
pacientes que interromperam o uso regular de AAS.
Esses resultados enfatizam a importância da manu-
tenção da terapia com AAS e dão uma estimativa do
risco associado à descontinuação da terapia em pa-
cientes com risco para AVCI.
Uma metanálise [66] foi realizada para avaliar os ris-
cos da interrupção ou não adesão ao uso regular de
AAS em 50.279 pacientes (6 estudos) com risco de
desenvolver doença arterial coronariana (DAC). Um
dos estudos (31.750 pacientes) avaliou a adesão à
terapia na prevenção secundária da DAC, 2 estudos
(2.594 pacientes) a suspensão do AAS na incidência
da DAC aguda, 2 estudos (13.706 pacientes) a adesão
Revista de Homeopatia APH
32
à terapia antes ou logo após revascularização do mio-
cárdio e outro (2.229 pacientes) a descontinuação do
AAS em pacientes submetidos a implante de stent far-
macológico. Em geral, a interrupção ou não adesão
ao AAS esteve associada a um risco três vezes maior
de importantes eventos cardíacos adversos (OR =
3,14; IC95% 1,75-5,61; p= 0,0001).
Para avaliar o risco relativo (RR) de desenvolver infar-
to agudo do miocárdio (IAM) e morte por doença
coronariana após a descontinuação de baixas doses
de AAS em pacientes com história de eventos cardio-
vasculares, um estudo de caso-controle foi realizado
no Reino Unido com 39.513 indivíduos que recebe-
ram uma primeira prescrição de AAS (75-300 mg/dia)
para prevenção secundária de desfechos cardiovas-
culares. Os indivíduos foram acompanhados por uma
média de 3,2 anos para identificar casos de IAM não
fatais ou morte por doença coronariana, encontran-
do-se 876 IAM não fatais. Em comparação com os
usuários habituais, os indivíduos que haviam inter-
rompido o AAS tiveram um risco significativamente
aumentado de IAM não fatal ou morte por doença
coronária associada (RR 1,43; IC95% 1,12-1,84) e de
IAM não fatais isoladamente (RR 1,63; IC95% 1,23-
2,14). Para cada 1.000 pacientes-ano-uso, houve cer-
ca de 4 vezes mais casos de IAM não fatal nos que
interromperam do que naqueles que mantiveram o
tratamento [67,68].
Em revisão recente, Gerstein et al. [69] alertam para
os riscos da agregação plaquetária rebote associados
à suspensão do AAS no período perioperatório, que
pode desencadear importantes eventos isquêmicos
em pacientes com doença cardiovascular estabele-
cida. Para muitos procedimentos cirúrgicos, o risco
de sangramento pela manutenção do AAS intraopera-
tório é mínimo, em comparação aos riscos trombo-
embólicos concomitantes à descontinuação da droga
[70-73].
Estudando a frequência de ocorrência de AVC após a
descontinuação de drogas antiagregantes plaquetá-
rias, Sibon e Orgogozo [74] encontraram que 4,49%
dos acidentes vasculares estavam relacionados à des-
continuação recente das drogas, ocorrendo num pe-
ríodo de 6-10 dias (p< 0,0001).
Confirmando a agregação plaquetária rebote como
um fenômeno natural e universal (independente do
agente farmacológico), todas as classes de antiagre-
gantes plaquetários (salicilatos, heparina, varfarina e
clopidogrel, dentre outros) induzem o tromboembo-
lismo rebote após a sua suspensão, podendo causar
acidentes cardiovasculares graves e fatais [75-79].
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE)
Os mecanismos precisos pelos quais os AINE, in-
cluindo os inibidores da COX-2, aumentam o risco de
eventos vasculares são diversos: produção reduzida
de prostaciclina no endotélio vascular, supressão da
síntese do óxido nítrico, diminuição da neovasculari-
zação, supressão da atividade da adrenomedulina e
produção aumentada de radicais livres, dentre outros.
Esses mecanismos também afetam a atividade pla-
quetária, que desempenha um papel crucial no de-
senvolvimento dos eventos.
Da mesma forma que o AAS, outras classes de AINE
inibidores não seletivos das COX aumentam o risco
de IAM após a interrupção do tratamento. Um estudo
de caso-controle realizado no Reino Unido [80], com
8.688 casos e 33.923 controles, avaliou o risco da
ocorrência de IAM durante a exposição ao diclofe-
naco e após a interrupção da terapêutica. Os resulta-
dos mostraram que o risco de IAM foi 1,52 vezes su-
perior (IC95% 1,33-1,74) nos sujeitos que tinham in-
terrompido a droga 1-29 dias antes do evento, em
comparação aos não usuários. Esses resultados suge-
rem que o efeito rebote pode ocorrer após semanas
da suspensão dos AINE. A suspensão do ibuprofeno
também provoca agregação rebote de plaquetas com
o aumento da formação de trombos e eventos cardio-
vasculares (IAM) [81]. O uso de AINE está indepen-
dentemente associado ao risco aumentado de even-
tos cerebrovasculares em pacientes com aterotrom-
bose estável [82].
Para avaliar os riscos cardiovasculares dos inibido-
res seletivos da COX-2, um estudo de coorte retros-
pectivo analisou o histórico médico de 1,40 milhões
de usuários (1999-2001) [83], mostrando que 8.199
pacientes (0,58%) sofreram um ataque cardíaco du-
rante o uso do rofecoxibe. Antes desse estudo, ou-
tras pesquisas demonstraram que o consumo crôni-
co de rofecoxibe em altas doses (>50 mg/dia) pode
elevar o risco de problemas cardiovasculares graves
[84-87].
Relacionando o efeito rebote à atividade plaquetária
e considerando que a terapia antiplaquetária com
AAS está associada com reduzida mortalidade vascu-
lar, Serebruany et al. [88] procuraram determinar o
efeito da utilização e retirada dos AINE na atividade
plaquetária, concluindo que a suspensão das drogas
está associada à ativação rebote das plaquetas, pre-
dispondo um maior risco de eventos vasculares. Ex-
perimentos in vitro também demonstraram o mesmo
mecanismo trombogênico com o rofecoxibe [89].
Confirmando essa hipótese, estudos observacionais
demonstraram alto risco de IAM para novos usuários
do rofecoxibe [90,91], com eventos ocorrendo pouco
tempo após a suspensão de baixas doses da droga,
semelhantemente à dinâmica do efeito rebote. Usan-
do os dados coletados em um estudo de coorte ante-
rior [92], estudo de caso-controle [93] avaliou a natu-
reza temporal do risco de um primeiro IAM associa-
do ao uso de rofecoxibe e celecoxibe, observando
que o risco de IAM foi maior após o uso do rofeco-
xibe (RR 1,67; IC95% 1,21-2,30), com eventos ocor-
rendo numa média de 9 (6-13) dias. A duração do
tratamento não esteve associada com o aumento do
risco, que se manteve elevado nos primeiros 7 dias
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
33
após a suspensão do rofecoxibe (RR 1,23; IC95%
1,05-1,44) e retornou à linha de base entre os dias 8
e 30 (RR 0,82; IC95% 0,61-1,09), caracterizando o fe-
nômeno rebote.
Em uma importante revisão sistemática [94] sobre os
efeitos dos AINE (inibidores seletivos e não seleti-
vos da COX-2) nos eventos cardiovasculares, 23 es-
tudos observacionais (17 casos-controle e 6 estudos
de coorte) foram analisados em uma população de
1,6 milhões de pacientes. Com rofecoxibe, ficou evi-
dente o risco relacionado à dose: RR 1,33 (IC95%
1,00-1,79) com 25 mg/dia e RR 2,19 (IC95% 1.64-
2,91) com 25 mg/dia. Entre as drogas não seletivas
mais antigas, diclofenaco apresentou RR de 1,40
(IC95% 1,16-1,70), meloxicam RR de 1,25 (IC95%
1,00-1,55) e indometacina RR de 1,30 (IC95% 1,07-
1,60). Os dados indicaram que o risco foi maior no
início de tratamento (< 30 dias) com eventos cardio-
vasculares primários.
Em um estudo de caso-controle nacional na Finlân-
dia (33.309 casos; 138.949 controles) sobre o risco
de hospitalização com IAM e uso de AINE [95], as
estimativas do RR foram: 1,36 (95%CI: 1.18-1.58)
para rofecoxibe; 1,40 (IC95% 1,19-1,65) para diclo-
fenaco; 1,24 (IC95% 1,06-1,45) para meloxicam; e
1,36 (IC95% 1,15-1,61) para indometacina. Em outra
metanálise [96], Kearney et al. estudaram os efeitos
dos AINE seletivos e não seletivos sobre o risco de
eventos vasculares graves, por um período de pelo
menos 4 semanas (145.373 participantes), analisan-
do os dados de 138 ensaios clínicos randomizados
e estimando um RR para o rofecoxibe de 1,42
(IC95% 1,13-1,78) e para o diclofenaco de 1,63
(IC95% 1,12-2,37).
Reforçando a causalidade do fenômeno rebote, diver-
sos estudos têm demonstrado resultados semelhantes
na última década [97-101], alertando para a ocorrên-
cia de eventos vasculares fatais após a suspensão dos
AINE. Recente metanálise publicada no British Medi-
cal Journal [102] analisou uma coorte de 446.763 in-
divíduos, incluindo 61.460 que apresentaram IAM
durante o emprego de todas as classes de AINE. Os
autores observaram risco aumentado de IAM, inde-
pendentemente da classe do fármaco, das doses e do
tempo de tratamento. Com o uso de 1-7 dias, foi ob-
servado um aumento no risco (OR) de 1,24 (IC95%
0,91-1,82) para celecoxibe, 1,48 (IC95% 1,00-2,26)
para ibuprofeno, 1,50 (IC95% 1,06-2,04) para diclofe-
naco, 1,53 (IC95% 1,07-2,33) para naproxeno e 1,58
(IC95% 1,07-2,17) para rofecoxibe.
Efeito rebote dos fármacos
broncodilatadores (agonistas beta-
adrenérgicos) [10,12]
Ao longo das últimas décadas, diversos estudos con-
firmam a observação clínica e experimental de que
‘broncoconstrição rebote’ pode ocorrer após a inter-
rupção parcial ou total dos fármacos broncodilatado-
res, com ‘agravamento da asma’ e aumento da ‘reati-
vidade brônquica’ [103-108].
Em consequência aos relatos de broncoespasmos
paradoxais graves associados ao uso do salmeterol,
agonista beta-2 de ação prolongada (LABA), e às
epidemias anteriores de mortes relacionadas à asma
em usuários de outros agonistas beta-adrenérgicos,
a FDA (US Food and Drug Administration) solicitou
ao laboratório GlaxoSmithKline um estudo randomi-
zado comparando o salmeterol ao placebo. Iniciado
em 1996, esse megaestudo (Salmeterol Multicenter
Asthma Research Trial, SMART) foi interrompido
prematuramente em setembro de 2002, após uma
análise ‘preliminar’ sugerir aumento do risco de
morte por asma nos pacientes que usaram a droga,
em relação ao grupo placebo.
A partir de 2005, a FDA Public Health Advisory pas-
sou a divulgar o risco aumentado de asma grave e
morte por asma associado ao uso dos LABA (salme-
terol e formoterol), inclusive quando combinados
ao glicocorticoide fluticasone, exigindo que o labo-
ratório incluísse ‘tarja preta’ nas embalagens, a fim
de que médicos e usuários fossem alertados sobre
os efeitos colaterais potencialmente fatais desses
fármacos [109].
Após inúmeros protestos da comunidade científica
[110], em vista da ocultação dos resultados do SMART
pelo laboratório GlaxoSmithKline, os dados da análi-
se geral dos 26.355 indivíduos randomizados foram
publicados somente em 2006 [111]. Na sequência da
revisão da análise preliminar, foram realizadas análi-
ses exploratórias de cada desfecho dentro das subpo-
pulações, encontrando aumento significativo de mor-
tes relacionadas a eventos respiratórios (RR 2,16;
IC95% 1,06-4,41), de mortes relacionadas à asma (RR
4,37; IC95% 1,25-15,34) e da combinação entre mor-
tes relacionadas à asma e experiências de risco de
vida (RR 1,71; IC95% 1,01-2,89) nos indivíduos rece-
bendo salmeterol, quando comparados ao grupo pla-
cebo. O aumento foi mais acentuado na raça negra,
em comparação com a raça branca.
Em 2006, Salpeter et al. [112] publicaram uma meta-
nálise de 19 ensaios clínicos placebos-controlados,
envolvendo 33.826 participantes com asma, corres-
pondendo a 16.848 pacientes-ano-uso (duração mé-
dia dos ensaios de 6 meses). Apenas 15% dos parti-
cipantes eram da raça negra. Os LABA utilizados nos
estudos foram salmeterol, formoterol e eformoterol.
Glicocorticoides inalatórios foram utilizados conco-
mitantemente em torno de 53% dos participantes,
em ambos os grupos. O objetivo do estudo foi ava-
liar os efeitos dos LABA nas exacerbações da asma
grave exigindo hospitalização, ataques de asma com
risco de vida e mortes relacionadas à asma. Análises
de subgrupos foram utilizadas para comparar os re-
sultados do salmeterol e do formoterol em crianças e
adultos. Em relação ao placebo, o OR para hospitali-
zação no grupo LABA foi 2,6 (IC95% 1,6-4,3) e a OR
Revista de Homeopatia APH
34
para exacerbações com risco de vida foi de 2,1
(IC95% 1,5-3,0).
O risco de hospitalização foi elevado com salmete-
rol (OR 1,7; IC95% 1,1-2,7), formoterol (OR 3,2;
IC95% 1,7-6.0), em crianças (OR 3,9; IC95% 1,7-8,8)
e em adultos (OR 2,0; IC95% 1,0-3,9). O OR para
ataques de asma fatal atribuídos aos LABA foi 1,8
(IC95% 1,1-2.9), não diferindo significativamente en-
tre os ensaios de salmeterol e formoterol, ou entre
crianças e adultos. A OR para mortes relacionadas à
asma foi obtida do SMART (OR 3,5; IC95% 1,3-9,3;
p= 0,013). Em relação ao grupo placebo, os riscos
de exacerbações graves e mortes relacionadas à
asma dobraram (de 2 para 4 vezes). Apesar do reco-
nhecido efeito protetor dos glicocorticoides inalató-
rios, os autores avaliaram separadamente ensaios
em que mais de 75% dos participantes estavam rece-
bendo essa droga concomitantemente, encontrando
OR para o risco de hospitalização de 2,1 (IC95%
1.3-3.4), evidenciando a magnitude do fenômeno
rebote [112].
Na explicação fisiológica para esse efeito rebote, au-
tores correlacionam o uso regular de beta-agonistas
(associados ou não aos glicocorticoides inalatórios)
à tolerância aos efeitos da droga e à piora no con-
trole da doença [113-116]. A tolerância resulta de um
mecanismo de retroalimentação negativa do sistema
beta-adrenérgico, como uma resposta adaptativa à
estimulação dos receptores, causando desacopla-
mento e internalização (dessensibilização) dos re-
ceptores seguida por uma diminuição na densidade
dos receptores e na expressão do gene do receptor
(downregulation) [117]. Apesar da manutenção de
certo grau de broncodilatação, o uso regular de be-
ta-agonistas causa hiperreactividade brônquica. Es-
ses efeitos, juntamente com redução na resposta ao
subsequente resgate beta-agonista (tolerância), po-
dem piorar o controle da asma sem dar qualquer
aviso de aumento dos sintomas [116,118]. Como
descrito nos estudos de décadas passadas [103-108],
‘hiperreactividade brônquica’ é o mesmo que ‘hiper-
reactividade rebote’ ou ‘broncoconstrição rebote’
[119].
Um estudo de coorte retrospectivo analisou o risco
de exacerbações de asma grave em 940.449 pacientes
asmáticos, evidenciando internações e intubações
significativas associadas ao uso de LABA quando
comparados aos beta-agonistas de curta duração
[120]. Contrariando uma metanálise anterior [121],
que mostrou diminuição do risco de mortalidade na
asma com a associação de glicocorticoide inalatório
ao salmeterol, uma metanálise posterior [122] eviden-
ciou aumento do risco de eventos adversos graves na
monoterapia com formoterol e na associação com gli-
cocorticoide inalatório.
Além desses, outros estudos [123-125] confirmam a
broncoconstrição rebote severa após a suspensão dos
LABA, causadora de eventos graves e fatais nos
usuários.
Efeito rebote dos fármacos
antidepressivos (tricíclicos e inibidores da
recaptação de serotonina) [10,13]
Assim como outras classes de fármacos, os antide-
pressivos apresentam efeito rebote dos sintomas da
depressão após a descontinuação do tratamento (ou
diminuição das doses recomendadas em indivíduos
mais suscetíveis), com alterações evidentes nos re-
ceptores e/ou mediadores envolvidos. Em revisão so-
bre o tema, Wolfe relata que os antidepressivos po-
dem provocar uma variedade de reações na suspen-
são da droga (withdrawal syndrome), “começando
poucos dias após o término da administração da dro-
ga e persistindo por semanas” [54]. Tanto os antide-
pressivos tricíclicos quanto os inibidores seletivos da
recaptação da serotonina (ISRS) causam síndrome se-
melhante, comumente caracterizada por desconforto
gastrointestinal ou somático, distúrbios do sono, flu-
tuações do humor e distúrbios do movimento, dentre
outros. O tratamento consiste em reiniciar o antide-
pressivo e a prevenção em retirá-lo gradualmente.
Em outra revisão [126], Lader incrementa o entendi-
mento desta ‘síndrome da retirada’ (fenômeno rebo-
te) dos antidepressivos com outros dados e estudos:
“O fenômeno tem sido postulado estar associado
com sintomas rebote, com o retorno da depressão
após a interrupção abrupta. Sintomas da retirada es-
tão associados com a maioria das classes de antide-
pressivos se a medicação é interrompida sem uma
apropriada diminuição da dose e/ou frequência.
Acredita-se que os fenômenos associados com a reti-
rada de quase todos os antidepressivos (incluindo os
ISRS) não estão relacionados com a dependência à
droga, mas com a redução dos níveis de serotonina
(5-HT) intrassináptica em consequência da diminui-
ção do número ou da sensibilidade (downregulation)
dos receptores pós-sinápticos” [126].
Esta síndrome caracteriza-se pelo time-locked emer-
gence of new (tempo específico para a emergência do
novo) ou time-point (tempo de meia-vida biológica)
e é claramente definida por sinais e sintomas quanti-
ficáveis que se manifestam após a suspensão ou di-
minuição de um antidepressivo utilizado durante al-
gumas semanas [127]. Tipicamente, os pacientes des-
crevem sintomas temporários que começam no pe-
ríodo de uma semana após a interrupção do trata-
mento, apresentam intensidade leve e seguem um
curso de tempo limitado, com a duração de até 3 se-
manas [128]. Apesar dos dados da literatura mostra-
rem que a incidência destes sintomas rebote ocorre
em pequenas porcentagens da população [128,129],
estudos indicam que síndromes da retirada graves e
incapacitantes podem ocorrem em até 5% dos pa-
cientes, requerendo uma modificação na estratégia
terapêutica para esses indivíduos idiossincrásicos
[130]. A literatura revela que a paroxetina está asso-
ciada com uma proporção significativamente maior
de reações de retirada (cerca de 5% dos pacientes) do
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
35
que os outros ISRS (fluoxetina, por exemplo), com
deterioração em vários aspectos da saúde e do fun-
cionamento orgânico [128,131-134]. A explicação para
esta diferença provavelmente reflete o tempo de
meia-vida longo do principal metabólito da fluoxeti-
na, que age como um tampão natural [135].
Como em outras classes de drogas, a reação de reti-
rada ou rebote não é específica para cada condição
clínica (doença) particular em que o medicamento é
utilizado, considerando-se que a síndrome da des-
continuação dos antidepressivos é semelhante (inci-
dência, natureza e extensão) nos tratamentos da de-
pressão, síndrome do pânico, ansiedade generaliza-
da, ansiedade social e transtorno obsessivo-compulsi-
vo. De forma análoga, a duração do tratamento não
influencia nas reações de retirada [136].
Em uma revisão dos mecanismos neurobiológicos da
síndrome da retirada dos antidepressivos, Harvey et
al. [137] sugeriram uma perspectiva molecular preli-
minar e uma hipótese sobre as implicações neuronais
da descontinuação da medicação, descrevendo as
evidências que suportam a associação entre o efeito
rebote dos antidepressivos e os distúrbios na ativida-
de cerebral do glutamato e na síntese do óxido nítrico
e do ácido gama-amino butírico.
Os sintomas que se seguem à suspensão dos antide-
pressivos (síndrome da retirada) incluem tonturas,
náuseas, desconforto gastrointestinal, cefaleia, insta-
bilidade da marcha, letargia, parestesia, ansiedade,
irritabilidade, sonhos vívidos e rebaixamento do hu-
mor, dentre outros. Enquanto o esgotamento colinér-
gico pode explicar alguns desses sintomas após a
suspensão dos antidepressivos tricíclicos, outros su-
gerem o aumento da excitabilidade dos neurônios
serotoninérgicos. Da mesma forma que o tratamento
antidepressivo crônico resulta na dessensibilização
dos receptores pré- e pós-sinápticos de serotonina
(5-HT1A), a interrupção abrupta da inibição da recap-
tação de 5-HT causa um déficit temporário na dispo-
nibilização de 5-HT intrassináptica em função da per-
da da inibição do controle pós-sináptico mediado
pelos receptores 5-HT1A, causando aumento parado-
xal na circulação de 5-HT [137-139].
Nos últimos anos, inúmeros estudos alertam para o
aumento do risco de ideações, tentativas ou compor-
tamentos suicidas (suicidalidade) com o uso de anti-
depressivos. Na mais compreensiva metanálise de
ensaios clínicos placebos-controlados que se propôs
investigar a relação entre antidepressivos e suicidali-
dade em pacientes pediátricos, Hammad et al. [140]
incluíram todos os estudos submetidos à FDA. Os da-
dos avaliados foram derivados de 4.582 pacientes em
24 ensaios clínicos. Dezesseis ensaios estudaram pa-
cientes com transtorno depressivo maior (TDM), 4
estudaram pacientes com transtorno obsessivo-com-
pulsivo (TOC) e 4 estudaram pacientes com transtor-
no de ansiedade não obsessivo compulsivo (ansieda-
de não TOC). Destes, apenas 20 estudos foram incluí-
dos na análise da relação de risco de suicidalidade. O
estudo multicêntrico (TADS) [141] foi o único ensaio
individual que mostrou um risco relativo estatistica-
mente significativo (RR 4,62; IC95% 1,02-20,92). O RR
global para os ISRS nos ensaios de depressão foi de
1,66 (IC95% 1,02-2,68) e para todas as drogas e todas
as indicações foi de 1,95 (IC95% 1,28-2,98). A dife-
rença de risco (DR) global para todos os antidepres-
sivos dentro de todas as indicações foi de 0,02 (IC95%
0,01-0,03). A FDA concluiu que esses medicamentos,
perante o placebo, apresentavam um risco duas ve-
zes maior de causar suicidalidade.
Em vista do citado anteriormente, a hipótese mais
plausível para essa relação é que a descontinuação
(parcial ou completa) dos antidepressivos pode de-
sencadear uma piora significativa nos sintomas de-
pressivos inicialmente suprimidos (suicidalidade, por
exemplo), em consequência do fenômeno rebote
[132,142-145]. No entanto, os eventos adversos ava-
liados nos ensaios randomizados (metanálises) são
apenas os que ocorrem durante ou imediatamente
após o período de tratamento, desconsiderando os
antidepressivos de meia-vida longa (fluoxetina, por
exemplo), que necessitam um tempo maior de obser-
vação para que o efeito rebote possa se manifestar,
ao contrário dos antidepressivos de meia-vida curta
(paroxetina, sertralina, venlafaxina e outros) [146-
148]. Como citado anteriormente, a desconsideração
do tempo de meia-vida biológica dos fármacos é um
importante viés no estudo do efeito rebote.
Diversos outros estudos que avaliaram o risco de sui-
cídio em usuários de antidepressivos encontraram re-
sultados semelhantes [149-155], alertando médicos e
pacientes sobre os cuidados necessários na desconti-
nuação dessa classe de fármacos.
Efeito rebote dos fármacos
hipocolesterolêmicos (estatinas) [14]
As estatinas são os fármacos mais amplamente pres-
critos para a redução do colesterol e são considera-
das drogas de primeira linha para a prevenção da
doença coronariana e da aterosclerose (a principal
causa de morte em países desenvolvidos). As estati-
nas atuam inibindo a enzima 3-hidroxi-3-metilgluta-
ril-CoA (HMG-CoA) redutase, limitante na biossínte-
se do colesterol endógeno e que catalisa a redução
da HMG-CoA ao ácido mevalônico. A inibição dessa
enzima tem-se mostrado eficaz na redução do coles-
terol total, do colesterol de baixa densidade (LDL-C)
e dos triglicerídeos, sendo útil no tratamento da ate-
rosclerose e dos transtornos dislipidêmicos.
No entanto, os benefícios clínicos das estatinas esten-
dem-se para além dos seus efeitos hipocolesterolêmi-
cos. Além de reduzir a biossíntese do colesterol, a
inibição do mevalonato pelas estatinas também reduz
a síntese de importantes intermediários como os iso-
prenóides (farnesil pirofosfato, geranilgeranil pirofos-
fato, coenzima Q10, dolicol, isopenteniladenosina,
Revista de Homeopatia APH
36
etc.). Estes mediadores estão envolvidos na prenila-
ção pós-traducional de diversas proteínas (Ras, Rho,
Rac) que modulam uma variedade de processos, in-
cluindo sinalização, diferenciação e proliferação celu-
lar. Dado o papel central destas proteínas isoprenila-
das na função endotelial, estabilidade da placa ate-
rosclerótica, atividade plaquetária, coagulação, oxida-
ção e respostas inflamatórias e imunológicas, os efei-
tos primários destes compostos são extremamente
benéficos numa série de transtornos (doenças cardio-
vasculares, osteoporose, doença de Alzheimer e de-
mência vascular relacionada, infecção viral e bacteria-
na, dentre outros). Esses efeitos das estatinas inde-
pendentes da redução do colesterol são denomina-
dos efeitos ‘pleiotrópicos’, envolvendo ações vaso-
protetoras que incluem melhora da função endotelial,
aumento na biodisponibilidade do óxido nítrico (ON)
com efeitos antioxidantes, inibição de respostas infla-
matório-trombogênicas, ações imunomodulatórias,
regulação de células progenitoras e estabilização de
placas ateroscleróticas [156-158].
Independentemente do aumento rebote na biossínte-
se do colesterol, evidências científicas sugerem que a
interrupção do tratamento com estatinas induz uma
agravação rebote na função vascular (efeitos pleiotró-
picos), aumentando a morbidade e a mortalidade em
pacientes com doenças vasculares. A suspensão das
estatinas induz uma elevada ativação das proteínas G
heterotriméricas (Rho e Rac), desencadeando a pro-
dução de espécies reativas de oxigênio e a supressão
na biodisponibilidade do ON. Nos seres humanos, a
descontinuação das estatinas induz um estado pró-
-oxidante, pró-inflamatório e pró-trombótico, com
deterioração da função endotelial. Estudos epidemio-
lógicos indicam que a interrupção da medicação em
pacientes com IAM e AVCI confere, respectivamente,
uma probabilidade significativamente maior de dete-
rioração cardiológica e neurológica precoce, com gra-
ves desfechos. Em resumo, a suspensão do tratamen-
to com estatinas resulta em rápido retorno à disfun-
ção endotelial inicial, com amplificação dos proces-
sos oxidativos e inflamatórios, aumentando os riscos
vasculares [159-162].
Estudos clínicos evidenciam que a descontinuação
das estatinas, especialmente após eventos vasculares
agudos (IAM ou AVC), pode causar um efeito nocivo
sobre os parâmetros cardiovasculares e a mortalidade
(efeito rebote): pacientes que suspenderam o trata-
mento com estatinas apresentaram desfechos piores
do que aqueles que mantiveram ou não utilizavam a
droga. Estudos observacionais [163-168] descrevem
que a suspensão das estatinas aumenta o risco de
mortalidade (secundária a eventos vasculares fatais)
em relação à manutenção (2,3 a 7,5 vezes) e à ausên-
cia (1,25 a 1,69 vezes) do tratamento. Estudos inter-
vencionais mostram que a suspensão das estatinas
aumenta significativamente o risco de mortalidade
em relação à manutenção do tratamento (4,66 vezes)
[169], além do risco de eventos vasculares fatais em
relação à manutenção (2,27 a 8,67 vezes) e à ausên-
cia do tratamento (19,01 vezes) [169,170]. A desconti-
nuação das estatinas também é considerada preditora
de mortalidade em um ano [171].
Em análise dos dados canadenses de 2.466 pacientes
com hemorragia cerebral (2003-2008), Dowlatshahi et
al. [172] descreveram a relação entre o uso e a des-
continuação das estatinas na incidência do AVCI, ava-
liando a gravidade do evento e a mortalidade em 30
dias. No geral, 537 (21,7%) eram usuários de estatinas
e foram menos propensos a apresentar AVCI severos
na admissão hospitalar (54,7% versus 63,3%), apesar
de possuírem taxas semelhantes de desfechos desfa-
voráveis (70% versus 67%) e mortalidade em 30 dias
(36% versus 37%) às dos não usuários. As estatinas
foram descontinuadas na admissão em 158 (29,4%)
desses 537 pacientes, que se mostraram mais propen-
sos a apresentar AVCI grave (65% versus 27%;
p< 0,01), desfechos desfavoráveis (90% versus 62%;
p< 0,01) e mortalidade em 30 dias (71% versus 21%;
p< 0,01). Após o ajuste para a gravidade do AVCI, a
descontinuação das estatinas permaneceu associada a
desfechos desfavoráveis (OR ajustado 2,4; IC95%
1,13-4,56) e elevada mortalidade (OR ajustado 2,0;
IC95% 1,30-3,04). Os autores concluíram que a des-
continuação das estatinas é um fator de piora nos
desfechos e um marcador de mau prognóstico, con-
forme citado anteriormente. Analisando os dados de
12.689 pacientes admitidos com AVCI em 17 hospitais
americanos (2000-2007), Flint et al. [173] encontraram
resultados semelhantes: pacientes que descontinua-
ram as estatinas na admissão apresentaram um risco
de morte significativamente maior (RR 2,5; IC95% 2,1-
2,9; p< 0,001).
Ampliando o escopo de evidências, estudos posterio-
res [174-179] reforçam as observações anteriores de
que a suspensão das estatinas pode provocar deterio-
ração rebote da função vascular e subsequentes aci-
dentes vasculares.
Efeito rebote dos fármacos supressores
da acidez gástrica (antiácidos,
antagonistas do receptor H2 e inibidores da
bomba de prótons) [15]
De acordo com a FDA [180], hipersecreção ácida re-
bote é definida como um aumento da secreção de
ácido gástrico (basal e/ou estimulada) acima dos ní-
veis pré-tratamento após a descontinuação da terapia
antissecretora. Sendo inicialmente descrito com o uso
dos antagonistas dos receptores H2 de histamina, esse
rebote ácido está relacionado ao aumento da gastrina
sérica e/ou ao aumento da regulação dos receptores
H2. Níveis elevados de gastrina ou hipergastrinemia
são efeitos secundários da inibição crônica da secre-
ção de ácido gástrico, observada na terapia antisse-
cretora de longo prazo. O aumento da gastrina plas-
mática estimula a produção e a liberação de hista-
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
37
mina pelas células enterocromafins (ECL), que induz
a produção de ácido gástrico pelas células parietais.
Além disso, um aumento da massa de células parie-
tais pode ocorrer juntamente com o uso crônico de
agentes antissecretores, sendo esse um mecanismo
adicional que explica o aumento da secreção ácida
após a descontinuação do tratamento. Outra possível
causa da secreção ácida rebote é o aumento da sen-
sibilidade à histamina [181].
A neutralização da acidez gástrica por antiácidos (hi-
dróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cál-
cio), embora não tenha um efeito antissecretório,
também causa acidez rebote após a suspensão do
tratamento. Ensaios clínicos confirmam essa hipótese
ao observarem a ocorrência do efeito rebote após
uma hora da administração da dose padrão de antiá-
cidos a indivíduos saudáveis [182,183].
Analogamente, os antagonistas do receptor H2 (ci-
metidina, famotidina, nizatidina e ranitidina) tam-
bém causam hipersecreção ácida rebote após a reti-
rada da droga. As principais hipóteses para o fenô-
meno se relacionam à maior capacidade de resposta
dos receptores H2 à estimulação da histamina após
inibição crônica competitiva e ao comprometimento
do ramo inibidor da secreção ácida [184]. Estudos
com indivíduos saudáveis e doentes mostraram que
essa hipersecreção ácida rebote ocorre dentro de
2-3 dias após 4 semanas de tratamento, durando 10
dias [185-190].
Inibidores da bomba de prótons (IBP) (esomeprazol,
lansoprazol, omeprazol e pantoprazol) bloqueiam o
último passo da secreção ácida, promovendo intensa
e persistente diminuição da acidez gástrica e conco-
mitante aumento da liberação de gastrina. Essa hi-
pergastrinemia rebote resulta em uma estimulação
contínua das células ECL e consequente hiperhista-
minemia, sem induzir aumento da secreção ácida em
vista do bloqueio da bomba de prótons. Além disso,
a estimulação da proliferação de células ECL induz
ao aumento da sua massa, que permanece por mais
tempo do que o efeito dos IBP, quando a droga é
descontinuada. Como em qualquer manifestação do
fenômeno rebote, a hipersecreção ácida rebote tor-
na-se evidente em determinado momento (time-
-point) após a suspensão do tratamento, em função
do tempo de meia-vida da droga (ausência dos efei-
tos biológicos). Após um período suficiente de trata-
mento com IBP, a hipersecreção ácida rebote ocorre
a partir da segunda semana (meia-vida dos IBP) até
a normalização da massa de células ECL (cerca de 2
meses), ou seja, 2-3 meses após a interrupção do
tratamento. Esse fenômeno é prolongado, permane-
cendo por 2 meses após igual curso de tratamento,
com a persistência da hipersecreção ácida significati-
vamente elevada [191-197].
A gastrina tem ação trófica sobre muitos tecidos, es-
timulando o crescimento in vitro de um grande nú-
mero de linhagens de células tumorais, incluindo
células de câncer de cólon. Embora alguns pesqui-
sadores associem a hipergastrinemia ao risco au-
mentado de câncer de cólon, dois estudos de caso-
-controle de base populacional realizados no Reino
Unido (1987-2002) e na Dinamarca (1989-2005) não
encontraram nenhuma evidência de tal aumento em
pacientes em uso regular de IBP [198,199]. Porém,
vale ressaltar que a hipergastrinemia rebote ocorre
após algum tempo (meia-vida) da suspensão do tra-
tamento, fato não valorizado nesses estudos (viés de
avaliação).
Estudos sugerem que o aumento da doença do reflu-
xo gastroesofágico observado nas últimas décadas
pode ser devido ao uso excessivo de IBP para tratar
sintomas inespecíficos. Devido ao mesmo motivo, a
hipergastrinemia pode ter um possível efeito sobre a
progressão do esôfago de Barrett para o câncer de
esôfago, em função de um evidente aumento na inci-
dência do adenocarcinoma na junção cardioesofágica
ao longo das últimas duas décadas, na medida em
que a terapia ácido-supressiva aumentou considera-
velmente no mesmo período [200-203].
Um estudo de coorte populacional realizado na Dina-
marca (1990-2003) mostrou relação direta entre o au-
mento na incidência de câncer gástrico e o aumento
no número de prescrições ou tempo de tratamento
entre usuários de IBP, em comparação com usuários
ou não usuários dos antagonistas do receptor H2. Se-
gundo os autores, esses dados sugerem que a hiper-
gastrinemia pode ser um fator de risco para o desen-
volvimento de câncer gástrico, em consequência do
uso excessivo de IBP [204].
Os tumores carcinoides têm sido reconhecidos como
consequência da hipergastrinemia na síndrome de
Zollinger-Ellison e na gastrite atrófica [205]. Analoga-
mente ao câncer de esôfago, o aumento na incidência
de tumores carcinoides gástricos nas últimas 3 déca-
das (400% em homens e 900% em mulheres) também
pode estar associado à comercialização generalizada
dos IBP [206-208]. Segundo McCarthy [203], o emba-
samento científico para relacionar o uso crônico dos
IBP ao surgimento de tumores carcinoides é bastante
forte e deve ser considerado. A hipergastrinemia tam-
bém pode estimular o desenvolvimento de tumores
carcinoides em outros sítios.
Para avaliar a ocorrência e a relevância clínica da
hipersecreção ácida rebote após a interrupção dos
IBP, Hunfeld et al. [209] realizaram uma revisão siste-
mática incluindo oito estudos. Cinco estudos (in-
cluindo 4 ensaios randomizados) não encontraram
evidência para hipersecreção ácida rebote após a re-
tirada dos IBP. Dos 3 estudos não controlados restan-
tes, 2 sugeriram que hipersecreção ácida rebote pode
ocorrer em pacientes H. pylori negativos após 8 se-
manas de tratamento com IBP. Os autores concluí-
ram que não há forte evidência para o aumento da
produção de ácido gástrico clinicamente relevante
após a suspensão da terapia com IBP. Criticando a
escolha dos estudos incluídos nessa revisão, que não
levou em consideração estudos com tempo de
Revista de Homeopatia APH
38
tratamento (time-point) suficiente para permitir o de-
senvolvimento significativo de hiperplasia das célu-
las ECL e subsequente rebote ácido, Fossmark e Wal-
dum [210] reiteram que é impossível avaliar hiperse-
creção ácida rebote após uma única dose de IBP ou
em menos do que 25 dias de uso, embora os estudos
incluídos sejam randomizados: “estes 5 estudos mos-
tram apenas que os IBP devem ser utilizados por um
período maior do que 25 dias para induzir hiperse-
creção ácida rebote”.
Evidências clínicas da hipersecreção ácida rebote
após suspensão dos IBP foram descritas em estudos
de intervenção recentes [211-215]. Avaliando se a hi-
persecreção ácida rebote também ocorre em pacien-
tes sem doença do refluxo gastroesofágico, estudos
descreveram piora dos sintomas em cerca de 70% dos
usuários em uso dos IBP em longo prazo, após a des-
continuação do tratamento [211,214].
Os IBP são drogas de uso frequente pela população,
representando um importante ônus financeiro para o
sistema de saúde de muitos países por serem prescri-
tos para uma enorme variedade de sintomas gastroin-
testinais ácido-dependentes [216-220]. Na Dinamarca,
entre 1993 e 2007, o uso de IBP aumentou 7 vezes,
com um incremento substancial de 20 para 33 doses
diárias por 1.000 pacientes-dia no período 2003-2007.
Em 2006, cerca de 7% da população dinamarquesa
foi tratada com IBP [221-223]. Na Austrália, entre 1995
e 2006, o uso de IBP aumentou 1.318%, enquanto o
uso dos antagonistas dos receptores H2 diminuiu
72% [224].
Nos Estados Unidos, entre 1999 e 2004, o uso de IBP
aumentou de forma constante, enquanto o uso de
antagonistas dos receptores H2 diminuiu. Em 2007,
esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol foram o 4º, o
8º e o 14º medicamentos mais vendidos nos Estados
Unidos, com 27, 20 e 16 milhões de prescrições, res-
pectivamente. Comparativamente, ranitidina e famoti-
dina ocuparam a 47ª e a 120ª colocação entre os me-
dicamentos genéricos, com 13 e 3 milhões de prescri-
ções, respectivamente [225].
Embora esse uso liberal dos IBP esteja recomendado
em muitos protocolos recentes para dispepsia
[226,227], grande proporção dos pacientes que utili-
zam IBP não têm sintomas ácido-dependentes e não
apresentam indicação precisa para essa terapia
[219,221,228-231]. Por outro lado, estudos indicam
que até 33% dos pacientes que iniciam o tratamento
com IBP repetem as receitas sem qualquer indicação
para a terapia de manutenção [219,232]. Devido ao
desenvolvimento da hipersecreção ácida rebote, esse
comportamento empírico pode complicar a desconti-
nuação dos IBP, ocasionando recidiva dos sintomas
da doença ácido-dependente (azia, regurgitação áci-
da e dispepsia) com consequente reintrodução da te-
rapia [211,212,233].
Outros estudos [234-237] reiteram a importância da aci-
dez rebote após a suspensão dos IBP, alertando os mé-
dicos sobre os riscos e cuidados com essa terapêutica.
Efeito rebote dos fármacos inibidores
da reabsorção óssea (bifosfonatos e
desonumabe) [18]
A osteoporose é uma doença caracterizada pela redu-
ção da massa óssea e o aumento da fragilidade es-
quelética, afetando 10 milhões de americanos e mais
de 75 milhões de pessoas em todo o mundo (20-30%
de mulheres na pós-menopausa). Drogas anti-reab-
sortivas como os bifosfonatos (BF) são consideradas
o tratamento de escolha para reduzir o risco de fratu-
ras osteoporóticas: inibindo a reabsorção óssea pela
diminuição da atividade dos osteoclastos, os BF
(alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zole-
drônico, dentre outros) promovem aumento na den-
sidade mineral óssea (DMO), reduzindo o risco de
fraturas. Nos EUA, entre 2005-2009, mais de 150 mi-
lhões de prescrições de BF foram dispensadas a pa-
cientes ambulatoriais [238].
Os BF apresentam propriedades farmacológicas es-
pecíficas que os diferem de outros inibidores da rea-
bsorção óssea, como a retenção no esqueleto (matriz
óssea) e a persistência dos efeitos por longo prazo
após a interrupção do tratamento [239]. Essas caracte-
rísticas conferem uma meia-vida longa aos BF, dificul-
tando a caracterização de um tempo específico para
sua ação biológica e a consequente constatação do
efeito rebote, como veremos a seguir.
Apesar do uso comprovado dos BF para reduzir fra-
turas ‘típicas’ em pacientes com osteoporose, vem
sendo descrito, nos últimos anos, um aumento cres-
cente de relatos de casos de fraturas ‘atípicas’ na
região subtrocantérica ou na diáfise do fêmur com
o uso dos BF, ocorrendo após mínimo ou ausência
de trauma (low-energy trauma). Em 2010, a Ameri-
can Society for Bone and Mineral Research (ASB-
MR) publicou o relatório de uma força-tarefa que
estudou uma série de questões relacionadas a esse
transtorno [240]. Outras revisões sistemáticas têm
discutido as evidências clínicas e experimentais
desse evento adverso secundário ao uso dos BF,
buscando compreender a patogênese do fenômeno
[241-245].
As fraturas atípicas de fêmur consequentes ao uso
dos BF apresentam características radiográficas espe-
cíficas (orientação transversa ou oblíqua, ausência de
cominuição, espessamento cortical, fratura por es-
tresse ou reação de estresse no lado sintomático e/ou
contralateral) e manifestações clínicas exclusivas
(longo pródromo de dor, bilateralidade e lenta conso-
lidação). O fato de essas fraturas atípicas ocorrerem
na ausência de história pregressa de trauma sugere
uma patogênese sistêmica, em vista da grande maio-
ria desse tipo de fratura estar associada a traumas
significativos (acidentes de automóveis, por exem-
plo) em que a energia transmitida ao osso resulta na
propagação de várias linhas de fratura, produzindo
cominuições. Embora a incidência seja baixa, a mor-
bidade dessas fraturas é elevada.
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39
Série de casos [244] e estudos epidemiológicos [246-
250] evidenciam a associação entre o uso dos BF por
um período de tempo variável (3 meses a 9 anos) e a
ocorrência dessas fraturas atípicas, descartando asso-
ciação com o uso cumulativo da droga. Como citado
anteriormente, esse período de tempo variável para a
observação do fenômeno é consequência da meia-
-vida longa dos BF (até 5 anos de ação após 1 ano de
tratamento), aspecto peculiar das drogas de depósito
e que impede a observação imediata do efeito rebote
após a suspensão do tratamento. O fenômeno da to-
lerância, taquifilaxia ou dessensibilização dos recep-
tores também justifica a ocorrência do efeito rebote
durante o tratamento de longa duração com BF.
Apesar da hipótese inicial para as fraturas atípicas su-
gerir que o longo tempo de ação dos BF, suprimindo
a remodelação óssea, poderia levar à hiperminerali-
zação e ao acúmulo de microdanos comprometendo
a integridade óssea, análises histomorfométricas de
biópsias de ossos afetados revelam ausências de hi-
permineralização e de alterações nos cristais de hi-
droxiapatita, indicando aumento na maturidade mi-
neral óssea sem qualquer modificação nos índices de
cristalização após o tratamento [244,251-254].
Analogamente às observações do efeito rebote em
outras classes de fármacos, estudos experimentais in-
dicam um aumento rebote (paradoxal) da atividade
osteoclástica após a suspensão dos BF [245,251,255].
Esse ‘efeito anti-osteolítico bifásico’ foi demonstrado
no aumento rebote dos marcadores da remodelação
óssea (C-telopeptídeo tipo I do colágeno), das su-
perfícies erodidas (3 vezes maior do que o basal) e
do número de osteoclastos ativos (6 vezes maior do
que o basal), após um decréscimo primário causado
pela ação direta dos BF. Essa magnitude do fenôme-
no rebote explica as fraturas completas sem trauma
numa das regiões mais fortes do fêmur, assim como
a demora na consolidação. Esses aspectos reforçam
a hipótese do efeito rebote como principal mecanis-
mo patogênico sistêmico das fraturas atípicas do fê-
mur. Outros estudos descrevem a reabsorção óssea
rebote após a suspensão de outras drogas anti-reab-
sortivas (terapia hormonal e anticorpos monoclo-
nais) [245].
Enquanto a incidência de fratura de quadril diminuiu
desde que os BF começaram a ser usados nos EUA,
fraturas subtrocantéricas ou na diáfise do fêmur au-
mentaram durante o mesmo período. Apesar desses
tipos de fraturas representarem um subconjunto pe-
queno (5-10%) de todas as fraturas de fêmur e qua-
dril, fraturas subtrocantéricas exercem efeitos impor-
tantes sobre a morbidade e a mortalidade, com resul-
tados semelhantes aos observados nas fraturas de
quadril [256,257]. Estudo prospectivo de 2 anos com
87 pacientes com fraturas subtrocantéricas mostrou
taxa de mortalidade de 8% em 4 meses, 14% em 12
meses e 25% em 24 meses; cirurgia de revisão foi
necessária em 8% e ao final do seguimento apenas
46% das pacientes recuperaram sua capacidade de
andar e 71% conseguiram viver em condições seme-
lhantes àquelas antes da fratura [258].
A reabsorção óssea rebote, com aumento dos marca-
dores da remodelação óssea, da atividade osteoclásti-
ca e da propensão a fraturas atípicas, também é des-
crita após a retirada de outras classes de drogas antir-
reabsortivas, tais como terapia hormonal, anticorpo
monoclonal humano (desonumabe) e inibidor seleti-
vo catepsina K (odanacatibe), dentre outras [245,259-
262].
Outros estudos recentes reiteram a ocorrência de fra-
turas femorais atípicas durante o uso de BF e desonu-
mabe [263-266], justificando os alertas crescentes a
médicos e pacientes sobre a ocorrência desse evento
adverso grave.
Efeito rebote dos fármacos
imunomoduladores no tratamento
da esclerose múltipla (natalizumabe e
fingolimode) [19]
Hipóteses atuais sustentam que o principal evento na
patogênese da esclerose múltipla (EM) é a ativação
dos linfócitos T auto-reativos na periferia que, após
se proliferarem e atravessarem a barreira hematoen-
cefálica, desencadeiam uma cascata de eventos infla-
matórios no SNC, culminando com a desmielinização
e o dano axonal. A migração dos linfócitos através da
barreira hematoencefálica requer a interação com
moléculas de adesão expressas na superfície das cé-
lulas, tais como selectinas, integrinas e seus recepto-
res endoteliais.
Natalizumabe é um anticorpo monoclonal humaniza-
do, inibidor seletivo dessas moléculas de adesão,
que impede a migração dos linfócitos ao SNC, redu-
zindo a frequência dos surtos, o número de lesões
cerebrais e a progressão da doença. Fingolimode é
um modulador (antagonista funcional) do receptor
da esfingosina 1-fosfato localizado nos linfócitos que
reduz a capacidade dos linfócitos em migrarem dos
nódulos linfáticos para o SNC, minimizando o pro-
cesso inflamatório neuronal e suas consequências
desmielinizantes.
Apesar dos efeitos primários benéficos do tratamento,
estudos observacionais [267-275] evidenciam uma
piora na atividade basal da doença após a suspensão
do natalizumabe (efeito rebote ou síndrome inflama-
tória de reconstituição imune sem leucoencefalopatia
multifocal progressiva) [276-278], com intensa exacer-
bação dos sintomas, aumento do número e/ou tama-
nho das lesões desmielinizantes e progressão da
doença.
Além do natalizumabe, outras drogas imunomodula-
doras ou modificadoras da resposta biológica tais
como o fingolimode [279] e as drogas antagonistas do
fator de necrose tumoral alfa ou anti-TNF (inflixima-
be, adalimumabe, etanercepte) [280] também podem
causar distúrbios desmielinizantes rebote.
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40
Estudos recentes [281-286] reiteram a prevalência de
desmielinização rebote severa (síndrome inflamatória
de reconstituição imune) após a descontinuação de
fármacos imunomoduladores (natalizumabe e fingoli-
mode) utilizados no tratamento da esclerose múltipla,
com distúrbios cognitivos, degeneração neurológica
e desfechos fatais.
Efeito rebote dos fármacos
imunomoduladores no tratamento da
psoríase (efalizumabe e anti-TNF) [23]
A psoríase é uma doença inflamatória autoimune mo-
dulada pela ação dos linfócitos Th1. Na fisiopatologia
da doença, após o contato com um antígeno desco-
nhecido, um subconjunto de linfócitos T se transfor-
ma em linfócitos T de memória CD4+ e CD8+. Essas
células se proliferam e migram dos nódulos linfáticos
para a pele, onde iniciam uma reação cutânea infla-
matória e a produção de mediadores pró-inflamató-
rios (o número de células T infiltradas na pele está
relacionado com a atividade da doença). Na última
década, avanços no entendimento da patogenesia da
psoríase, incluindo o papel das células T e das citoci-
nas, foram cruciais para o desenvolvimento de tera-
pias biológicas com drogas imunomoduladoras.
O termo ‘biológicas’ se refere a agentes sintetizados a
partir de produtos do organismo vivo que modulam
o sistema imune através de ações estimulatórias ou
inibitórias, atuando em sítios específicos. Na psoríase,
os agentes biológicos atuam inibindo seletivamente a
ativação e a maturação das células apresentadoras de
antígenos, bloqueando a secreção de citocinas e ini-
bindo a ativação e a proliferação dos linfócitos T, sua
migração para a pele, sua função efetora e sua reati-
vação. Apesar de seu perfil de segurança ser conside-
rado mais favorável do que os agentes imunossupres-
sores sistêmicos convencionais (sem causar imunos-
supressão generalizada), o entusiasmo inicial foi
substituído por uma abordagem cautelosa com o au-
mento da experiência adquirida e a observação de
eventos adversos graves. Geralmente, terapias bioló-
gicas para a psoríase podem ser classificadas em duas
categorias principais: os agentes moduladores de cé-
lulas T (efalizumabe e alefacept) e as drogas inibido-
ras do fator de necrose tumoral alfa ou anti-TNF
(infliximabe, adalimumabe e etanercepte).
Como principal agente, efalizumabe é um anticorpo
IgG1 monoclonal humano que se liga à subunidade
alfa do antígeno funcional de leucócitos-1 (LFA-1),
bloqueando a interação entre LFA-1 e a molécula de
adesão intercelular-1. O resultado é uma redução na
ativação de células T, uma inibição da migração e
recrutamento de células T para a derme/epiderme e
uma diminuição na reativação das células T em vários
passos da patogênese da psoríase.
Apesar dos efeitos primários benéficos desse trata-
mento paliativo (enantiopático ou contrário), estudos
evidenciam uma agravação da atividade da doença
após a suspensão dos referidos agentes imunomodu-
ladores (psoríase rebote) [287-290], com intensa exa-
cerbação dos sinais e sintomas basais (aumento do
tamanho ou piora da gravidade das lesões de pele;
agravação das artrites; etc.).
Após a suspensão do efalizumabe, ensaios clínicos
randomizados e placebos-controlados (RCT)
[287,291-297] evidenciam a ocorrência de psoríase
rebote (agravamento 125% do estado basal, Psoria-
sis Area and Severity Index ou PASI) em torno de
15% dos pacientes. Estudos observacionais [298-308]
demonstram estimativas maiores, atingindo 30% dos
pacientes.
Em alguns casos, esse fenômeno rebote pode levar a
uma progressão fatal da doença (síndrome inflamató-
ria de reconstituição imune) [276,309-312], analoga-
mente ao observado com o emprego do natalizuma-
be no tratamento da esclerose múltipla, evento adver-
so grave que induziu a European Medicines Agency
(EMA) a recomendar a suspensão da autorização de
comercialização para o efalizumabe em fevereiro de
2009 [312].
De forma análoga, estudos demonstram que outros
imunomoduladores utilizados no tratamento da
psoríase desencadeiam o fenômeno rebote após a
sua suspensão: alefacept [313,314], etanercepte
[298,306,315] e infliximabe [316,317]. Embora mui-
tos autores não caracterizem como psoríase rebote
o agravamento da psoríase ‘durante’ o tratamento
com anti-TNF (pois, na definição clássica, o efeito
rebote ocorre após a descontinuação da droga), vá-
rios estudos [318-322] descrevem “exacerbação da
psoríase basal com alteração na morfologia (para
formas pustulosa, eritrodérmica ou gutata)” durante
o curso do tratamento com anti-TNF (etanercepte,
adalimumabe e infliximabe, dentre outros), que
pode ser considerada provável efeito rebote na pre-
sença do fenômeno de tolerância, conforme descri-
to anteriormente.
Epidemiologia do efeito rebote dos
fármacos modernos
O efeito rebote se manifesta em intervalos distintos
(horas a semanas) após o esgotamento do efeito bio-
lógico (tempo de meia-vida) do fármaco e sua dura-
ção também é variável. O intervalo de tempo entre a
descontinuação das drogas e a manifestação do fenô-
meno é semelhante para fármacos com meia-vida
curta, sendo, em média, 10 dias para os salicilatos, 14
dias para o diclofenaco e 9 dias para o rofecoxibe
[10,11]; 7 dias para as estatinas [14], 7-14 dias para os
antidepressivos ISRS [10,13] e 7-14 dias para os inibi-
dores das bombas de prótons (IBP) [15]. No caso de
drogas de depósito (bifosfonatos) [18] este tempo é
maior. A duração do efeito rebote permanece por 30
dias com o rofecoxibe [10,11], 21 dias com os ISRS
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
41
[10,13] e 30 dias com os IBP [15]. A duração do trata-
mento não apresenta relação com a manifestação do
efeito rebote.
Em estudos controlados, em comparação ao placebo,
o risco médio de acidentes trombóticos foi 3,4 vezes
maior após a suspensão dos salicilatos, 1,52 vezes
maior após a retirada dos AINE e 1,67 vezes maior
após a descontinuação do rofecoxibe [10,11]; assim
como 1,69 vezes maior após a suspensão das estati-
nas [14]. Analogamente, o risco de suicidalidade foi 6
vezes maior após a retirada dos ISRS [13] e o risco de
broncoespasmos rebote foi 4 vezes maior após a des-
continuação de broncodilatadores LABA [10,12].
Ilustrando a frequência e a magnitude do fenômeno
rebote, que pode causar eventos adversos graves e
fatais, estudos epidemiológicos evidenciam que
LABA causam, aproximadamente, 1 broncoespasmo
rebote seguido de morte a cada 1.000 pacientes-
-ano-uso, correspondendo a 4-5 mil mortes/ano em
2004 apenas nos EUA (40-50 mil em todo o mundo)
[10,12]. ISRS causam 5 comportamentos suicidas re-
bote a cada 1.000 adolescentes-ano-uso, correspon-
dendo a 16.500 eventos em 2007 nos EUA [10,13].
Salicilatos causam, aproximadamente, 4 episódios
de IAM rebote a cada 1.000 pacientes-ano-uso
[10,11]. Estudos indicam que a incidência de tumo-
res carcinoides gástricos aumentou nas últimas dé-
cadas (400% em homens e 900% em mulheres) em
associação com o consumo crescente dos IBP, em
função da hipergastrinemia rebote [15]. Bifosfonatos
causam 1-3 fraturas atípicas paradoxais graves a
cada 1.000 pacientes-ano-uso (0.1-0.3%) [18]. Natali-
zumabe causa agravamento rebote da esclerose
múltipla em cerca de 10% dos pacientes, com des-
mielinização severa (síndrome inflamatória de re-
constituição imune) em alguns casos [19]. Efalizuma-
be causa psoríase rebote em 15-30% dos pacientes,
podendo causar também síndrome inflamatória de
reconstituição imune [23].
FARMACOLOGIA PARADOXAL [24-36]
Proposta sugerida por Richard A. Bond em 2001 [24],
a ‘farmacologia paradoxal’ propõe empregar os efei-
tos paradoxais dos fármacos (reações secundárias do
organismo de natureza oposta aos efeitos primários
das drogas) de forma terapêutica. De caráter univer-
sal segundo esses autores, tais efeitos paradoxais, bi-
direcionais ou compensatórios surgem em diversas
classes de drogas, independentemente das doses,
atingindo uma parcela variável de indivíduos suscetí-
veis. Apesar de incompletamente elucidado, esse
efeito paradoxal se manifesta em diferentes níveis
dos sistemas biológicos de autorregulação aumentan-
do a complexidade de funcionamento de todo o or-
ganismo, desde componentes subcelulares (canais,
enzimas, receptores, transportadores, organelas, etc.)
até células, tecidos e órgãos [25-29].
Presentes em todos os sistemas fisiológicos, esses
efeitos paradoxais e bidirecionais ocorrem por meca-
nismos variados: ações diferentes no mesmo recep-
tor, devido a efeitos temporais associados (por exem-
plo, betabloqueadores com atividade simpaticomimé-
tica intrínseca); efeitos estereoquímicos (por exem-
plo, salbutamol); alvos receptores múltiplos, com ou
sem efeitos temporais associados (por exemplo, pro-
cainamida); reações mediadas por anticorpos (por
exemplo, tromboembolismo induzido por heparina);
efeitos farmacocinéticos de compartimentos concor-
rentes (por exemplo, bicarbonato); interrupção e
efeitos não lineares em sistemas (por exemplo, agen-
tes dopaminérgicos); sobrecompensação sistêmica
(por exemplo, antirretroviral terapia e síndrome infla-
matória da reconstituição imunológica); outros meca-
nismos de retroalimentação em nível superior (por
exemplo, digoxina) e ciclos de respostas de retroali-
mentação em níveis múltiplos (por exemplo, acne
fulminante associada à isotretinoína); dentre outros
[29].
Assim como descrevemos no estudo sistemático do
efeito rebote, os farmacologistas citam diversos
exemplos de efeitos paradoxais e bidirecionais das
drogas em distintos sistemas e classes farmacêuticas:
imunomoduladores (glucocorticosteroides sistêmi-
cos e antagonistas de TNF), anticancerígenos (qui-
mioterapia, radioterapia e arsênico), antiarrítmicos
(procainamida e isoproterenol), anti-hipertensivos
(metildopa, clonidina, guanabenzo, moxonidina e
tiazidas), vasodilatadores (nitratos), drogas para in-
suficiência cardíaca (betabloqueadores, inibidores
da ECA, antagonistas de receptores da angiotensina
II e hidralazina), drogas modificadoras de lipídios
(fibratos e ezetimiba), inotrópicos e cronotrópicos
(isoproterenol, epinefrina, betabloqueadores e blo-
queadores dos canais de cálcio), vasoconstritores
(alcaloides do ergot e vasopressina), anestésicos
(sevoflurano, cetamina e propofol), drogas antiepi-
lépticas (benzodiazepinas, barbitúricos e hidantoí-
na), drogas sedativo-hipnóticas (anticolinérgicos,
anti-histamínicos, antiespasmódicos, barbitúricos,
benzodiazepinas, brometos, hidrato de cloral, etanol
e opioides), drogas psicotrópicas (antidepressivos e
antipsicóticos), drogas do sistema nervoso periférico
(inibidores da acetilcolinesterase e capsaicina), dro-
gas antidiscinéticas (agentes dopaminérgicos), agen-
tes ácido-base (lactato de sódio e bicarbonato),
agentes do metabolismo ósseo (paratormônio e bi-
fosfonatos), eletrólitos (salina hipertônica e hidróxi-
do de magnésio), agentes glicêmicos (insulina e hi-
poglicemiantes), hormônios esteroides (dexameta-
sona), agentes tireoidianos (iodo e lítio), antihiperu-
ricêmicos (inibidores da xantina oxidase e urato
oxidase), agentes gastrointestinais (opiáceos, cole-
cistoquinina e ceruletida), agentes hematológicos
(eritropoietina, antagonistas da vitamina K e antago-
nistas do receptor de difosfato de adenosina), bron-
codilatadores (broncodilatadores beta-adrenérgicos
Revista de Homeopatia APH
42
de curta e longa-duração), agentes dermatológicos
(antagonistas dos receptores de histamina, luz ultra-
violeta de onda longa de alta intensidade e 8-meto-
xipsoraleno), dentre outros [29].
Segundo Bond, uma possível hipótese para explicar
o funcionamento da farmacologia paradoxal é a “di-
ferença entre os efeitos agudos e crônicos das dro-
gas” [24]. Reiterando que as respostas agudas e crô-
nicas às drogas podem diferir substancialmente,
sendo muitas vezes de naturezas opostas, ele pro-
põe que “a exacerbação de uma doença pode fazer
com que os mecanismos compensatórios e redun-
dantes do organismo consigam uma resposta bené-
fica em longo prazo”. Esse processo é particular-
mente evidente nos eventos mediados por recepto-
res: a exposição aguda de agonistas pode produzir
ativação de receptores e aumento da sinalização, ao
passo que a exposição crônica pode produzir des-
sensibilização de receptores e diminuição da sinali-
zação. O mesmo fenômeno ocorre com os antago-
nistas de receptores.
De forma análoga ao método homeopático de trata-
mento, que utiliza doses mínimas (ultradiluídas) dos
medicamentos com o intuito de evitar uma possível
agravação inicial da doença após a aplicação da simi-
litude terapêutica, os proponentes da farmacologia
paradoxal sugerem, como regra geral, iniciar o trata-
mento com “doses muito pequenas, aumentando-as
gradativamente ao longo das semanas” [24].
Exemplificando o uso terapêutico dessas reações
paradoxais do organismo, descrevem condições clí-
nicas que podem ser tratadas com essa proposta. A
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma
doença relacionada à deficiência da contractilidade
cardíaca, na qual a utilização aguda de agonistas
dos receptores beta-adrenérgicos, aumentando a
contractilidade cardíaca, melhora a hemodinâmica e
diminui os sintomas relacionados. Entretanto, seu
uso crônico resulta em aumento da mortalidade.
Por outro lado, enquanto o uso em curto prazo dos
antagonistas beta-adrenérgicos (betabloqueadores:
carvedilol, metoprolol e bisoprolol, dentre outros)
diminuem a contratilidade e exacerbam a ICC cau-
sando o agravamento da doença, o uso em longo
prazo resulta em aumento da contratilidade cardíaca
e diminuição da mortalidade [24,28,29,30]. O mes-
mo é observado com os bloqueadores dos canais
de cálcio [31].
De forma análoga, agonistas beta-adrenérgicos são os
mais potentes broncodilatadores e desempenham um
importante papel em todas as etapas do manejo da
asma; no entanto, como mencionado no estudo do
efeito rebote, seu uso crônico está associado a bron-
coespasmos paradoxais irreversíveis e fatais. Por ou-
tro lado, enquanto o uso em curto prazo de antago-
nistas beta-adrenérgicos produz broncoconstrição e
agravamento da asma, o uso em longo prazo produz
broncodilatação e incremento no manejo da asma
[24,28,32,33].
Exemplos adicionais incluem o uso de metilfenidato
(estimulante do sistema nervoso central) no trata-
mento do TDAH e o uso de agonistas de receptores
serotoninérgicos 5-HT1A (mediadores da hiperalgesia)
para produzir analgesia [28]. De conhecimento anti-
go, o uso de diuréticos da classe das tiazidas propor-
ciona benefício antidiurético paradoxal no tratamento
do diabetes insipidus, reduzindo a poliúria e aumen-
tando a osmolalidade da urina [34].
Trióxido de arsênio (As2O3), um importante agente
carcinogênico empregado pela homeopatia há mais de
dois séculos como medicamento adjuvante no trata-
mento de vários tipos de câncer, vem sendo sugerido
pela farmacologia paradoxal, em vista de seus efeitos
bifásicos, como promissor medicamento anticanceríge-
no [35,36,323-325], com eficácia clínica confirmada
em leucemia promielocítica aguda [326-329], câncer
de pulmão de células pequenas [330,331] e câncer de
fígado [332,333]. Dentre outras aplicações [29].
NOVOS MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS:
USO DOS FÁRMACOS MODERNOS
SEGUNDO O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE
[37-46]
Reiterando que o princípio de cura homeopático tem
como prerrogativa a utilização de medicamentos que
causem manifestações patogenéticas (sinais, sinto-
mas, alterações fisiológicas ou patológicas, etc.) se-
melhantes aos distúrbios que se deseja tratar, ele
pode ser empregado com qualquer substância (natu-
ral ou sintética) e em qualquer dose (ponderal ou
infinitesimal), desde que o princípio da similitude
seja observado. Assim sendo, os fármacos modernos
podem ser utilizados segundo as premissas homeo-
páticas desde que causem efeitos primários (efeitos
terapêuticos, adversos ou colaterais) semelhantes à
totalidade de manifestações características do indiví-
duo doente.
Nessa proposta, que vimos sistematizando desde
2003 [37-46], estamos sugerindo empregar o efeito
rebote dos fármacos modernos no sentido curativo,
administrando aos pacientes, em doses ultradiluídas
(medicamento dinamizado), as drogas que causaram
um conjunto de eventos adversos semelhantes nos
ensaios clínicos farmacológicos fases I-IV, visando es-
timular uma reação homeostática do organismo con-
tra seus próprios distúrbios.
Para tornar este projeto factível, foi elaborada uma
Matéria Médica Homeopática dos Fármacos Moder-
nos [39] sistematizando, segundo uma distribuição
anátomo-funcional (sistemas ou aparelhos), todos os
efeitos primários ou patogenéticos (efeitos terapêuti-
cos, adversos e colaterais) de 1.250 fármacos moder-
nos descritos em The United States Pharmacopeia
Dispensing Information (USPDI) [334], em conformi-
dade com a dinâmica utilizada nos capítulos das ma-
térias médicas homeopáticas tradicionais [335].
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
43
Para facilitar a seleção do medicamento individualiza-
do segundo a totalidade de manifestações semelhantes
ao binômio doente-doença, premissa indispensável
ao sucesso do tratamento homeopático, a segunda
etapa do projeto envolveu a elaboração de um Reper-
tório Homeopático dos Fármacos Modernos [39], onde
os efeitos patogenéticos e seus medicamentos corres-
pondentes estão organizados numa mesma disposi-
ção anátomo-funcional, seguindo a disposição dos
repertórios homeopáticos clássicos [336].
Intitulado Novos Medicamentos Homeopáticos: uso
dos fármacos modernos segundo o princípio da simi-
litude [39], esse projeto está descrito e sistematizado
em três compêndios digitais (Fundamentação Cientí-
fica do Princípio da Similitude na Farmacologia Mo-
derna, Matéria Médica Homeopática dos Fármacos
Modernos e Repertório Homeopático dos Fármacos
Modernos) disponibilizados num site bilíngue de livre
acesso (http://www.newhomeopathicmedicines.com),
permitindo que a proposta seja conhecida e aplicada
por todos os colegas interessados.
Exemplificando esse possível uso off label das inúme-
ras classes de fármacos modernos segundo o princí-
pio da similitude terapêutica, dezenas de drogas que
apresentam aumento da pressão arterial como efeito
primário (adalimumabe, ciclosporina, dopamina e
drogas anti-inflamatórias, dentre outras) poderiam ser
utilizadas homeopaticamente para tratar hipertensão
arterial, desde que outros efeitos primários ou patoge-
néticos da droga apresentem semelhança com o con-
junto de sinais e sintomas do indivíduo enfermo. Res-
peitando essa individualização terapêutica, fárma-
cos que aumentam a glicemia (amprenavir, cortico-
tropina, diazoxide e estrógenos, dentre outros) pode-
riam ser empregados homeopaticamente para tratar
diabetes; drogas que causam inflamação da mucosa
gástrica (abacavir, anti-inflamatórios, carbidopa e ci-
lostazol, dentre outras) poderiam ser empregadas
homeopaticamente para tratar gastrites e úlceras gás-
tricas; medicamentos que causam imunossupressão
(ciclosporinas, corticosteroides e imunossupressores,
dentre outros) poderiam ser empregados para esti-
mular o sistema imunológico de pacientes imunossu-
primidos. Dentre outras inúmeras indicações [39-
43,46].
Pondo em prática essa proposta, desenvolvemos re-
centemente um protocolo de pesquisa clínica suge-
rindo o emprego do estrogênio (17-beta estradiol)
dinamizado no tratamento da dor pélvica crônica as-
sociada à endometriose, em vista do estrogênio cau-
sar hiperplasia ou proliferação endometrial como
evento adverso [44]. Apresentando melhoras signifi-
cativas perante o placebo, tanto nas dores quanto na
depressão e na qualidade de vida [45], esse ensaio
clínico está descrito ao final deste dossiê (“Estrogê-
nio potencializado no tratamento homeopático da
dor pélvica associada à endometriose: Um estudo de
24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo-
-controlado”).
CONCLUSÕES
Descrevendo os efeitos indesejáveis do uso indiscri-
minado de medicamentos que atuavam segundo o
princípio dos contrários, oposto ao principio dos se-
melhantes, Hahnemann alertou para os riscos decor-
rentes da ação secundária (efeito rebote ou reação
paradoxal) do organismo, causando “outro mal
maior ou, muitas vezes, a incurabilidade, o perigo
para a vida e a morte”, validando o princípio da si-
militude através do silogismo aristotélico ou modus
tollens:
“Se, como é muito natural prever, resultados desa-
gradáveis sobrevêm de tal emprego antipático dos
medicamentos, o médico comum imagina, então,
que a cada piora da doença é suficiente uma dose
mais forte do medicamento, com o que, do mesmo
modo, há um alívio apenas passageiro e, quando
quantidades cada vez maiores do paliativo se fa-
zem necessárias, segue-se outro mal maior ou,
muitas vezes, a incurabilidade, o perigo para a
vida e a morte; nunca, porém, a cura de um mal
há algum tempo ou há muito tempo existente”.
(Organon da arte de curar, § 60) [49]
Construindo uma ponte entre o princípio da simili-
tude e a racionalidade científica moderna, centenas
de estudos descritos na literatura médica descrevem
a ocorrência de reações secundárias e opostas do
organismo após ações primárias de fármacos de
classes diversas, confirmando o postulado homeo-
pático. Tal ação ou reação secundária do organismo,
que se manifesta de forma automática e instintiva
para manter a homeostase do sistema, é descrita
pela farmacologia e fisiologia contemporâneas como
efeito rebote das drogas ou reação paradoxal do or-
ganismo, respectivamente. De forma análoga, a ação
primária das drogas citada por Hahnemann repre-
senta os efeitos terapêuticos, adversos e colaterais
dos fármacos modernos.
Por definição, o efeito rebote apresenta intensidade
e/ou frequência maior do que os correspondentes
sintomas basais suprimidos pela ação primária do fár-
maco, característica que distingue o fenômeno rebote
do reaparecimento natural dos sintomas crônicos
após o término do tratamento. Apesar da suspensão
ou descontinuação da droga (tempo de meia-vida
biológica) ser um pré-requisito para a manifestação
do efeito rebote, o fenômeno também pode ocorrer
no curso do tratamento, em função do desenvolvi-
mento de tolerância ou falência terapêutica.
Na terapêutica tradicional, um grande número de
eventos iatrogênicos poderia ser evitado se os profis-
sionais da saúde atentassem para a possível ocorrên-
cia do efeito rebote dos fármacos [21], minimizando o
agravamento das condições clínicas com a diminui-
ção lenta e gradual das doses. Embora não estejam
descritos e incluídos convencionalmente nos eventos
adversos das drogas, os “efeitos da descontinuação
Revista de Homeopatia APH
44
das drogas fazem parte da farmacologia da droga”
[55] e deveriam ser incorporados ao ensino da farma-
cologia moderna.
Por outro lado, empregando o efeito rebote das dro-
gas convencionais no sentido curativo poderemos
ampliar o espectro da similitude terapêutica com cen-
tenas de ‘novos medicamentos homeopáticos’, abran-
gendo sinais e sintomas ausentes nas experimenta-
ções patogenéticas homeopáticas clássicas e permi-
tindo a aplicação do tratamento homeopático para
uma infinidade de distúrbios, doenças e síndromes
modernas.
Assim como têm sido sugerido pelos propagadores
da terapêutica homeopática há mais de dois séculos
[38,43], expoentes da farmacologia paradoxal [28] têm
incentivado os pesquisadores a examinarem o fenô-
meno paradoxal (efeito rebote ou princípio da simili-
tude) sem preconceitos e a desafiarem o dogma dos
paradigmas atuais de tratamento com novas aborda-
gens terapêuticas, apesar da dificuldade na aceitação
de novas ideias pelos nossos pares.
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RESUMO
Introdução: O modelo homeopático de tratamento utiliza o ‘princípio
dos semelhantes’ como método terapêutico, administrando medica-
mentos que causam determinados sintomas em indivíduos sadios para
tratar sintomas semelhantes em indivíduos doentes (similia similibus
curantur), com o intuito de despertar uma reação secundária e cura-
tiva do organismo contra os seus próprios distúrbios. Essa reação se-
cundária (vital, homeostática ou paradoxal) do organismo está emba-
sada no ‘efeito rebote’ dos fármacos modernos, evento adverso obser-
vado após a descontinuação de diversas classes de drogas que utili-
zam o ‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curantur) como
método terapêutico. Objetivo: Esta revisão visa fundamentar cientifica-
mente o princípio de cura homeopático perante a farmacologia clínica
e experimental, através do estudo sistemático do efeito rebote dos
fármacos modernos ou reação paradoxal do organismo. Métodos: Em-
pregando como fonte de referência os estudos e revisões sobre o tema
que vimos publicando desde 1998, atualizamos os dados acrescentan-
do pesquisas recentes citadas na base de dados PubMed. Resultados:
O efeito rebote ocorre após a descontinuação de inúmeras classes de
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
51
fármacos com ação terapêutica contrária aos sintomas das doenças,
exacerbando-os a níveis superiores aos anteriores do tratamento. In-
dependente da doença, da droga, da dose e da duração do tratamento,
o fenômeno rebote se manifesta numa pequena proporção de indiví-
duos suscetíveis. Seguindo as premissas homeopáticas, os fármacos
modernos também podem ser utilizados segundo o princípio da simi-
litude terapêutica, empregando o efeito rebote (reação paradoxal) de
forma curativa Conclusões: Evidenciado em centenas de estudos que
atestam a similaridade de conceitos e manifestações, o efeito rebote
dos fármacos modernos fundamenta cientificamente o princípio de
cura homeopático. Embora o fenômeno rebote seja um evento adver-
so estudado pela farmacologia moderna, ele não é conhecido pelos
profissionais da saúde, privando a classe médica de um saber indis-
pensável ao manejo seguro dos fármacos.
ABSTRACT
Introduction: Homeopathy employs the so-called ‘principle of similars’
as therapeutic method, which consists in administering medicines that
cause certain symptoms in healthy individuals to treat similar symp-
toms in sick individuals (similia similibus curantur) to arouse a secon-
dary and healing reaction by the body against its own disorders. This
secondary (vital, homeostatic or paradoxical) reaction of the body is
based on the ‘rebound effect’ of modern drugs, a type of adverse
event that occurs following discontinuation of several classes of drugs
prescribed according to the ‘principle of contraries’ (contraria contra-
riis curantur). Aim: The present review sought to scientifically subs-
tantiate the homeopathic healing principle vis-à-vis experimental and
clinical pharmacology through a systematic study of the rebound
effect of modern drugs or paradoxical reaction of the body. Methods:
Employing as reference the studies and revisions on the subject that
we have published since 1998, we updated the data adding recent
studies cited in database PubMed. Results: The rebound effect occurs
after discontinuation of several classes of drugs with contrary action to
the symptoms of diseases, exacerbating them to levels above the ones
present before treatment. Regardless of disease, drug, dose and dura-
tion of treatment, the rebound phenomenon manifests in a small pro-
portion of susceptible individuals. Following the homeopathic premi-
ses, modern drugs might also be used according to the principle of
therapeutic similitude, thus employing the rebound effect (paradoxical
reaction) in a curative manner. Conclusions: Evidenced in hundreds of
studies that attest to the similarity of concepts and manifestations, the
rebound effect of modern drugs scientifically substantiates the princi-
ple of homeopathic cure. Although the rebound phenomenon is an
adverse event studied by modern pharmacology, it is not known by
healthcare professionals, thus depriving doctors of knowledge indis-
pensable for a safe management of drugs.
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Objective To characterise the determinants, time course, and risks of acute myocardial infarction associated with use of oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Design Systematic review followed by a one stage bayesian individual patient data meta-analysis. Data sources Studies from Canadian and European healthcare databases. Review methods Eligible studies were sourced from computerised drug prescription or medical databases, conducted in the general or an elderly population, documented acute myocardial infarction as specific outcome, studied selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors (including rofecoxib) and traditional NSAIDs, compared risk of acute myocardial infarction in NSAID users with non-users, allowed for time dependent analyses, and minimised effects of confounding and misclassification bias. Exposure and outco mes Drug exposure was modelled as an indicator variable incorporating the specific NSAID, its recency, duration of use, and dose. The outcome measures were the summary adjusted odds ratios of first acute myocardial infarction after study entry for each category of NSAID use at index date (date of acute myocardial infarction for cases, matched date for controls) versus non-use in the preceding year and the posterior probability of acute myocardial infarction.
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\textbf{Objectives}$ Bisphosphonates are widely used as first-line treatment for primary and secondary prevention of fragility fractures. Whilst they have proved effective in this role, there is growing concern over their long-term use, with much evidence linking bisphosphonate-related suppression of bone remodelling to an increased risk of atypical subtrochanteric fractures of the femur (AFFs). The objective of this article is to review this evidence, while presenting the current available strategies for the management of AFFs. $\textbf{Methods}$ We present an evaluation of current literature relating to the pathogenesis and treatment of AFFs in the context of bisphosphonate use. $\textbf{Results}$ Six broad themes relating to the pathogenesis and management of bisphosphonate-related AFFs are presented. The key themes in fracture pathogenesis are: bone microdamage accumulation; altered bone mineralisation and altered collagen formation. The key themes in fracture management are: medical therapy and surgical therapy. In addition, primary prevention strategies for AFFs are discussed. $\textbf{Conclusions}$ This article presents current knowledge about the relationship between bisphosphonates and the development of AFFs, and highlights key areas for future research. In particular, studies aimed at identifying at-risk subpopulations and organising surveillance for those on long-term therapy will be crucial in both increasing our understanding of the condition, and improving population outcomes.
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Purpose of the review: The purposes of this study are to examine the literature within the past 5 years regarding osteoporosis and offer a discussion on new topics and controversies. Recent findings: Patient compliance with therapy remains an issue. The effectiveness of Vitamin D and calcium are being called into question Atypical femur fractures have been associated with bisphosphonate and denosumab use. Treatment is both surgical and pharmaceutical. A multidisciplinary approach to osteoporotic fractures is important and having some form of fracture liaison service (FLS) improves the efficacy of osteoporotic care and decreases secondary fractures. Screening for osteoporosis remains low. Ultrasound may be cost-effective for diagnosis. Understanding of osteoporosis has come a long way in the medical community, but the translation to the lay community has lagged behind. Patients often take a laissez-faire attitude toward osteoporosis that can affect compliance. Information read by patients often focuses on complications, such as atypical femur fractures and myocardial infarctions. It is essential for providers to be able to discuss these issues with patients. Newer medications and more cost-effective diagnostic tests exist, but availability may be limited. FLS are effective, but the most cost-effective model for therapy still eludes us. Areas for further investigation include FLS models, the effectiveness of vitamin supplementation, and more ubiquitous and cost-effective diagnostic tools.
Article
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Therapy-related acute promyelocytic leukemia (t-APL) is relatively rare, with limited data on outcome after treatment with arsenic trioxide (ATO) compared to standard intensive chemotherapy (CTX). We evaluated 103 adult t-APL patients undergoing treatment with all-trans retinoic acid (ATRA) alone (n=7) or in combination with ATO (n=24), CTX (n=53), or both (n=19). Complete remissions were achieved after induction therapy in 57% with ATRA, 100% with ATO/ATRA, 78% with CTX/ATRA, and 95% with CTX/ATO/ATRA. Early death rates were 43% for ATRA, 0% for ATO/ATRA, 12% for CTX/ATRA, and 5% for CTX/ATO/ATRA. Three patients relapsed, two developed therapy-related acute myeloid leukemia and 13 died in remission including seven patients with recurrence of the prior malignancy. Median follow-up for survival was 3.7 years. None of the patients treated with ATRA alone survived beyond one year. Event-free survival was significantly higher after ATO-based therapy (95%, 95%-CI, 82–99%) as compared to CTX/ATRA (78%, 95%-CI, 64–87%; P=0.042), if deaths due to recurrence of the prior malignancy were censored. The estimated 2-year overall survival in intensively treated patients was 88% (95%-CI, 80–93%) without difference according to treatment (P=0.47). ATO when added to ATRA or CTX/ATRA is feasible and leads to better outcomes as compared to CTX/ATRA in t-APL.
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Derek McCulloch, Christina Brown, Harry Iland Institute of Hematology, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia Abstract: Acute promyelocytic leukemia (APL) is a distinct subtype of acute myeloid leukemia (AML) with a unique morphological appearance, associated coagulopathy and canonical balanced translocation of genetic material between chromosomes 15 and 17. APL was first described as a distinct subtype of AML in 1957 by Dr Leif Hillestad who recognized the pattern of an acute leukemia associated with fibrinolysis, hypofibrinogenemia and catastrophic hemorrhage. In the intervening years, the characteristic morphology of APL has been described fully with both classical hypergranular and variant microgranular forms. Both are characterized by a balanced translocation between the long arms of chromosomes 15 and 17, [t(15;17)(q24;q21)], giving rise to a unique fusion gene PML-RARA and an abnormal chimeric transcription factor (PML-RARA), which disrupts normal myeloid differentiation programs. The success of current treatments for APL is in marked contrast to the vast majority of patients with non-promyelocytic AML. The overall prognosis in non-promyelocytic AML is poor, and although there has been an improvement in overall survival in patients aged <60 years, only 30%–40% of younger patients are still alive 5 years after diagnosis. APL therapy has diverged from standard AML therapy through the empirical discovery of two agents that directly target the molecular basis of the disease. The evolution of treatment over the last 4 decades to include all-trans retinoic acid and arsenic trioxide, with chemotherapy limited to patients with high-risk disease, has led to complete remission in 90%–100% of patients in trials and rates of overall survival between 86% and 97%. Keywords: acute promyelocytic leukemia, ATRA, arsenic trioxide
Article
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Introduction Natalizumab (NTZ) is an effective drug for the treatment of relapsing‐remitting multiple sclerosis. In some patients discontinuation is mandatory due to the risk of progressive multifocal leukoencephalopathy. However, severe clinical and radiological worsening has been described after drug cessation. Our aim was to describe the clinical and radiological features of the rebound phenomenon. Material and Methods Patients switched from NTZ to Fingolimod (FTY) who had presented a rebound after discontinuation were selected. Clinical and magnetic resonance imaging (MRI) data were collected. Results Four JC virus positive patients were included. The mean disease duration was 9.5 years (SD: 4.12) with a mean time of 3.1 years on NTZ. All patients started FTY within 3–4 months. Neurological deterioration started in a mean time of 3.5 months (SD: 2.08) with multifocal involvement: 75% motor disturbances, 50% cognitive impairment, 25% seizures. The average worsening in Expanded Disability Status Scale [EDSS] was of 3.25 points (SD: 2.33). The MRI showed a very large increase in T2 and gadolinium‐enhanced lesions (mean: 23.67, SD: 18.58). All patients received 5 days of IV methylprednisolone, one patient required plasma exchange. All the patients presented neurological deterioration with an EDSS worsening of 1.13 points (SD: 0.48). After the rebound three patients continued treatment with FTY, only one patient restarted NTZ. Conclusion Discontinuation of NTZ treatment may trigger a severe rebound with marked clinical and radiological worsening. A very careful evaluation of benefit‐risk should be considered before NTZ withdrawal, and a close monitoring and a short washout period is recommended after drug withdrawal.
Article
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The homeopathic treatment is based on the principle of therapeutic similitude, employing medicines that cause certain disorders to treat similar manifestations, stimulating a reaction of the organism against its own ailments. The occurrence of this secondary reaction of the organism, opposite in nature to the primary action of the medicines, is evidenced in the study of the rebound (paradoxical) effect of several classes of modern drugs. In this work, in addition to substantiate the principle of similitude before the experimental and clinical pharmacology, we suggest a proposal to employ hundreds of conventional drugs according to homeopathic method, applying the therapeutic similitude between the adverse events of medicines and the clinical manifestations of patients. Describing existing lines of research and a specific method for the therapeutic use of the rebound effect of modern drugs (http://www.newhomeopathicmedicines.com), we hope to minimize prejudices related to the homeopathy and contribute to a broadening of the healing art.
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Background Effective psoriasis therapies are needed for long-term symptom control. Objective Assess efalizumab (Raptiva®) efficacy in a large cohort of psoriasis patients. Methods Data from three Phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicenter studies were pooled. Patients ( n = 1,651) with moderate to severe plaque psoriasis received 12 weeks of subcutaneous efalizumab 1 or 2 mg/kg/wk or placebo. Remits All efficacy measures reached statistical significance within each of the individual studies ( p < 0.001) and overall. More efalizumab-treated patients achieved > 75% and ≥ 50% Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at week 12 than did placebo-treated patients (27.8% vs 3.8% [ p < 0.001] and 56.1% vs 14.6% [ p < 0.001], respectively). Significant PASI improvements occurred as early as week 2 (12.5% vs 7.9%, p =0.0001). Adverse events were generally mild to moderate. Conclusion Efalizumab resulted in early and significant improvement for all efficacy endpoints and was well tolerated in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis.
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Introduction: Patients may be at an increased risk of atypical proximal femoral fractures with prolonged bisphosphonate use. Patients and methods: This was a retrospective review of patients who sustained a subtrochanteric fracture of the femur in our department between April 2009 and March 2014. The radiographs were reviewed for features of atypical femoral fractures as described by the American Society of Bone Mineral Research. Results: 185 patients were coded according to the National Hip Fracture Database as having sustained a subtrochanteric fracture of the femur. Of these, 26 patients had radiographic findings consistent with an atypical subtrochanteric fracture. 5 patients were excluded as their histology confirmed malignancy. 12 patients were taking bisphosphonates on admission. All 12 patients were females taking alendronic acid on admission, who sustained the fracture as the result of minimal or no trauma and underwent long gamma nail fixation. The mean age was 71.6 years (range 62-79 years). The mean length of time on bisphosphonates prior to admission was 8.33 years (range 3-25 years). 9/12 patients had pre-existing symptoms for between 5days and 2 years prior to admission. 1 patient sustained a broken gamma nail 14 weeks post-operatively requiring revision. The mean time to discharge from theatre was 16days (range 5-57days). The mean time to radiological union in the patients in whom there was evidence was 24 weeks. Conclusions: In this small group of patients, management of this fracture pattern can be complex with the potential for delayed or non-union and prodromal symptoms are common.
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Aims: Treatment guidelines for atypical femoral fractures associated with bisphosphonates have not been established. We conducted a systematic review of the treatment of atypical femoral fractures first, to evaluate the outcomes of surgical fixation of complete atypical fractures and secondly, to assess whether prophylactic surgery is necessary for incomplete atypical fractures. Materials and methods: Case reports and series were identified from the PubMed database and were included if they described the treatment of atypical femoral fractures. In total, 77 publications met our inclusion criteria and 733 patients with 834 atypical complete or incomplete femoral fractures were identified. Results: For complete fractures, internal fixation was predominantly achieved by intramedullary nailing. The mean time to healing post-operatively was 7.3 months (2 to 31). Revision surgery for nonunion or implant failure was needed in 77 fractures (12.6%). A greater percentage of fractures treated with plate fixation (31.3%) required revision surgery than those treated with intramedullary nailing (12.9%) (p < 0.01). Non-operative treatment of incomplete fractures failed and surgery was eventually needed in nearly half of the patients (47%), whereas prophylactic surgery was successful and achieved a 97% rate of healing. Conclusion: Intramedullary nailing is the first-line treatment for a complete fracture, although the risk of delayed healing and revision surgery seems to be higher than with a typical femoral fracture. Non-operative treatment does not appear to be a reliable way of treating an incomplete fracture: prophylactic intramedullary nailing should be considered if the patient is in intractable pain. Radiographs of the opposite side should be obtained routinely looking for an asymptomatic fracture. Bisphosphonates must be discontinued but ongoing metabolic management in the form of calcium and/or vitamin D supplements is advisable. Teriparatide therapy can be considered as an alternative treatment. Cite this article: Bone Joint J 2017;99-B:295-302.