Content uploaded by Marcus Zulian Teixeira
Author content
All content in this area was uploaded by Marcus Zulian Teixeira on Dec 16, 2017
Content may be subject to copyright.
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
27
INTRODUÇÃO
Desde a Grécia antiga, Hipócrates, o Pai da Medicina,
ensinava que as doenças poderiam ser tratadas pelo
‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curan-
tur) ou pelo ‘princípio dos semelhantes’ (similia simi-
libus curantur), recomendações que foram seguidas
por diversos expoentes das escolas médicas posterio-
res [1-3].
Na atualidade, o princípio dos contrários é aplicado
em grande parte da terapêutica convencional, que
emprega medicamentos com ação primária contrária
(‘anti-’) aos sinais e sintomas das doenças para paliar
ou neutralizar suas manifestações. Por outro lado, o
princípio dos semelhantes é aplicado pela terapêutica
homeopática, que emprega medicamentos com ação
primária semelhante (homeo) aos sinais e sintomas
das doenças para estimular uma reação secundária
do organismo contra essas manifestações, ou seja,
contra as próprias doenças.
O modelo homeopático de tratamento das doenças
está embasado em quatro pilares: (1) princípio de
cura pela semelhança (similitude terapêutica), (2)
experimentação de medicamentos em indivíduos sa-
dios (ensaios patogenéticos homeopáticos), (3)
prescrição de medicamentos individualizados, e (4)
uso de medicamentos dinamizados (ultradiluídos).
Embora se atribua grande importância ao medica-
mento dinamizado (produzido através de diluições e
agitações seriadas das substâncias medicinais), in-
corporado ao modelo homeopático em fase poste-
rior e com o objetivo inicial de minimizar as possí-
veis agravações sintomáticas advindas da aplicação
da similitude terapêutica, as duas primeiras premis-
sas são os alicerces da episteme homeopática (nú-
cleo rígido ou pressupostos centrais, segundo Imre
Lakatos) [4], restando ao medicamento individualiza-
do (escolhido segundo a totalidade de sinais e sin-
tomas característicos) a condição inerente para que
a reação terapêutica do organismo seja despertada
[5,6].
Em vista da importância epistemológica da similitude
terapêutica perante os demais pressupostos homeo-
páticos, em 1998 iniciamos a fundamentação científi-
ca do princípio de cura homeopático através do estu-
do sistemático do ‘efeito rebote’ dos fármacos moder-
nos (‘reação paradoxal’ do organismo) [7-23], eviden-
ciando a manifestação de uma reação secundária e
oposta do organismo, após o término da ação primá-
ria, em inúmeras classes de drogas paliativas conven-
cionais, analogamente ao descrito pela homeopatia,
como veremos a seguir.
Ampliando esse corpo de evidências, expoentes da
farmacologia moderna vêm sugerindo, na última dé-
cada, uma estratégia terapêutica intitulada ‘farmaco-
logia paradoxal’, semelhante à propagada pelo mo-
delo homeopático há mais de 2 séculos, propondo o
emprego de drogas convencionais que causam uma
exacerbação da doença em curto prazo para tratar
FUNDAMENTAÇÃO
CIENTÍFICA DO PRINCÍPIO
DE CURA HOMEOPÁTICO NA
FARMACOLOGIA MODERNA
SCIENTIFIC BASIS OF THE
HOMEOPATHIC HEALING
PRINCIPLE IN MODERN
PHARMACOLOGY
MARCUS ZULIAN TEIXEIRA (1)
Palavras-chave
Homeopatia; Farmacologia; Efeitos fisiológicos de drogas; Lei
dos semelhantes; Ação farmacodinâmica do medicamento
homeopático; Ação secundária; Efeito rebote
Keywords
Homeopathy; Pharmacology; Physiological effects of drugs;
Law of similars; Pharmacodynamic action of homeopathic
remedies; Secondary action; Rebound effect
(1) Médico homeopata, PhD, Coordenador e pesquisador da
disciplina optativa Fundamentos da Homeopatia (MCM0773)
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(FMUSP); Integrante da Câmara Técnica de Homeopatia do
Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo
(CREMESP).
Correspondência
e-mail: mzulian@usp.br
Revista de Homeopatia • APH
28
esta mesma doença em longo prazo [24-36]. De forma
análoga, desde o início de nossos estudos [7-9], vimos
propondo empregar os fármacos modernos segundo
o princípio da similitude terapêutica, sugerindo utili-
zar as drogas que causam eventos adversos similares
às manifestações das doenças para tratá-las homeo-
paticamente, utilizando o efeito rebote (reação para-
doxal) de forma curativa [37-43], com resultados ani-
madores e inúmeras indicações [44-46]. Ilustramos
essa tese com a aplicação de estrogênio dinamizado
para o tratamento da dor pélvica associada à endo-
metriose (vide artigo específico neste mesmo dossiê).
A presente revisão atualizada sobre o efeito rebote
dos fármacos modernos visa fundamentar cientifica-
mente o princípio de cura homeopático (similitude
terapêutica) perante a farmacologia clínica e experi-
mental, evidenciando as propriedades, particularida-
des e similaridades de ambos os fenômenos.
MATERIAIS E MÉTODOS
Empregando como fonte de referência os estudos e
revisões sobre o efeito rebote que vimos publicando
desde 1998 [4-20,34-43], atualizamos os dados com
trabalhos recentes citados na base de dados PubMed
através de pesquisa com as palavras-chave ‘rebound’,
‘withdrawal’, ‘paradoxical’, ‘acetylsalicylic acid’, ‘anti-
-inflammatory’, ‘bronchodilator’, ‘antidepressant’, ‘sta-
tin’, ‘proton pump inhibitor’, ‘bisphosphonate’, ‘biolo-
gical therapy’ e ‘immunomodulatory drug’. Descreve-
mos também as propostas que sugerem o uso dos
fármacos modernos segundo o princípio da simili-
tude terapêutica [24-36,37-46], empregando o efeito
rebote (reação paradoxal) de forma curativa, com
exemplos na prática clínica atual.
O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE SEGUNDO O
MODELO HOMEOPÁTICO
No desenvolvimento do modelo homeopático de tra-
tamento das doenças, Samuel Hahnemann (1755-
1843) utilizou o método fenomenológico de pesquisa
qualitativa para descrever os efeitos dos fármacos de
sua época na fisiologia humana e fundamentar o
princípio da similitude terapêutica. Após verificar que
medicamentos utilizados para curar sinais e sintomas
em indivíduos doentes despertavam manifestações
semelhantes quando experimentados por indivíduos
sadios, Hahnemann buscou confirmar essa observa-
ção empírica através do método científico da analogia
e da enumeração, pesquisando e encontrando na lite-
ratura centenas de relatos clínicos de médicos de to-
das as épocas e com diversas classes de drogas (argu-
mentos fortes) que reiteravam sua constatação [47].
Em posse dessas evidências, utilizando-se da lógica
aristotélica indutiva (modus ponens), esboçou o prin-
cípio de cura homeopático: para uma substância
medicinal curar sintomas no indivíduo doente ela
deve causar sintomas semelhantes no indivíduo sadio.
“[...] De onde procede a virtude curativa do arsêni-
co em algumas formas de febres intermitentes, vir-
tude atestada por milhares de exemplos, mas que
ainda não se tem suficiente precaução em sua apli-
cação prática, e que preconizada já há muitos sécu-
los por Nicolás Myrepsus, foi plenamente compro-
vada depois por Slevogt, Molitor, Jacobi, J. C. Ber-
nhardt, Fauve, Brera, Darwin, May, Jackson, Jun-
gken e Fowler, se não estivesse fundamentada na
virtude de produzir a febre, que todos os observa-
dores, principalmente Amatus Lusitanus, Degner,
Buchholz, Heun e Knape assinalaram entre os in-
convenientes da administração dessa substância?
Parece indubitável que o arsênico é um remédio
muito eficaz contra a angina do peito, como E. Ale-
xander afirma, entendendo-se o que Tachenius,
Guilbert, Preussius, Thilenius e Pyl observaram,
isto é, que esse óxido determina uma forte opres-
são no peito, Greselius uma dispneia sufocante, e
Majault, enfim, acessos súbitos de asma, acompa-
nhados de uma grande prostração de forças”. [47]
Inaugurando a homeopatia em 1796, com a publica-
ção do Ensaio sobre um novo princípio para se averi-
guar o poder curativo das drogas [48], Hahnemann
descreve nesta revisão os efeitos farmacológicos de
dezenas de medicamentos de sua época, discriminan-
do as ‘ações primárias diretas das drogas’ e as conse-
quentes e opostas ‘ações secundárias indiretas do or-
ganismo’, evidenciando o novo princípio curativo pro-
posto. Exemplificando em algumas das inúmeras ações
do mesmo arsênico citado anteriormente, teríamos:
Arsênico (Arsenicum album).
• Ação primária direta: Tendência a excitar o es-
pasmo dos vasos sanguíneos e calafrios, com pa-
roxismos diários; com o uso contínuo, em gran-
des doses, causa, gradualmente, um estado febril
quase constante; diminuição do tônus da fibra
muscular e da sensibilidade dos nervos (parali-
sias); promove a tosse (asma); causa alguma
doença crônica de pele (com descamação).
• Ação secundária indireta (princípio curativo):
Tratamento da febre intermitente, com recorrên-
cia diária; útil na febre héctica e remitente; em
certos tipos de paralisias; na tosse (asma); em
doenças de pele semelhantes.
Nos parágrafos 63 a 65 do Organon da arte de curar
[49], Hahnemann esboça uma explicação fisiológica
para esta ‘lei natural de cura’, fundamentando o prin-
cípio da similitude na ação primária da droga e na
subsequente e oposta ação secundária, ou reação vi-
tal, do organismo:
“Toda força que atua sobre a vida, todo medica-
mento afeta, em maior ou menor escala, a força
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
29
vital, causando certa alteração no estado de saúde
do Homem por um período de tempo maior ou
menor. A isso se chama ação primária. [...] A essa
ação, nossa força vital se esforça para opor sua
própria energia. Tal ação oposta faz parte de nossa
força de conservação, constituindo uma atividade
automática da mesma, chamada ação secundária
ou reação”. (Organon da arte de curar, § 63) [49]
Exemplifica esse princípio descrevendo as ações pri-
márias dos medicamentos nos diversos sistemas fisio-
lógicos e as consequentes ações secundárias, ou rea-
ções, do organismo, com efeitos opostos às altera-
ções fisiológicas primárias, as quais induzem o orga-
nismo a retornar ao estado anterior à intervenção
(“força de conservação” ou homeostase, segundo a
fisiologia moderna):
“[...] À ingestão de café forte, segue-se uma supe-
rexcitação (ação primária); porém, um grande rela-
xamento e sonolência (reação, ação secundária)
permanecem por algum tempo se não continuar a
ser suprimido através de mais café (paliativo, de
curta duração). Após o sono profundo e entorpe-
cedor produzido pelo ópio (ação primária), a noite
seguinte será tanto mais insone (reação, ação se-
cundária). Depois da constipação produzida pelo
ópio (ação primária), segue-se diarreia (ação se-
cundária) e, após purgativos que irritam os intesti-
nos (ação primária), sobrevêm obstrução e consti-
pação por vários dias (ação secundária). Assim,
por toda parte, após a ação primária de uma po-
tência capaz de, em grandes doses, transformar
profundamente o estado de saúde do organismo
sadio, é justamente o oposto que sempre ocorre na
ação secundária, através de nossa força vital”. (Or-
ganon da arte de curar, § 65) [49]
Relatando os resultados desagradáveis do emprego
indiscriminado de medicamentos com ação contrária
ou antagônica aos sinais e sintomas das doenças (Or-
ganon da arte de curar, § 59-61) [49], Hahnemann
alerta para os riscos desta ação secundária (reação
vital) do organismo produzir efeitos indesejáveis (“a
recaída e mesmo uma evidente agravação do mal”).
Dessa forma, negando a eficácia dos tratamentos pa-
liativos ou antipáticos (princípio dos contrários) no
tratamento das doenças crônicas, Hahnemann busca
validar o tratamento homeopático (princípio da se-
melhança) segundo a lógica aristotélica dedutiva mo-
dus tollens ou ‘modo que afirma pela negação’ (prova
indireta ou hipótese nula da bioestatística moderna).
“Jamais, no mundo, os sintomas importantes de
uma doença persistente foram tratados com tais
paliativos de ação oposta, sem que, ao fim de pou-
cas horas, o estado contrário, a recaída, e mesmo
uma evidente agravação do mal ocorressem. Para
uma tendência persistente à sonolência diurna,
prescrevia-se café, cujo efeito primário é a excita-
ção; quando, porém, seu efeito terminava, a sono-
lência diurna aumentava. Para o frequente desper-
tar noturno, dava-se ópio - sem levar em conta os
demais sintomas da doença - que, em virtude de
sua ação primária, produzia um sono anestesiante
e entorpecedor; porém, nas noites subsequentes, a
insônia se tornava ainda mais forte. Sem conside-
rar os outros sinais mórbidos, prescrevia-se, para
casos de diarreia crônica, justamente o ópio, cujo
efeito primário é a prisão de ventre, mas que, após
breve melhora da diarreia, só servia para torná-la
ainda mais grave. As dores violentas e frequentes
de toda espécie que podiam ser suprimidas apenas
por pouco tempo com o ópio entorpecedor, volta-
vam, então, agravadas, muitas vezes, de modo in-
suportável ou sobrevinha outra afecção bem mais
séria. [...] Procurou-se vencer a debilidade da bexi-
ga com sua consequente retenção de urina com a
tintura de cantárida, que irrita as vias urinárias pela
sua ação antipática contrária, pela qual se efetuou,
certamente, a princípio, a eliminação da urina; a
seguir, porém, a bexiga se tornou mais insensível
e menos contrátil, prestes a ficar paralisada. Com
grandes doses de medicamentos purgativos e sais
laxativos, que estimulam os intestinos a constan-
tes evacuações, tentou-se curar uma tendência
crônica à constipação, mas seus efeitos secundá-
rios tornaram os intestinos ainda mais constipa-
dos. [...] Partes do corpo muito queimadas, na ver-
dade, encontram alívio imediato com aplicação de
água fria; porém, a dor da queimadura aumenta
inacreditavelmente a seguir e a inflamação atinge
um grau ainda mais elevado. [...] Em uma palavra,
a falsa teoria não se convence, mas a experiência
nos ensina de maneira assustadora quantas vezes
se agrava uma doença ou se produz algo ainda
pior pela ação secundária de tais medicamentos
antagônicos (antipáticos)”. (Organon da arte de
curar, § 59) [49]
Considerando que essa reação secundária do organis-
mo (oposta à ação primária do fármaco) pode se ma-
nifestar com todas as classes de drogas, independen-
temente da dose (ponderal ou ultradiluída) e em
qualquer indivíduo suscetível, Hahnemann eleva o
princípio da similitude à categoria de “fenômeno na-
tural” (Organon da arte de curar, § 58, 61, 110-112)
[49].
Propondo administrar aos indivíduos doentes aquelas
substâncias que despertavam sintomas semelhantes
em indivíduos sadios, quando submetidas aos en-
saios patogenéticos homeopáticos (semelhantes aos
ensaios clínicos farmacológicos fase I) [50,51], o prin-
cípio da similitude terapêutica visa estimular uma rea-
ção homeostática curativa, induzindo o organismo a
reagir contra os seus próprios distúrbios. Vale ressal-
tar que os termos ‘ação/reação secundária’, ‘reação
vital’ ou ‘reação homeostática’ representam o mesmo
fenômeno, ou seja, a propriedade dos organismos vi-
vos em manter a constância do meio interno
Revista de Homeopatia • APH
30
(homeostase) através de auto-ajustes automáticos nos
processos fisiológicos, que variam desde simples me-
canismos celulares até complexas funções psíquicas.
O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE SEGUNDO A
FARMACOLOGIA MODERNA [7-23]
Perante a racionalidade científica e os conceitos far-
macológicos modernos, a ‘ação primária’ descrita
por Hahnemann corresponde aos ‘efeitos terapêuti-
cos, adversos e colaterais’ das drogas convencionais.
Por outro lado, a ‘ação secundária’ ou ‘reação vital’
do modelo homeopático corresponde ao ‘efeito re-
bote’ ou ‘reação paradoxal’ do organismo, observa-
da após a descontinuação de inúmeras classes de
fármacos que atuam de forma contrária (paliativa,
antagônica ou enantiopática) aos sinais e sintomas
das doenças.
Por definição, ‘efeito rebote’ significa a “produção de
sintomas opostos aumentados quando terminou o
efeito de uma droga ou o paciente já não responde à
droga; se uma droga produz um efeito rebote, a con-
dição em que ela foi usada para tratar pode retornar
ainda mais forte quando a droga é descontinuada ou
perde a eficácia” [52]. Analogamente, ‘reação parado-
xal’ significa uma resposta da droga oposta ao efeito
previsto inicialmente. De forma generalizada, pode-
mos entender o efeito rebote como uma manifestação
automática e instintiva dos mecanismos homeostáti-
cos do organismo no sentido de restabelecer o estado
inicial alterado pela ação primária do fármaco, promo-
vendo um efeito oposto e contrário ao esperado.
Segundo revisões que estudaram o fenômeno [53-55],
o efeito rebote se manifesta após a suspensão ou a
descontinuação do fármaco, produzindo manifesta-
ções de intensidade e/ou frequência superiores às
inicialmente suprimidas (característica que o distin-
gue do reaparecimento da doença de base após o
término do efeito primário da droga), manifestando-
-se em intervalos e por períodos variáveis. Como as-
pecto intrínseco ao fenômeno, um tempo mínimo
deve ser considerado para que se observe a verdadei-
ra magnitude do mesmo, período necessário ao com-
pleto metabolismo da droga ou ausência do efeito
terapêutico (tempo de meia-vida biológica). Apesar
da suspensão do fármaco ser um pré-requisito para
que o efeito rebote se manifeste, em vista da ação
primária da droga persistir enquanto os receptores
estiverem sendo ocupados, estudos evidenciam que
o efeito rebote pode ocorrer também no curso do
tratamento, em função da falência terapêutica ou do
desenvolvimento de tolerância, taquifilaxia ou des-
sensibilização dos receptores. Por outro lado, uma
diminuição lenta e gradual das doses (tapering), evi-
tando a descontinuação abrupta, minimiza a ocorrên-
cia do fenômeno rebote.
Os exemplos a seguir ilustram a universalidade do
fenômeno rebote perante as diversas classes de fár-
macos [7-23]. Agentes utilizados no tratamento da an-
gina pectoris (betabloqueadores, bloqueadores dos
canais de cálcio e nitratos, dentre outros), que pro-
movem melhora na angina pela sua ação primária,
podem desencadear exacerbações na intensidade e/
ou na frequência da dor torácica após sua desconti-
nuação. Fármacos utilizados no controle da hiperten-
são arterial [agonistas alfa-2 adrenérgicos, betablo-
queadores, inibidores da enzima conversora de an-
giotensina (ECA), inibidores da monoamina oxidase
(MAO), nitratos, nitroprussiato de sódio e hidralazina,
dentre outros] podem despertar hipertensão arterial
rebote após cessar o efeito biológico primário. Dro-
gas antiarrítmicas (adenosina, amiodarona, betablo-
queadores, bloqueadores dos canais de cálcio, diso-
piramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, moricizina
e procainamida, dentre outros) podem provocar exa-
cerbação rebote das arritmias ventriculares basais.
Medicamentos com ação antitrombótica (argatroban,
bezafibrato, heparina, salicilatos, varfarina e clopido-
grel, dentre outros) podem promover complicações
trombóticas em decorrência do efeito rebote. Fárma-
cos que apresentam efeito primário pleiotrópico ou
vasculoprotetor (estatinas) podem causar disfunção
endotelial rebote, predispondo a ocorrência de aci-
dentes vasculares paradoxais.
De forma análoga, a suspensão de medicamentos psi-
quiátricos ansiolíticos (barbitúricos, benzodiazepinas
e carbamatos, dentre outros), sedativo-hipnóticos
(barbitúricos, benzodiazepinas, morfina, prometazina
e zopiclone, dentre outros), estimulantes do sistema
nervoso central (anfetaminas, cafeína, cocaína, ma-
zindol e metilfenidato, dentre outros), antidepressi-
vos (tricíclicos, inibidores da MAO e inibidores da
recaptação de serotonina, dentre outros) ou antipsi-
cóticos (clozapina, fenotiazínicos, haloperidol e pi-
mozida, dentre outros) podem desencadear agrava-
ção rebote do quadro basal após o término do efeito
terapêutico primário. Drogas anti-inflamatórias (corti-
costeroides, ibuprofeno, indometacina, paracetamol
e salicilatos, dentre outros) podem desencadear au-
mento rebote da inflamação, assim como trombose
rebote (ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, salici-
latos, rofecoxibe e celecoxibe, dentre outros), em vis-
ta de sua ação antiagregante plaquetária primária.
Medicamentos analgésicos (cafeína, bloqueadores
dos canais de cálcio, clonidina, ergotamina, metiser-
gida, opioides e salicilatos, dentre outros) podem de-
sencadear hiperalgesia rebote.
Diuréticos (furosemida, torasemida e triantereno,
dentre outros) podem causar retenção rebote de só-
dio e potássio, com consequente aumento da vole-
mia basal e da pressão arterial. Broncodilatores (beta-
-adrenérgicos de ação curta e prolongada, cromogli-
cato dissódico, epinefrina, ipatropio e nedocromil,
dentre outros) podem promover broncoconstrição
rebote como reação paradoxal do organismo à sus-
pensão do tratamento. Medicamentos com ação anti-
dispéptica (antiácidos, antagonistas do receptor H2,
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
31
misoprostol, sucralfato e inibidores das bombas de
próton, dentre outros) podem despertar aumento re-
bote na produção de ácido clorídrico e gastrina, com
piora do quadro basal. Drogas antirreabsortivas ós-
seas utilizadas no tratamento da osteoporose (bifos-
fonatos, denosumabe e odanacatibe, dentre outras)
podem causar fraturas atípicas paradoxais, em decor-
rência do aumento rebote da atividade osteoclástica.
A suspensão de fármacos usados para tratar a escle-
rose múltipla (glicocorticoides, interferon, acetato de
glatiramer, natalizumabe e fingolimode, dentre ou-
tros) pode causar aumento rebote da atividade infla-
matória da doença com exacerbação dos sintomas
clínicos e aumento das lesões desmielinizantes. Dro-
gas imunomoduladoras (anticorpos monoclonais re-
combinantes, inibidores do fator de necrose tumoral,
dentre outros), indicadas para o tratamento da psorí-
ase, causam psoríase rebote após a sua suspensão.
Dentre outros exemplos.
Perante essas evidências da farmacologia clínica e ex-
perimental [7-23], o efeito rebote apresenta caracterís-
ticas semelhantes à ação ou reação secundária do
modelo homeopático (Organon da arte de curar, § 59,
64, 69) [49]: (1) provoca uma reação do organismo
oposta e em maior intensidade do que a ação primá-
ria da droga; (2) ocorre após cessar a ação primária
da droga, como uma manifestação automática do or-
ganismo; (3) independe da droga, das doses, da du-
ração do tratamento ou do tipo de sintoma (doença);
(4) apresenta magnitude proporcional à ação primá-
ria da droga; e (5) se manifesta apenas em indivíduos
suscetíveis (caráter idiossincrático).
Apesar da natureza idiossincrática do efeito rebote,
que se manifesta em uma pequena porcentagem dos
indivíduos, evidências científicas apontam para a
ocorrência de eventos adversos graves e fatais em
função dessa reação paradoxal do organismo após a
descontinuação de distintas classes de fármacos, rei-
terando a magnitude do fenômeno, a necessidade do
seu conhecimento pelos profissionais da saúde e os
benefícios de sua utilização terapêutica segundo o
princípio da similitude.
EFEITO REBOTE PROMOVENDO EVENTOS
ADVERSOS GRAVES E FATAIS [16,17,20,21]
Efeito rebote dos fármacos
antiagregantes plaquetários [10,11]
Ácido acetilsalicílico (AAS)
O AAS pertence à classe das drogas anti-inflamatórias
não esteroides (AINE) e não seletivas da enzima ci-
clooxigenase (COX), que catalisam a conversão do
ácido araquidônico em prostaglandinas (COX-2) e
tromboxanos (COX-1). Largamente utilizado na pre-
venção dos eventos tromboembólicos, apresenta a
propriedade de evitar a formação de trombos ao ini-
bir a COX-1 [mediadora da atividade plaquetária ao
estimular a síntese do tromboxano A2 (TXA2)] e a
agregação plaquetária.
Após a descontinuação de drogas antiagregantes pla-
quetárias empregadas na profilaxia do tromboembo-
lismo, estudos experimentais [56-63] evidenciam a
ocorrência de uma reação rebote ou paradoxal do
organismo estimulando a produção de COX-1 e a ati-
vidade plaquetária (TXA2) a níveis superiores aos an-
teriores do tratamento, aumentando a probabilidade
de eventos tromboembólicos [angina instável (AI),
infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular
cerebral (AVC)] em indivíduos suscetíveis.
Em estudo retrospectivo [64], 1.236 pacientes hospi-
talizados por síndrome coronariana aguda (SCA) fo-
ram investigados para avaliar se a ingestão profiláti-
ca do AAS havia sido interrompida. Os resultados
mostraram que 51 casos de SCA haviam ocorrido no
período de um mês após a descontinuação do AAS,
representando 4,1% dos eventos coronários e 13,3%
das recidivas. Entre os pacientes com recidiva, a in-
cidência de SCA com supradesnivelamento do seg-
mento ST foi maior entre aqueles que haviam sus-
pendido o AAS, em relação aos 332 pacientes que
não haviam suspendido (39% versus 18%, p= 0,001).
O tempo médio entre a suspensão do AAS e o even-
to coronariano agudo foi de 10 1,9 dias. Esses re-
sultados suportam a hipótese de que a suspensão
do AAS em pacientes coronarianos pode representar
um risco real para a ocorrência de novos eventos
tromboembólicos.
Para investigar a descontinuação do AAS como fator
de risco para acidente vascular cerebral isquêmico
(AVCI), Maulaz et al. [65] conduziram um estudo de
caso-controle com 309 casos com AVCI ou ataque is-
quêmico transitório (AIT) submetidos a tratamento
com AAS por longo tempo antes do evento isquêmi-
co e 309 controles que não tiveram AVCI nos últimos
seis meses, comparando a frequência de desconti-
nuação do AAS durante 4 semanas antes de um even-
to isquêmico cerebral nos casos com as 4 semanas
antes da entrevista nos controles. A suspensão do tra-
tamento com AAS foi associada a um odds ratio (OR)
de 3,4 para AVCI ou AIT (intervalo de confiança – IC
- de 95% 1,08-10,63; p< 0,005), ou seja, um risco 3,4
vezes maior de desenvolver acidentes isquêmicos em
pacientes que interromperam o uso regular de AAS.
Esses resultados enfatizam a importância da manu-
tenção da terapia com AAS e dão uma estimativa do
risco associado à descontinuação da terapia em pa-
cientes com risco para AVCI.
Uma metanálise [66] foi realizada para avaliar os ris-
cos da interrupção ou não adesão ao uso regular de
AAS em 50.279 pacientes (6 estudos) com risco de
desenvolver doença arterial coronariana (DAC). Um
dos estudos (31.750 pacientes) avaliou a adesão à
terapia na prevenção secundária da DAC, 2 estudos
(2.594 pacientes) a suspensão do AAS na incidência
da DAC aguda, 2 estudos (13.706 pacientes) a adesão
Revista de Homeopatia • APH
32
à terapia antes ou logo após revascularização do mio-
cárdio e outro (2.229 pacientes) a descontinuação do
AAS em pacientes submetidos a implante de stent far-
macológico. Em geral, a interrupção ou não adesão
ao AAS esteve associada a um risco três vezes maior
de importantes eventos cardíacos adversos (OR =
3,14; IC95% 1,75-5,61; p= 0,0001).
Para avaliar o risco relativo (RR) de desenvolver infar-
to agudo do miocárdio (IAM) e morte por doença
coronariana após a descontinuação de baixas doses
de AAS em pacientes com história de eventos cardio-
vasculares, um estudo de caso-controle foi realizado
no Reino Unido com 39.513 indivíduos que recebe-
ram uma primeira prescrição de AAS (75-300 mg/dia)
para prevenção secundária de desfechos cardiovas-
culares. Os indivíduos foram acompanhados por uma
média de 3,2 anos para identificar casos de IAM não
fatais ou morte por doença coronariana, encontran-
do-se 876 IAM não fatais. Em comparação com os
usuários habituais, os indivíduos que haviam inter-
rompido o AAS tiveram um risco significativamente
aumentado de IAM não fatal ou morte por doença
coronária associada (RR 1,43; IC95% 1,12-1,84) e de
IAM não fatais isoladamente (RR 1,63; IC95% 1,23-
2,14). Para cada 1.000 pacientes-ano-uso, houve cer-
ca de 4 vezes mais casos de IAM não fatal nos que
interromperam do que naqueles que mantiveram o
tratamento [67,68].
Em revisão recente, Gerstein et al. [69] alertam para
os riscos da agregação plaquetária rebote associados
à suspensão do AAS no período perioperatório, que
pode desencadear importantes eventos isquêmicos
em pacientes com doença cardiovascular estabele-
cida. Para muitos procedimentos cirúrgicos, o risco
de sangramento pela manutenção do AAS intraopera-
tório é mínimo, em comparação aos riscos trombo-
embólicos concomitantes à descontinuação da droga
[70-73].
Estudando a frequência de ocorrência de AVC após a
descontinuação de drogas antiagregantes plaquetá-
rias, Sibon e Orgogozo [74] encontraram que 4,49%
dos acidentes vasculares estavam relacionados à des-
continuação recente das drogas, ocorrendo num pe-
ríodo de 6-10 dias (p< 0,0001).
Confirmando a agregação plaquetária rebote como
um fenômeno natural e universal (independente do
agente farmacológico), todas as classes de antiagre-
gantes plaquetários (salicilatos, heparina, varfarina e
clopidogrel, dentre outros) induzem o tromboembo-
lismo rebote após a sua suspensão, podendo causar
acidentes cardiovasculares graves e fatais [75-79].
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE)
Os mecanismos precisos pelos quais os AINE, in-
cluindo os inibidores da COX-2, aumentam o risco de
eventos vasculares são diversos: produção reduzida
de prostaciclina no endotélio vascular, supressão da
síntese do óxido nítrico, diminuição da neovasculari-
zação, supressão da atividade da adrenomedulina e
produção aumentada de radicais livres, dentre outros.
Esses mecanismos também afetam a atividade pla-
quetária, que desempenha um papel crucial no de-
senvolvimento dos eventos.
Da mesma forma que o AAS, outras classes de AINE
inibidores não seletivos das COX aumentam o risco
de IAM após a interrupção do tratamento. Um estudo
de caso-controle realizado no Reino Unido [80], com
8.688 casos e 33.923 controles, avaliou o risco da
ocorrência de IAM durante a exposição ao diclofe-
naco e após a interrupção da terapêutica. Os resulta-
dos mostraram que o risco de IAM foi 1,52 vezes su-
perior (IC95% 1,33-1,74) nos sujeitos que tinham in-
terrompido a droga 1-29 dias antes do evento, em
comparação aos não usuários. Esses resultados suge-
rem que o efeito rebote pode ocorrer após semanas
da suspensão dos AINE. A suspensão do ibuprofeno
também provoca agregação rebote de plaquetas com
o aumento da formação de trombos e eventos cardio-
vasculares (IAM) [81]. O uso de AINE está indepen-
dentemente associado ao risco aumentado de even-
tos cerebrovasculares em pacientes com aterotrom-
bose estável [82].
Para avaliar os riscos cardiovasculares dos inibido-
res seletivos da COX-2, um estudo de coorte retros-
pectivo analisou o histórico médico de 1,40 milhões
de usuários (1999-2001) [83], mostrando que 8.199
pacientes (0,58%) sofreram um ataque cardíaco du-
rante o uso do rofecoxibe. Antes desse estudo, ou-
tras pesquisas demonstraram que o consumo crôni-
co de rofecoxibe em altas doses (>50 mg/dia) pode
elevar o risco de problemas cardiovasculares graves
[84-87].
Relacionando o efeito rebote à atividade plaquetária
e considerando que a terapia antiplaquetária com
AAS está associada com reduzida mortalidade vascu-
lar, Serebruany et al. [88] procuraram determinar o
efeito da utilização e retirada dos AINE na atividade
plaquetária, concluindo que a suspensão das drogas
está associada à ativação rebote das plaquetas, pre-
dispondo um maior risco de eventos vasculares. Ex-
perimentos in vitro também demonstraram o mesmo
mecanismo trombogênico com o rofecoxibe [89].
Confirmando essa hipótese, estudos observacionais
demonstraram alto risco de IAM para novos usuários
do rofecoxibe [90,91], com eventos ocorrendo pouco
tempo após a suspensão de baixas doses da droga,
semelhantemente à dinâmica do efeito rebote. Usan-
do os dados coletados em um estudo de coorte ante-
rior [92], estudo de caso-controle [93] avaliou a natu-
reza temporal do risco de um primeiro IAM associa-
do ao uso de rofecoxibe e celecoxibe, observando
que o risco de IAM foi maior após o uso do rofeco-
xibe (RR 1,67; IC95% 1,21-2,30), com eventos ocor-
rendo numa média de 9 (6-13) dias. A duração do
tratamento não esteve associada com o aumento do
risco, que se manteve elevado nos primeiros 7 dias
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
33
após a suspensão do rofecoxibe (RR 1,23; IC95%
1,05-1,44) e retornou à linha de base entre os dias 8
e 30 (RR 0,82; IC95% 0,61-1,09), caracterizando o fe-
nômeno rebote.
Em uma importante revisão sistemática [94] sobre os
efeitos dos AINE (inibidores seletivos e não seleti-
vos da COX-2) nos eventos cardiovasculares, 23 es-
tudos observacionais (17 casos-controle e 6 estudos
de coorte) foram analisados em uma população de
1,6 milhões de pacientes. Com rofecoxibe, ficou evi-
dente o risco relacionado à dose: RR 1,33 (IC95%
1,00-1,79) com 25 mg/dia e RR 2,19 (IC95% 1.64-
2,91) com 25 mg/dia. Entre as drogas não seletivas
mais antigas, diclofenaco apresentou RR de 1,40
(IC95% 1,16-1,70), meloxicam RR de 1,25 (IC95%
1,00-1,55) e indometacina RR de 1,30 (IC95% 1,07-
1,60). Os dados indicaram que o risco foi maior no
início de tratamento (< 30 dias) com eventos cardio-
vasculares primários.
Em um estudo de caso-controle nacional na Finlân-
dia (33.309 casos; 138.949 controles) sobre o risco
de hospitalização com IAM e uso de AINE [95], as
estimativas do RR foram: 1,36 (95%CI: 1.18-1.58)
para rofecoxibe; 1,40 (IC95% 1,19-1,65) para diclo-
fenaco; 1,24 (IC95% 1,06-1,45) para meloxicam; e
1,36 (IC95% 1,15-1,61) para indometacina. Em outra
metanálise [96], Kearney et al. estudaram os efeitos
dos AINE seletivos e não seletivos sobre o risco de
eventos vasculares graves, por um período de pelo
menos 4 semanas (145.373 participantes), analisan-
do os dados de 138 ensaios clínicos randomizados
e estimando um RR para o rofecoxibe de 1,42
(IC95% 1,13-1,78) e para o diclofenaco de 1,63
(IC95% 1,12-2,37).
Reforçando a causalidade do fenômeno rebote, diver-
sos estudos têm demonstrado resultados semelhantes
na última década [97-101], alertando para a ocorrên-
cia de eventos vasculares fatais após a suspensão dos
AINE. Recente metanálise publicada no British Medi-
cal Journal [102] analisou uma coorte de 446.763 in-
divíduos, incluindo 61.460 que apresentaram IAM
durante o emprego de todas as classes de AINE. Os
autores observaram risco aumentado de IAM, inde-
pendentemente da classe do fármaco, das doses e do
tempo de tratamento. Com o uso de 1-7 dias, foi ob-
servado um aumento no risco (OR) de 1,24 (IC95%
0,91-1,82) para celecoxibe, 1,48 (IC95% 1,00-2,26)
para ibuprofeno, 1,50 (IC95% 1,06-2,04) para diclofe-
naco, 1,53 (IC95% 1,07-2,33) para naproxeno e 1,58
(IC95% 1,07-2,17) para rofecoxibe.
Efeito rebote dos fármacos
broncodilatadores (agonistas beta-
adrenérgicos) [10,12]
Ao longo das últimas décadas, diversos estudos con-
firmam a observação clínica e experimental de que
‘broncoconstrição rebote’ pode ocorrer após a inter-
rupção parcial ou total dos fármacos broncodilatado-
res, com ‘agravamento da asma’ e aumento da ‘reati-
vidade brônquica’ [103-108].
Em consequência aos relatos de broncoespasmos
paradoxais graves associados ao uso do salmeterol,
agonista beta-2 de ação prolongada (LABA), e às
epidemias anteriores de mortes relacionadas à asma
em usuários de outros agonistas beta-adrenérgicos,
a FDA (US Food and Drug Administration) solicitou
ao laboratório GlaxoSmithKline um estudo randomi-
zado comparando o salmeterol ao placebo. Iniciado
em 1996, esse megaestudo (Salmeterol Multicenter
Asthma Research Trial, SMART) foi interrompido
prematuramente em setembro de 2002, após uma
análise ‘preliminar’ sugerir aumento do risco de
morte por asma nos pacientes que usaram a droga,
em relação ao grupo placebo.
A partir de 2005, a FDA Public Health Advisory pas-
sou a divulgar o risco aumentado de asma grave e
morte por asma associado ao uso dos LABA (salme-
terol e formoterol), inclusive quando combinados
ao glicocorticoide fluticasone, exigindo que o labo-
ratório incluísse ‘tarja preta’ nas embalagens, a fim
de que médicos e usuários fossem alertados sobre
os efeitos colaterais potencialmente fatais desses
fármacos [109].
Após inúmeros protestos da comunidade científica
[110], em vista da ocultação dos resultados do SMART
pelo laboratório GlaxoSmithKline, os dados da análi-
se geral dos 26.355 indivíduos randomizados foram
publicados somente em 2006 [111]. Na sequência da
revisão da análise preliminar, foram realizadas análi-
ses exploratórias de cada desfecho dentro das subpo-
pulações, encontrando aumento significativo de mor-
tes relacionadas a eventos respiratórios (RR 2,16;
IC95% 1,06-4,41), de mortes relacionadas à asma (RR
4,37; IC95% 1,25-15,34) e da combinação entre mor-
tes relacionadas à asma e experiências de risco de
vida (RR 1,71; IC95% 1,01-2,89) nos indivíduos rece-
bendo salmeterol, quando comparados ao grupo pla-
cebo. O aumento foi mais acentuado na raça negra,
em comparação com a raça branca.
Em 2006, Salpeter et al. [112] publicaram uma meta-
nálise de 19 ensaios clínicos placebos-controlados,
envolvendo 33.826 participantes com asma, corres-
pondendo a 16.848 pacientes-ano-uso (duração mé-
dia dos ensaios de 6 meses). Apenas 15% dos parti-
cipantes eram da raça negra. Os LABA utilizados nos
estudos foram salmeterol, formoterol e eformoterol.
Glicocorticoides inalatórios foram utilizados conco-
mitantemente em torno de 53% dos participantes,
em ambos os grupos. O objetivo do estudo foi ava-
liar os efeitos dos LABA nas exacerbações da asma
grave exigindo hospitalização, ataques de asma com
risco de vida e mortes relacionadas à asma. Análises
de subgrupos foram utilizadas para comparar os re-
sultados do salmeterol e do formoterol em crianças e
adultos. Em relação ao placebo, o OR para hospitali-
zação no grupo LABA foi 2,6 (IC95% 1,6-4,3) e a OR
Revista de Homeopatia • APH
34
para exacerbações com risco de vida foi de 2,1
(IC95% 1,5-3,0).
O risco de hospitalização foi elevado com salmete-
rol (OR 1,7; IC95% 1,1-2,7), formoterol (OR 3,2;
IC95% 1,7-6.0), em crianças (OR 3,9; IC95% 1,7-8,8)
e em adultos (OR 2,0; IC95% 1,0-3,9). O OR para
ataques de asma fatal atribuídos aos LABA foi 1,8
(IC95% 1,1-2.9), não diferindo significativamente en-
tre os ensaios de salmeterol e formoterol, ou entre
crianças e adultos. A OR para mortes relacionadas à
asma foi obtida do SMART (OR 3,5; IC95% 1,3-9,3;
p= 0,013). Em relação ao grupo placebo, os riscos
de exacerbações graves e mortes relacionadas à
asma dobraram (de 2 para 4 vezes). Apesar do reco-
nhecido efeito protetor dos glicocorticoides inalató-
rios, os autores avaliaram separadamente ensaios
em que mais de 75% dos participantes estavam rece-
bendo essa droga concomitantemente, encontrando
OR para o risco de hospitalização de 2,1 (IC95%
1.3-3.4), evidenciando a magnitude do fenômeno
rebote [112].
Na explicação fisiológica para esse efeito rebote, au-
tores correlacionam o uso regular de beta-agonistas
(associados ou não aos glicocorticoides inalatórios)
à tolerância aos efeitos da droga e à piora no con-
trole da doença [113-116]. A tolerância resulta de um
mecanismo de retroalimentação negativa do sistema
beta-adrenérgico, como uma resposta adaptativa à
estimulação dos receptores, causando desacopla-
mento e internalização (dessensibilização) dos re-
ceptores seguida por uma diminuição na densidade
dos receptores e na expressão do gene do receptor
(downregulation) [117]. Apesar da manutenção de
certo grau de broncodilatação, o uso regular de be-
ta-agonistas causa hiperreactividade brônquica. Es-
ses efeitos, juntamente com redução na resposta ao
subsequente resgate beta-agonista (tolerância), po-
dem piorar o controle da asma sem dar qualquer
aviso de aumento dos sintomas [116,118]. Como
descrito nos estudos de décadas passadas [103-108],
‘hiperreactividade brônquica’ é o mesmo que ‘hiper-
reactividade rebote’ ou ‘broncoconstrição rebote’
[119].
Um estudo de coorte retrospectivo analisou o risco
de exacerbações de asma grave em 940.449 pacientes
asmáticos, evidenciando internações e intubações
significativas associadas ao uso de LABA quando
comparados aos beta-agonistas de curta duração
[120]. Contrariando uma metanálise anterior [121],
que mostrou diminuição do risco de mortalidade na
asma com a associação de glicocorticoide inalatório
ao salmeterol, uma metanálise posterior [122] eviden-
ciou aumento do risco de eventos adversos graves na
monoterapia com formoterol e na associação com gli-
cocorticoide inalatório.
Além desses, outros estudos [123-125] confirmam a
broncoconstrição rebote severa após a suspensão dos
LABA, causadora de eventos graves e fatais nos
usuários.
Efeito rebote dos fármacos
antidepressivos (tricíclicos e inibidores da
recaptação de serotonina) [10,13]
Assim como outras classes de fármacos, os antide-
pressivos apresentam efeito rebote dos sintomas da
depressão após a descontinuação do tratamento (ou
diminuição das doses recomendadas em indivíduos
mais suscetíveis), com alterações evidentes nos re-
ceptores e/ou mediadores envolvidos. Em revisão so-
bre o tema, Wolfe relata que os antidepressivos po-
dem provocar uma variedade de reações na suspen-
são da droga (withdrawal syndrome), “começando
poucos dias após o término da administração da dro-
ga e persistindo por semanas” [54]. Tanto os antide-
pressivos tricíclicos quanto os inibidores seletivos da
recaptação da serotonina (ISRS) causam síndrome se-
melhante, comumente caracterizada por desconforto
gastrointestinal ou somático, distúrbios do sono, flu-
tuações do humor e distúrbios do movimento, dentre
outros. O tratamento consiste em reiniciar o antide-
pressivo e a prevenção em retirá-lo gradualmente.
Em outra revisão [126], Lader incrementa o entendi-
mento desta ‘síndrome da retirada’ (fenômeno rebo-
te) dos antidepressivos com outros dados e estudos:
“O fenômeno tem sido postulado estar associado
com sintomas rebote, com o retorno da depressão
após a interrupção abrupta. Sintomas da retirada es-
tão associados com a maioria das classes de antide-
pressivos se a medicação é interrompida sem uma
apropriada diminuição da dose e/ou frequência.
Acredita-se que os fenômenos associados com a reti-
rada de quase todos os antidepressivos (incluindo os
ISRS) não estão relacionados com a dependência à
droga, mas com a redução dos níveis de serotonina
(5-HT) intrassináptica em consequência da diminui-
ção do número ou da sensibilidade (downregulation)
dos receptores pós-sinápticos” [126].
Esta síndrome caracteriza-se pelo time-locked emer-
gence of new (tempo específico para a emergência do
novo) ou time-point (tempo de meia-vida biológica)
e é claramente definida por sinais e sintomas quanti-
ficáveis que se manifestam após a suspensão ou di-
minuição de um antidepressivo utilizado durante al-
gumas semanas [127]. Tipicamente, os pacientes des-
crevem sintomas temporários que começam no pe-
ríodo de uma semana após a interrupção do trata-
mento, apresentam intensidade leve e seguem um
curso de tempo limitado, com a duração de até 3 se-
manas [128]. Apesar dos dados da literatura mostra-
rem que a incidência destes sintomas rebote ocorre
em pequenas porcentagens da população [128,129],
estudos indicam que síndromes da retirada graves e
incapacitantes podem ocorrem em até 5% dos pa-
cientes, requerendo uma modificação na estratégia
terapêutica para esses indivíduos idiossincrásicos
[130]. A literatura revela que a paroxetina está asso-
ciada com uma proporção significativamente maior
de reações de retirada (cerca de 5% dos pacientes) do
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
35
que os outros ISRS (fluoxetina, por exemplo), com
deterioração em vários aspectos da saúde e do fun-
cionamento orgânico [128,131-134]. A explicação para
esta diferença provavelmente reflete o tempo de
meia-vida longo do principal metabólito da fluoxeti-
na, que age como um tampão natural [135].
Como em outras classes de drogas, a reação de reti-
rada ou rebote não é específica para cada condição
clínica (doença) particular em que o medicamento é
utilizado, considerando-se que a síndrome da des-
continuação dos antidepressivos é semelhante (inci-
dência, natureza e extensão) nos tratamentos da de-
pressão, síndrome do pânico, ansiedade generaliza-
da, ansiedade social e transtorno obsessivo-compulsi-
vo. De forma análoga, a duração do tratamento não
influencia nas reações de retirada [136].
Em uma revisão dos mecanismos neurobiológicos da
síndrome da retirada dos antidepressivos, Harvey et
al. [137] sugeriram uma perspectiva molecular preli-
minar e uma hipótese sobre as implicações neuronais
da descontinuação da medicação, descrevendo as
evidências que suportam a associação entre o efeito
rebote dos antidepressivos e os distúrbios na ativida-
de cerebral do glutamato e na síntese do óxido nítrico
e do ácido gama-amino butírico.
Os sintomas que se seguem à suspensão dos antide-
pressivos (síndrome da retirada) incluem tonturas,
náuseas, desconforto gastrointestinal, cefaleia, insta-
bilidade da marcha, letargia, parestesia, ansiedade,
irritabilidade, sonhos vívidos e rebaixamento do hu-
mor, dentre outros. Enquanto o esgotamento colinér-
gico pode explicar alguns desses sintomas após a
suspensão dos antidepressivos tricíclicos, outros su-
gerem o aumento da excitabilidade dos neurônios
serotoninérgicos. Da mesma forma que o tratamento
antidepressivo crônico resulta na dessensibilização
dos receptores pré- e pós-sinápticos de serotonina
(5-HT1A), a interrupção abrupta da inibição da recap-
tação de 5-HT causa um déficit temporário na dispo-
nibilização de 5-HT intrassináptica em função da per-
da da inibição do controle pós-sináptico mediado
pelos receptores 5-HT1A, causando aumento parado-
xal na circulação de 5-HT [137-139].
Nos últimos anos, inúmeros estudos alertam para o
aumento do risco de ideações, tentativas ou compor-
tamentos suicidas (suicidalidade) com o uso de anti-
depressivos. Na mais compreensiva metanálise de
ensaios clínicos placebos-controlados que se propôs
investigar a relação entre antidepressivos e suicidali-
dade em pacientes pediátricos, Hammad et al. [140]
incluíram todos os estudos submetidos à FDA. Os da-
dos avaliados foram derivados de 4.582 pacientes em
24 ensaios clínicos. Dezesseis ensaios estudaram pa-
cientes com transtorno depressivo maior (TDM), 4
estudaram pacientes com transtorno obsessivo-com-
pulsivo (TOC) e 4 estudaram pacientes com transtor-
no de ansiedade não obsessivo compulsivo (ansieda-
de não TOC). Destes, apenas 20 estudos foram incluí-
dos na análise da relação de risco de suicidalidade. O
estudo multicêntrico (TADS) [141] foi o único ensaio
individual que mostrou um risco relativo estatistica-
mente significativo (RR 4,62; IC95% 1,02-20,92). O RR
global para os ISRS nos ensaios de depressão foi de
1,66 (IC95% 1,02-2,68) e para todas as drogas e todas
as indicações foi de 1,95 (IC95% 1,28-2,98). A dife-
rença de risco (DR) global para todos os antidepres-
sivos dentro de todas as indicações foi de 0,02 (IC95%
0,01-0,03). A FDA concluiu que esses medicamentos,
perante o placebo, apresentavam um risco duas ve-
zes maior de causar suicidalidade.
Em vista do citado anteriormente, a hipótese mais
plausível para essa relação é que a descontinuação
(parcial ou completa) dos antidepressivos pode de-
sencadear uma piora significativa nos sintomas de-
pressivos inicialmente suprimidos (suicidalidade, por
exemplo), em consequência do fenômeno rebote
[132,142-145]. No entanto, os eventos adversos ava-
liados nos ensaios randomizados (metanálises) são
apenas os que ocorrem durante ou imediatamente
após o período de tratamento, desconsiderando os
antidepressivos de meia-vida longa (fluoxetina, por
exemplo), que necessitam um tempo maior de obser-
vação para que o efeito rebote possa se manifestar,
ao contrário dos antidepressivos de meia-vida curta
(paroxetina, sertralina, venlafaxina e outros) [146-
148]. Como citado anteriormente, a desconsideração
do tempo de meia-vida biológica dos fármacos é um
importante viés no estudo do efeito rebote.
Diversos outros estudos que avaliaram o risco de sui-
cídio em usuários de antidepressivos encontraram re-
sultados semelhantes [149-155], alertando médicos e
pacientes sobre os cuidados necessários na desconti-
nuação dessa classe de fármacos.
Efeito rebote dos fármacos
hipocolesterolêmicos (estatinas) [14]
As estatinas são os fármacos mais amplamente pres-
critos para a redução do colesterol e são considera-
das drogas de primeira linha para a prevenção da
doença coronariana e da aterosclerose (a principal
causa de morte em países desenvolvidos). As estati-
nas atuam inibindo a enzima 3-hidroxi-3-metilgluta-
ril-CoA (HMG-CoA) redutase, limitante na biossínte-
se do colesterol endógeno e que catalisa a redução
da HMG-CoA ao ácido mevalônico. A inibição dessa
enzima tem-se mostrado eficaz na redução do coles-
terol total, do colesterol de baixa densidade (LDL-C)
e dos triglicerídeos, sendo útil no tratamento da ate-
rosclerose e dos transtornos dislipidêmicos.
No entanto, os benefícios clínicos das estatinas esten-
dem-se para além dos seus efeitos hipocolesterolêmi-
cos. Além de reduzir a biossíntese do colesterol, a
inibição do mevalonato pelas estatinas também reduz
a síntese de importantes intermediários como os iso-
prenóides (farnesil pirofosfato, geranilgeranil pirofos-
fato, coenzima Q10, dolicol, isopenteniladenosina,
Revista de Homeopatia • APH
36
etc.). Estes mediadores estão envolvidos na prenila-
ção pós-traducional de diversas proteínas (Ras, Rho,
Rac) que modulam uma variedade de processos, in-
cluindo sinalização, diferenciação e proliferação celu-
lar. Dado o papel central destas proteínas isoprenila-
das na função endotelial, estabilidade da placa ate-
rosclerótica, atividade plaquetária, coagulação, oxida-
ção e respostas inflamatórias e imunológicas, os efei-
tos primários destes compostos são extremamente
benéficos numa série de transtornos (doenças cardio-
vasculares, osteoporose, doença de Alzheimer e de-
mência vascular relacionada, infecção viral e bacteria-
na, dentre outros). Esses efeitos das estatinas inde-
pendentes da redução do colesterol são denomina-
dos efeitos ‘pleiotrópicos’, envolvendo ações vaso-
protetoras que incluem melhora da função endotelial,
aumento na biodisponibilidade do óxido nítrico (ON)
com efeitos antioxidantes, inibição de respostas infla-
matório-trombogênicas, ações imunomodulatórias,
regulação de células progenitoras e estabilização de
placas ateroscleróticas [156-158].
Independentemente do aumento rebote na biossínte-
se do colesterol, evidências científicas sugerem que a
interrupção do tratamento com estatinas induz uma
agravação rebote na função vascular (efeitos pleiotró-
picos), aumentando a morbidade e a mortalidade em
pacientes com doenças vasculares. A suspensão das
estatinas induz uma elevada ativação das proteínas G
heterotriméricas (Rho e Rac), desencadeando a pro-
dução de espécies reativas de oxigênio e a supressão
na biodisponibilidade do ON. Nos seres humanos, a
descontinuação das estatinas induz um estado pró-
-oxidante, pró-inflamatório e pró-trombótico, com
deterioração da função endotelial. Estudos epidemio-
lógicos indicam que a interrupção da medicação em
pacientes com IAM e AVCI confere, respectivamente,
uma probabilidade significativamente maior de dete-
rioração cardiológica e neurológica precoce, com gra-
ves desfechos. Em resumo, a suspensão do tratamen-
to com estatinas resulta em rápido retorno à disfun-
ção endotelial inicial, com amplificação dos proces-
sos oxidativos e inflamatórios, aumentando os riscos
vasculares [159-162].
Estudos clínicos evidenciam que a descontinuação
das estatinas, especialmente após eventos vasculares
agudos (IAM ou AVC), pode causar um efeito nocivo
sobre os parâmetros cardiovasculares e a mortalidade
(efeito rebote): pacientes que suspenderam o trata-
mento com estatinas apresentaram desfechos piores
do que aqueles que mantiveram ou não utilizavam a
droga. Estudos observacionais [163-168] descrevem
que a suspensão das estatinas aumenta o risco de
mortalidade (secundária a eventos vasculares fatais)
em relação à manutenção (2,3 a 7,5 vezes) e à ausên-
cia (1,25 a 1,69 vezes) do tratamento. Estudos inter-
vencionais mostram que a suspensão das estatinas
aumenta significativamente o risco de mortalidade
em relação à manutenção do tratamento (4,66 vezes)
[169], além do risco de eventos vasculares fatais em
relação à manutenção (2,27 a 8,67 vezes) e à ausên-
cia do tratamento (19,01 vezes) [169,170]. A desconti-
nuação das estatinas também é considerada preditora
de mortalidade em um ano [171].
Em análise dos dados canadenses de 2.466 pacientes
com hemorragia cerebral (2003-2008), Dowlatshahi et
al. [172] descreveram a relação entre o uso e a des-
continuação das estatinas na incidência do AVCI, ava-
liando a gravidade do evento e a mortalidade em 30
dias. No geral, 537 (21,7%) eram usuários de estatinas
e foram menos propensos a apresentar AVCI severos
na admissão hospitalar (54,7% versus 63,3%), apesar
de possuírem taxas semelhantes de desfechos desfa-
voráveis (70% versus 67%) e mortalidade em 30 dias
(36% versus 37%) às dos não usuários. As estatinas
foram descontinuadas na admissão em 158 (29,4%)
desses 537 pacientes, que se mostraram mais propen-
sos a apresentar AVCI grave (65% versus 27%;
p< 0,01), desfechos desfavoráveis (90% versus 62%;
p< 0,01) e mortalidade em 30 dias (71% versus 21%;
p< 0,01). Após o ajuste para a gravidade do AVCI, a
descontinuação das estatinas permaneceu associada a
desfechos desfavoráveis (OR ajustado 2,4; IC95%
1,13-4,56) e elevada mortalidade (OR ajustado 2,0;
IC95% 1,30-3,04). Os autores concluíram que a des-
continuação das estatinas é um fator de piora nos
desfechos e um marcador de mau prognóstico, con-
forme citado anteriormente. Analisando os dados de
12.689 pacientes admitidos com AVCI em 17 hospitais
americanos (2000-2007), Flint et al. [173] encontraram
resultados semelhantes: pacientes que descontinua-
ram as estatinas na admissão apresentaram um risco
de morte significativamente maior (RR 2,5; IC95% 2,1-
2,9; p< 0,001).
Ampliando o escopo de evidências, estudos posterio-
res [174-179] reforçam as observações anteriores de
que a suspensão das estatinas pode provocar deterio-
ração rebote da função vascular e subsequentes aci-
dentes vasculares.
Efeito rebote dos fármacos supressores
da acidez gástrica (antiácidos,
antagonistas do receptor H2 e inibidores da
bomba de prótons) [15]
De acordo com a FDA [180], hipersecreção ácida re-
bote é definida como um aumento da secreção de
ácido gástrico (basal e/ou estimulada) acima dos ní-
veis pré-tratamento após a descontinuação da terapia
antissecretora. Sendo inicialmente descrito com o uso
dos antagonistas dos receptores H2 de histamina, esse
rebote ácido está relacionado ao aumento da gastrina
sérica e/ou ao aumento da regulação dos receptores
H2. Níveis elevados de gastrina ou hipergastrinemia
são efeitos secundários da inibição crônica da secre-
ção de ácido gástrico, observada na terapia antisse-
cretora de longo prazo. O aumento da gastrina plas-
mática estimula a produção e a liberação de hista-
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
37
mina pelas células enterocromafins (ECL), que induz
a produção de ácido gástrico pelas células parietais.
Além disso, um aumento da massa de células parie-
tais pode ocorrer juntamente com o uso crônico de
agentes antissecretores, sendo esse um mecanismo
adicional que explica o aumento da secreção ácida
após a descontinuação do tratamento. Outra possível
causa da secreção ácida rebote é o aumento da sen-
sibilidade à histamina [181].
A neutralização da acidez gástrica por antiácidos (hi-
dróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cál-
cio), embora não tenha um efeito antissecretório,
também causa acidez rebote após a suspensão do
tratamento. Ensaios clínicos confirmam essa hipótese
ao observarem a ocorrência do efeito rebote após
uma hora da administração da dose padrão de antiá-
cidos a indivíduos saudáveis [182,183].
Analogamente, os antagonistas do receptor H2 (ci-
metidina, famotidina, nizatidina e ranitidina) tam-
bém causam hipersecreção ácida rebote após a reti-
rada da droga. As principais hipóteses para o fenô-
meno se relacionam à maior capacidade de resposta
dos receptores H2 à estimulação da histamina após
inibição crônica competitiva e ao comprometimento
do ramo inibidor da secreção ácida [184]. Estudos
com indivíduos saudáveis e doentes mostraram que
essa hipersecreção ácida rebote ocorre dentro de
2-3 dias após 4 semanas de tratamento, durando 10
dias [185-190].
Inibidores da bomba de prótons (IBP) (esomeprazol,
lansoprazol, omeprazol e pantoprazol) bloqueiam o
último passo da secreção ácida, promovendo intensa
e persistente diminuição da acidez gástrica e conco-
mitante aumento da liberação de gastrina. Essa hi-
pergastrinemia rebote resulta em uma estimulação
contínua das células ECL e consequente hiperhista-
minemia, sem induzir aumento da secreção ácida em
vista do bloqueio da bomba de prótons. Além disso,
a estimulação da proliferação de células ECL induz
ao aumento da sua massa, que permanece por mais
tempo do que o efeito dos IBP, quando a droga é
descontinuada. Como em qualquer manifestação do
fenômeno rebote, a hipersecreção ácida rebote tor-
na-se evidente em determinado momento (time-
-point) após a suspensão do tratamento, em função
do tempo de meia-vida da droga (ausência dos efei-
tos biológicos). Após um período suficiente de trata-
mento com IBP, a hipersecreção ácida rebote ocorre
a partir da segunda semana (meia-vida dos IBP) até
a normalização da massa de células ECL (cerca de 2
meses), ou seja, 2-3 meses após a interrupção do
tratamento. Esse fenômeno é prolongado, permane-
cendo por 2 meses após igual curso de tratamento,
com a persistência da hipersecreção ácida significati-
vamente elevada [191-197].
A gastrina tem ação trófica sobre muitos tecidos, es-
timulando o crescimento in vitro de um grande nú-
mero de linhagens de células tumorais, incluindo
células de câncer de cólon. Embora alguns pesqui-
sadores associem a hipergastrinemia ao risco au-
mentado de câncer de cólon, dois estudos de caso-
-controle de base populacional realizados no Reino
Unido (1987-2002) e na Dinamarca (1989-2005) não
encontraram nenhuma evidência de tal aumento em
pacientes em uso regular de IBP [198,199]. Porém,
vale ressaltar que a hipergastrinemia rebote ocorre
após algum tempo (meia-vida) da suspensão do tra-
tamento, fato não valorizado nesses estudos (viés de
avaliação).
Estudos sugerem que o aumento da doença do reflu-
xo gastroesofágico observado nas últimas décadas
pode ser devido ao uso excessivo de IBP para tratar
sintomas inespecíficos. Devido ao mesmo motivo, a
hipergastrinemia pode ter um possível efeito sobre a
progressão do esôfago de Barrett para o câncer de
esôfago, em função de um evidente aumento na inci-
dência do adenocarcinoma na junção cardioesofágica
ao longo das últimas duas décadas, na medida em
que a terapia ácido-supressiva aumentou considera-
velmente no mesmo período [200-203].
Um estudo de coorte populacional realizado na Dina-
marca (1990-2003) mostrou relação direta entre o au-
mento na incidência de câncer gástrico e o aumento
no número de prescrições ou tempo de tratamento
entre usuários de IBP, em comparação com usuários
ou não usuários dos antagonistas do receptor H2. Se-
gundo os autores, esses dados sugerem que a hiper-
gastrinemia pode ser um fator de risco para o desen-
volvimento de câncer gástrico, em consequência do
uso excessivo de IBP [204].
Os tumores carcinoides têm sido reconhecidos como
consequência da hipergastrinemia na síndrome de
Zollinger-Ellison e na gastrite atrófica [205]. Analoga-
mente ao câncer de esôfago, o aumento na incidência
de tumores carcinoides gástricos nas últimas 3 déca-
das (400% em homens e 900% em mulheres) também
pode estar associado à comercialização generalizada
dos IBP [206-208]. Segundo McCarthy [203], o emba-
samento científico para relacionar o uso crônico dos
IBP ao surgimento de tumores carcinoides é bastante
forte e deve ser considerado. A hipergastrinemia tam-
bém pode estimular o desenvolvimento de tumores
carcinoides em outros sítios.
Para avaliar a ocorrência e a relevância clínica da
hipersecreção ácida rebote após a interrupção dos
IBP, Hunfeld et al. [209] realizaram uma revisão siste-
mática incluindo oito estudos. Cinco estudos (in-
cluindo 4 ensaios randomizados) não encontraram
evidência para hipersecreção ácida rebote após a re-
tirada dos IBP. Dos 3 estudos não controlados restan-
tes, 2 sugeriram que hipersecreção ácida rebote pode
ocorrer em pacientes H. pylori negativos após 8 se-
manas de tratamento com IBP. Os autores concluí-
ram que não há forte evidência para o aumento da
produção de ácido gástrico clinicamente relevante
após a suspensão da terapia com IBP. Criticando a
escolha dos estudos incluídos nessa revisão, que não
levou em consideração estudos com tempo de
Revista de Homeopatia • APH
38
tratamento (time-point) suficiente para permitir o de-
senvolvimento significativo de hiperplasia das célu-
las ECL e subsequente rebote ácido, Fossmark e Wal-
dum [210] reiteram que é impossível avaliar hiperse-
creção ácida rebote após uma única dose de IBP ou
em menos do que 25 dias de uso, embora os estudos
incluídos sejam randomizados: “estes 5 estudos mos-
tram apenas que os IBP devem ser utilizados por um
período maior do que 25 dias para induzir hiperse-
creção ácida rebote”.
Evidências clínicas da hipersecreção ácida rebote
após suspensão dos IBP foram descritas em estudos
de intervenção recentes [211-215]. Avaliando se a hi-
persecreção ácida rebote também ocorre em pacien-
tes sem doença do refluxo gastroesofágico, estudos
descreveram piora dos sintomas em cerca de 70% dos
usuários em uso dos IBP em longo prazo, após a des-
continuação do tratamento [211,214].
Os IBP são drogas de uso frequente pela população,
representando um importante ônus financeiro para o
sistema de saúde de muitos países por serem prescri-
tos para uma enorme variedade de sintomas gastroin-
testinais ácido-dependentes [216-220]. Na Dinamarca,
entre 1993 e 2007, o uso de IBP aumentou 7 vezes,
com um incremento substancial de 20 para 33 doses
diárias por 1.000 pacientes-dia no período 2003-2007.
Em 2006, cerca de 7% da população dinamarquesa
foi tratada com IBP [221-223]. Na Austrália, entre 1995
e 2006, o uso de IBP aumentou 1.318%, enquanto o
uso dos antagonistas dos receptores H2 diminuiu
72% [224].
Nos Estados Unidos, entre 1999 e 2004, o uso de IBP
aumentou de forma constante, enquanto o uso de
antagonistas dos receptores H2 diminuiu. Em 2007,
esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol foram o 4º, o
8º e o 14º medicamentos mais vendidos nos Estados
Unidos, com 27, 20 e 16 milhões de prescrições, res-
pectivamente. Comparativamente, ranitidina e famoti-
dina ocuparam a 47ª e a 120ª colocação entre os me-
dicamentos genéricos, com 13 e 3 milhões de prescri-
ções, respectivamente [225].
Embora esse uso liberal dos IBP esteja recomendado
em muitos protocolos recentes para dispepsia
[226,227], grande proporção dos pacientes que utili-
zam IBP não têm sintomas ácido-dependentes e não
apresentam indicação precisa para essa terapia
[219,221,228-231]. Por outro lado, estudos indicam
que até 33% dos pacientes que iniciam o tratamento
com IBP repetem as receitas sem qualquer indicação
para a terapia de manutenção [219,232]. Devido ao
desenvolvimento da hipersecreção ácida rebote, esse
comportamento empírico pode complicar a desconti-
nuação dos IBP, ocasionando recidiva dos sintomas
da doença ácido-dependente (azia, regurgitação áci-
da e dispepsia) com consequente reintrodução da te-
rapia [211,212,233].
Outros estudos [234-237] reiteram a importância da aci-
dez rebote após a suspensão dos IBP, alertando os mé-
dicos sobre os riscos e cuidados com essa terapêutica.
Efeito rebote dos fármacos inibidores
da reabsorção óssea (bifosfonatos e
desonumabe) [18]
A osteoporose é uma doença caracterizada pela redu-
ção da massa óssea e o aumento da fragilidade es-
quelética, afetando 10 milhões de americanos e mais
de 75 milhões de pessoas em todo o mundo (20-30%
de mulheres na pós-menopausa). Drogas anti-reab-
sortivas como os bifosfonatos (BF) são consideradas
o tratamento de escolha para reduzir o risco de fratu-
ras osteoporóticas: inibindo a reabsorção óssea pela
diminuição da atividade dos osteoclastos, os BF
(alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zole-
drônico, dentre outros) promovem aumento na den-
sidade mineral óssea (DMO), reduzindo o risco de
fraturas. Nos EUA, entre 2005-2009, mais de 150 mi-
lhões de prescrições de BF foram dispensadas a pa-
cientes ambulatoriais [238].
Os BF apresentam propriedades farmacológicas es-
pecíficas que os diferem de outros inibidores da rea-
bsorção óssea, como a retenção no esqueleto (matriz
óssea) e a persistência dos efeitos por longo prazo
após a interrupção do tratamento [239]. Essas caracte-
rísticas conferem uma meia-vida longa aos BF, dificul-
tando a caracterização de um tempo específico para
sua ação biológica e a consequente constatação do
efeito rebote, como veremos a seguir.
Apesar do uso comprovado dos BF para reduzir fra-
turas ‘típicas’ em pacientes com osteoporose, vem
sendo descrito, nos últimos anos, um aumento cres-
cente de relatos de casos de fraturas ‘atípicas’ na
região subtrocantérica ou na diáfise do fêmur com
o uso dos BF, ocorrendo após mínimo ou ausência
de trauma (low-energy trauma). Em 2010, a Ameri-
can Society for Bone and Mineral Research (ASB-
MR) publicou o relatório de uma força-tarefa que
estudou uma série de questões relacionadas a esse
transtorno [240]. Outras revisões sistemáticas têm
discutido as evidências clínicas e experimentais
desse evento adverso secundário ao uso dos BF,
buscando compreender a patogênese do fenômeno
[241-245].
As fraturas atípicas de fêmur consequentes ao uso
dos BF apresentam características radiográficas espe-
cíficas (orientação transversa ou oblíqua, ausência de
cominuição, espessamento cortical, fratura por es-
tresse ou reação de estresse no lado sintomático e/ou
contralateral) e manifestações clínicas exclusivas
(longo pródromo de dor, bilateralidade e lenta conso-
lidação). O fato de essas fraturas atípicas ocorrerem
na ausência de história pregressa de trauma sugere
uma patogênese sistêmica, em vista da grande maio-
ria desse tipo de fratura estar associada a traumas
significativos (acidentes de automóveis, por exem-
plo) em que a energia transmitida ao osso resulta na
propagação de várias linhas de fratura, produzindo
cominuições. Embora a incidência seja baixa, a mor-
bidade dessas fraturas é elevada.
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
39
Série de casos [244] e estudos epidemiológicos [246-
250] evidenciam a associação entre o uso dos BF por
um período de tempo variável (3 meses a 9 anos) e a
ocorrência dessas fraturas atípicas, descartando asso-
ciação com o uso cumulativo da droga. Como citado
anteriormente, esse período de tempo variável para a
observação do fenômeno é consequência da meia-
-vida longa dos BF (até 5 anos de ação após 1 ano de
tratamento), aspecto peculiar das drogas de depósito
e que impede a observação imediata do efeito rebote
após a suspensão do tratamento. O fenômeno da to-
lerância, taquifilaxia ou dessensibilização dos recep-
tores também justifica a ocorrência do efeito rebote
durante o tratamento de longa duração com BF.
Apesar da hipótese inicial para as fraturas atípicas su-
gerir que o longo tempo de ação dos BF, suprimindo
a remodelação óssea, poderia levar à hiperminerali-
zação e ao acúmulo de microdanos comprometendo
a integridade óssea, análises histomorfométricas de
biópsias de ossos afetados revelam ausências de hi-
permineralização e de alterações nos cristais de hi-
droxiapatita, indicando aumento na maturidade mi-
neral óssea sem qualquer modificação nos índices de
cristalização após o tratamento [244,251-254].
Analogamente às observações do efeito rebote em
outras classes de fármacos, estudos experimentais in-
dicam um aumento rebote (paradoxal) da atividade
osteoclástica após a suspensão dos BF [245,251,255].
Esse ‘efeito anti-osteolítico bifásico’ foi demonstrado
no aumento rebote dos marcadores da remodelação
óssea (C-telopeptídeo tipo I do colágeno), das su-
perfícies erodidas (3 vezes maior do que o basal) e
do número de osteoclastos ativos (6 vezes maior do
que o basal), após um decréscimo primário causado
pela ação direta dos BF. Essa magnitude do fenôme-
no rebote explica as fraturas completas sem trauma
numa das regiões mais fortes do fêmur, assim como
a demora na consolidação. Esses aspectos reforçam
a hipótese do efeito rebote como principal mecanis-
mo patogênico sistêmico das fraturas atípicas do fê-
mur. Outros estudos descrevem a reabsorção óssea
rebote após a suspensão de outras drogas anti-reab-
sortivas (terapia hormonal e anticorpos monoclo-
nais) [245].
Enquanto a incidência de fratura de quadril diminuiu
desde que os BF começaram a ser usados nos EUA,
fraturas subtrocantéricas ou na diáfise do fêmur au-
mentaram durante o mesmo período. Apesar desses
tipos de fraturas representarem um subconjunto pe-
queno (5-10%) de todas as fraturas de fêmur e qua-
dril, fraturas subtrocantéricas exercem efeitos impor-
tantes sobre a morbidade e a mortalidade, com resul-
tados semelhantes aos observados nas fraturas de
quadril [256,257]. Estudo prospectivo de 2 anos com
87 pacientes com fraturas subtrocantéricas mostrou
taxa de mortalidade de 8% em 4 meses, 14% em 12
meses e 25% em 24 meses; cirurgia de revisão foi
necessária em 8% e ao final do seguimento apenas
46% das pacientes recuperaram sua capacidade de
andar e 71% conseguiram viver em condições seme-
lhantes àquelas antes da fratura [258].
A reabsorção óssea rebote, com aumento dos marca-
dores da remodelação óssea, da atividade osteoclásti-
ca e da propensão a fraturas atípicas, também é des-
crita após a retirada de outras classes de drogas antir-
reabsortivas, tais como terapia hormonal, anticorpo
monoclonal humano (desonumabe) e inibidor seleti-
vo catepsina K (odanacatibe), dentre outras [245,259-
262].
Outros estudos recentes reiteram a ocorrência de fra-
turas femorais atípicas durante o uso de BF e desonu-
mabe [263-266], justificando os alertas crescentes a
médicos e pacientes sobre a ocorrência desse evento
adverso grave.
Efeito rebote dos fármacos
imunomoduladores no tratamento
da esclerose múltipla (natalizumabe e
fingolimode) [19]
Hipóteses atuais sustentam que o principal evento na
patogênese da esclerose múltipla (EM) é a ativação
dos linfócitos T auto-reativos na periferia que, após
se proliferarem e atravessarem a barreira hematoen-
cefálica, desencadeiam uma cascata de eventos infla-
matórios no SNC, culminando com a desmielinização
e o dano axonal. A migração dos linfócitos através da
barreira hematoencefálica requer a interação com
moléculas de adesão expressas na superfície das cé-
lulas, tais como selectinas, integrinas e seus recepto-
res endoteliais.
Natalizumabe é um anticorpo monoclonal humaniza-
do, inibidor seletivo dessas moléculas de adesão,
que impede a migração dos linfócitos ao SNC, redu-
zindo a frequência dos surtos, o número de lesões
cerebrais e a progressão da doença. Fingolimode é
um modulador (antagonista funcional) do receptor
da esfingosina 1-fosfato localizado nos linfócitos que
reduz a capacidade dos linfócitos em migrarem dos
nódulos linfáticos para o SNC, minimizando o pro-
cesso inflamatório neuronal e suas consequências
desmielinizantes.
Apesar dos efeitos primários benéficos do tratamento,
estudos observacionais [267-275] evidenciam uma
piora na atividade basal da doença após a suspensão
do natalizumabe (efeito rebote ou síndrome inflama-
tória de reconstituição imune sem leucoencefalopatia
multifocal progressiva) [276-278], com intensa exacer-
bação dos sintomas, aumento do número e/ou tama-
nho das lesões desmielinizantes e progressão da
doença.
Além do natalizumabe, outras drogas imunomodula-
doras ou modificadoras da resposta biológica tais
como o fingolimode [279] e as drogas antagonistas do
fator de necrose tumoral alfa ou anti-TNF (inflixima-
be, adalimumabe, etanercepte) [280] também podem
causar distúrbios desmielinizantes rebote.
Revista de Homeopatia • APH
40
Estudos recentes [281-286] reiteram a prevalência de
desmielinização rebote severa (síndrome inflamatória
de reconstituição imune) após a descontinuação de
fármacos imunomoduladores (natalizumabe e fingoli-
mode) utilizados no tratamento da esclerose múltipla,
com distúrbios cognitivos, degeneração neurológica
e desfechos fatais.
Efeito rebote dos fármacos
imunomoduladores no tratamento da
psoríase (efalizumabe e anti-TNF) [23]
A psoríase é uma doença inflamatória autoimune mo-
dulada pela ação dos linfócitos Th1. Na fisiopatologia
da doença, após o contato com um antígeno desco-
nhecido, um subconjunto de linfócitos T se transfor-
ma em linfócitos T de memória CD4+ e CD8+. Essas
células se proliferam e migram dos nódulos linfáticos
para a pele, onde iniciam uma reação cutânea infla-
matória e a produção de mediadores pró-inflamató-
rios (o número de células T infiltradas na pele está
relacionado com a atividade da doença). Na última
década, avanços no entendimento da patogenesia da
psoríase, incluindo o papel das células T e das citoci-
nas, foram cruciais para o desenvolvimento de tera-
pias biológicas com drogas imunomoduladoras.
O termo ‘biológicas’ se refere a agentes sintetizados a
partir de produtos do organismo vivo que modulam
o sistema imune através de ações estimulatórias ou
inibitórias, atuando em sítios específicos. Na psoríase,
os agentes biológicos atuam inibindo seletivamente a
ativação e a maturação das células apresentadoras de
antígenos, bloqueando a secreção de citocinas e ini-
bindo a ativação e a proliferação dos linfócitos T, sua
migração para a pele, sua função efetora e sua reati-
vação. Apesar de seu perfil de segurança ser conside-
rado mais favorável do que os agentes imunossupres-
sores sistêmicos convencionais (sem causar imunos-
supressão generalizada), o entusiasmo inicial foi
substituído por uma abordagem cautelosa com o au-
mento da experiência adquirida e a observação de
eventos adversos graves. Geralmente, terapias bioló-
gicas para a psoríase podem ser classificadas em duas
categorias principais: os agentes moduladores de cé-
lulas T (efalizumabe e alefacept) e as drogas inibido-
ras do fator de necrose tumoral alfa ou anti-TNF
(infliximabe, adalimumabe e etanercepte).
Como principal agente, efalizumabe é um anticorpo
IgG1 monoclonal humano que se liga à subunidade
alfa do antígeno funcional de leucócitos-1 (LFA-1),
bloqueando a interação entre LFA-1 e a molécula de
adesão intercelular-1. O resultado é uma redução na
ativação de células T, uma inibição da migração e
recrutamento de células T para a derme/epiderme e
uma diminuição na reativação das células T em vários
passos da patogênese da psoríase.
Apesar dos efeitos primários benéficos desse trata-
mento paliativo (enantiopático ou contrário), estudos
evidenciam uma agravação da atividade da doença
após a suspensão dos referidos agentes imunomodu-
ladores (psoríase rebote) [287-290], com intensa exa-
cerbação dos sinais e sintomas basais (aumento do
tamanho ou piora da gravidade das lesões de pele;
agravação das artrites; etc.).
Após a suspensão do efalizumabe, ensaios clínicos
randomizados e placebos-controlados (RCT)
[287,291-297] evidenciam a ocorrência de psoríase
rebote (agravamento 125% do estado basal, Psoria-
sis Area and Severity Index ou PASI) em torno de
15% dos pacientes. Estudos observacionais [298-308]
demonstram estimativas maiores, atingindo 30% dos
pacientes.
Em alguns casos, esse fenômeno rebote pode levar a
uma progressão fatal da doença (síndrome inflamató-
ria de reconstituição imune) [276,309-312], analoga-
mente ao observado com o emprego do natalizuma-
be no tratamento da esclerose múltipla, evento adver-
so grave que induziu a European Medicines Agency
(EMA) a recomendar a suspensão da autorização de
comercialização para o efalizumabe em fevereiro de
2009 [312].
De forma análoga, estudos demonstram que outros
imunomoduladores utilizados no tratamento da
psoríase desencadeiam o fenômeno rebote após a
sua suspensão: alefacept [313,314], etanercepte
[298,306,315] e infliximabe [316,317]. Embora mui-
tos autores não caracterizem como psoríase rebote
o agravamento da psoríase ‘durante’ o tratamento
com anti-TNF (pois, na definição clássica, o efeito
rebote ocorre após a descontinuação da droga), vá-
rios estudos [318-322] descrevem “exacerbação da
psoríase basal com alteração na morfologia (para
formas pustulosa, eritrodérmica ou gutata)” durante
o curso do tratamento com anti-TNF (etanercepte,
adalimumabe e infliximabe, dentre outros), que
pode ser considerada provável efeito rebote na pre-
sença do fenômeno de tolerância, conforme descri-
to anteriormente.
Epidemiologia do efeito rebote dos
fármacos modernos
O efeito rebote se manifesta em intervalos distintos
(horas a semanas) após o esgotamento do efeito bio-
lógico (tempo de meia-vida) do fármaco e sua dura-
ção também é variável. O intervalo de tempo entre a
descontinuação das drogas e a manifestação do fenô-
meno é semelhante para fármacos com meia-vida
curta, sendo, em média, 10 dias para os salicilatos, 14
dias para o diclofenaco e 9 dias para o rofecoxibe
[10,11]; 7 dias para as estatinas [14], 7-14 dias para os
antidepressivos ISRS [10,13] e 7-14 dias para os inibi-
dores das bombas de prótons (IBP) [15]. No caso de
drogas de depósito (bifosfonatos) [18] este tempo é
maior. A duração do efeito rebote permanece por 30
dias com o rofecoxibe [10,11], 21 dias com os ISRS
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
41
[10,13] e 30 dias com os IBP [15]. A duração do trata-
mento não apresenta relação com a manifestação do
efeito rebote.
Em estudos controlados, em comparação ao placebo,
o risco médio de acidentes trombóticos foi 3,4 vezes
maior após a suspensão dos salicilatos, 1,52 vezes
maior após a retirada dos AINE e 1,67 vezes maior
após a descontinuação do rofecoxibe [10,11]; assim
como 1,69 vezes maior após a suspensão das estati-
nas [14]. Analogamente, o risco de suicidalidade foi 6
vezes maior após a retirada dos ISRS [13] e o risco de
broncoespasmos rebote foi 4 vezes maior após a des-
continuação de broncodilatadores LABA [10,12].
Ilustrando a frequência e a magnitude do fenômeno
rebote, que pode causar eventos adversos graves e
fatais, estudos epidemiológicos evidenciam que
LABA causam, aproximadamente, 1 broncoespasmo
rebote seguido de morte a cada 1.000 pacientes-
-ano-uso, correspondendo a 4-5 mil mortes/ano em
2004 apenas nos EUA (40-50 mil em todo o mundo)
[10,12]. ISRS causam 5 comportamentos suicidas re-
bote a cada 1.000 adolescentes-ano-uso, correspon-
dendo a 16.500 eventos em 2007 nos EUA [10,13].
Salicilatos causam, aproximadamente, 4 episódios
de IAM rebote a cada 1.000 pacientes-ano-uso
[10,11]. Estudos indicam que a incidência de tumo-
res carcinoides gástricos aumentou nas últimas dé-
cadas (400% em homens e 900% em mulheres) em
associação com o consumo crescente dos IBP, em
função da hipergastrinemia rebote [15]. Bifosfonatos
causam 1-3 fraturas atípicas paradoxais graves a
cada 1.000 pacientes-ano-uso (0.1-0.3%) [18]. Natali-
zumabe causa agravamento rebote da esclerose
múltipla em cerca de 10% dos pacientes, com des-
mielinização severa (síndrome inflamatória de re-
constituição imune) em alguns casos [19]. Efalizuma-
be causa psoríase rebote em 15-30% dos pacientes,
podendo causar também síndrome inflamatória de
reconstituição imune [23].
FARMACOLOGIA PARADOXAL [24-36]
Proposta sugerida por Richard A. Bond em 2001 [24],
a ‘farmacologia paradoxal’ propõe empregar os efei-
tos paradoxais dos fármacos (reações secundárias do
organismo de natureza oposta aos efeitos primários
das drogas) de forma terapêutica. De caráter univer-
sal segundo esses autores, tais efeitos paradoxais, bi-
direcionais ou compensatórios surgem em diversas
classes de drogas, independentemente das doses,
atingindo uma parcela variável de indivíduos suscetí-
veis. Apesar de incompletamente elucidado, esse
efeito paradoxal se manifesta em diferentes níveis
dos sistemas biológicos de autorregulação aumentan-
do a complexidade de funcionamento de todo o or-
ganismo, desde componentes subcelulares (canais,
enzimas, receptores, transportadores, organelas, etc.)
até células, tecidos e órgãos [25-29].
Presentes em todos os sistemas fisiológicos, esses
efeitos paradoxais e bidirecionais ocorrem por meca-
nismos variados: ações diferentes no mesmo recep-
tor, devido a efeitos temporais associados (por exem-
plo, betabloqueadores com atividade simpaticomimé-
tica intrínseca); efeitos estereoquímicos (por exem-
plo, salbutamol); alvos receptores múltiplos, com ou
sem efeitos temporais associados (por exemplo, pro-
cainamida); reações mediadas por anticorpos (por
exemplo, tromboembolismo induzido por heparina);
efeitos farmacocinéticos de compartimentos concor-
rentes (por exemplo, bicarbonato); interrupção e
efeitos não lineares em sistemas (por exemplo, agen-
tes dopaminérgicos); sobrecompensação sistêmica
(por exemplo, antirretroviral terapia e síndrome infla-
matória da reconstituição imunológica); outros meca-
nismos de retroalimentação em nível superior (por
exemplo, digoxina) e ciclos de respostas de retroali-
mentação em níveis múltiplos (por exemplo, acne
fulminante associada à isotretinoína); dentre outros
[29].
Assim como descrevemos no estudo sistemático do
efeito rebote, os farmacologistas citam diversos
exemplos de efeitos paradoxais e bidirecionais das
drogas em distintos sistemas e classes farmacêuticas:
imunomoduladores (glucocorticosteroides sistêmi-
cos e antagonistas de TNF), anticancerígenos (qui-
mioterapia, radioterapia e arsênico), antiarrítmicos
(procainamida e isoproterenol), anti-hipertensivos
(metildopa, clonidina, guanabenzo, moxonidina e
tiazidas), vasodilatadores (nitratos), drogas para in-
suficiência cardíaca (betabloqueadores, inibidores
da ECA, antagonistas de receptores da angiotensina
II e hidralazina), drogas modificadoras de lipídios
(fibratos e ezetimiba), inotrópicos e cronotrópicos
(isoproterenol, epinefrina, betabloqueadores e blo-
queadores dos canais de cálcio), vasoconstritores
(alcaloides do ergot e vasopressina), anestésicos
(sevoflurano, cetamina e propofol), drogas antiepi-
lépticas (benzodiazepinas, barbitúricos e hidantoí-
na), drogas sedativo-hipnóticas (anticolinérgicos,
anti-histamínicos, antiespasmódicos, barbitúricos,
benzodiazepinas, brometos, hidrato de cloral, etanol
e opioides), drogas psicotrópicas (antidepressivos e
antipsicóticos), drogas do sistema nervoso periférico
(inibidores da acetilcolinesterase e capsaicina), dro-
gas antidiscinéticas (agentes dopaminérgicos), agen-
tes ácido-base (lactato de sódio e bicarbonato),
agentes do metabolismo ósseo (paratormônio e bi-
fosfonatos), eletrólitos (salina hipertônica e hidróxi-
do de magnésio), agentes glicêmicos (insulina e hi-
poglicemiantes), hormônios esteroides (dexameta-
sona), agentes tireoidianos (iodo e lítio), antihiperu-
ricêmicos (inibidores da xantina oxidase e urato
oxidase), agentes gastrointestinais (opiáceos, cole-
cistoquinina e ceruletida), agentes hematológicos
(eritropoietina, antagonistas da vitamina K e antago-
nistas do receptor de difosfato de adenosina), bron-
codilatadores (broncodilatadores beta-adrenérgicos
Revista de Homeopatia • APH
42
de curta e longa-duração), agentes dermatológicos
(antagonistas dos receptores de histamina, luz ultra-
violeta de onda longa de alta intensidade e 8-meto-
xipsoraleno), dentre outros [29].
Segundo Bond, uma possível hipótese para explicar
o funcionamento da farmacologia paradoxal é a “di-
ferença entre os efeitos agudos e crônicos das dro-
gas” [24]. Reiterando que as respostas agudas e crô-
nicas às drogas podem diferir substancialmente,
sendo muitas vezes de naturezas opostas, ele pro-
põe que “a exacerbação de uma doença pode fazer
com que os mecanismos compensatórios e redun-
dantes do organismo consigam uma resposta bené-
fica em longo prazo”. Esse processo é particular-
mente evidente nos eventos mediados por recepto-
res: a exposição aguda de agonistas pode produzir
ativação de receptores e aumento da sinalização, ao
passo que a exposição crônica pode produzir des-
sensibilização de receptores e diminuição da sinali-
zação. O mesmo fenômeno ocorre com os antago-
nistas de receptores.
De forma análoga ao método homeopático de trata-
mento, que utiliza doses mínimas (ultradiluídas) dos
medicamentos com o intuito de evitar uma possível
agravação inicial da doença após a aplicação da simi-
litude terapêutica, os proponentes da farmacologia
paradoxal sugerem, como regra geral, iniciar o trata-
mento com “doses muito pequenas, aumentando-as
gradativamente ao longo das semanas” [24].
Exemplificando o uso terapêutico dessas reações
paradoxais do organismo, descrevem condições clí-
nicas que podem ser tratadas com essa proposta. A
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma
doença relacionada à deficiência da contractilidade
cardíaca, na qual a utilização aguda de agonistas
dos receptores beta-adrenérgicos, aumentando a
contractilidade cardíaca, melhora a hemodinâmica e
diminui os sintomas relacionados. Entretanto, seu
uso crônico resulta em aumento da mortalidade.
Por outro lado, enquanto o uso em curto prazo dos
antagonistas beta-adrenérgicos (betabloqueadores:
carvedilol, metoprolol e bisoprolol, dentre outros)
diminuem a contratilidade e exacerbam a ICC cau-
sando o agravamento da doença, o uso em longo
prazo resulta em aumento da contratilidade cardíaca
e diminuição da mortalidade [24,28,29,30]. O mes-
mo é observado com os bloqueadores dos canais
de cálcio [31].
De forma análoga, agonistas beta-adrenérgicos são os
mais potentes broncodilatadores e desempenham um
importante papel em todas as etapas do manejo da
asma; no entanto, como mencionado no estudo do
efeito rebote, seu uso crônico está associado a bron-
coespasmos paradoxais irreversíveis e fatais. Por ou-
tro lado, enquanto o uso em curto prazo de antago-
nistas beta-adrenérgicos produz broncoconstrição e
agravamento da asma, o uso em longo prazo produz
broncodilatação e incremento no manejo da asma
[24,28,32,33].
Exemplos adicionais incluem o uso de metilfenidato
(estimulante do sistema nervoso central) no trata-
mento do TDAH e o uso de agonistas de receptores
serotoninérgicos 5-HT1A (mediadores da hiperalgesia)
para produzir analgesia [28]. De conhecimento anti-
go, o uso de diuréticos da classe das tiazidas propor-
ciona benefício antidiurético paradoxal no tratamento
do diabetes insipidus, reduzindo a poliúria e aumen-
tando a osmolalidade da urina [34].
Trióxido de arsênio (As2O3), um importante agente
carcinogênico empregado pela homeopatia há mais de
dois séculos como medicamento adjuvante no trata-
mento de vários tipos de câncer, vem sendo sugerido
pela farmacologia paradoxal, em vista de seus efeitos
bifásicos, como promissor medicamento anticanceríge-
no [35,36,323-325], com eficácia clínica confirmada
em leucemia promielocítica aguda [326-329], câncer
de pulmão de células pequenas [330,331] e câncer de
fígado [332,333]. Dentre outras aplicações [29].
NOVOS MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS:
USO DOS FÁRMACOS MODERNOS
SEGUNDO O PRINCÍPIO DA SIMILITUDE
[37-46]
Reiterando que o princípio de cura homeopático tem
como prerrogativa a utilização de medicamentos que
causem manifestações patogenéticas (sinais, sinto-
mas, alterações fisiológicas ou patológicas, etc.) se-
melhantes aos distúrbios que se deseja tratar, ele
pode ser empregado com qualquer substância (natu-
ral ou sintética) e em qualquer dose (ponderal ou
infinitesimal), desde que o princípio da similitude
seja observado. Assim sendo, os fármacos modernos
podem ser utilizados segundo as premissas homeo-
páticas desde que causem efeitos primários (efeitos
terapêuticos, adversos ou colaterais) semelhantes à
totalidade de manifestações características do indiví-
duo doente.
Nessa proposta, que vimos sistematizando desde
2003 [37-46], estamos sugerindo empregar o efeito
rebote dos fármacos modernos no sentido curativo,
administrando aos pacientes, em doses ultradiluídas
(medicamento dinamizado), as drogas que causaram
um conjunto de eventos adversos semelhantes nos
ensaios clínicos farmacológicos fases I-IV, visando es-
timular uma reação homeostática do organismo con-
tra seus próprios distúrbios.
Para tornar este projeto factível, foi elaborada uma
Matéria Médica Homeopática dos Fármacos Moder-
nos [39] sistematizando, segundo uma distribuição
anátomo-funcional (sistemas ou aparelhos), todos os
efeitos primários ou patogenéticos (efeitos terapêuti-
cos, adversos e colaterais) de 1.250 fármacos moder-
nos descritos em The United States Pharmacopeia
Dispensing Information (USPDI) [334], em conformi-
dade com a dinâmica utilizada nos capítulos das ma-
térias médicas homeopáticas tradicionais [335].
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
43
Para facilitar a seleção do medicamento individualiza-
do segundo a totalidade de manifestações semelhantes
ao binômio doente-doença, premissa indispensável
ao sucesso do tratamento homeopático, a segunda
etapa do projeto envolveu a elaboração de um Reper-
tório Homeopático dos Fármacos Modernos [39], onde
os efeitos patogenéticos e seus medicamentos corres-
pondentes estão organizados numa mesma disposi-
ção anátomo-funcional, seguindo a disposição dos
repertórios homeopáticos clássicos [336].
Intitulado Novos Medicamentos Homeopáticos: uso
dos fármacos modernos segundo o princípio da simi-
litude [39], esse projeto está descrito e sistematizado
em três compêndios digitais (Fundamentação Cientí-
fica do Princípio da Similitude na Farmacologia Mo-
derna, Matéria Médica Homeopática dos Fármacos
Modernos e Repertório Homeopático dos Fármacos
Modernos) disponibilizados num site bilíngue de livre
acesso (http://www.newhomeopathicmedicines.com),
permitindo que a proposta seja conhecida e aplicada
por todos os colegas interessados.
Exemplificando esse possível uso off label das inúme-
ras classes de fármacos modernos segundo o princí-
pio da similitude terapêutica, dezenas de drogas que
apresentam aumento da pressão arterial como efeito
primário (adalimumabe, ciclosporina, dopamina e
drogas anti-inflamatórias, dentre outras) poderiam ser
utilizadas homeopaticamente para tratar hipertensão
arterial, desde que outros efeitos primários ou patoge-
néticos da droga apresentem semelhança com o con-
junto de sinais e sintomas do indivíduo enfermo. Res-
peitando essa individualização terapêutica, fárma-
cos que aumentam a glicemia (amprenavir, cortico-
tropina, diazoxide e estrógenos, dentre outros) pode-
riam ser empregados homeopaticamente para tratar
diabetes; drogas que causam inflamação da mucosa
gástrica (abacavir, anti-inflamatórios, carbidopa e ci-
lostazol, dentre outras) poderiam ser empregadas
homeopaticamente para tratar gastrites e úlceras gás-
tricas; medicamentos que causam imunossupressão
(ciclosporinas, corticosteroides e imunossupressores,
dentre outros) poderiam ser empregados para esti-
mular o sistema imunológico de pacientes imunossu-
primidos. Dentre outras inúmeras indicações [39-
43,46].
Pondo em prática essa proposta, desenvolvemos re-
centemente um protocolo de pesquisa clínica suge-
rindo o emprego do estrogênio (17-beta estradiol)
dinamizado no tratamento da dor pélvica crônica as-
sociada à endometriose, em vista do estrogênio cau-
sar hiperplasia ou proliferação endometrial como
evento adverso [44]. Apresentando melhoras signifi-
cativas perante o placebo, tanto nas dores quanto na
depressão e na qualidade de vida [45], esse ensaio
clínico está descrito ao final deste dossiê (“Estrogê-
nio potencializado no tratamento homeopático da
dor pélvica associada à endometriose: Um estudo de
24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo-
-controlado”).
CONCLUSÕES
Descrevendo os efeitos indesejáveis do uso indiscri-
minado de medicamentos que atuavam segundo o
princípio dos contrários, oposto ao principio dos se-
melhantes, Hahnemann alertou para os riscos decor-
rentes da ação secundária (efeito rebote ou reação
paradoxal) do organismo, causando “outro mal
maior ou, muitas vezes, a incurabilidade, o perigo
para a vida e a morte”, validando o princípio da si-
militude através do silogismo aristotélico ou modus
tollens:
“Se, como é muito natural prever, resultados desa-
gradáveis sobrevêm de tal emprego antipático dos
medicamentos, o médico comum imagina, então,
que a cada piora da doença é suficiente uma dose
mais forte do medicamento, com o que, do mesmo
modo, há um alívio apenas passageiro e, quando
quantidades cada vez maiores do paliativo se fa-
zem necessárias, segue-se outro mal maior ou,
muitas vezes, a incurabilidade, o perigo para a
vida e a morte; nunca, porém, a cura de um mal
há algum tempo ou há muito tempo existente”.
(Organon da arte de curar, § 60) [49]
Construindo uma ponte entre o princípio da simili-
tude e a racionalidade científica moderna, centenas
de estudos descritos na literatura médica descrevem
a ocorrência de reações secundárias e opostas do
organismo após ações primárias de fármacos de
classes diversas, confirmando o postulado homeo-
pático. Tal ação ou reação secundária do organismo,
que se manifesta de forma automática e instintiva
para manter a homeostase do sistema, é descrita
pela farmacologia e fisiologia contemporâneas como
efeito rebote das drogas ou reação paradoxal do or-
ganismo, respectivamente. De forma análoga, a ação
primária das drogas citada por Hahnemann repre-
senta os efeitos terapêuticos, adversos e colaterais
dos fármacos modernos.
Por definição, o efeito rebote apresenta intensidade
e/ou frequência maior do que os correspondentes
sintomas basais suprimidos pela ação primária do fár-
maco, característica que distingue o fenômeno rebote
do reaparecimento natural dos sintomas crônicos
após o término do tratamento. Apesar da suspensão
ou descontinuação da droga (tempo de meia-vida
biológica) ser um pré-requisito para a manifestação
do efeito rebote, o fenômeno também pode ocorrer
no curso do tratamento, em função do desenvolvi-
mento de tolerância ou falência terapêutica.
Na terapêutica tradicional, um grande número de
eventos iatrogênicos poderia ser evitado se os profis-
sionais da saúde atentassem para a possível ocorrên-
cia do efeito rebote dos fármacos [21], minimizando o
agravamento das condições clínicas com a diminui-
ção lenta e gradual das doses. Embora não estejam
descritos e incluídos convencionalmente nos eventos
adversos das drogas, os “efeitos da descontinuação
Revista de Homeopatia • APH
44
das drogas fazem parte da farmacologia da droga”
[55] e deveriam ser incorporados ao ensino da farma-
cologia moderna.
Por outro lado, empregando o efeito rebote das dro-
gas convencionais no sentido curativo poderemos
ampliar o espectro da similitude terapêutica com cen-
tenas de ‘novos medicamentos homeopáticos’, abran-
gendo sinais e sintomas ausentes nas experimenta-
ções patogenéticas homeopáticas clássicas e permi-
tindo a aplicação do tratamento homeopático para
uma infinidade de distúrbios, doenças e síndromes
modernas.
Assim como têm sido sugerido pelos propagadores
da terapêutica homeopática há mais de dois séculos
[38,43], expoentes da farmacologia paradoxal [28] têm
incentivado os pesquisadores a examinarem o fenô-
meno paradoxal (efeito rebote ou princípio da simili-
tude) sem preconceitos e a desafiarem o dogma dos
paradigmas atuais de tratamento com novas aborda-
gens terapêuticas, apesar da dificuldade na aceitação
de novas ideias pelos nossos pares.
REFERÊNCIAS
1. Dudgeon RE. Lectures on the theory and practice of homoeopathy.
New Delhi: B Jain Publishers, 2002 [Reprint edition]. Lecture I.
2. Correa AD, Siqueira-Batista R, Quintas ELM. Similia Similibus Curen-
tur: notação histórica da medicina homeopática. Rev Assoc Med Bras.
1997; 43(4):100-8.
3. Teixeira MZ. O princípio homeopático de cura ao longo da história
da medicina. Rev Homeop. 2007; 70(1-4):51-78.
4. Lakatos I. Falsificação e metodologia dos programas de investigação
científica. Lisboa: Edições 70; 1999.
5. Teixeira MZ. Scientific evidence of the homeopathic epistemological
model. Int J High Dilution Res. 2011; 10(34):46-64.
6. Teixeira MZ. Evidências científicas da episteme homeopática. Rev
Homeop. 2011; 74(1/2):33-56.
7. Teixeira MZ. Semelhante cura semelhante: o princípio de cura ho-
meopático fundamentado pela racionalidade médica e científica. São
Paulo: Petrus; 1998. Disponível em: http://www.homeozulian.med.br/
homeozulian_visualizarlivroautor.asp?id=3.
8. Teixeira MZ. Similitude in modern pharmacology. Br Homeopath J.
1999; 88(3):112-20.
9. Teixeira MZ. O princípio da similitude na moderna farmacologia.
Rev Homeop. 1999; 64(1-4):45-58.
10. Teixeira MZ. Evidence of the principle of similitude in modern fatal
iatrogenic events. Homeopathy. 2006; 95(4):229-36.
11. Teixeira MZ. NSAIDs, Myocardial infarction, rebound effect and
similitude. Homeopathy. 2007; 96(1):67-8.
12. Teixeira MZ. Bronchodilators, fatal asthma, rebound effect and si-
militude. Homeopathy. 2007; 96(2):135-7.
13. Teixeira MZ. Antidepressants, suicidality and rebound effect: evi-
dence of similitude? Homeopathy. 2009; 98(1):114-21.
14. Teixeira MZ. Statins withdrawal, vascular complications, rebound
effect and similitude. Homeopathy. 2010; 99(4):255-62.
15. Teixeira MZ. Rebound acid hypersecretion after withdrawal of gas-
tric acid suppressing drugs: new evidence of similitude. Homeopathy.
2011; 100(3):148-56.
16. Teixeira MZ. Rebound effect of drugs: fatal risk of conventional
treatment and pharmacological basis of homeopathic treatment. Int J
High Dilution Res. 2012; 11(39):69-106.
17. Teixeira MZ. El efecto rebote de las drogas: un riesgo fatal para el
tratamiento convencional y una base farmacológica para el tratamien-
to homeopático. Homeopatía Méx. 2012; 81(681):13-40.
18. Teixeira MZ. Antiresorptive drugs (bisphosphonates), atypical frac-
tures and rebound effect: new evidence of similitude. Homeopathy.
2012; 101(4):231-42.
19. Teixeira MZ. Immunomodulatory drugs (natalizumab), worsening
of multiple sclerosis, rebound effect and similitude. Homeopathy.
2013; 102(3): 215-24.
20. Teixeira MZ. Similia similibus curentur: o princípio de cura ho-
meopático fundamentado na farmacologia moderna. Rev Med (São
Paulo). 2013; 92(3):183-203.
21. Teixeira MZ. Efeito rebote dos fármacos modernos: evento adverso
grave desconhecido pelos profissionais da saúde. Rev Assoc Med
Bras. 2013; 59(6):629-38.
22. Teixeira MZ. Similitude and rebound effect of drugs: scientific evi-
dence and therapeutic application. Homoeopathic Links. 2014;
27(2):105-7.
23. Teixeira MZ. Biological therapies (immunomodulatory drugs),
worsening of psoriasis and rebound effect: new evidence of simili-
tude. Homeopathy. 2016; 105(4):344-55.
24. Bond RA. Is paradoxical pharmacology a strategy worth pursuing?
Trends Pharmacol Sci. 2001; 22(6):273-6.
25. Yun AJ, Lee PY, Bazar KA. Paradoxical strategy for treating chro-
nic diseases where the therapeutic effect is derived from compensa-
tory response rather than drug effect. Med Hypotheses. 2005;
64(5):1050-9.
26. Page C. Paradoxical pharmacology: turning our pharmacological
models upside down. Trends Pharmacol Sci. 2011; 32(4):197-200.
27. Davies CJ, Davies DM. Paradoxical reactions to commonly used
drugs. Adverse Drug React Bull. 2011; 211:807-10.
28. Bond RA, Giles H. For the love of paradox: from neurobiology to
pharmacology. Behav Pharmacol. 2011; 22(5-6):385-9.
29. Smith SW, Hauben M, Aronson JK. Paradoxical and bidirectional
drug effects. Drug Saf. 2012; 35(3):173-89.
30. Bristow MR. beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart
failure. Circulation. 2000; 101(5):558-69.
31. de Vries RJ, van Veldhuisen DJ, Dunselman PH. Efficacy and safety
of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with
second-generation dihydropyridines. Am Heart J. 2000; 139(2 Pt
1):185-94.
32. Bond RA, Spina D, Parra S, Page CP. Getting to the heart of asthma:
can “beta blockers” be useful to treat asthma? Pharmacol Ther. 2007;
115(3):360-74.
33. Dickey BF, Walker JK, Hanania NA, Bond RA. beta-Adrenoceptor
inverse agonists in asthma. Curr Opin Pharmacol. 2010; 10(3):254-9.
34. Loffing J. Paradoxical antidiuretic effect of thiazides in diabetes
insipidus: another piece in the puzzle. Am Soc Nephrol. 2004;
15(11):2948-50.
35. Cui X, Kobayashi Y, Akashi M, Okayasu R. Metabolism and the
paradoxical effects of arsenic: carcinogenesis and anticancer. Curr Med
Chem. 2008; 15(22):2293-4.
36. Platanias LC. Biological responses to arsenic compounds. J Biol
Chem. 2009; 284(28):18583-7.
37. Teixeira MZ. Homeopathic use of modern medicines: utilisation of
the curative rebound effect. Med Hypotheses. 2003; 60(2):276-83.
38. Teixeira MZ. ‘Paradoxical strategy for treating chronic diseases’: a
therapeutic model used in homeopathy for more than two centuries.
Homeopathy. 2005; 94(4):265-6.
39. Teixeira MZ. Novos medicamentos homeopáticos: uso dos fárma-
cos modernos segundo o princípio da similitude. São Paulo: Marcus
Zulian Teixeira. 3v. 2010. Disponível em: http://www.newhomeopa-
thicmedicines.com.
40. Teixeira MZ. New homeopathic medicines: use of modern drugs ac-
cording to the principle of similitude. Homeopathy. 2011; 100(4):244-52.
41. Teixeira MZ. Homeopathic use of modern drugs: therapeutic appli-
cation of the organism paradoxical reaction or rebound effect. Int J
High Dilution Res. 2011; 10(37):338-52.
42. Teixeira MZ. ‘New Homeopathic Medicines’ database: A project to
employ conventional drugs according to the homeopathic method of
treatment. Eur J Integr Med. 2013; 5(3):270-8.
43. Teixeira MZ. ‘Paradoxical pharmacology’: therapeutic strategy used
by the ‘homeopathic pharmacology’ for more than two centuries. Int J
High Dilution Res. 2014; 13(48):207-26.
44. Teixeira MZ, Podgaec S, Baracat EC. Protocol of randomized con-
trolled trial of potentized estrogen in homeopathic treatment of chro-
nic pelvic pain associated with endometriosis. Homeopathy. 2016;
105(3):240-9.
45. Teixeira MZ, Podgaec S, Baracat EC. Potentized estrogen in home-
opathic treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 24-week,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gy-
necol Reprod Biol. 2017; 211:48-55.
46. Teixeira MZ. Therapeutic use of the rebound effect of modern
drugs: “New homeopathic medicines”. Rev Assoc Med Bras. 2017;
63(2):100-8.
47. Hahnemann S. Exemplos de curas homeopáticas verificadas invo-
luntariamente por médicos da escola antiga. In: Exposição da doutrina
homeopática ou Organon da arte de curar. Traduzido da 6ª edição
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
45
alemã. São Paulo: Grupo de Estudos Homeopáticos Benoit Mure;
1984, p. LXXI.
48. Hahnemann S. Ensaio sobre um novo princípio para se averiguar
o poder curativo das drogas. Rev Homeop. 1994; 59(3-4):32-65.
49. Hahnemann S. Organon da arte de curar. 2a ed. Ribeirão Preto:
Museu de Homeopatia Abrahão Brickmann; 1995.
50. DantasF, Fisher P, Walach H, et al. A systematic review of the qua-
lity of homeopathic pathogenetic trials published from 1945 to 1995.
Homeopathy. 2007; 96(1):4-16.
51. Teixeira MZ. Protocolo de experimentação patogenética homeopá-
tica em humanos. Rev Med (São Paulo). 2013; 92(4):242-63.
52. Webster’s New World Medical Dictionary. 3rd Edition. John Wiley
Consumer; 2008.
53. Hodding GC, Jann M, Ackerman IP. Drug withdrawal syndromes
- A literature review. West J Med. 1980; 133:383-91.
54. Wolfe RM. Antidepressant withdrawal reactions. Am Fam Physi-
cian. 1997; 56(2):455-62.
55. Reidenberg MM. Drug discontinuation effects are part of the phar-
macology of a drug. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 339(2):324-8.
56. Mousa SA, Forsythe MS, Bozarth JM, Reilly TM. Effect of single oral
dose of aspirin on human platelet functions and plasma plasminogen
activator inhibitor-1. Cardiology. 1993; 83(5-6):367-73.
57. Beving H, Eksborg S, Malmgren RS, Nordlander R, Ryden L, Olsson
P. Inter-individual variations of the effect of low dose aspirin regime
on platelet cyclooxygenase activity. Thromb Res. 1994; 74(1):39-51.
58. Raskob GE, Durica SS, Morrissey JH, Owen WL, Comp PC. Effect
of treatment with low-dose warfarin-aspirin on activated factor VII.
Blood. 1995; 85(11): 3034-9.
59. Schulman SP, Goldschmidt-Clermont PJ, Topol EJ, et al. Effects of
integrelin, a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist, in uns-
table angina: a randomized multicenter trial. Circulation. 1996;
94(9):2083-9.
60. Aguejouf O, Belougne-Malfati E, Doutremepuich F, Belon P, Dou-
tremepuich C. Tromboembolic complications several days after a sin-
gle-dose administration of aspirin. Thromb Res. 1998; 89(3):123-7.
61. Main C, Palmer S, Griffin S, et al. Clopidogrel used in combination
with aspirin compared with aspirin alone in the treatment of non-ST-
-segment-elevation acute coronary syndromes: a systematic review
and economic evaluation. Health Technol Assess. 2004; 8(40):1-156.
62. Cundiff DK. Clinical evidence for rebound hypercoagulability after
discontinuing oral anticoagulants for venous thromboembolism. Me-
dscape J Med.2008; 10(11):258.
63. Lordkipanidzé M, Diodati JG, Pharand C. Possibility of a rebound
phenomenon following antiplatelet therapy withdrawal: a look at the
clinical and pharmacological evidence. Pharmacol Ther. 2009;
123(2):178-86.
64. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes
following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J
Am Coll Cardiol. 2005; 45:456-9.
65. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of dis-
continuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch
Neurol. 2005; 62(8) 1217-20.
66. Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic re-
view and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhe-
ring to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disea-
se. Eur Heart J. 2006; 27(22):2667-74.
67. Rodríguez LA, Cea-Soriano L, Martín-Merino E, Johansson S. Dis-
continuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction:
case-control study in UK primary care. BMJ. 2011; 343:d4094.
68. García Rodríguez LA, Cea Soriano L, Hill C, Johansson S. Increased
risk of stroke after discontinuation of acetylsalicylic acid: a UK primary
care study. Neurology. 2011; 76(8):740-6.
69. Gerstein NS, Schulman PM, Gerstein WH, Petersen TR, Tawil I.
Should more patients continue aspirin therapy perioperatively?: clini-
cal impact of aspirin withdrawal syndrome. Ann Surg. 2012;
255(5):811-9.
70. Patel PA, Fleisher LA. Aspirin, clopidogrel, and the surgeon. Adv
Surg. 2014; 48:211-22.
71. Tang RS, Chan FK. Prevention of gastrointestinal events in patients
on antithrombotic therapy in the peri-endoscopy period: review of
new evidence and recommendations from recent guidelines. Dig En-
dosc. 2015; 27(5):562-71.
72. Ford I. Coming safely to a stop: a review of platelet activity after
cessation of antiplatelet drugs. Ther Adv Drug Saf. 2015; 6(4):141-50.
73. Ong W, Shen T, Tan WB, Lomanto D. Is preoperative withdrawal
of aspirin necessary in patients undergoing elective inguinal hernia
repair? Surg Endosc. 2016; 30(12):5542-9.
74. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is a risk
factor for ischemic stroke. Neurology. 2004; 62(7):1187-9.
75. Kim YD, Lee JH, Jung YH, et al. Effect of warfarin withdrawal on
thrombolytic treatment in patients with ischaemic stroke. Eur J Neurol.
2011; 18(9): 1165-70.
76. Sambu N, Warner T, Curzen N. Clopidogrel withdrawal: is there a
“rebound” phenomenon? Thromb Haemost. 2011; 105(2): 211-20.
77. Diehl O, Halscheid C, Olivier C, Helbing T, Bode C, Moser M.
Discontinuation of long term clopidogrel therapy induces platelet re-
bound hyperaggregability between 2 and 6 weeks post cessation. Clin
Res Cardiol.2011; 100():765-71.
78. Alcock RF, Reddel CJ, Pennings GJ, Hillis GS, Curnow JL, Brieger
DB. The rebound phenomenon after aspirin cessation: the biochemi-
cal evidence. Int J Cardiol. 2014; 174(2):376-8.
79. Gionis MN, Ioannou CV, Kontopodis N, Balalis K, Elalamy I, Ge-
rotziafas GT. Heparin resistance and coagulation activation rebound
effect after anticoagulant withdrawal: beneficiary effect of adjuvant
antiplatelet therapy. Int Angiol. 2016; 35(2):170-7.
80. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, Jick H, Meier CR. Disconti-
nuation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is associated with an
increased risk of acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2004;
164:2472-6.
81. Goldenberg NA, Jacobson L, Manco-Johnson MJ. Brief communi-
cation: duration of platelet dysfunction after a 7-day course of Ibupro-
fen. Ann Intern Med. 2005; 142(7):506-9.
82. Barthélémy O, Limbourg T, Collet JP, et al. Impact of non-steroidal
anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on cardiovascular outcomes in pa-
tients with stable atherothrombosis or multiple risk factors. Int J Car-
diol. 2013; 163(3):266-71.
83. Griffin MR, Stein CM, Graham DJ, Daugherty JR, Arbogast PG, Ray
WA. High frequency of use of rofecoxib at greater than recommended
doses: cause for concern. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;
13(6):339-43.
84. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastro-
intestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheuma-
toid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(21):1520-8.
85. Clark DW, Layton D, Shakir SA. Do some inhibitors of COX-2 in-
crease the risk of thromboembolic events?: Linking pharmacology with
pharmacoepidemiology. Drug Saf. 2004; 27(7):427-56.
86. Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial in-
farction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxy-
genase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory
drugs: nested case-control study. Lancet. 2005; 365(9458):475-81.
87. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in pa-
tients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroi-
dal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control
analysis. BMJ. 2005; 330(7504):1366.
88. Serebruany VL, Malinin AI, Bhatt DL. Paradoxical rebound platelet
activation after painkillers cessation: missing risk for vascular events?
Am J Med. 2006; 119(8):707.e11-6.
89. Hernandez MR, Tonda R, Pino M, Serradell M, Arderiu G, Escolar
G. Evaluation of effects of rofecoxib on platelet function in an in vitro
model of thrombosis with circulating human blood. Eur J Clin Invest.
2004; 34(4):297-302.
90. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR.
COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of se-
rious coronary heart disease. Lancet. 2002; 360(9339):10713.
91. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, et al. Risk of hospitalization for
myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other
NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med.
2005; 165(9):978-84.
92. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarc-
tion with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly
adults. Ann Intern Med. 2005; 142(7):481-9.
93. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. Time variations in the risk of
myocardial infarction among elderly users of COX-2 inhibitors. CMAJ.
2006; 174(11):1563-9.
94. McGettingan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of
cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of
selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;
296(13):1633-44.
95. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, et al. NSAID use and
the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general
population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J.
2006; 27(14):1657-63.
96. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono
C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-ste-
roidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?
Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006; 332 (7553):1302-8.
97. Layton D, Souverein PC, Heerdink ER, Shakir SA, Egberts AC. Eva-
luation of risk profiles for gastrointestinal and cardiovascular adverse
Revista de Homeopatia • APH
46
effects in nonselective NSAID and COX-2 inhibitor users: a cohort
study using pharmacy dispensing data in The Netherlands. Drug Saf.
2008; 31(2):143-58.
98. Roumie CL, Choma NN, Kaltenbach L, Mitchel EF Jr, Arbogast PG,
Griffin MR. Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2 inhibitors and risk
for cardiovascular events-stroke, acute myocardial infarction, and dea-
th from coronary heart disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;
18(11):1053-63.
99. Amer M, Bead VR, Bathon J, Blumenthal RS, Edwards DN. Use of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardiovascular
disease: a cautionary tale. Cardiol Rev. 2010; 18(4):204-12.
100. Fosbøl EL, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Cardiovascu-
lar safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs among healthy in-
dividuals. Expert Opin Drug Saf. 2010; 9(6):893-903.
101. Lordkipanidzé M, Harrison P. Beware of being caught on the re-
bound. J Thromb Haemost. 2011; 9(1):21-3.
102. Michèle B, Nandini D, Benjamin R, et al. Risk of acute myocardial
infarction with NSAIDs in real world use: Bayesian meta-analysis of
individual patient data. BMJ. 2017; 357:j1909.
103. Vathenen AS, Knox AJ, Higgins BG, Britton JR, Tattersfield AE.
Rebound increase in bronchial responsiveness after treatment with
inhaled terbutaline. Lancet. 1988; 1(8585):554-8.
104. Svedmyr N. The current place of beta 2-agonists in the manage-
ment of asthma. Lung. 1990; 168 Suppl:105-10.
105. Beach R, Young CL, Harkawat R, et al. Effect on airway responsi-
veness of six weeks treatment with salmeterol. Pulm Pharmacol. 1993;
6(2):155-7.
106. Kozlik-Feldmann R, von Berg A, Berdel D, Reinhardt D. Long-
-term effects of formoterol and salbutamol on bronchial hyperreactivi-
ty and beta-adrenoceptor density on lymphocytes in children with
bronchial asthma. Eur J Med Res. 1996; 1(10):465-70.
107. Hancox RJ, Cowan JO, Flannery EM, Herbison GP, McLachlan CR,
Taylor DR. Bronchodilator tolerance and rebound bronchoconstriction
during regular inhaled beta-agonist treatment. Respir Med. 2000;
94(8):767-71.
108. van Schayck CP, Cloosterman SG, Bijl-Hofland ID, van den Hoo-
gen H, Folgering HT, van Weel C. Is the increase in bronchial respon-
siveness or FEV1 shortly after cessation of beta2-agonists reflecting a
real deterioration of the disease in allergic asthmatic patients? A com-
parison between short-acting and long-acting beta2-agonists. Respir
Med. 2002; 96(3):155-62.
109. U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory:
“Long-Acting Beta Agonist (LABA) Information”. Disponível em:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/
ucm199565.htm.
110. Lurie P, Wolfe SM. Misleading data analyses in salmeterol (SMART)
study. Lancet. 2005; 366(9493):1261-1262; discussion 1262.
111. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual
pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmete-
rol. Chest. 2006; 129(1):15-26.
112. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-
-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exa-
cerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006;
144(12):904-12.
113. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist
treatment in bronchial asthma. Lancet. 1990; 336(8728):1391-6.
114. Lipworth BJ. Risks versus benefits of inhaled beta 2-agonists in
the management of asthma. Drug Saf. 1992; 7(1):54-70.
115. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing beta-agonist use and
the risk of fatal or near-fatal asthma. Eur Respir J. 1994; 7(9):1602-9.
116. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory
tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Ann
Intern Med. 2004; 140(10):802-13.
117. Johnson M. The beta-adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med.
1998; 158(5 Pt 3):S146-53.
118. van Schayck CP, Bijl-Hofland ID, Cloosterman SG, Folgering HT,
van der Elshout FJ, Van Weel C. Potential masking effect on dyspnoea
perception by short- and long-acting beta2-agonists in asthma. Eur
Respir J. 2002; 19(2):240-5.
119. Hancox RJ. Concluding remarks: can we explain the association
of beta-agonists with asthma mortality? A hypothesis. Clin Rev Allergy
Immunol. 2006; 31(2-3):279-88.
120. Guo JJ, Tsai K, Kelton CM, Bian B, Wigle PR. Risk of serious as-
thma exacerbations associated with long-acting beta agonists among
patients with asthma: a retrospective cohort study. Ann Allergy Asthma
Immunol. 2011; 106(3):214-22.
121. Weatherall M, Wijesinghe M, Perrin K, Harwood M, Beasley R.
Meta-analysis of the risk of mortality with salmeterol and the effect
of concomitant inhaled corticosteroid therapy. Thorax. 2010;
65(1):39-43.
122. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with formoterol for chronic
asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2012;
4:CD006923.
123. Williams D. Long-acting 2 agonists for asthma: a clinical para-
dox. Consult Pharm. 2010; 25(11):7569.
124. Beasley R, Perrin K, Weatherall M, Wijesinghe M. Call for withdra-
wal of LABA single-therapy inhaler in asthma. Lancet. 2010;
376(9743):750-1.
125. Mysore S, Ruffin RE. Long-acting -agonists in asthma manage-
ment: what is the current status? Drugs. 2011; 71(16):2091-7.
126. Lader M. Pharmacotherapy of mood disorders and treatment dis-
continuation. Drugs. 2007; 67(12):1657-63.
127. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, et al. Serotonin reuptake
inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. J Clin
Psychiatry. 1997; 58 (Suppl. 7):5-10.
128. Tamam L, Ozpoyraz N. Selective serotonin reuptake inhibitor
discontinuation syndrome: a review. Adv Ther. 2002; 19(1):17-26.
129. Price J, Waller P, Wood S, MacKay AV. A comparison of the post-
-marketing safety of four selective serotonin re-uptake inhibitors inclu-
ding the investigation of symptoms occurring on withdrawal. Br J Clin
Pharmacol.1996; 42(6):757-63.
130. Haddad P, Anderson I, Rosenbaum JF. Antidepressant discontinu-
ation syndromes. In: Haddad P, Dursun S, Deakin B, editors. Adverse
syndromes and Psychiatric drugs. Oxford: Oxford University Press,
2004: 184-205.
131. Weller I. Report of the Committee on Safety of Medicines Expert
Working Group on the safety of selective serotonin reuptake inhibitor
antidepressants. London: London Stationery Office, 2005.
132. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB. Selective
serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomised
clinical trial. Biol Psychiatry. 1998; 44(2):77-87.
133. Hindmarch I, Kimber S, Cockle S. Abrupt and brief discontinuation
of antidepressant treatment: effects on cognitive function and psycho-
motor performance. Int Clin Psychopharmacol. 2000; 15(6):305-18.
134. Judge R, Parry M, Quail D, Jacobson JG. Discontinuation symp-
toms: comparison of brief interruption in fluoxetine and paroxetine
treatment. Int Clin Psychopharmacol. 2002; 17(5):217-25.
135. Zajecka J, Fawcett J, Amsterdam J, et al. Safety of abrupt discon-
tinuation of fluoxetine: a randomized, placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol.1998; 18(3):193-7.
136. Baldwin D, Montgomery SA, Nil R, Lader M. Discontinuation
symptoms in depression and anxiety disorders. Int J Neuropsycho-
pharmacol. 2007; 10(1):73-84.
137. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP. Serotonin reuptake inhibitor
withdrawal. J Clin Psychopharmacol. 1996; 16(5):356-62.
138. Harvey BH, Retief R, Korff A, Wegener G. Increased hippocampal
nitric oxide synthase activity and stress responsiveness after imiprami-
ne discontinuation: role of 5HT 2A/C-receptors. Metab Brain Dis.
2006; 21(2-3):211-20.
139. Howland RH. Potential adverse effects of discontinuing psycho-
tropic drugs: part 2: antidepressant drugs. J Psychosoc Nurs Ment He-
alth Serv. 2010; 48(7):9-12.
140. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric pa-
tients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;
63(3):332-9.
141. March J, Silva S, Petrycki S, et al. Fluoxetine, cognitive-behavioral
therapy, and their combination for adolescents with depression: Treat-
ment for Adolescents With Depression Study (TADS) randomized con-
trolled trial. JAMA. 2004; 292(7):807-20.
142. Yerevanian BI, Koek RJ, Feusner JD, Hwang S, Mintz J. Antide-
pressants and suicidal behaviour in unipolar depression. Acta Psychia-
tr Scand. 2004; 110(6):452-8.
143. Möller HJ. Is there evidence for negative effects of antidepres-
sants on suicidality in depressive patients? A systematic review. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006; 256(8):476-96.
144. Tint A, Haddad PM, Anderson IM. The effect of rate of antidepres-
sant tapering on the incidence of discontinuation symptoms: a rando-
mised study. J Psychopharmacol. 2008; 22(3):330-2.
145. Dudley M, Hadzi-Pavlovic D, Andrews D, Perich T. New-genera-
tion antidepressants, suicide and depressed adolescents: how should
clinicians respond to changing evidence? Aust N Z J Psychiatry. 2008;
42(6):456-66.
146. Gury C, Cousin F. Pharmacokinetics of ISRS antidepressants: half-
-life and clinical applicability. Encephale. 1999; 25(5):470-6.
147. Sánchez C, Hyttel J. Comparison of the effects of antidepressants
and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor
binding. Cell Mol Neurobiol. 1999; 19(4):467-89.
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
47
148. Hiemke C, Härtter S. Pharmacokinetics of selective serotonin
reuptake inhibitors. Pharmacol Ther. 2000; 85(1):11-28.
149. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. Clinical response and risk
for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antide-
pressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials.
JAMA. 2007; 297(15):1683-96.
150. Stone M, Laughren T, Jones ML, et al. Risk of suicidality in clinical
trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submit-
ted to US Food and Drug Administration. BMJ. 2009; 339:b2880.
151. Baldessarini RJ, Tondo L, Ghiana C, Lepri B. Illness risk following
rapid versus gradual discontinuation of antidepressants. Am J Psychia-
try. 2010; 167:934-41.
152. Carpenter DJ, Fong R, Kraus JE, Davies JT, Moore C, Thase ME.
Meta-analysis of efficacy and treatment-emergent suicidality in adults
by psychiatric indication and age subgroup following initiation of pa-
roxetine therapy: a complete set of randomized placebo-controlled
trials. J Clin Psychiatry. 2011; 72(11):1503-14.
153. Hetrick SE,McKenzie JE,Cox GR,Simmons MB, Merry SN. Newer
generation antidepressants for depressive disorders in children and
adolescents. Cochrane Database Syst Rev.2012; 11:CD004851.
154. Read J, Cartwright C, Gibson K. Adverse emotional and interper-
sonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antide-
pressants. Psychiatry Res. 2014; 216(1):67-73.
155. Keks N, Hope J, Keogh S. Switching and stopping antidepres-
sants. Aust Prescr. 2016; 39(3):76-83.
156. Zhou Q, Liao JK. Statins and cardiovascular diseases: from choles-
terol lowering to pleiotropy. Curr Pharm Des. 2009; 15(5):467-78.
157. Ludman A, Venugopal V, Yellon DM, Hausenloy DJ. Statins and
cardioprotection - more than just lipid lowering? Pharmacol Ther.
2009; 122(1):30-43.
158. Bettowski J, Wójcicka G, Jamroz-Wisniewska A. Adverse effects
of statins - mechanisms and consequences. Curr Drug Saf. 2009; 4(3):
209-28.
159. Endres M, Laufs U. Discontinuation of statin treatment in stroke
patients. Stroke. 2006; 37(10):2640-3.
160. Biccard BM. A peri-operative statin update for non-cardiac sur-
gery. Part I: The effects of statin therapy on atherosclerotic disease and
lessons learnt from statin therapy in medical (non-surgical) patients.
Anaesthesia. 2008; 63(1):52-64.
161. Williams TM, Harken AH. Statins for surgical patients. Ann Surg.
2008; 247(1):30-7.
162. Fuentes B, Martínez-Sánchez P, Díez-Tejedor E. Lipid-lowering
drugs in ischemic stroke prevention and their influence on acute
stroke outcome. Cerebrovasc Dis. 2009; 27 Suppl 1:126-33.
163. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Böhm M, White HD.
Withdrawal of statins in patients with acute coronary syndromes. Cir-
culation. 2003; 107(3):e27.
164. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, et al. Early withdrawal of
statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial
infarction: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med.
2004; 164(19):2162-8.
165. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al. Effect of statin use
within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction
on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005; 96(5):611-6.
166. Schouten O, Hoeks SE, Welten GM, et al. Effect of statin withdra-
wal on frequency of cardiac events after vascular surgery. Am J Car-
diol. 2007; 100(2):316-20.
167. Cubeddu LX, Seamon MJ. Statin withdrawal: clinical implications
and molecular mechanisms. Pharmacotherapy. 2006; 26(9):1288-96.
168. Risselada R, Straatman H, van Kooten F, et al. Withdrawal of statins
and risk of subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2009; 40(8):2887-92.
169. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, et al. Statin treatment wi-
thdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurolo-
gy. 2007; 69(9):904-10.
170. Lesaffre E, Kocmanová D, Lemos PA, Disco CM, Serruys PW. A
retrospective analysis of the effect of noncompliance on time to first
major adverse cardiac event in LIPS. Clin Ther. 2003; 25(9):2431-47.
171. Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of
statin therapy and clinical outcome after ischemic stroke. Stroke. 2007;
38(10):2652-7.
172. Dowlatshahi D, Demchuk AM, Fang J, Kapral MK, Sharma M,
Smith EE; Registry of the Canadian Stroke Network. Association of
statins and statin discontinuation with poor outcome and survival after
intracerebral hemorrhage. Stroke. 2012; 43(6):1518-23.
173. Flint AC, Kamel H, Navi BB, et al. Statin use during ischemic
stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke
survival. Stroke. 2012; 43(1):147-54.
174. Daskalopoulou SS. When statin therapy stops: implications for
the patient. Curr Opin Cardiol. 2009; 24(5):454-60.
175. Pineda A, Cubeddu LX. Statin rebound or withdrawal syndrome:
does it exist? Curr Atheroscler Rep. 2011; 13(1):23-30.
176. Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH, Greenberg SM. Statin use
following intracerebral hemorrhage: a decision analysis. Arch Neurol.
2011; 68(5):573-9.
177. Fallouh N, Chopra V. Statin withdrawal after major noncardiac
surgery: Risks, consequences, and preventative strategies. J Hosp Med.
2012; 7(7):573-9.
178. Tong LS, Hu HT, Zhang S, Yan SQ, Lou M. Statin withdrawal
beyond acute phase affected outcome of thrombolytic stroke patients:
an observational retrospective study. Medicine (Baltimore). 2015;
94(17):e779.
179. Kim MC, Cho JY, Jeong HC, et al. Impact of postdischarge statin
withdrawal on long-term outcomes in patients with acute myocardial
infarction. Am J Cardiol. 2015; 115(1):1-7.
180. FDA 2000. Ome-Mg Briefing Document 20-0ct-00. Rebound of
gastric acid secretion. Disponível em: http://www.fda.gov/ohrms/do-
ckets/ac/00/backgrd/3650b1a_11.pdf.
181. Waldum HL, Qvigstad G, Fossmark R, Kleveland PM, Sandvik
AK. Rebound acid hypersecretion from a physiological, pathophy-
siological and clinical viewpoint. Scand J Gastroenterol. 2010;
45(4):389-94.
182. Decktor DL, Robinson M, Maton PN, Lanza FL, Gottlieb S. Effects
of aluminum/magnesium hydroxide and calcium carbonate on eso-
phageal and gastric pH in subjects with heartburn. Am J Ther. 1995;
2(8):546-52.
183. Monés J, Carrio I, Sainz S, et al. Gastric emptying of two radiola-
belled antacids with simultaneous monitoring of gastric pH. Eur J Nucl
Med. 1995; 22(10):1123-8.
184. el-Omar E, Banerjee S, Wirz A, Penman I, Ardill JE, McColl KE.
Marked rebound acid hypersecretion after treatment with ranitidine.
Am J Gastroenterol. 1996; 91(2):355-9.
185. Mohammed R, Holden RJ, Hearns JB, McKibben BM, Buchanan
KD, Crean GP. Effects of eight weeks’ continuous treatment with oral
ranitidine and cimetidine on gastric acid secretion, pepsin secretion,
and fasting serum gastrin. Gut. 1983; 24(1):61-6.
186. Frislid K, Aadland E, Berstad A. Augmented postprandial gastric
acid secretion due to exposure to ranitidine in healthy subjects. Scand
J Gastroenterol. 1986; 21(1):119-22.
187. Fullarton GM, McLauchlan G, Macdonald A, Crean GP, McColl KE.
Rebound nocturnal hypersecretion after four weeks treatment with an
H2 receptor antagonist. Gut. 1989; 30(4):449-54.
188. Fullarton GM, Macdonald AM, McColl KE. Rebound hypersecre-
tion after H2-antagonist withdrawal - a comparative study with nizati-
dine, ranitidine and famotidine. Aliment Pharmacol Ther. 1991;
5(4):391-8.
189. Nwokolo CU, Smith JT, Sawyerr AM, Pounder RE. Rebound intra-
gastric hyperacidity after abrupt withdrawal of histamine H2 receptor
blockade. Gut. 1991; 32(12):1455-60.
190. Smith AD, Gillen D, Cochran KM, El-Omar E, McColl KE. Dyspep-
sia on withdrawal of ranitidine in previously asymptomatic volunteers.
Am J Gastroenterol. 1999; 94(5):1209-13.
191. Solcia E, Rindi G, Silini E, Villani L. Enterochromaffin-like (ECL)
cells and their growths: relationships to gastrin, reduced acid secretion
and gastritis. Baillieres Clin Gastroenterol. 1993; 7(1):149-65.
192. Håkanson R, Chen D, Tielemans Y, et al. ECL cells: biology and
pathobiology. Digestion. 1994; 55 Suppl 3:38-45.
193. Driman DK, Wright C, Tougas G, Riddell RH. Omeprazole produ-
ces parietal cell hypertrophy and hyperplasia in humans. Dig Dis Sci.
1996; 41(10):2039-47.
194. Waldum HL, Arnestad JS, Brenna E, Eide I, Syversen U, Sandvik
AK. Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazo-
le treatment. Gut. 1996; 39(5):649-53.
195. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE, McColl KE. Rebound hypersecretion
after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression and
Helicobacter pylori status. Gastroenterology. 1999; 116(2):239-47.
196. Gillen D, Wirz AA, McColl KE. Helicobacter pylori eradication
releases prolonged increased acid secretion following omeprazole tre-
atment. Gastroenterology. 2004; 126(4):980-8.
197. Fossmark R, Johnsen G, Johanessen E, Waldum HL. Rebound acid
hypersecretion after long-term inhibition of gastric acid secretion. Ali-
ment Pharmacol Ther. 2005; 21(2):149-54.
198. Yang YX, Hennessy S, Propert K, Hwang WT, Sedarat A, Lewis
JD. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal
cancer. Gastroenterology. 2007; 133(3):748-54.
199. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, Pedersen L, Baron JA, Søren-
sen HT. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a
population-based, case-control study. Gastroenterology. 2007;
133(3):755-60.
Revista de Homeopatia • APH
48
200. Hatlebakk JG, Hyggen A, Madsen PH, et al. Heartburn treatment
in primary care: randomised, double blind study for 8 weeks. BMJ.
1999; 319(7209):550-3.
201. Loffeld RJ, van der Putten AB. Rising incidence of reflux oesopha-
gitis in patients undergoing upper gastrointestinal endoscopy. Diges-
tion. 2003; 68(2-3):141-4.
202. Wang JS, Varro A, Lightdale CJ, et al. Elevated serum gastrin is
associated with a history of advanced neoplasia in Barrett’s esopha-
gus. Am J Gastroenterol. 2010; 105(5):1039-45.
203. McCarthy DM. Adverse effects of proton pump inhibitor drugs:
clues and conclusions. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(6):624-31.
204. Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK, et al. Proton pump
inhibitors and risk of gastric cancer: a population-based cohort study.
Br J Cancer. 2009; 100(9):1503-7.
205. Hung PD, Schubert ML, Mihas AA. Zollinger-Ellison Syndrome.
Curr Treat Options Gastroenterol. 2003; 6(2):163-70.
206. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric
carcinoids: small tumor or larger problem? Am J Gastroenterol. 2004;
99(1):23-32.
207. Hodgson N, Koniaris LG, Livingstone AS, Franceschi D. Gastric
carcinoids: a temporal increase with proton pump introduction. Surg
Endosc. 2005; 19(12):1610-2.
208. Waldum HL, Gustafsson B, Fossmark R, Qvigstad G. Antiulcer
drugs and gastric cancer. Dig Dis Sci. 2005; 50 Suppl 1:S39-44.
209. Hunfeld NG, Geus WP, Kuipers EJ. Systematic review: Rebound
acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors. Ali-
ment Pharmacol Ther. 2007; 25(1) 39-46.
210. Fossmark R, Waldum H. Rebound acid hypersecretion. Aliment
Pharmacol Ther. 2007; 25(8):999-1000.
211. Björnsson E, Abrahamsson H, Simrén M, et al. Discontinuation of
proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-
-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;
24(6):945-54.
212. Reimer C, Søndergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhi-
bitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers af-
ter withdrawal of therapy. Gastroenterology. 2009; 137(1):80-7.
213. Niklasson A, Lindström L, Simrén M, Lindberg G, Björnsson E.
Dyspeptic symptom development after discontinuation of a proton
pump inhibitor: a double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastro-
enterol. 2010; 105(7):1531-7.
214. Reimer C, Bytzer P. Discontinuation of long-term proton pump
inhibitor therapy in primary care patients: a randomized placebo-con-
trolled trial in patients with symptom relapse. Eur J Gastroenterol He-
patol. 2010; 22(10):1182-8.
215. Juul-Hansen P, Rydning A. Clinical and pathophysiological conse-
quences of on-demand treatment with PPI in endoscopy-negative re-
flux disease. Is rebound hypersecretion of acid a problem? Scand J
Gastroenterol. 2011; 46(4):398-405.
216. Bashford JN, Norwood J, Chapman SR. Why are patients prescri-
bed proton pump inhibitors? Retrospective analysis of link between
morbidity and prescribing in the General Practice Research Database.
BMJ. 1998; 317(7156):452-6.
217. Nardino RJ, Vender RJ, Herbert PN. Overuse of acid-suppressive
therapy in hospitalized patients. Am J Gastroenterol. 2000; 95(11):3118-
22.
218. Pillans PI, Kubler PA, Radford JM, Overland V. Concordance be-
tween use of proton pump inhibitors and prescribing guidelines. Med
J Aust. 2000; 172(1):16-8.
219. Raghunath AS, O’Morain C, McLoughlin RC. Review article: the
long-term use of proton-pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther.
2005; 22 Suppl 1:55-63.
220. Forgacs I, Loganayagam A. Overprescribing protom pump inhibi-
tors. BMJ. 2008; 336(7634):2-3.
221. Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky De Muckadell OB. Use of anti-
-secretory medication: a population-based cohort study. Aliment Phar-
macol Ther. 2004; 20(5):577-83.
222. Danish Medicines Agency. Medicinal product statistics in Denma-
rk 2007. Copenhagen: Danish Medicines Agency. 2008.
223. Reimer C, Bytzer P. Clinical trial: long-term use of proton pump
inhibitors in primary care patients - a cross sectional analysis of 901
patients. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30(7):725-32.
224. Hollingworth S, Duncan EL, Martin JH. Marked increase in proton
pump inhibitors use in Australia. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;
19(10):1019-24.
225. Ramser KL, Sprabery LR, Hamann GL, George CM, Will A. Results
of an intervention in an academic Internal Medicine Clinic to continue,
step-down, or discontinue proton pump inhibitor therapy related to a
tennessee medicaid formulary change. J Manag Care Pharm. 2009;
15(4):344-50.
226. Talley NJ, Vakil N; Practice Parameters Committee of the Ameri-
can College of Gastroenterology. Guidelines for the management of
dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2005; 100(10):2324-37.
227. Barton PM, Moayyedi P, Talley NJ, Vakil NB, Delaney BC. A se-
cond-order simulation model of the cost-effectiveness of managing
dyspepsia in the United States. Med Decis Making. 2008; 28(1):44-55.
228. Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD. Overuse of proton pump
inhibitors. J Clin Pharm Ther. 2000; 25(5):333-40.
229. Marie I, Moutot A, Tharrasse A, et al. [Validity of proton pump
inhibitors’ prescriptions in a department of internal medicine]. Rev
Med Interne. 2007; 28(2):86-93.
230. Ntaios G, Chatzinikolaou A, Kaiafa G, Savopoulos C, Hatzitolios
A, Karamitsos D. Evaluation of use of proton pump inhibitors in Gre-
ece. Eur J Intern Med. 2009; 20(2):171-3.
231. Adamopoulos AB, Sakizlis GN, Nasothimiou EG, et al. Do proton
pump inhibitors attenuate the effect of aspirin on platelet aggregation?
A randomized crossover study. J Cardiovasc Pharmacol. 2009;
54(2):163-8.
232. Van Soest EM, Siersema PD, Dieleman JP, Sturkenboom MC, Kui-
pers EJ. Persistence and adherence to proton pump inhibitors in daily
clinical practice. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24(2):377-85.
233. Ksiadzyna D, Szelag A, Paradowski L. Overuse of proton pump
inhibitors. Pol Arch Med Wewn. 2015; 125(4):289-98.
234. McColl KE, Gillen D. Evidence that proton-pump inhibitor thera-
py induces the symptoms it is used to treat. Gastroenterology. 2009;
137(1):20-2.
235. Niv Y. Gradual cessation of proton pump inhibitor (PPI) treat-
ment may prevent rebound acid secretion, measured by the alkaline
tide method, in dyspepsia and reflux patients. Med Hypotheses. 2011;
77(3):451-2.
236. Waldum HL, Hauso Ø, Fossmark R. The regulation of gastric acid
secretion - clinical perspectives. Acta Physiol (Oxf). 2014; 210(2):239-
56.
237. Boyce M, van den Berg F, Mitchell T, Darwin K, Warrington S.
Randomised trial of the effect of a gastrin/CCK2 receptor antagonist on
esomeprazole-induced hypergastrinaemia: evidence against rebound
hyperacidity. Eur J Clin Pharmacol. 2017; 73(2):129-39.
238. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for
osteoporosis - where do we go from here? N Engl J Med. 2012;
366(22):2048-51.
239. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of
action of bisphosphonates: similarities and differences and their po-
tential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int. 2008; 19(6):733-
59.
240. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. American Society for Bone and
Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral
fractures: report of a task force of the American Society for Bone and
Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010; 25(11):2267-94.
241. Schneider JP. Bisphosphonates and low-impact femoral fractures:
current evidence on alendronate-fracture risk. Geriatrics. 2009;
64(1):18-23.
242. Agarwal S, Agarwal S, Gupta P, Agarwal PK, Agarwal G, Bansal A.
Risk of atypical femoral fracture with long-term use of alendronate
(bisphosphonates): a systemic review of literature. Acta Orthop Belg.
2010; 76(5):567-71.
243. Nieves JW, Cosman F. Atypical subtrochanteric and femoral shaft
fractures and possible association with bisphosphonates. Curr Osteo-
poros Rep. 2010; 8(1):34-9.
244. Giusti A, Hamdy NA, Papapoulos SE. Atypical fractures of the
femur and bisphosphonate therapy: a systematic review of case/case
series studies. Bone. 2010; 47(2):169-80.
245. Boonen S, Ferrari S, Miller PD, et al. Postmenopausal osteoporo-
sis treatment with antiresorptives: Effects of discontinuation or long-
-term continuation on bone turnover and fracture risk-a perspective. J
Bone Miner Res. 2012; 27(5):963-74.
246. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal
femur fractures in patients treated with alendronate: a register based
national cohort study. J Bone Miner Res. 2009; 24(6):1095-102.
247. Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al. Fracture Intervention Trial
Steering Committee; HORIZON Pivotal Fracture Trial Steering Commit-
tee. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphy-
seal femur. N Engl J Med. 2010; 362(19):1761-71.
248. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, et al. Bisphosphonate
use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older
women. JAMA. 2011; 305(8):783-9.
249. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Cumulative alendronate dose
and the long-term absolute aisk of subtrochanteric and diaphyseal fe-
mur fractures: a register-based national cohort analysis. J Clin Endocri-
nol Metab. 2010; 95(12):5258-65.
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
49
250. Schilcher J, Michaelsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use
and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med. 2011;
364(18):1728-37.
251. Somford MP, Draijer FW, Thomassen BJ, Chavassieux PM, Boivin
G, Papapoulos SE. Bilateral fractures of the femur diaphysis in a pa-
tient with rheumatoid arthritis on long-term treatment with alendrona-
te: clues to the mechanism of increased bone fragility. J Bone Miner
Res. 2009; 24(10):1736-40.
252. Zoehrer R, Roschger P, Paschalis EP, et al. Effects of 3- and 5-year
treatment with risedronate on bone mineralization density distribution
in triple biopsies of the iliac crest in postmenopausal women. J Bone
Miner Res. 2006; 21(7):1106-12.
253. Boivin G, Bala Y, Chapurlat RD, Delmas PD. Long-term treatment
with oral bisphosphonates in postmenopausal women: effects on the
degree of mineralization and microhardness of bone. J Bone Miner
Res. 2008; 23(Suppl 1):S10.
254. Roschger P, Lombardi A, Misof BM, et al. Mineralization density
distribution of postmenopausal osteoporotic bone is restored to nor-
mal after long-term alendronate treatment: qBEI and sSAXS data from
the Fracture Intervention Trial Long-Term Extension (FLEX). J Bone
Miner Res. 2010; 25(1):48-55.
255. Kitano M, Ogata A, Sekiguchi M, Hamano T, Sano H. Biphasic
anti-osteoclastic action of intravenous alendronate therapy in multiple
myeloma bone disease. J Bone Miner Metab. 2005; 23(1):48-52.
256. Nieves JW, Bilezikian JP, Lane JM, et al. Fragility fractures of the
hip and femur: incidence and patient characteristics. Osteoporos Int.
2010; 21(3):399-408.
257. Wang Z, Bhattacharyya T. Trends in incidence of subtrochanteric
fragility fractures and bisphosphonate use among the US elderly, 1996-
2007. J Bone Miner Res. 2011; 26(3):553-60.
258. Ekstrom W, Nemeth G, Samnegard E, Dalen N, Tidermark J. Qua-
lity of life after a subtrochanteric fracture: a prospective cohort study
on 87 elderly patients. Injury. 2009; 40(4):371-6.
259. Papapoulos S, Bone H, Brandi ML, et al. Four years of denosu-
mab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results
from the first year extension of the FREEDOM trial. J Bone Miner Res
2010; 25(Suppl 1):S1-81.
260. Miller PD, Wagman RB, Peacock M, et al. Effect of denosumab on
bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: six-
-year results of a phase 2 clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2011;
96(2):394-402.
261. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab
treatment and discontinuation on bone mineral density and bone tur-
nover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin
Endocrinol Metab. 2011; 96(4):972-80.
262. Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ, et al. Odanacatib in the treat-
ment of postmenopausal women with low bone mineral density:
three-year continued therapy and resolution of effect. J Bone Miner
Res. 2011; 26(2):242-51.
263. Koh A, Guerado E, Giannoudis PV. Atypical femoral fractures
related to bisphosphonate treatment: issues and controversies related
to their surgical management. Bone Joint J. 2017; 99-B(3):295-302.
264. Kharwadkar N, Mayne B, Lawrence JE, Khanduja V. Bisphospho-
nates and atypicalsubtrochanteric fractures of the femur. Bone Joint
Res. 2017; 6(3):144-53.
265. Phillips HK, Harrison SJ, Akrawi H, Sidhom SA. Retrospective
review of patients with atypical bisphosphonate related proximal fe-
moral fractures. Injury. 2017; 48(6):1159-64.
266. Schweser KM, Crist BD. Osteoporosis: a discussion on the past 5
years. Curr Rev Musculoskelet Med. 2017; 10(2):265-74.
267. Vellinga MM, Castelijns JA, Barkhof F, Barkhof F, Uitdehaag BM,
Polman CH. Postwithdrawal rebound increase in T2 lesional activity
in natalizumab-treated MS patients. Neurology. 2008; 70(13 Pt
2):1150-1.
268. Perumal J, Hreha S, Bao F, et al. Post-natalizumab associated re-
bound or CNS immune reconstitution syndrome: clinical and MRI fin-
dings. Mult Scler. 2009; 15(Suppl 2):S119.
269. Killestein J, Vennegoor A, Strijbis EM, et al. Natalizumab drug
holiday in multiple sclerosis: poorly tolerated. Ann Neurol. 2010;
68(3):392-5.
270. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G,
Nath A. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencepha-
lopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lan-
cet Neurol. 2010; 9(4):438-46.
271. West TW, Cree BA. Natalizumab dosage suspension: are we hel-
ping or hurting? Ann Neurol. 2010; 68(3):395-9.
272. Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution inflam-
matory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessa-
tion of natalizumab therapy. Arch Neurol. 2011; 68(2):186-91.
273. Kerbrat A, Le Page E, Leray E, et al. Natalizumab and drug holiday
in clinical practice: an observational study in very active relapsing re-
mitting multiple sclerosis patients. J Neurol Sci. 2011; 308(1-2):98-102.
274. Borriello G, Prosperini L, Mancinelli C, Giannì C, Fubelli F, Po-
zzilli C. Pulse monthly steroids during an elective interruption of nata-
lizumab: a post-marketing study. Eur J Neurol. 2012; 19(5):783-7.
275. Baumgartner A, Stich O, Rauer S. Clinical and radiological disease
reactivation after cessation of long-term therapy with natalizumab. Int
J Neurosci. 2012; 122(1):35-9.
276. Tridente G. Systemic adverse events with biomedicines. Int Tren-
ds Immun. 2014; 2(3):93-110.
277. Kleinschmidt-DeMasters BK, Miravalle A, Schowinsky J, Corboy J,
Vollmer T. Update on PML and PML-IRIS occurring in multiple sclero-
sis patients treated with natalizumab. J Neuropathol Exp Neurol. 2012;
71(7):604-17.
278. Metz I, Radue EW, Oterino A, et al. Pathology of immune recons-
titution inflammatory syndrome in multiple sclerosis with natalizumab-
-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta Neuro-
pathol. 2012; 123(2):235-45.
279. Havla JB, Pellkofer HL, Meinl I, Gerdes LA, Hohlfeld R, Kümpfel
T. Rebound of disease activity after withdrawal of fingolimod (FTY720)
treatment. Arch Neurol. 2012; 69(2):262-4.
280. Seror R, Richez C, Sordet C, et al. Pattern of demyelination occur-
ring during anti-TNF- therapy: a French national survey. Rheumato-
logy. 2013; 52(5):868-74.
281. Vidal-Jordana A, Tintoré M, Tur C, et al. Significant clinical wor-
sening after natalizumab withdrawal: Predictive factors. Mult Scler.
2015; 21(6):780-5.
282. Berger B, Baumgartner A, Rauer S, et al. Severe disease reactiva-
tion in four patients with relapsing-remitting multiple sclerosis after
fingolimod cessation. J Neuroimmunol. 2015; 282:118-22.
283. Larochelle C, Metz I, Lécuyer MA, et al. Immunological and pa-
thological characterization of fatal rebound MS activity following nata-
lizumab withdrawal. Mult Scler. 2017; 23(1):72-81.
284. Iaffaldano P, Viterbo RG, Trojano M. Natalizumab discontinuation
is associated with a rebound of cognitive impairment in multiple scle-
rosis patients. J Neurol. 2016; 263(8):1620-5.
285. Gündüz T, Kürtüncü M, Eraksoy M. Severe rebound after withdra-
wal of fingolimod treatment in patients with multiple sclerosis. Mult
Scler Relat Disord. 2017; 11:1-3.
286. González-Suarez I, Rodríguez de Antonio L, Orviz A, et al. Catas-
trophic outcome of patients with a rebound after natalizumab treat-
ment discontinuation. Brain Behav. 2017; 7(4):e00671.
287. Gordon KB, Feldman SR, Koo JY, Menter A, Rolstad T, Krueger G.
Definitions of measures of effect duration for psoriasis treatments.
Arch Dermatol. 2005; 141(1): 82-4.
288. Schön MP. Efalizumab in the treatment of psoriasis: mode of ac-
tion, clinical indications, efficacy, and safety. Clin Dermatol. 2008;
26(5):509-14.
289. Bremmer M, Deng A, Gaspari AA. A mechanism-based classifica-
tion of dermatologic reactions to biologic agents used in the treatment
of cutaneous disease: Part 2. Dermatitis. 2009; 20(5):243-56.
290. Kamaria M, Liao W, Koo JY. How long does the benefit of biolo-
gics last? An update on time to relapse and potential for rebound of
biologic agents for psoriasis. Psoriasis Forum. 2010; 16(2):36-42.
291. Genentech, Inc. Biologic License Application. Dermatologic and
Ophthalmic Drugs Advisory Committee Meeting: Raptiva (Efalizu-
mab). Sep 9. 2003. Disponível em: https://www.fda.gov/ohrms/do-
ckets/ac/03/briefing/3983B1_01_Genentech-Raptiva.pdf.
292. Pariser DM, Gordon KB, Papp KA, et al. Clinical efficacy of efali-
zumab in patients with chronic plaque psoriasis: results from three
randomized placebo-controlled phase III trials. Part 1. J Cutan Med
Surg. 2005; 9:303-12.
293. Dubertret L, Sterry W, Bos JD, et al. CLEAR Multinational Study
Group. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva)
(CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: re-
sults from a phase III international randomized, placebo-controlled
trial. Br J Dermatol. 2006; 155:170-81.
294. Sterry W, Stingl G, Langley RG, et al. CLEAR Multinational Study
Group. Clinical Experience Acquired with Raptiva (CLEAR) trial in pa-
tients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from extended
treatment in an international, phase III, placebo-controlled trial. J Dts-
ch Dermatol Ges. 2006; 4:947-56.
295. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, et al. Efalizumab Study
Group. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoria-
sis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol.
2005; 52:425-33.
296. Gottlieb AB, Hamilton T, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi
CL. Efalizumab Study Group. Long-term continuous efalizumab
Revista de Homeopatia • APH
50
therapy in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis:
updated results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol. 2006; 54(4
suppl 1):S154-63.
297. Carey W, Glazer S, Gottlieb AB, et al. Relapse, rebound, and pso-
riasis adverse events: an advisory group report. J Am Acad Dermatol.
2006; 54(4 Suppl 1):S171-81.
298. Sánchez-Regaña M, Dilmé E, Puig L, et al. [Adverse reactions
during biological therapy for psoriasis: results of a survey of the Spa-
nish Psoriasis Group]. Actas Dermosifiliogr. 2010; 101(2):156-63.
299. Selenko-Gebauer N, Karlhoer F, Stingl G. Efalizumab in routine
use: a clinical experience. Br J Dermatol. 2007; 156(Suppl 2):1-6.
300. Menter A, Hamilton TK, Toth DP, et al. Transitioning patients
from efalizumab to alternative psoriasis therapies: findings from an
open-label, multicenter, phase IIIb study. Int J Dermatol. 2007;
46:637-48.
301. Tsai TF, Liu MT, Liao YH, Licu D. Clinical effectiveness and sa-
fety experience with efalizumab in the treatment of patients with
moderate-to-severe plaque psoriasis in Taiwan: results of an open-
-label, single-arm pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;
22:345-52.
302. Puig L, Roé E, García-Navarro X, Corella F, Alomar A. Efalizumab
treatment of psoriasis vulgaris: a cohort study in outpatient clinical
practice. Clin Exp Dermatol. 2009; 34(4):469-75.
303. Lotti T, Chimenti S, Katsambas A, et al. Efficacy and safety of
efalizumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis resis-
tant to previous anti-psoriatic treatment: results of a multicentre, open-
-label, Phase IIIb/IV trial. Arch Drug Info. 2010; 3:9-18.
304. Morell L, Carrascosa JM, Ferrándiz C, et al. Grupo Español de
Psoriasis. [Clinical characteristics and disease course in patients treated
with efalizumab following suspension of marketing authorization by
the European medicines agency: a multicenter observational study].
Actas Dermosifiliogr. 2011; 102(5):354-64.
305.Maskatia ZK, Koo J. Rebound of psoriasis after efalizumab discon-
tinuation, despite being on high-dose. J Drugs Dermatol. 2007;
6(9):941-4.
306. Antoniou C, Dessinioti C, Vergou T, et al. Sequential treatment
with biologics: switching from efalizumab to etanercept in 35 patients
with high-need psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;
24(12):1413-20.
307. Talamonti M, Teoli M, Botti E, Spallone G, Chimenti S, Costanzo
A. Patients with moderate to severe plaque psoriasis: one year after
the European Medicines Agency recommendation of efalizumab sus-
pension. Dermatology. 2011; 222(3):250-5.
308. Baniandrés O, Pulido A, Silvente C, Suárez R, Lázaro P. [Clinical
outcomes in patients with psoriasis following discontinuation of efali-
zumab due to suspension of marketing authorization]. Actas Dermosi-
filiogr. 2010; 101(5): 421-7.
309. Pugashetti R, Koo J. Efalizumab discontinuation: a practical stra-
tegy. J Dermatolog Treat. 2009; 20(3):132-6.
310. Kothary N, Diak IL, Brinker A, Bezabeh S, Avigan M, Dal Pan G.
Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with efalizu-
mab use in psoriasis patients. J Am Acad Dermatol. 2011; 65(3):546-51.
311. Tan IL, McArthur JC, Clifford DB, Major EO, Nath A. Immune re-
constitution inflammatory syndrome in natalizumab-associated PML.
Neurology. 2011; 77(11): 1061-7.
312. Talamonti M, Spallone G, Di Stefani A, Costanzo A, Chimenti S.
Efalizumab. Expert Opin Drug Saf. 2011; 10(2):239-51.
313. Cafardi JA, Cantrell W, Wang W, Elmets CA, Elewski BE. The sa-
fety and efficacy of high-dose alefacept compared with a loading dose
of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Skinmed. 2008;
7:67-72.
314. Brezinski EA, Armstrong AW. Off-label biologic regimens in pso-
riasis: a systematic review of efficacy and safety of dose escalation,
reduction, and interrupted biologic therapy. PLoS One. 2012;
7(4):e33486.
315. Zaragoza V, Pérez A, Sánchez JL, Oliver V, Martínez L, Alegre V.
[Long-term safety and efficacy of etanercept in the treatment of psoria-
sis]. Actas Dermosifiliogr. 2010; 101(1):47-53.
316. Puig Sanz L, Sáez E, Lozano MJ, et al. [Reactions to infliximab
infusions in dermatologic patients: consensus statement and treatment
protocol. Working Group of the Grupo Español de Psoriasis de la
Academia Española de Dermatología y Venereología]. Actas Dermosi-
filiogr. 2009; 100(2):103-12.
317. Lecluse LLA, Piskin G, Mekkes JR, Bos JD, de Rie MA. Review and
expert opinion on prevention and treatment of infliximab-related infu-
sion reactions. Br J Dermatol. 2008; 159:527-36.
318. Ko JM, Gottlieb AB, Kerbleski JF. Induction and exacerbation of
psoriasis with TNF-blockade therapy: A review and analysis of 127
cases. J Dermatolog Treat. 2009; 20:100-8.
319. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by
tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible
immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010; 40:233-40.
320. Denadai R, Teixeira FV, Steinwurz F, Romiti R, Saad-Hossne R.
Induction or exacerbation of psoriatic lesions during anti-TNF thera-
py for inflammatory bowel disease: a systematic literature review ba-
sed on 222 cases. J Crohns Colitis. 2013; 7(7):517-24.
321. Navarro R, Daudén E. Clinical management of paradoxical psoria-
siform reactions during TNF therapy. Actas Dermosifiliogr. 2014;
105(8):752-61.
322. Wendling D, Prati C. Paradoxical effects of anti-TNF agents in
inflammatory diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2014; 10(1):159-69.
323. Rehman K, Naranmandura H. Double-edged effects of arsenic
compounds: anticancer and carcinogenic effects. Curr Drug Metab.
2013; 14(10):1029-41.
324. Khairul I, Wang QQ, Jiang YH, Wang C, Naranmandura H. Meta-
bolism, toxicity and anticancer activities of arsenic compounds. Onco-
target. 2017; 8(14):23905-26.
325. Anam A, Scarlet Xiaoyan W, Lucy G, Celia B, Xuesong W. Recent
advances in arsenic trioxide encapsulated nanoparticles as drug deli-
very agents to solid cancers. J Biomed Res. 2017 Jan 19. doi: 10.7555/
JBR.31.20160059. [Epub ahead of print]
326. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of
acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert
panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2009;
113(9):1875-91.
327. Chen L, Wang J, Hu X, Xu X. Meta-analysis of all-trans retinoic
acid-linked arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leuke-
mia. Hematology. 2014; 19(4):202-7.
328. McCulloch D, Brown C, Iland H. Retinoic acid and arsenic trioxi-
de in the treatment of acute promyelocytic leukemia: current perspec-
tives. Onco Targets Ther. 2017; 10:1585-601.
329. Kayser S, Krzykalla J, Elliott MA, et al. Characteristics and outco-
me of patients with therapy-related acute promyelocytic leukemia
front-line treated with or without arsenic trioxide. Leukemia. 2017 Apr
18. doi: 10.1038/leu.2017.92. [Epub ahead of print]
330. Suzuli T, Ishibashi K, Yumoto A, Nishio K, Ogasawara Y. Utiliza-
tion of arsenic trioxide as a treatment of cisplatin-resistant non-small
cell lung cancer PC-0/CDDP and PC-14/CDDP cells. Oncol Lett. 2015;
10(2):805-9.
331. Owonikoko TK, Zhang G, Kim HS, et al. Patient-derived xeno-
grafts faithfully replicated clinical outcome in a phase II co-clinical trial
of arsenic trioxide in relapsed small cell lung cancer. J Transl Med.
2016; 14(1):111.
332. Wang L, Wang R, Fan L, et al. Arsenic trioxide is an immune ad-
juvant in liver cancer treatment. Mol Immunol. 2017; 81:118-26.
333. Lv XH, Wang CH, Xie Y. Arsenic trioxide combined with transar-
terial chemoembolization for primary liver cancer: a meta-analysis. J
Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar 15. doi: 10.1111/jgh.13789. [Epub
ahead of print]
334. The United States Pharmacopeial Convention. The United States
Pharmacopeia Dispensing Information. 24ª ed. Easton: Mack Printing
Co; 2004.
335. Kent JT. Lectures on homoeopathic materia medica. New Delhi:
B. Jain Publishers; 2011.
336. Kent JT. Repertory of the homoeopathic materia medica. New
Delhi: B. Jain Publishers; 2008.
RESUMO
Introdução: O modelo homeopático de tratamento utiliza o ‘princípio
dos semelhantes’ como método terapêutico, administrando medica-
mentos que causam determinados sintomas em indivíduos sadios para
tratar sintomas semelhantes em indivíduos doentes (similia similibus
curantur), com o intuito de despertar uma reação secundária e cura-
tiva do organismo contra os seus próprios distúrbios. Essa reação se-
cundária (vital, homeostática ou paradoxal) do organismo está emba-
sada no ‘efeito rebote’ dos fármacos modernos, evento adverso obser-
vado após a descontinuação de diversas classes de drogas que utili-
zam o ‘princípio dos contrários’ (contraria contrariis curantur) como
método terapêutico. Objetivo: Esta revisão visa fundamentar cientifica-
mente o princípio de cura homeopático perante a farmacologia clínica
e experimental, através do estudo sistemático do efeito rebote dos
fármacos modernos ou reação paradoxal do organismo. Métodos: Em-
pregando como fonte de referência os estudos e revisões sobre o tema
que vimos publicando desde 1998, atualizamos os dados acrescentan-
do pesquisas recentes citadas na base de dados PubMed. Resultados:
O efeito rebote ocorre após a descontinuação de inúmeras classes de
Volume 80 nº 1/2 suplemento • 2017
51
fármacos com ação terapêutica contrária aos sintomas das doenças,
exacerbando-os a níveis superiores aos anteriores do tratamento. In-
dependente da doença, da droga, da dose e da duração do tratamento,
o fenômeno rebote se manifesta numa pequena proporção de indiví-
duos suscetíveis. Seguindo as premissas homeopáticas, os fármacos
modernos também podem ser utilizados segundo o princípio da simi-
litude terapêutica, empregando o efeito rebote (reação paradoxal) de
forma curativa Conclusões: Evidenciado em centenas de estudos que
atestam a similaridade de conceitos e manifestações, o efeito rebote
dos fármacos modernos fundamenta cientificamente o princípio de
cura homeopático. Embora o fenômeno rebote seja um evento adver-
so estudado pela farmacologia moderna, ele não é conhecido pelos
profissionais da saúde, privando a classe médica de um saber indis-
pensável ao manejo seguro dos fármacos.
ABSTRACT
Introduction: Homeopathy employs the so-called ‘principle of similars’
as therapeutic method, which consists in administering medicines that
cause certain symptoms in healthy individuals to treat similar symp-
toms in sick individuals (similia similibus curantur) to arouse a secon-
dary and healing reaction by the body against its own disorders. This
secondary (vital, homeostatic or paradoxical) reaction of the body is
based on the ‘rebound effect’ of modern drugs, a type of adverse
event that occurs following discontinuation of several classes of drugs
prescribed according to the ‘principle of contraries’ (contraria contra-
riis curantur). Aim: The present review sought to scientifically subs-
tantiate the homeopathic healing principle vis-à-vis experimental and
clinical pharmacology through a systematic study of the rebound
effect of modern drugs or paradoxical reaction of the body. Methods:
Employing as reference the studies and revisions on the subject that
we have published since 1998, we updated the data adding recent
studies cited in database PubMed. Results: The rebound effect occurs
after discontinuation of several classes of drugs with contrary action to
the symptoms of diseases, exacerbating them to levels above the ones
present before treatment. Regardless of disease, drug, dose and dura-
tion of treatment, the rebound phenomenon manifests in a small pro-
portion of susceptible individuals. Following the homeopathic premi-
ses, modern drugs might also be used according to the principle of
therapeutic similitude, thus employing the rebound effect (paradoxical
reaction) in a curative manner. Conclusions: Evidenced in hundreds of
studies that attest to the similarity of concepts and manifestations, the
rebound effect of modern drugs scientifically substantiates the princi-
ple of homeopathic cure. Although the rebound phenomenon is an
adverse event studied by modern pharmacology, it is not known by
healthcare professionals, thus depriving doctors of knowledge indis-
pensable for a safe management of drugs.
