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Estrogênio potencializado no tratamento homeopático da dor pélvica crônica associada à endometriose: Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado - Revista de Homeopatia [Potentized estrogen in homeopathic treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study] (Dossiê Especial: “Evidências Científicas em Homeopatia” – Revista de Homeopatia da APH - Edição Impressa)

Authors:
  • School of Medicine University of Sao Paulo

Abstract and Figures

Resumo Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança do estrogênio potencializado em comparação com o placebo no tratamento homeopático da dor pélvica associada à endometriose (DPAE). Desenho do estudo: Ensaio randomizado, duplo-cego e placebo-controlado de 24 semanas de duração, que incluiu 50 mulheres com idade entre 18-45 anos de idade, diagnóstico de endometriose infiltrativa profunda com base em ressonância magnética nuclear ou ultrassonografia transvaginal após preparo intestinal e escore ≥ 5 na escala analógica visual (EAV: intervalo de 0 a 10 pontos) para DPAE. Estrogênio potencializado (12cH, 18cH e 24cH) ou placebo foi administrado 2 vezes ao dia por via oral. A medida de desfecho primário foi a mudança na severidade da DPAE com base no escore global e parcial (EAV) entre as semanas 0-24, determinado pela diferença entre a pontuação média de 5 modalidades de dor pélvica crônica (dismenorreia, dispareunia de profundidade, dor pélvica acíclica, dor intestinal cíclica e/ou dor urinária cíclica). Os desfechos secundários foram: diferença nos escores médios para qualidade de vida (SF-36), sintomas de depressão (Inventário de Depressão de Beck, IDB) e sintomas de ansiedade (Inventário de Ansiedade de Beck, IAB). Resultados: O escore global da DPAE (EAV: intervalo de 0 a 50 pontos) diminuiu 12,82 pontos (p< 0,001) no grupo tratado com o estrogênio potencializado (dinamizado) entre as semanas 0-24. O grupo que usou o estrogênio potencializado também exibiu redução nos escores parciais (EAV: intervalo de 0 a 10 pontos) de 3 modalidades de DPAE: dismenorreia (3,28; p< 0,001), dor pélvica acíclica (2,71; p= 0,009) e dor intestinal cíclica (3,40; p< 0,001). O grupo placebo não apresentou quaisquer alterações significativas nos escores global ou parciais da DPAE. Além disso, o grupo com estrogênio potencializado mostrou melhora significativa em 3 dos 8 domínios do SF-36 (dor corporal, vitalidade e saúde mental) e nos sintomas de depressão (IDB). O grupo placebo não mostrou qualquer melhora significativa nesses desfechos secundários. Esses resultados demonstraram a superioridade do estrogênio potencializado em comparação ao placebo. Alguns efeitos adversos foram associados com o estrogênio dinamizado. Conclusões: Estrogênio potencializado (12cH, 18cH e 24cH) na dose de 3 gotas 2 vezes ao dia durante 24 semanas foi significativamente mais eficaz que o placebo na redução da dor pélvica associada à endometriose. Registro do estudo: ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02427386. Abstract Objective: To evaluate the efficacy and safety of potentized estrogen compared to placebo in homeopathic treatment of endometriosis-associated pelvic pain (EAPP). Study design: The present was a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial that included 50 women aged 18-45 years old with diagnosis of deeply infiltrating endometriosis based on magnetic resonance imaging or transvaginal ultrasound after bowel preparation, and score ≥ 5 on a visual analogue scale (VAS: range 0 to 10) for endometriosis-associated pelvic pain. Potentized estrogen (12cH, 18cH and 24cH) or placebo was administered twice daily per oral route. The primary outcome measure was change in the severity of EAPP global and partial scores (VAS) from baseline to week 24, determined as the difference in the mean score of five modalities of chronic pelvic pain (dysmenorrhea, deep dyspareunia, non-cyclic pelvic pain, cyclic bowel pain and/or cyclic urinary pain). The secondary outcome measures were mean score difference for quality of life assessed with SF-36 Health Survey Questionnaire, depression symptoms on Beck Depression Inventory (BDI), and anxiety symptoms on Beck Anxiety Inventory (BAI). Results: The EAPP global score (VAS: range 0 to 50) decreased by 12.82 (P < 0.001) in the group treated with potentized estrogen from baseline to week 24. Group that used potentized estrogen also exhibited partial score (VAS: range 0 to 10) reduction in three EAPP modalities: dysmenorrhea (3.28; P < 0.001), non-cyclic pelvic pain (2.71; P = 0.009), and cyclic bowel pain (3.40; P < 0.001). Placebo group did not show any significant changes in EAPP global or partial scores. In addition, the potentized estrogen group showed significant improvement in three of eight SF-36 domains (bodily pain, vitality and mental health) and depression symptoms (BDI). Placebo group showed no significant improvement in this regard. These results demonstrate superiority of potentized estrogen over placebo. Few adverse events were associated with potentized estrogen. Conclusions: Potentized estrogen (12cH, 18cH and 24cH) at a dose of 3 drops twice daily for 24 weeks was significantly more effective than placebo for reducing endometriosis-associated pelvic pain. Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02427386. //
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Revista de Homeopatia APH
88
INTRODUÇÃO
A endometriose é uma entidade clínica estrogênio-
-dependente, caracterizada pela implantação de te-
cido endometrial em localizações extrauterinas, afe-
tando em torno de 10 a 15% das mulheres em idade
reprodutiva [1,2]. Enquanto o diagnóstico de certeza
requer cirurgia e biópsia, os métodos não invasivos
para o diagnóstico da endometriose profunda, tais
como a ressonância magnética nuclear (RMN ou
RM) e a ultrassonografia transvaginal (USTV) após
preparo intestinal, apresentam precisão bastante
elevada quando realizados por profissionais expe-
rientes [3-10].
A dor pélvica associada à endometriose (DPAE) en-
globa dismenorreia, dispareunia de profundidade,
dor pélvica acíclica, dor intestinal cíclica e/ou dor uri-
nária cíclica. O tratamento clínico usual inclui anti-
-inflamatórios, contraceptivos orais combinados e
progestágenos. Embora parcialmente eficaz, a maio-
ria dessas opções está associada a eventos adversos
sistêmicos, enquanto a necessidade da administração
regular ou repetida dificulta a aceitabilidade em lon-
go prazo, resultando em diminuição da aderência e
da eficácia [11,12].
Assim como outras terapêuticas alternativas ou com-
plementares [13], a homeopatia pode representar
uma opção de tratamento para mulheres com endo-
metriose sintomática. O modelo teórico-prático que
fundamenta a terapêutica homeopática baseia-se em
quatro pilares: similitude terapêutica (similia simili-
bus curantur ou ‘semelhante cura semelhante’); en-
saios patogenéticos homeopáticos (semelhantes aos
ensaios clínicos farmacológicos fase 1); uso de medi-
camentos potencializados ou dinamizados (prepara-
dos através de diluições e sucussões seriadas); e indi-
vidualização do tratamento (seleção dos medicamen-
tos segundo a totalidade de sinais e sintomas caracte-
rísticos exibidos por cada paciente).
Na prática clínica homeopática, são prescritos aos in-
divíduos doentes os medicamentos que causaram si-
nais e sintomas semelhantes quando previamente ex-
perimentados em indivíduos sadios (também chama-
dos efeitos primários, diretos ou patogenéticos dos
medicamentos) com o intuito de despertar uma rea-
ção homeostática (efeito secundário, rebote ou para-
doxal) do organismo contra seus próprios distúrbios
[14,15]. Qualquer substância (natural ou sintética)
pode ser usada como medicamento homeopático,
desde que provoque efeitos patogenéticos (ou even-
tos adversos, segundo a farmacologia moderna) se-
melhantes em indivíduos sadios.
Para ampliar a abrangência do tratamento pela simili-
tude terapêutica, desde 2003, vimos propondo a sis-
tematização de um método para empregar o efeito
rebote dos fármacos modernos de forma curativa.
Nesse contexto, estamos sugerindo a utilização ho-
meopática dos fármacos modernos, administrando
drogas que causam eventos adversos semelhantes à
ESTROGÊNIO
POTENCIALIZADO NO
TRATAMENTO HOMEOPÁTICO
DA DOR PÉLVICA ASSOCIADA
À ENDOMETRIOSE: UM
ESTUDO DE 24 SEMANAS,
RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO
E PLACEBO-CONTROLADO*
POTENTIZED ESTROGEN IN
HOMEOPATHIC TREATMENT OF
ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED
PELVIC PAIN: A 24-WEEK,
RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND,
PLACEBO-CONTROLLED STUDY
MARCUS ZULIAN TEIXEIRA(1);
SÉRGIO PODGAEC(2);
EDMUND CHADA BARACAT(3)
Palavras-chave
Homeopatia; Endometriose; Dor pélvica; Remédio
homeopático; Efeito rebote; Placebo; Ensaio clínico
controlado aleatório
Keywords
Homeopathy; Endometriosis; Pelvic pain; Homeopathic
remedy; Rebound effect; Placebo; Randomized controlled trial
(1) Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
(2) Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade
de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil;
Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa, Hospital Albert
Einstein, São Paulo, Brasil.
(3) Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Correspondência
e-mail: mzulian@usp.br.
* Reedição de “Teixeira MZ, Podgaec S, Baracat EC. Potentized estrogen
in homeopathic treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A
24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol.2017; 211:48-55” com permissão de Else-
vier. Disponível em: http://www.ejog.org/article/S0301-2115(17)30060-
-X/fulltext
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
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totalidade sintomática característica dos pacientes,
em doses ultradiluídas (ou seja, dinamizações ou po-
tências homeopáticas), com o intuito de despertar
uma reação curativa (homeostática, rebote ou ho-
meopática) do organismo [16-18]. A referida proposta
está detalhada e disponível em um site bilíngue de
livre de acesso (http://www.novosmedicamentosho-
meopaticos.com) [19].
No presente artigo, descrevemos os resultados da
aplicação do método acima mencionado no trata-
mento homeopático individualizado da DPAE, em
conformidade com um protocolo pré-estabelecido
[20,21]. Segundo esse protocolo, propomos o uso do
estrogênio potencializado (dinamizado) no tratamen-
to da DPAE, em vista deste hormônio causar, como
eventos adversos (ou efeitos patogenéticos), um con-
junto de sinais e sintomas muito semelhante aos da
síndrome da endometriose, incluindo hiperplasia en-
dometrial, dor pélvica, depressão, ansiedade, insônia
e enxaqueca, dentre outros.
MATERIAIS E MÉTODOS
Desenho do estudo
O estudo consistiu de um ensaio clínico randomizado
de 24 semanas de duração em que investigamos a
eficácia e a segurança de 3 dinamizações homeopáti-
cas de estrogênio (12cH, 18cH e 24cH) ou placebo
(proporção 1:1). As potências foram administradas
sequencialmente a cada 8 semanas para mulheres
com dor pélvica associada a lesões de endometriose
profunda e refratárias (total ou parcialmente) aos tra-
tamentos convencionais (terapia hormonal e/ou anti-
-inflamatórios não esteroides). As participantes foram
recrutadas em 2014 na Unidade de Endometriose da
Divisão de Ginecologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Pau-
lo, onde o estudo foi realizado. O protocolo de pes-
quisa teve aprovação da Comissão de Ética em Pes-
quisa da Instituição (CAPPesq-HCFMUSP) e todas as
participantes assinaram um Termo de Consentimento
Livre e esclarecido (TCLE).
Participantes
A Tabela 1 mostra os critérios de inclusão primários
(relacionados à endometriose). Pacientes que preen-
cheram esses critérios foram analisadas segundo os
critérios de inclusão secundários (homeopáticos) (a
priori ou pré-individualização das pacientes quanto
aos eventos adversos causados pelo estrogênio, i.e.,
os efeitos patogenéticos do estrogênio). Entre as pa-
cientes que preencheram os critérios de inclusão pri-
mários, apenas aquelas que exibiram um conjunto de
sinais e sintomas semelhantes aos correspondentes
eventos adversos causados pelo estrogênio (ansieda-
de, depressão, insônia, enxaqueca e constipação,
dentre outros) foram selecionadas para participar do
estudo. Descrita em detalhes no referido protocolo
[21], a individualização do medicamento em confor-
midade com a semelhança dos sinais e sintomas dos
pacientes é uma condição sine qua non para que a
reação homeostática curativa seja despertada pelas
doses infinitesimais (eficácia clínica) e deve ser inclu-
ída obrigatoriamente em todos os ensaios clínicos
homeopáticos [22].
Tabela 1. Critérios de inclusão primários
(relacionados à endometriose)
Idade de 18-45 anos
Diagnóstico de endometriose infiltrativa
profunda baseado na história clínica e na
demonstração das lesões na RMN ou no USTV
após preparo intestinal
Ausência de sinais clínicos ou laboratoriais de
menopausa ou falência ovariana prematura
Presença de dor pélvica crônica refratária à
terapia convencional (um ano de uso, pelo
menos)
Pontuação 5 em EVA para DPAE (intervalo
de 0 a 10 pontos; 0: ausência de dor, 10: dor
insuportável)
RMN, ressonância magnética nuclear; USTV, ultrassonografia transvagi-
nal; EVA, escala visual analógica; DPAE, dor pélvica associada à endo-
metriose.
Preparação do medicamento
homeopático (estrogênio dinamizado)
O estrogênio dinamizado foi preparado a partir do
17-beta-estradiol valerato (lote #12030691A, Pharma
Nostra, São Paulo, Brasil, 2011) em conformidade
com a Farmacopeia Homeopática Brasileira [23]. Os 3
primeiros passos consistiram em trituração seriada do
17-beta-estradiol misturado com lactose, seguido por
diluição 1:100 (cada diluição agitada ou sucussionada
100 vezes) até atingir as potências 12cH, 18cH e
24cH. O medicamento foi disponibilizado na forma
líquida (solução hidroalcoólica a 30%) em frascos de
30 ml, incluindo um conta-gotas.
Randomização e cegamento
As participantes foram alocadas aleatoriamente para
receber estrogênio dinamizado ou placebo na pro-
porção 1:1. A sequência de randomização foi criada
por um supervisor independente, usando um gerador
de números aleatórios. Tanto o médico-investigador
quanto as participantes foram cegados quanto às in-
tervenções (estrogênio dinamizado ou placebo)
Revista de Homeopatia APH
90
durante o estudo e a análise dos dados. Para preser-
var o cegamento, ambas as intervenções eram indis-
tinguíveis na aparência e no sabor.
Intervenções
Cada participante alocada no grupo de tratamento
ativo (verum) recebeu um frasco do 17-beta-estradiol
dinamizado, enquanto as participantes alocadas no
grupo placebo receberam frascos idênticos contendo
apenas solução hidroalcoólica. Após a avaliação ini-
cial e a entrega do primeiro frasco da medicação ho-
meopática (potência 12cH) ou placebo na primeira
consulta, as participantes foram avaliadas pelo médi-
co-investigador a cada 8 semanas (consultas 2, 3 e 4)
ao longo do período do estudo (24 semanas). Na 2ª e
3ª consultas, as participantes receberam novos fras-
cos do medicamento homeopático (2ª consulta, se-
mana 8, potência 18cH; 3ª consulta, semana 16, po-
tência 24cH) ou placebo. O estudo terminou na se-
mana 24 (4ª consulta), quando os desfechos finais
foram avaliados. Estrogênio dinamizado ou placebo
foi administrado na dose de 3 gotas, 2 vezes ao dia (a
cada 12h). O cumprimento do tratamento foi avaliado
com base no retorno dos frascos usados.
Todas as participantes permaneceram sob os cuida-
dos de seus ginecologistas e nenhuma alteração na
medicação prévia concomitante (terapia hormonal e/
ou anti-inflamatórios não esteroides) foi autorizada
ao longo do período de estudo, para evitar uma pos-
sível interferência desta variável com os desfechos
avaliados.
Desfechos
O desfecho primário consistiu na diferença na inten-
sidade da dor pélvica, determinada pelas modifica-
ções nas pontuações da EVA (intervalo de 0 a 10
pontos) para 5 modalidades de DPAE (dismenorreia,
dispareunia de profundidade, dor pélvica acíclica,
dor intestinal cíclica e/ou dor urinária cíclica). A
pontuação (escore) foi analisada por modalidades
individuais (escore parcial da DPAE: intervalo de 0 a
10) e globalmente (escore global da DPAE: intervalo
de 0 a 50) no início do estudo (semana 0, 1ª consul-
ta) e semanas 8 (2ª consulta), 16 (3ª consulta) e 24
(4ª consulta).
Os desfechos secundários consistiram na diferença
nas pontuações para: domínios de qualidade de vida,
segundo o Questionário de Qualidade de Vida SF-36
[24,25]; sintomas depressivos, segundo o Inventário
de Depressão de Beck (IDB; intervalo de 0 a 63) [26];
e sintomas de ansiedade, segundo o Inventário de
Ansiedade de Beck (IAB; intervalo de 0 a 63) [27]. Os
desfechos secundários foram avaliados no início (se-
mana 0, 1ª consulta) e ao final do estudo (semana 24,
4ª consulta).
Eventos adversos
A incidência e a gravidade dos eventos adversos fo-
ram avaliadas em cada consulta e registradas em ficha
ad hoc. Apenas os eventos adversos ausentes no his-
tórico médico prévio das participantes foram conside-
rados como potencialmente relacionados aos medica-
mentos e/ou suspensão do tratamento.
Tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi calculado com base no
desfecho primário, ou seja, alterações na pontuação
da EVA para DPAE entre o início do estudo (1a con-
sulta) e a semana 24 (4a consulta). Com tratamento
convencional [28], o escore diminuiu em 2,58 pontos,
em média. No presente estudo (placebo-controlado),
considerou-se que o escore de dor deveria diminuir
2,16 pontos para se atingir a mesma diferença. Com
80% de poder e nível de significância de 5%, o núme-
ro mínimo de participantes para um teste bicaudal
[29] deveria ser de 23 por grupo. Considerando uma
taxa de abandono esperada de 10%, o tamanho da
amostra final foi estimado em 50 participantes (25
pacientes por grupo).
Análise dos dados
Os dados foram analisados por meio de estatística
descritiva e um fluxograma CONSORT [30,31] foi ela-
borado para descrever o fluxo das participantes ao
longo do estudo. Os dados foram submetidos a aná-
lise por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP)
com nível de significância de 5% (intervalo de con-
fiança de 95%). A medida dos desfechos primários
foi a variação média do escore de dor (EVA) entre as
avaliações inicial (basal) e final (semana 24) por
meio de análise de covariância ajustada para os esco-
res basais. O mesmo método foi usado para a avalia-
ção dos desfechos secundários (escores do SF-36,
IDB e IAB).
Os dados foram analisados por grupo e ao longo do
acompanhamento através da média e desvio ou o
erro padrão [29]. Comparações entre grupos e mo-
mentos foram realizadas por meio de equações de
estimação generalizadas com matriz de correlações
autorregressivas de primeira ordem, distribuição mar-
ginal normal e função de ligação de identidade [32].
Medidas de desfechos que mostraram significância
estatística foram submetidas às comparações múlti-
plas de Bonferroni [33] para estabelecer entre quais
grupos e momentos ocorreram as diferenças nos sin-
tomas e nas escalas. Os resultados foram descritos
como média ou diferença média (DM) e desvio ou
erro padrão.
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
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RESULTADOS
Características das participantes
Um total de 1.112 prontuários foi analisado; 170 pa-
cientes preencheram os critérios de inclusão primá-
rios. Cinquenta delas também preencheram os crité-
rios de inclusão secundários e foram randomizadas
para receber as intervenções propostas (n = 23, estro-
gênio dinamizado; n = 27, placebo). Destas, 44 parti-
cipantes foram incluídas na análise por ITT (n = 19,
estrogênio dinamizado; n = 25, placebo). Com uma
taxa de abandono de 18%, o estudo foi completado
por 41 participantes (n = 17, estrogênio dinamizado;
n = 24, placebo), que foram incluídas na análise PP.
A Figura 1 mostra as principais razões para a descon-
tinuação do estudo.
As características demográficas e da doença, incluin-
do a média dos escores na EVA (escores globais e
parciais de DPAE) foram bastante similares nos 2 gru-
pos no início do estudo (Tabela 2). Como única exce-
ção, o grupo tratamento apresentou escores basais
significativamente superiores aos do grupo placebo
nas escalas de dismenorreia, dor intestinal cíclica e
depressão. A maioria das participantes de ambos os
grupos apresentaram escores elevados de dor e le-
sões de endometriose profunda, com elevado acome-
timento de retossigmoide. As participantes aderiram
amplamente ao tratamento, conforme atestaram os
frascos devolvidos.
Figura 1. Fluxograma mostrando os braços de intervenção do ensaio clínico randomizado
Avaliados para elegibilidade: critérios
de inclusão primários (n = 1.112)
Pacientes randomizados
(n = 50)
Alocados no grupo placebo
(n = 27)
Alocados no grupo estrogênio
potencializado (n = 23)
Análise por Intenção de Tratar (n = 19)
Análise Por Protocolo (n = 17)
Análise por Intenção de Tratar (n = 25)
Análise Por Protocolo (n = 24)
8, 16 e 24 semanas
Descontinuação (n = 6)
Retirada do consentimento (n = 4)
Eventos adversos (n = 1)
Desvio de protocolo (n = 1)
Excluídos: não satisfizeram os
critérios de inclusão (n = 120)
Avaliados para elegibilidade:
critérios de inclusão secundários
(n = 170)
Descontinuação (n = 3)
Retirada do consentimento (n = 2)
Eventos adversos (n = 1)
Excluídos: não satisfizeram os
critérios de inclusão (n = 942)
Revista de Homeopatia APH
92
Medidas de desfecho primário
O estrogênio dinamizado foi significativamente supe-
rior ao placebo na redução dos escores globais e par-
ciais de DPAE, nas análises por ITT e PP.
Mudança no escore global de DPAE (EVA:
intervalo de 0 a 50 pontos)
Na análise por ITT para o período completo de trata-
mento (semanas 0-24), o estrogênio dinamizado este-
ve associado com redução clinicamente significativa
do escore global de DPAE (DM 12,82; IC95% 6,74-
18,89; p< 0,001). O placebo não esteve associado
com qualquer alteração significativa. Resultados se-
melhantes também foram observados na análise PP
(DM 12,03; IC95% 5,32-18,74; p< 0,001) (Figura 2).
Também nos períodos intermediários, o estrogênio
dinamizado esteve associado com redução significati-
va no escore global de DPAE na análise por ITT: 0-8
semanas (DM 9,93; IC95% 6,23-13,63; p< 0,001) e
0-16 semanas (DM 10,60; IC95% 5,51-15,68; p< 0,001).
Resultados semelhantes também foram observados
na análise PP. O placebo não mostrou qualquer mu-
dança significativa.
Mudança nos escores parciais de DPAE (EVA:
intervalo de 0 a 10 pontos)
Na análise por ITT para o período completo de trata-
mento (semanas 0-24), o estrogênio dinamizado este-
ve associado com redução clinicamente significativa
nos escores parciais de DPAE: dismenorreia (DM
3,28; IC95% 1,04-5,52; p< 0,001), dor pélvica acíclica
Tabela 2. Características demográficas e severidade da doença no início do estudo
Parâmetros
Estrogênio
dinamizado
(n = 23)
Placebo
(n = 27)
p
( 0,05)
Idade (anos; média DP) 34,3 5,0 35,3 4,9 0,499
Localização das lesões endometriais (n; %) 0,449
Retrocervical
Retossigmoide
7 (30,4)
16 (69,9)
11 (40,7)
16 (59,3)
Escore global de DPAE (EVA: 0-50 pontos; média ± DP) 33,7 8,5 29,4 7,7 0,065
Escore parcial de DPAE (EVA: 0-10 pontos; média ± DP)
Dismenorreia 8,3 2,5 7,6 2,2 0,044
Dispareunia profunda 8,0 2,7 6,9 2,0 0,166
Dor pélvica acíclica 8,1 2,5 7,1 1,7 0,126
Dor intestinal cíclica 7,7 2,3 5,9 3,2 0,027
Dor urinária cíclica 4,1 3,6 3,9 3,6 0,863
SF-36 (pontos; média DP)
Capacidade funcional
Aspectos físicos
Dor corporal
Estado geral da saúde
Vitalidade
Aspectos sociais
Aspectos emocionais
Saúde mental
46,3 23,6
40,2 40,4
22,1 14,8
34,5 14,5
26,5 17,1
32,1 19,9
26,1 34,8
30,6 18,5
54,4 21,5
22,2 32,8
28,4 10,9
35,9 14,6
25,6 12,0
40,7 15,7
25,9 37,4
36,9 14,5
0,208
0,096
0,091
0,734
0,816
0,091
0,842
0,185
IDB (0-63 pontos; média DP) 30,0 13,2 22,8 6,6 0,025
IAB (0-63 pontos; média DP) 27,0 11,1 26,1 12,2 0,782
Escore de DPAE, escore de dor pélvica associada à endometriose; EVA, escala visual analógica; DP, desvio padrão;
SF-36, Questionário de Qualidade de Vida SF-36; IDB, Inventário de Depressão de Beck; IAB, Inventário de An-
siedade de Beck; p, nível de significância, 0,05.
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
93
Figura 2. Escore global de DPAE (média; erro padrão) entre os momentos basal e final (semanas 0-24) nos
grupos placebo e estrogênio potencializado (dinamizado) (análise por intenção de tratar).
Figura 3. Escore parcial (média; erro padrão) de três modalidades de DPAE (dismenorreia, dor pélvica
acíclica e dor intestinal cíclica) entre as semanas 0-24 nos grupos placebo e estrogênio dinamizado (análise
por intenção de tratar).
Escore global de DPAE
Semanas de Tratamento
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
(p < 0,001)
81624
Dismenorreia
Semanas de Tratamento
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
(p < 0,001)
81624
Dor pélvica acíclica
Semanas de Tratamento
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
(p = 0,009)
81624
Dor intestinal cíclica
Semanas de Tratamento
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
(p < 0,001)
81624
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Revista de Homeopatia APH
94
Figura 5. Escore (média; erro padrão) dos sintomas de depressão (IDB) nos momentos basal (semana 0) e
final (semana 24) nos grupos placebo e estrogênio dinamizado (análise por protocolo).
Figura 4. Escore (média; erro padrão) de três domínios do SF-36 (dor corporal, vitalidade e saúde mental)
nos momentos basal (semana 0) e final (semana 24) nos grupos placebo e estrogênio dinamizado (análise
por protocolo).
Escore dos sintomas
de depressão (IDB)
Semanas de Tratamento
40
35
30
25
20
15
10
5
0
(p < 0,001)
024
Dor corporal
Semanas de Tratamento
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
(p = 0,013)
24
Vitalidade
Semanas de Tratamento
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
(p = 0,022)
24
Saúde mental
Semanas de Tratamento
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
(p = 0,025)
24
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Placebo
Estrogênio
Dinamizado
Volume 80 nº 1/2 suplemento 2017
95
(DM 2,71; IC95% 0,36-5,05; p= 0,009) e dor intestinal
cíclica (DM 3,40; IC95% 1,12-5,68; p< 0,001). Resulta-
dos semelhantes também foram observados na análi-
se PP. O placebo não evidenciou qualquer mudança
significativa (Figura 3).
Medidas de desfecho secundário
As medidas de desfecho secundário foram submeti-
das à análise PP (semanas 0 e 24).
Com relação à qualidade de vida, o grupo com estro-
gênio dinamizado exibiu melhora significativa em 3
dos 8 domínios do SF-36: dor corporal (DM -13,71;
IC95% -25,49 a -1,92; p= 0,013), vitalidade (DM
-13,82; IC95% -26,38 a -1,27; p= 0,022) e saúde men-
tal (DM -14,35; IC95% -27,58 a -1,12; p= 0,025). O
grupo placebo não mostrou qualquer melhora signi-
ficativa (Figura 4).
Os sintomas de depressão (escore no IDB) mostra-
ram melhora significativa apenas no grupo do estro-
gênio dinamizado (DM 11,53; IC95% 4,16-18,90;
p< 0,001) (Figura 5). Os sintomas de ansiedade (esco-
re do IAB) mostraram melhora significativa em ambos
os grupos (DM 5,43; IC95% 2,11-8,74; p= 0,001).
Eventos adversos
Evento adverso relacionado à suspensão do medica-
mento ocorreu em apenas 1 paciente do grupo estro-
gênio dinamizado (sangramento vaginal anormal).
Possíveis eventos adversos relacionados aos medica-
mentos ocorreram em 4 pacientes do grupo estrogê-
nio dinamizado (nasofaringite, leucorreia e diarreia) e
11 pacientes do grupo placebo (cefaleia, nasofaringi-
te, aftas, náuseas, dor de estômago, leucorreia, cistite,
constipação, líquen plano e herpes simplex).
DISCUSSÃO
No presente estudo, a análise por protocolo e por
intenção de tratar mostrou redução significativa na
DPAE (escores global e parciais, segundo EAV) após
24 semanas de tratamento com 3 dinamizações ho-
meopáticas do 17-beta-estradiol (12cH, 18cH e 24cH)
em comparação ao placebo. A presença de endome-
triose profunda, altos escores basais de DPAE e refra-
tariedade ao tratamento convencional denotam um
alto grau de severidade da doença antes do tratamen-
to e também apontam para a relevância da resposta
terapêutica observada.
Em função da necessidade do tratamento global na
síndrome da endometriose [34], a melhora observada
na qualidade de vida (SF-36) e nos sintomas de de-
pressão (IDB) das participantes indica que o estrogê-
nio dinamizado pode ser benéfico para o tratamento
desta condição. Acrescentando a segurança (poucos
eventos adversos com intensidade leve a moderada)
e o baixo custo do tratamento homeopático, a ho-
meopatia pode ser adicionada ao tratamento conven-
cional da endometriose como um recurso terapêutico
complementar [13], analogamente ao que ocorre com
outras doenças (infecções do trato respiratório supe-
rior, alergias respiratórias, diarreia da infância, otite
média aguda, síndrome pré-menstrual, fibromialgia,
síndrome da fadiga crônica e transtorno do déficit de
atenção e hiperatividade, dentre outras) e em confor-
midade com evidências demonstradas em revisões
sistemáticas e metanálises [35-40].
Na comparação da resposta terapêutica das 3 dinami-
zações do 17-beta estradiol usadas consecutivamente,
encontramos uma melhora inicial mais significativa
(12cH) seguida por efeito contínuo e progressivo
(18cH e 24cH), indicando eficácia terapêutica inde-
pendentemente da dinamização utilizada.
Em relação à randomização inicialmente proposta
(proporção 1:1), vale esclarecer que os grupos não
ficaram homogêneos (estrogênio dinamizado: n=23;
placebo: n=27) porque foi feita uma escala de rando-
mização para 60 pacientes (superior aos 2 grupos de
23 pacientes, conforme o cálculo amostral mínimo),
em vista de eventuais perdas de seguimento. No en-
tanto, com o término do prazo estipulado para o re-
crutamento, foi preciso interrompê-lo quando se atin-
giu o número de 50 pacientes, favorecendo o dese-
quilíbrio entre as amostras ao final do estudo, mas
que não comprometeu os resultados, tendo em vista
que a amostra mínima necessária foi atingida no me-
nor dos grupos (n = 23) [41].
Como citado anteriormente na análise da normalidade
basal (Tabela 2), o grupo tratamento apresentou esco-
res significativamente superiores ao grupo placebo
nas escalas de dismenorreia (p= 0,044), dor intestinal
cíclica (p= 0,027) e depressão (p= 0,025). Vale ressal-
tar que, embora as pacientes do grupo estrogênio di-
namizado fossem, nesses 3 aspectos, mais graves do
que as pacientes do grupo placebo, apresentaram me-
lhora significativa após a intervenção homeopática, ao
contrário das pacientes do grupo placebo, aspecto
que pode ser considerado como um indicativo adicio-
nal de eficácia do tratamento proposto. [41]
Como limitações do estudo, o tamanho da amostra foi
pequeno e a duração do tratamento e do seguimento
foi curta. Outro ponto diz respeito aos critérios de
inclusão, como o requerido diagnóstico de endome-
triose baseado em métodos de imagem, ou seja, RMN
ou USTV após preparo intestinal, que foram selecio-
nados em função da sua alta precisão quando realiza-
dos por radiologistas experientes [5-10]. Enquanto as
limitações derivadas do pequeno tamanho amostral
podem ser minimizadas com a replicação do referido
protocolo em estudos multicêntricos e/ou com amos-
tras maiores, a taxa de abandono (18%) aponta para a
dificuldade em se manter pacientes com doença grave
e refratária ao tratamento convencional em um ensaio
clínico randomizado durante longo período de tempo.
Revista de Homeopatia APH
96
Estudos observacionais futuros com amostras maiores
e com tratamento/seguimento em longo prazo podem
consolidar os resultados encontrados. Além disso, mé-
todos de imagem também podem ser incluídos em
estudos mais duradouros para quantificar uma possí-
vel redução dos focos endometriais extrauterinos ao
longo do tratamento.
Enquanto a ausência na literatura de estudos seme-
lhantes dificultou o cálculo do tamanho amostral, os
resultados aqui relatados facilitarão esta estimativa
em estudos futuros. Como aspecto importante, enfa-
tizamos a nossa preocupação com a qualidade meto-
dológica do protocolo em questão, que nos levou a
cumprir rigorosamente os critérios de inclusão/exclu-
são e os métodos de randomização e cegamento das
participantes, assim como as técnicas para a coleta, o
registro e a análise dos dados.
Para concluir, no presente estudo de 24 semanas, ran-
domizado, duplo-cego e placebo-controlado, o estro-
gênio dinamizado esteve associado com significativa
melhora na DPAE, na qualidade de vida e nos sinto-
mas de depressão em mulheres com endometriose
profunda. O estrogênio dinamizado pode representar
um tratamento complementar eficaz e bem tolerado
para a dor pélvica e os sintomas mentais da síndrome
da endometriose.
INTERESSES CONCORRENTES
O presente estudo é o projeto de pesquisa de pós-
-doutorado de Marcus Zulian Teixeira no Departa-
mento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
Todos os autores participaram na elaboração do pro-
jeto de estudo, redação do manuscrito e discussão
crítica, assumindo igual responsabilidade perante o
manuscrito. MZT, SP e ECB executaram os passos ne-
cessários para a aprovação do projeto. MZT recrutou
e tratou as pacientes. MZT, SP e ECB tiveram acesso
a todos os dados e participaram da análise e da inter-
pretação dos mesmos.
FONTE DE FINANCIAMENTO
O presente estudo não teve nenhuma fonte de
financiamento.
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE
INTERESSES
MZT, SP, e ECB não têm nenhum interesse comercial,
financeiro, e/ou outro relacionamento com fabrican-
tes de produtos farmacêuticos, material de laborató-
rio e/ou dispositivos médicos, ou com provedores
comerciais de serviços relacionados à medicina.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos à farmacêutica homeopata Márcia Apa-
recida Gutierrez (Farmácia Homeopática Sensitiva,
São Paulo, Brasil) pela preparação e fornecimento
gratuito dos medicamentos homeopáticos utilizados
no presente estudo.
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RESUMO
Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança do estrogênio potencializado
em comparação com o placebo no tratamento homeopático da dor
pélvica associada à endometriose (DPAE). Desenho do estudo: Ensaio
randomizado, duplo-cego e placebo-controlado de 24 semanas de du-
ração, que incluiu 50 mulheres com idade entre 18-45 anos de idade,
diagnóstico de endometriose infiltrativa profunda com base em resso-
nância magnética nuclear ou ultrassonografia transvaginal após prepa-
ro intestinal e escore 5 na escala analógica visual (EAV: intervalo de
0 a 10 pontos) para DPAE. Estrogênio potencializado (12cH, 18cH e
24cH) ou placebo foi administrado 2 vezes ao dia por via oral. A me-
dida de desfecho primário foi a mudança na severidade da DPAE com
base no escore global e parcial (EAV) entre as semanas 0-24, determi-
nado pela diferença entre a pontuação média de 5 modalidades de dor
pélvica crônica (dismenorreia, dispareunia de profundidade, dor pél-
vica acíclica, dor intestinal cíclica e/ou dor urinária cíclica). Os desfe-
chos secundários foram: diferença nos escores médios para qualidade
de vida (SF-36), sintomas de depressão (Inventário de Depressão de
Beck, IDB) e sintomas de ansiedade (Inventário de Ansiedade de
Beck, IAB). Resultados: O escore global da DPAE (EAV: intervalo de 0
a 50 pontos) diminuiu 12,82 pontos (p< 0,001) no grupo tratado com
o estrogênio potencializado (dinamizado) entre as semanas 0-24. O
grupo que usou o estrogênio potencializado também exibiu redução
nos escores parciais (EAV: intervalo de 0 a 10 pontos) de 3 modalida-
des de DPAE: dismenorreia (3,28; p< 0,001), dor pélvica acíclica (2,71;
p= 0,009) e dor intestinal cíclica (3,40; p< 0,001). O grupo placebo não
apresentou quaisquer alterações significativas nos escores global ou
parciais da DPAE. Além disso, o grupo com estrogênio potencializado
mostrou melhora significativa em 3 dos 8 domínios do SF-36 (dor
corporal, vitalidade e saúde mental) e nos sintomas de depressão
(IDB). O grupo placebo não mostrou qualquer melhora significativa
nesses desfechos secundários. Esses resultados demonstraram a supe-
rioridade do estrogênio potencializado em comparação ao placebo.
Alguns efeitos adversos foram associados com o estrogênio dinamiza-
do. Conclusões: Estrogênio potencializado (12cH, 18cH e 24cH) na
dose de 3 gotas 2 vezes ao dia durante 24 semanas foi significativa-
mente mais eficaz que o placebo na redução da dor pélvica associada
à endometriose. Registro do estudo: ClinicalTrials.gov Identificador:
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02427386.
ABSTRACT
Objective: To evaluate the efficacy and safety of potentized estrogen
compared to placebo in homeopathic treatment of endometriosis-as-
sociated pelvic pain (EAPP). Study design: The present was a 24-week,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial that included 50
women aged 18-45 years old with diagnosis of deeply infiltrating en-
dometriosis based on magnetic resonance imaging or transvaginal ul-
trasound after bowel preparation, and score 5 on a visual analogue
scale (VAS: range 0 to 10 points) for endometriosis-associated pelvic
pain. Potentized estrogen (12cH, 18cH and 24cH) or placebo was ad-
ministered twice daily per oral route. The primary outcome measure
was change in the severity of EAPP global and partial scores (VAS)
from baseline to week 24, determined as the difference in the mean
score of five modalities of chronic pelvic pain (dysmenorrhea, deep
dyspareunia, non-cyclic pelvic pain, cyclic bowel pain and/or cyclic
urinary pain). The secondary outcome measures were mean score di-
fference for quality of life assessed with SF-36 Health Survey Questio-
nnaire, depression symptoms on Beck Depression Inventory (BDI),
and anxiety symptoms on Beck Anxiety Inventory (BAI). Results: The
EAPP global score (VAS: range 0 to 50 points) decreased by 12.82 (p<
0.001) in the group treated with potentized estrogen from baseline to
week 24. Group that used potentized estrogen also exhibited partial
score (VAS: range 0 to 10 points) reduction in three EAPP modalities:
dysmenorrhea (3.28; p< 0.001), non-cyclic pelvic pain (2.71; p= 0.009),
and cyclic bowel pain (3.40; p< 0.001). Placebo group did not show
any significant changes in EAPP global or partial scores. In addition,
the potentized estrogen group showed significant improvement in
three of eight SF-36 domains (bodily pain, vitality and mental health)
and depression symptoms (BDI). Placebo group showed no significant
improvement in this regard. These results demonstrate superiority of
potentized estrogen over placebo. Few adverse events were associa-
ted with potentized estrogen. Conclusions: Potentized estrogen (12cH,
18cH and 24cH) at a dose of 3 drops twice daily for 24 weeks was
significantly more effective than placebo for reducing endometriosis-
-associated pelvic pain. Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier:
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02427386.
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What are the pain characteristics among women, with no prior endometriosis diagnosis, undergoing laparoscopy or laparotomy regardless of clinical indication? Women with surgically visualized endometriosis reported the highest chronic/cyclic pain and significantly greater dyspareunia, dysmenorrhea, and dyschezia compared with women with other gynecologic pathology (including uterine fibroids, pelvic adhesions, benign ovarian cysts, neoplasms and congenital Müllerian anomalies) or a normal pelvis. Prior research has shown that various treatments for pain associated with endometriosis can be effective, making identification of specific pain characteristics in relation to endometriosis necessary for informing disease diagnosis and management. The study population for these analyses includes the ENDO Study (2007-2009) operative cohort: 473 women, ages 18-44 years, who underwent a diagnostic and/or therapeutic laparoscopy or laparotomy at one of 14 surgical centers located in Salt Lake City, UT or San Francisco, CA. Women with a history of surgically confirmed endometriosis were excluded. Endometriosis was defined as surgically visualized disease; staging was based on revised American Society for Reproductive Medicine (rASRM) criteria. All women completed a computer-assisted personal interview at baseline specifying 17 types of pain (rating severity via 11-point visual analog scale) and identifying any of 35 perineal and 60 full-body front and 60 full-body back sites for which they experienced pain in the last 6 months. There was a high prevalence (≥30%) of chronic and cyclic pelvic pain reported by the entire study cohort regardless of post-operative diagnosis. However, women with a post-operative endometriosis diagnosis, compared with women diagnosed with other gynecologic disorders or a normal pelvis, reported more cyclic pelvic pain (49.5% versus 31.0% and 33.1%, P < 0.001). Additionally, women with endometriosis compared with women with a normal pelvis experienced more chronic pain (44.2 versus 30.2%, P = 0.04). Deep pain with intercourse, cramping with periods, and pain with bowel elimination were much more likely reported in women with versus without endometriosis (all P < 0.002). A higher percentage of women diagnosed with endometriosis compared with women with a normal pelvis reported vaginal (22.6 versus 10.3%, P < 0.01), right labial (18.4 versus 8.1%, P < 0.05) and left labial pain (15.3 versus 3.7%, P < 0.01) along with pain in the right/left hypogastric and umbilical abdominopelvic regions (P < 0.05 for all). Among women with endometriosis, no clear and consistent patterns emerged regarding pain characteristics and endometriosis staging or anatomic location. Interpretation of our findings requires caution given that we were limited in our assessment of pain characteristics by endometriosis staging and anatomic location due to the majority of women having minimal (stage I) disease (56%) and lesions in peritoneum-only location (51%). Significance tests for pain topology related to gynecologic pathology were not corrected for multiple comparisons. Results of our research suggest that while women with endometriosis appear to have higher pelvic pain, particularly dyspareunia, dysmenorrhea, dyschezia and pain in the vaginal and abdominopelvic area than women with other gynecologic disorders or a normal pelvis, pelvic pain is commonly reported among women undergoing laparoscopy, even among women with no identified gynecologic pathology. Future research should explore causes of pelvic pain among women who seek out gynecologic care but with no apparent gynecologic pathology. Given our and other's research showing little correlation between pelvic pain and rASRM staging among women with endometriosis, further development and use of a classification system that can better predict outcomes for endometriosis patients with pelvic pain for both surgical and nonsurgical treatment is needed. Supported by the Intramural Research Program, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (contracts NO1-DK-6-3428, NO1-DK-6-3427, and 10001406-02). The authors have no potential competing interests. © The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com.
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A rigorous and focused systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs) of individualised homeopathic treatment has not previously been undertaken. We tested the hypothesis that the outcome of an individualised homeopathic treatment approach using homeopathic medicines is distinguishable from that of placebos. The review's methods, including literature search strategy, data extraction, assessment of risk of bias and statistical analysis, were strictly protocol-based. Judgment in seven assessment domains enabled a trial's risk of bias to be designated as low, unclear or high. A trial was judged to comprise 'reliable evidence' if its risk of bias was low or was unclear in one specified domain. 'Effect size' was reported as odds ratio (OR), with arithmetic transformation for continuous data carried out as required; OR > 1 signified an effect favouring homeopathy. Thirty-two eligible RCTs studied 24 different medical conditions in total. Twelve trials were classed 'uncertain risk of bias', three of which displayed relatively minor uncertainty and were designated reliable evidence; 20 trials were classed 'high risk of bias'. Twenty-two trials had extractable data and were subjected to meta-analysis; OR = 1.53 (95% confidence interval (CI) 1.22 to 1.91). For the three trials with reliable evidence, sensitivity analysis revealed OR = 1.98 (95% CI 1.16 to 3.38). Medicines prescribed in individualised homeopathy may have small, specific treatment effects. Findings are consistent with sub-group data available in a previous 'global' systematic review. The low or unclear overall quality of the evidence prompts caution in interpreting the findings. New high-quality RCT research is necessary to enable more decisive interpretation.
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What is the optimal management of women with endometriosis based on the best available evidence in the literature? Using the structured methodology of the Manual for ESHRE Guideline Development, 83 recommendations were formulated that answered the 22 key questions on optimal management of women with endometriosis. The European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis (2005) has been a reference point for best clinical care in endometriosis for years, but this guideline was in need of updating. This guideline was produced by a group of experts in the field using the methodology of the Manual for ESHRE Guideline Development, including a thorough systematic search of the literature, quality assessment of the included papers up to January 2012 and consensus within the guideline group on all recommendations. To ensure input from women with endometriosis, a patient representative was part of the guideline development group. In addition, patient and additional clinical input was collected during the scoping and review phase of the guideline. PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: NA. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: The guideline provides 83 recommendations on diagnosis of endometriosis and on the treatment of endometriosis-associated pain and infertility, on the management of women in whom the disease is found incidentally (without pain or infertility), on prevention of recurrence of disease and/or painful symptoms, on treatment of menopausal symptoms in patients with a history of endometriosis and on the possible association of endometriosis and malignancy. We identified several areas in care of women with endometriosis for which robust evidence is lacking. These areas were addressed by formulating good practice points (GPP), based on the expert opinion of the guideline group members. Since 32 out of the 83 recommendations for the management of women with endometriosis could not be based on high level evidence and therefore were GPP, the guideline group formulated research recommendations to guide future research with the aim of increasing the body of evidence. The guideline was developed and funded by ESHRE, covering expenses associated with the guideline meetings, with the literature searches and with the implementation of the guideline. The guideline group members did not receive payment. All guideline group members disclosed any relevant conflicts of interest (see Conflicts of interest). TRIAL REGISTRATION NUMBER: NA.
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Supported in the Hippocratic aphorism primum non nocere, the bioethical principle of non-maleficence pray that the medical act cause the least damage or injury to the health of the patient, leaving it to the doctor to assess the risks of a particular therapy through knowledge of possible adverse events of drugs. Among these, the rebound effect represents a common side effect to numerous classes of modern drugs, may cause serious and fatal disorders in patients. This review aims to clarify the health professionals on clinical and epidemiological aspects of rebound phenomenon. A qualitative, exploratory and bibliographic review was held in the PubMed database using the keywords 'rebound', 'withdrawal', 'paradoxical', 'acetylsalicylic acid', 'anti-inflammatory', 'bronchodilator', 'antidepressant', 'statin', 'proton pump inhibitor' and 'bisphosphonate'. The rebound effect occurs after discontinuation of numerous classes of drugs that act contrary to the disease disorders, exacerbating them at levels above those prior to treatment. Regardless of the disease, the drug and duration of treatment, the phenomenon manifests itself in a small proportion of susceptible individuals. However, it may cause serious and fatal adverse events should be considered a public health problem in view of the enormous consumption of drugs by population. Bringing together a growing and unquestionable body of evidence, the physician needs to have knowledge of the consequences of the rebound effect and how to minimize it, increasing safety in the management of modern drugs. On the other hand, this rebound can be used in a curative way, broadening the spectrum of the modern therapeutics. http://ramb.elsevier.es/pt/linkresolver/efeito-rebote-dos-farmacos-modernos/90259384/
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Background: Endometriosis is a chronic inflammatory disease that causes difficult-to-treat pelvic pain. Thus being, many patients seek help in complementary and alternative medicine, including homeopathy. The effectiveness of homeopathic treatment for endometriosis is controversial due to the lack of evidences in the literature. The aim of the present randomized controlled trial is to assess the efficacy of potentized estrogen compared to placebo in the treatment of chronic pelvic pain associated with endometriosis. Methods/design: The present is a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a homeopathic medicine individualized according to program 'New Homeopathic Medicines: use of modern drugs according to the principle of similitude' (http://newhomeopathicmedicines.com). Women with endometriosis, chronic pelvic pain and a set of signs and symptoms similar to the adverse events caused by estrogen were recruited at the Endometriosis Unit of Division of Clinical Gynecology, Clinical Hospital, School of Medicine, University of São Paulo (Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - HCFMUSP). The participants were selected based on the analysis of their medical records and the application of self-report structured questionnaires. A total of 50 women meeting the eligibility criteria will be randomly allocated to receive potentized estrogen or placebo. The primary clinical outcome measure will be severity of chronic pelvic pain. Statistical analysis will be performed on the intention-to-treat and per-protocol approaches comparing the effect of the homeopathic medicine versus placebo after 24 weeks of intervention. Discussion: The present study was approved by the research ethics committee of HCFMUSP and the results are expected in 2016. Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02427386.